ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА ТА ГІНЕКОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

КОНЧАКОВСЬКА ТЕТЯНА ВАЛЕРІЇВНА

УДК: 616-053.31: 616.831-005.4-07:576.8.007.3

ФАКТОРИ РИЗИКУ, КЛІНІЧНИЙ ПЕРЕБІГ ТА ПРОГНОЗ

ГІПОКСИЧНО-ІШЕМІЧНОГО УРАЖЕННЯ ЦЕНТРАЛЬНОЇ НЕРВОВОЇ СИСТЕМИ ДОНОШЕНИХ НОВОНАРОДЖЕНИХ

14.01.10 – педіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ- 2003

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано в Київській медичній академії післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Шунько Єлизавета Євгеніївна, Київська медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України, завідуюча кафедри неонатології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, старший науковий співробітник

Знаменська Тетяна Костянтинівна, Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, керівник відділення неонатології

доктор медичних наук, професор

Ткаченко Юлій Петрович, Запорізький державний медичний університет МОЗ України, завідуючий кафедри госпітальної педіатрії

Провідна установа: Національний медичний університет ім.О.О.Богомольця МОЗ України, кафедра педіатрії №2 з курсом медичної генетики та неонатології, м.Київ

Захист дисертації відбудеться 22 квітня 2003єр. о 1300 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями “Педіатрія”, “Акушерство та гінекологія” при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м.Київ, вул.Мануїльського, 8)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м.Київ, вул.Мануїльського, 8)

Автореферат розісланий 20 березня 2003 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Квашніна Л.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Охорона материнства та дитинства є пріорітетним напрямком розвитку медицини в Україні (Н.Г.Гойда, 1996). Задача збереження здоров’я нації знайшла відображення в багатьох законодавчих актах, державних програмах, знаходиться під постійною увагою з боку Уряду (Н.Г.Гойда, 1998; Н.Г.Гойда та співавт, 1997; Н.Г.Гойда, В.Ю.Мартинюк, 1999). Однією з найважливіших задач охорони материнства та дитинства є гіпоксично-ішемічне ураження центральної нервової системи (ГІУ ЦНС) новонароджених, яке є клінічним проявом перинатальної асфіксії (С.П.Катоніна, Є.Є.Шунько, 1995, М.Я. Студеникин та співавт., 1993, R.C. Vannucci та співавт., 1997, J.J. Volpe, 1995). Щорічно в світі асфіксія викликає смерть одного мільйона новонароджених і таку ж кількість уражень нервової системи (Ю.И.Барашнев та співавт., 1991, A.W. Brann, 1986, G.J. de Dios та співавт., 1996, O.D. Saugstad та співавт., 1998). Поруч з іншими перинатальними факторами асфіксія є однією з головних причин захворюваності новонароджених, дитячої інвалідності та смертності новонароджених в Україні (Основні показники здоров’я та медичної допомоги населенню м.Києва в 2001 році, 2002).

В структурі захворюваності новонароджених гіпоксично-ішемічне ураження ЦНС займає одне з чільних місць (А.Г.Антонов та співавт., 1997). Гіпоксично-ішемічне ураження ЦНС може бути причиною довготривалих неврологічних ускладнень і інвалідності дітей (М.Я.Студеникин та співавт., 1993, J.J. Volpe J.J., 1995, R.C. Vannucci et al.., 1997). В Україні понад 160 тис. дітей-інвалідів віком від 0 до 16 років (Н.Г.Гойда, В.Ю.Мартинюк, 1999). Серед інвалідності дітей, яка в 1998р. становила 128,3 на 10 тисяч дітей віком від 0 до 14 років і продовжувала зростати, друге місце займають хвороби нервової системи та органів чуття , і перше місце в цій групі займає перинатальне ураження ЦНС, частота якого становила в 1998 році 144,3‰.

Гіпоксично-ішемічне ураження центральної нервової системи є важливою соціальною проблемою, яка набуває особливого значення під час демографічних змін в Україні, що мають ознаки демографічної катастрофи (Н.Г.Гойда, В.Ю.Мартинюк, 1999). В Україні протягом останнього десятиріччя відмічається зниження народжуваності, зменшення відсотку нормальних пологів (Г.В.Яцык, Е.П.Бомбардирова, 1999, Н.Г.Гойда, 1997). В цих умовах збереження життя кожної новонародженої дитини є важливим завданням медичних працівників (О.Г.Суліма, Н.Г.Гойда, 1995).

За Thornberg E. et al. (1995) частота ГІУ ЦНС становить 1,8 на 1000 живонароджених, за даними de Dios G.J., Moya M. (1996) 1,19%, а за даними Пальчик А.Б., Шабалов Н.П. (1999) 750 на 1000, що свідчить про розбіжності як в існуючій практиці педіатрів, неврологів, акушерів, так і в в критеріях діагностики цього захворювання.

Незважаючи на інтенсивне дослідження гіпоксично-ішемічного ураження ЦНС, нерідко його прояви залишаються непоміченими в перші дні та місяці життя (Н.Г.Гойда, В.Ю.Мартинюк, 1999). Ці дані, поруч з відомостями про прогредієнтний перебіг ГІУ ЦНС (Барашнев Ю.И., 2000) і можливістю попередження органічного дефекту в разі його раннього відповідного лікування, робить розробку методів попередження, діагностики і лікування ГІУ ЦНС особливо актуальними. В той самий час, прогрес у розумінні патогенезу цього захворювання, недостатня ефективність традиційних методів лікування ставить перед дослідниками задачу розробки нових, патогенетично продиктованих методів діагностики і лікування гіпоксично-ішемічного ураження ЦНС.

Останні дані свідчать, що важливу роль в патогенезі ГІУ ЦНС відіграють цитокіни, які приймають участь у відповіді нервової системи на захворювання, травми і вважаються медіаторами різних патологічних станів (Володин Н.Н., Дегтярева М.В., 2001, Grow J., OygyurєN.et al., 1998, Barks J.D., 2002). Відомості щодо концентрації цитокінів у новонароджених з ГІУ ЦНС поодинокі і стосуються, головним чином, дослідження їх концентрації в лікворі.

Отже, актуальність дослідження питання розвитку і прогнозування гіпоксично-ішемічного ураження ЦНС зумовлена високою питомою вагою перинатального пошкодження ЦНС серед причин захворюваності та смертності немовлят, тяжкістю клінічного перебігу ГІУ ЦНС новонароджених, відсутністю ефективних заходів його лікування і профилактики, можливою участю перинатальної патології в формуванні органічного дефекту нервової системи.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана згідно плану НДР Київської медичної академії післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика і є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи кафедри неонатології “Розробка і вдосконалення методів клінічної діагностики, інтенсивної терапії і виходжування новонароджених, профілактика пери- і неонатальної патології”, що виконується відповідно до плану МОЗ України (реєстраційний номер 01000000618).

Мета роботи: удосконалити критерії ранньої діагностики та прогнозу гіпоксично-ішемічного ураження центральної нервової системи доношених новонароджених на підставі визначення факторів ризику, особливостей клінічного стану та характеру імунних змін.

Задачі дослідження

1. Дослідити частоту зустрічаємості та прогностичну значимість ранньої діагностики гіпоксично-ішемічного ураження центральної нервової системи у доношених новонароджених за даними неонатологічних відділень спеціалізованої дитячої лікарні “ОХМАТДИТ”.

2. Оцінити вплив перинатальних факторів ризику на виникнення, особливості перебігу та наслідки гіпоксично-ішемічного ураження центральної нервової системи у доношених новонароджених.

3. Вивчити особливостi клiнiчного перебiгу гіпоксично-ішемічного ураження центральної нервової системи у доношених новонароджених протягом раннього неонатального періоду.

4. Дослідити участь деяких показників цитокiнового статусу (фактора некрозу пухлин (TNF)-?, iнтерлейкiнів (IL)-1?, IL-6) та імунного статусу (імуноглобулінів (Ig) А, IgМ, IgG, та С-реактивного білка (СРБ)) в розвитку гіпоксично-ішемічного ураження центральної нервової системи у доношених новонароджених.

5. Розробити алгоритм діагностики гіпоксично-ішемічного ураження центральної нервової системи у доношених новонароджених.

6. Дослідити віддалені наслідки гіпоксично-ішемічного ураження центральної нервової системи у доношених новонароджених.

Об’єкт дослідження – гіпоксично-ішемічне ураження центральної нервової системи у доношених новонароджених.

Предмет дослідження – фактори ризику, клінічні симптоми гіпоксично-ішемічного ураження центральної нервової системи, показники TNF?, IL-1в, IL-6, IgA, IgM, IgG та СРБ у сироватці крові.

Методи дослідження – загальноклінічні, лабораторні, імунологічні, математичної статистики.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше на основі комплексного клінічно-параклінічного обстеження отримані дані про особливості перебігу ранньої неонатальної адаптації у доношених новонароджених з ГІУ ЦНС, їх зв’язок з віддаленими наслідками захворювання.

Вперше досліджено частоту зустрічаємості ГІУ ЦНС доношених новонароджених та сумарну класифікаційну достовірність його ранньої діагностики за даними неонатологічних відділень спеціалізованої дитячої лікарні “ОХМАТДИТ”.

Дістало подальшого розвитку вивчення факторів ризику ГІУ ЦНС у доношених новонароджених; доведено, що серед факторів ризику особливе значення мають серцево-судинні захворювання матері, пізні гестози, надмірна прибавка ваги та інфекційні захворювання під час вагітності, відхилення від нормального перебігу пологів з розвитком гострої гіпоксії плода.

Висвітлено нові ланки патогенезу ГІУ ЦНС на підставі визначення цитокінів TNF?, IL-1в, IL-6, ?муноглобулінів IgA, IgM, IgG та СРБ в сироватці крові доношених новонароджених першої доби життя.

Доведено доцільність визначення вмісту цитокінів TNF?, IL-1в, IL-6, ?муноглобулінів IgA, IgM, IgG та СРБ в сироватці крові для ранньої діагностики ГІУ ЦНС доношених новонароджених.

Практичне значення отриманих результатів. В ході дослідження удосконалено критерії ранньої діагностики ГІУ ЦНС. Визначено фактори ризику ГІУ ЦНС доношених новонароджених. Визначені групи ризику для новонароджених по розвитку негативних наслідків ГІУ ЦНС. На підставі результатів дослідження розроблено комплексну систему ранньої клiнiчної дiагностики і прогнозування гiпоксично-iшемiчного ураження ЦНС доношених новонароджених, в основу якої покладено визначення факторів ризику у матерів, клініко-імунологічне обстеження новонароджених в акушерських стаціонарах, спеціалізованих неонатологічних відділеннях.

Вперше розроблено та впроваджено в практику охорони здоров’я метод ранньої діагностики гіпоксично-ішемічного ураження центральної нервової системи доношених новонароджених (Патент № 48665 А України).

Результати дослідження впроваджено в учбовий процес на кафедрі неонатології Київської медичної академії післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика, застосовано при написанні науково-навчального твору “Тест-питання з неонатології для атестації лікарів-інтернів, лікарів ІІ, І та вищої категорій” (свідоцтво про державну реєстрацію ПА № 3710).

Особистий внесок здобувача. Здобувач самостійно опрацювала дані літератури, визначила мету та задачі дослідження, розробила його загальну методологію, зібрала клінічний матеріал, брала участь у виконанні спеціальних досліджень. Автором особисто проведено аналіз, інтерпретацію, систематизацію і статистичну обробку одержаних даних, написано всі розділи дисертації, сформульовано її основні положення і висновки, науково обгрунтовано практичні рекомендації, підготовлено до друку наукові праці та виступи на конференціях.

Спільно з науковим керівником автором підготовлено до друку наукові праці, розроблено і запатентовано спосіб ранньої діагностики ГІУ ЦНС доношених новонароджених.

Апробація матеріалів дисертації. Фрагменти роботи доповідались та обговорювались на конференції “Організація системи якості медичної допомоги, медичних послуг населенню із застосуванням інформаційних технологій” (Київ, 1999р.); українсько-німецькому семінарі “Рання діагностика та рання терапія дітей з порушеннями слуху і мови”, (Київ, 2000р.); регіональному симпозіумі з міжнародною участю “Сучасні аспекти неонатології” (Тернопіль, 2001р.); ХІ з’їзді акушерів-гінекологів (Київ, 2001р.); Всеукраїнській науково-практичній конференції “Актуальні питання перинатології” (Чернівці, 2001р.), ІІ Конгресі неонатологів України “Пологові травми та актуальні питання інтенсивної терапії новонароджених” (Харків, 2002р.), Регіональній науково-практичній конференції “Актуальні питання неонатології та дитячого харчування” (Вінниця, 2002р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 12 друкованих наукових робіт: 9 статей, з них 7 у фахових виданнях, 1 патент, 2 тези доповідей на науково-практичних конференціях.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 168 сторінках, складається з вступу, огляду літератури, характеристики матеріалів та методів дослідження, 5 розділів власних досліджень, аналізу й узагальнення результатів дослідження, висновків і практичних рекомендацій, додатків. Робота ілюстрована 44 таблицями і 18 рисунками. Перелік використаних джерел літератури налічує 275 найменувань, з них 160 іноземних, і займає 31 сторінку, 2 додатки займають 4 сторінки.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Проспективне клінічне спостереження з аналізом перинатальних факторів ризику, клінічного перебігу і прогнозуванням розвитку ГІУ ЦНС проведено у 316 новонароджених пологового будинку.

Основну групу склали 145 доношених новонароджених з ГІУ ЦНС, з них (77 (53,1%) хлопчиків, 68 (46,9%) дівчат. Маса тіла обстежених дітей становила /3499,6±49,0 (2450-4750)/ г, довжина /51,7±0,2 (46-58)/ см, гестаційний вік 39,8±0,1 тижнів. Група порівняння складалася з 171-го новонародженого: 95 (55,6%) хлопчиків і 76 (44,4%) дівчат. Маса тіла обстежених дітей становила /3425,6±30,8 (2480-4000)/ г, довжина /51,5±0,2 (48-55)/ см, гестаційний вік 39,7±0,1 тижнів. Основна та група порівняння були подібними за вагою, довжиною, гестаційним віком та статтю (p>0,05). З дослідження були виключені передчасно народжені, діти з вадами розвитку, гемолітичною хворобою.

Дослідження рівнів цитокінів TNF, IL-1, IL-6, імуноглобулінів IgA, IgM, IgG, С-реактивного білка проведено у 44-х дітей основної групи і у 12 дітей групи порівняння протягом першої доби після народження. Обмеження часу дослідження виключало підйом рівня цитокінів внаслідок нозокоміального інфікування.

Рівні IgА, IgМ, IgG в сироватці крові було визначено за методом Mancini (1976). CРП визначався за допомогою реакції преципітації в капілярі напівкількісним методом. Визначення TNF?, IL-1в, IL-6, ?ке базується на твердофазному імуноферментному методі, проводилось за допомогою набору реагентів ProCon TNF? (220101), ProCon IL-1в (120301), ProCon IL-6 (120201), ?иготовлених на ООО ”Протеиновый контур” (Росія).

Клініко-епідеміологічне ретроспективне спостереження з аналізом частоти зустрічаємості та діагностичної значимості ГІУ ЦНС було проведено у 207-ми доношених новонароджених, які знаходились на лікуванні в неонатологічних відділеннях УДСЛ „ОХМАТДИТ” протягом 11 місяців 1998-1999 років (53,8% хлопчиків, 46,2% дівчат, p>0,05).

Були застосовані клінічні, бактеріологічні, імунологічні, статистичні, математичні методи дослідження. Статистичну обробку даних було проведено на ПК з використанням програми MS Excel 7.0 та пакета математичної обробки STATISTICA.

Результати власних досліджень та їх обговорення.

В дисертаційній роботі наведено аналіз частоти зустрічаємості та валідність ранньої діагностики, фактори ризику та клінічні особливості ГІУ ЦНС, результати визначення цитокінів TNF, IL-1, IL-6, імуноглобулінів IgA, IgM, IgG та СРБ у сироватці крові новонароджених з ГІУ ЦНС, представлено алгоритм діагностики ГІУ ЦНС доношених новонароджених, а також результати аналізу віддалених наслідків захворювання у віці 8-10 місяців.

В структурі захворюваності 207 доношених новонароджених, які знаходились на лікуванні в спеціалізованій дитячій лікарні, переважало перинатальне ураження ЦНС, яке було діагностоване при вступі до лікарні у 126 (60,9%) дітей, при виписці у 99 (47,9%) новонароджених.

Попередній діагноз дитячої лікарні базувався на діагнозі пологового будинку і співпадав з ним. Серед дітей, які надійшли до лікарні з основним діагнозом “Перинатальне ураження ЦНС”, лише у 67,5% цей діагноз не змінився. У 32,5% дітей при виписці з лікарні на перший план в клінічній картині виходили захворювання легень (6,8%), травної системи (5,8%), перинатальні інфекції (4,3%), гематологічні порушення (2,4%). Серед дітей, які були виписані із стаціонару з основним діагнозом “ГІУ ЦНС”, 14,1% новонароджених надійшли до стаціонару з іншим діагнозом: у 2,4% дітей було ураження легень, у 1,9% дітей перинатальна інфекція. Таким чином, поруч з хибно-позитивною діагностикою ГІУ ЦНС відмічається його хибно-негативна діагностика.

Чутливість діагностики уражень нервової системи (0,86) була найвищою серед інших захворювань, що зумовлено їх поширеністю, відмінністю симптомів ураження ЦНС від інших захворювань (Рис.1). Специфічність діагностики (0,62) і позитивна прогностична значимість (0,67) уражень центральної нервової системи були невисокими, що свідчить про можливу відсутність захворювання при наявності цього діагнозу при надходженні до лікарні. Негативна прогностична значимість (0,93) дозволяє з високою вірогідністю виключити наявність захворювання при відсутності цього діагнозу як попереднього. Сумарна класифікаційна достовірність діагностики (0,47) була найнижчою серед інших захворювань і свідчить про недостатньо точну ранню діагностику ГІУ ЦНС.

Було проведено аналіз перинатальних факторів ризику ГІУ ЦНС доношених новонароджених. Не виявлено достовірної різниці у ступеню перинатального ризику пологів (10,1±2,3 бала в основній групі та 10,7±1,9 бала в групі порівняння), що не дозволяє застосовувати цей показник для прогнозування розвитку ГІУ ЦНС. Аналіз свідчить про відсутність достовірної різниці в паритеті між групами, що аналізуються: від першої вагітності народжено 78 (54,5%) дітей основної групи і 74 (43,3%) дитини групи порівняння (p>0,05), від другої вагітності 27 (18,6%) і 41 (24,0%) дитина відповідно, від третьої і подальшої вагітності 39 (26,9%) і 56 (32,7%) дітей відповідно (p>0,05), хоча відмічено тенденцію до більшого ризику народження дитини з ГІУ ЦНС при першій вагітності у матері. Від перших пологів народжено 119 (82,1%) дітей основної групи і 116 (67,8%) дітей групи порівняння (p<0,05), від других пологів 22 (15,2%) і 47 (27,5%) дітей відповідно (p<0,05), що свідчить про достовірно більший ризик розвитку ГІУ ЦНС в групі першонароджуючих.

Проведений аналіз виявив лише декілька перинатальних факторів, які були безпосередньою причиною ГІУ ЦНС. Серед них ураження серцево-судинної системи (НЦА за гіпертонічним і кардіальним типом, гіпертонічна хвороба, вади серця), які зустрічались у 21,8% (p<0,05) матерів основної групи, обвиття пуповини у 22,8% (p<0,05), слабкість пологової діяльності у 28,7% (p<0,05), гостра гіпоксія плода у 31,7% (p<0,001), проведення епізіотомії у 35,6% (p<0,01). Відмічено тенденцію до розвитку ГІУ ЦНС при ускладненнях вагітності (прееклампсія легкого та середньо-тяжкого ступеню у 35,6% (p>0,05)) і при розривах шийки матки та стінок піхви у 22,8% (p>0,05).

Незважаючи на відсутність достовірних відмінностей між основною групою та групою порівняння в поширеності багатьох перинатальних факторів ризику, було виявлено зростання вірогідності розвитку ГІУ ЦНС новонароджених при одночасній дії декількох факторів. Генітальні інфекції, які виявлялись у 57,3% жінок основної групи, у поєднанні з проведенням двох медичних абортів в анамнезі (15,5%, p<0,05), розвитком анемії під час вагітності (53,5%, p<0,05), раннім гестозом (24,1%, p<0,01), несвоєчасним вилиттям вод (48,3%, p<0,05) збільшували ризик розвитку ГІУ ЦНС у доношених новонароджених.

Двомірний аналіз показав зв’язок перших пологіві з більшим травматизмом матері та дитини (розриви шийки матки та стінок піхви (22,9%, p<0,05), пологова пухлина (43,4%, p<0,05)), частішим розвитком гострої гіпоксії плода (73,5% при перших проти 23,5% при других пологах, p<0,01)), частішим застосуванням епізіотомії (37,3%, p<0,05), молодшим віком матерів (25,6±0,5 років, p<0,01). При перших пологах частіше застосовувався курантил (36,1%, p<0,001) з метою профілактики гіпоксії плода.

Розвиток ГІУ ЦНС у дітей, які народилися від других пологів достовірно був пов’язаний зі старшим віком матерів (30,6±0,8 років, p<0,001), двома медичними абортами в анамнезі (33,3±10,0%, p<0,001), ерозією шийки матки (53,3%, p<0,001).

Поєднання таких факторів, як гостра гіпоксія плода з надмірною прибавкою маси тіла під час вагітності (62,5%, p<0,05), несвоєчасним вилиттям вод (58,7%, p<0,01), слабкістю пологової діяльності (21,7%, p<0,05), проведенням медикаментозного сну-відпочинку (15,0%, p<0,01), проведенням епізіотомії (52,2%, p<0,01) збільшувало ризик ГІУ ЦНС у доношених новонароджених. Цей ризик збільшувся при поєднанні хронічної внутрішньоутробної гіпоксії плода з прееклампсією (37,4%, p<0,05), аднекситом (37,4%, p<0,05), інфекцією сечовивідних шляхів (14,5%, p<0,05).

Виявлено прямий зв’язок ГІУ ЦНС тяжкого ступеню з соматичними захворюваннями (гіпертонічна хвороба, вади серця, НЦА за гіпертонічним типом (38,5%; rA=0,20; p<0,05), ураження дихальних шляхів (30,8%; rA=0,25; p<0,05), ураження травної системи (26,9%; rA=0,27; p<0,05)), з ускладненим акушерсько-гінекологічним анамнезом (кольпіт (30,8%; rA=0,31; p<0,05), ендометрит (7,7%; rA=0,24; p<0,05), 3 та більше медичних аборти в анамнезі (15,4%; rA=0,24; p<0,05)).

Виявлено достовірне зменшення ризику ГІУ ЦНС новонароджених при таких факторах, як 1 спонтанний викидень (6,9% жінок основної групи і 14,4% жінок групи порівняння, p<0,05), 1 пологи в анамнезі (15,8% і 28,8% жінок відповідно, p<0,01), що можна пояснити готовністю пологових шляхів, зменшенням травматичного фактору при повторних пологах.

Досліджено особливості клінічного перебігу раннього неонатального періоду доношених новонароджених з гіпоксично-ішемічним ураженням мозку. Переважна більшість дітей з ГІУ ЦНС народились в середньо тяжкому (51,6%, p<0,01), тяжкому (26,7%, p<0,01) і вкрай тяжкому (5,9%, p<0,01) станах, що достовірно було пов’язано з поганим короткотерміновим прогнозом щодо стану в кінці раннього неонатального періоду.

Оцінка за шкалою Апгар на першій хвилині [5,5±0,01 балів (1-7)] та на п’ятій хвилині [7,2±0,05 балів (5-8)] була достовірно нижчою при ГІУ ЦНС. Слід відмітити відсутність прямого зв’язку між оцінкою за шкалою Апгар та ступенем ураження мозку в кожному окремому випадку: висока оцінка за шкалою Апгар не виключала розвитку енцефалопатії.

Достовірно частіше виявлення пологової пухлини (35,9%, p<0,01) і вираженої конфігурації голови (47,6%, p<0,01) у новонароджених основної групи свідчить про можливу роль травмування тканин голови в патогенезі ГІУ ЦНС.

Обсяг реанімаційних заходів в пологовій залі при ГІУ ЦНС відрізнявся достовірно частішим проведенням штучної вентиляції легень мішком і маскою (40,7%, p<0,001), санацією трахеї (4,8%, p<0,05). Проведення зовнішнього масажу серця (6,2%, p<0,05) і введення адреналіну в пологовій залі (2,8%, p<0,05) були пов’язані з розвитком в наступному ГІУ ЦНС тяжкого ступеню.

Ранніми ознаками ГІУ ЦНС доношених новонароджених були зниження тонусу м’язів (66,2%, p<0,01), зниження (31,7%, p<0,01) або пригнічення (2,8%, p<0,01) вроджених рефлексів періоду новонародженості. М’язева дистонія (17,9%, p>0,05), нестійкість вроджених рефлексів періоду новонародженості (39,3%, p>0,05) і тремор (11,0%, p>0,05) з однаковою частотою виявлялися в основній та групі порівняння як адаптаційні симптоми протягом перших годин після народження.

Клінічними проявами ГІУ ЦНС легкого ступеню (рис.2) були зниження рефлексів періоду новонародженості, м’язева гіпертонія або гіпотонія, тремор (34,3±4,6%, p<0,01), періоди неспокою (22,2±3,9%, p<0,01) з тривалістю симптомів протягом 3-5 днів життя.

У новонароджених з ГІУ середньо-тяжкого ступеню основними неврологічними проявами були порушення свідомості (24,3%, p<0,05), судоми (35,1%, p<0,01), тонічна екстензорна поза (19,2%, p<0,01), ністагм (23,1%, p<0,05), пригнічення вроджених рефлексів періоду новонародженості (16,2%, p<0,01). Ці симптоми тривали протягом всього неонатального періоду. Важливим симптомом, характерним для цієї групи новонароджених, були судоми, які знаходились в прямому зв’язку із порушенням свідомості (rА=0,79; ч2=64,43), ністагмом (rА=0,38; ч2=14,89), а також ДН І-ІІІ ст. (rА=0,49; ч2=23,81), некротичним ентероколітом (rА=0,54; ч2=29,32), порушенням кровообігу (rА=0,30; ч2=9,14), гострою нирковою недостатністю (rА=0,74; ч2=55,78), гіпербілірубінемією (rА=0,34; ч2=11,93), геморагічним синдромом (rА=0,46; ч2=21,46). Стан дітей, у яких відмічались судоми, тривалий час залишався тяжким, що обумовлювало їх частіший перевод у дитячу лікарню (rА=0,46; ч2=21,39). ГІУ ЦНС тяжкого ступеню проявлялось коматозним станом (100%).

В кінці раннього неонатального періоду новонароджені з ГІУ ЦНС легкого ступеню (74,3%), знаходились у задовільному стані і були виписані додому. Новонароджені з ГІУ ЦНС середньо-тяжкого (24,0%) і тяжкого (1,7%) ступенями мали тяжкий і вкрай тяжкий стан і були переведені в дитячу лікарню для подальшого лікування.

У 16,6% новонароджених з гіпоксично-ішемічним ураженням мозку легкого ступеню спостерігались екстраневральні порушення: дихальна недостатність (ДН) І ступеню (10,7%, р<0,05), некротичний ентероколіт (НЕК) (13,3%, р<0,05), порушення кровообігу, що достовірно відрізняло їх від групи порівняння, в якій ці прояви не спостерігались (рис.3). Ентеральне годування у немовлят цієї групи було розпочато з 1,0±0,1 доби. На 6,6±0,8 (4-8) добу діти були виписані додому.

Всі 100% новонароджених з тяжким і середньої тяжкості ураженням мозку мали поліорганну недостатність: ДН ІІ-ІІІ ст. (80,8%), порушення кровообігу, НЕК (57,7%), гіпербілірубінемію (46,2%), геморагічний синдром (30,8%), гостру ниркову недостатність (26,9%), що достовірно відрізняло їх від першої групи (p<0,01). Перевод в дитячу лікарню відбувався на 4,2±1,0 (1-15) день, виписка додому з дитячої лікарні на 31,2±5,6 (17-72) день життя.

Порівняльний аналіз показників основної групи та групи порівняння свідчить, що ГІУ ЦНС знаходиться в прямій кореляції з розвитком не тільки неврологічних порушень (судомами, порушенням свідомості, пригніченням вроджених рефлексів періоду новонародженості), але й з розвитком поліорганної недостатності. При цьому відмічено, що ступінь ураження різних органів і систем корелює із тяжкістю неврологічних порушень: якщо при енцефалопатії легкого ступеню екстраневральні симптоми можуть бути відсутніми або проявляються в незначній мірі, то при тяжкому ураженні вони є характерними для всіх немовлят.

Визначення TNF?, IL-1в, IL-6 ? новонароджених першої доби життя показало достовірний зв’язок підйому концентрації сироваткових цитокінів з розвитком ГІУ ЦНС, в той час як у новонароджених групи порівняння концентрація цитокінів були в межах вікової норми або нижче границі чутливості тестових систем (Рис.4). Відмічено, що підйом концентрації TNF знаходився в прямому зв’язку із зростанням концентрації IL-1 (p<0,05) та IL-6 (p<0,001).

Було виявлено зв’язок підвищення концентрації TNF, IL-1, IL-6 з факторами ризику ГІУ ЦНС. Серцево-судинні захворювання (rА=0,26, p<0,05), операція накладання акушерських щипців (rА=0,26, p<0,05), другі пологи (p<0,05) знаходились в прямому зв’язку з IL-1?. Звична невиношуваність вагітності (rА=0,29, p<0,05), прееклампсія середнього ступеню тяжкості (rА=0,29, p<0,05), другі пологи (rА=0,29, p<0,05) були пов’язані з підйомом IL-6. ГРВІ в другій половині вагітності (rА=0,22, p<0,05) була пов’язана з підйомом TNF?.

Таким чином, відмічена закономірність свідчить про роль інфекції, особливо вірусної, а також серцево-судинних захворюваннь з артеріальною гіпертензією в збільшенні рівнів цитокінів у новонароджених з ГІУ мозку. Другі пологи, звичайно, пов’язані із старшим віком, обтяженим гінекологічним та іфекційним анамнезом; звична невиношуваність також нерідко є проявом інфекції, що підтверджує її роль в підйомі рівня цитокінів при ГІУ ЦНС. Згідно з нашим дослідженням, джерелом цитокінів також можуть бути пошкоджені тканини при травматичних пологах.

Аналіз зв’язків клінічних особливостей ГІУ ЦНС та зростання концентрації цитокінів виявив прямий зв’язок підйому концентрації TNF? з асфіксією тяжкого ступеню (rА=0,38, р<0,05) та проведенням зовнішнього масажу серця (rА=0,26, р<0,05). Підйом концентрації цитокінів TNF? та IL-6 був у зворотньому зв’язку з виявленням нормального тонусу м’язів (rА=0,29, р<0,05) та нормальних рефлексів періоду новонародженості (rА=0,38, р<0,05). Виявлено прямий зв’язок підйому концентрації цитокінів з неврологічними симптомами, характерними для ГІУ ЦНС легкого ступеню: аномальним тонусом м’язів (rА=0,27, р<0,01) і вродженими рефлексами періоду новонародженості (rА=0,28, р<0,05), підвищеною збудливістю (rА=0,25, р<0,05), ністагмом (rА=0,29, р<0,05), симптомами орального автоматизму (rА=0,31, р<0,05), скутістю (р<0,05), пожвавленим рефлексом Моро (rА=0,28, р<0,05). При ГІУ ЦНС середньо-тяжкого ступеню приямий зв’язок виявлений між зростанням концентрації цитокінів та судомами (rА=0,31, р<0,05) і порушенням свідомості (rА=0,31, р<0,05).

Зростання концентрації TNF? і IL-1? було пов’язане з симптомами поліорганної дисфункції: НЕК (rА=0,31, р<0,05), гострою нирковою недостатністю (rА=0,26р<0,05), артеріальною гіпотонією (rА=0,27, р<0,05). При обмеженні часу дослідження шістьма годинами після народження зростання концентрації TNF? знаходилось у прямому зв’язку з геморагічним синдромом (rА=0,30, р<0,05) і тонічною екстензорною позою (rА=0,30, р<0,05); посилювалися також зв’язки IL-6 з патологічними неврологічними симптомами, поліорганною дисфункцією; посилювалася негативна кореляція IL-6 з нормальним тонусом м’язів і рефлексами новонароджених.

Рівень лейкоцитів у загальному аналізі крові немовлят з ГІУ ЦНС в перший день після народження становив /20,5±1,7/*109/л (/17,0-23,9/*109/л). Відмічено пряму кореляцію підвищення рівня лейкоцитів з підйомом концентрації цитокінів IL-6 (p<0,01) і TNF (p<0,001).

Значення СРБ в нашому дослідженні не перевищувало діагностичного рівня септичного процесу (15 мг/л) і становило 1,6±0,6 мг/л в основній та 0,6±0,2 мг/л в групі порівняння. Зростання рівня СРБ було пов’язане з пренатальними факторами ризику ГІУ ЦНС: гестозом середного ступеню тяжкості (rА=0,45, р<0,05), анемією вагітних (rА=0,67, р<0,05), операцією накладання акушерських щипців (rА=0,44, р<0,05). Із всіх постнатальних клінічних особливостей простежувалась кореляція СРБ лише з наявністю пологової пухлини (rА=0,30, р<0,05).

Концентрації IgА в обох групах достовірно не відрізнялись і знаходились у фізіологічних для даного віку межах (0,30±0,03 мг/мл). Концентрація IgM менше 20 мг/мл (0,18±0,01 мг/мл) підтверджували відсутність внутрішньоутробної інфекції в обох групах дітей. Концентрація IgG у немовлят з ГІУ ЦНС в перший день після народження становила 6,88±3,69 мг/мл (2,8-16,0ємг/мл), що достовідно не відрізнялось від групи порівняння (10,50±3,80 мг/мл, p>0,05). Концентрація IgG нижче 6 мг/мл достовірно частіше відмічалась у новонароджених з ГІУ ЦНС (rА=0,51, p<0,01) і корелювала з наявністю пологової пухлини (rА=0,41, p<0,05).

Проведене дослідження свідчить про розвиток системної запальної відповіді у новонароджених з ГІУ ЦНС, що проявляється проявляється підйомом прозапальних цитокінів TNF?, IL-1в, IL-6, ?ейкоцитозом, появою СРБ, зниженням рівня IgG.

На основі аналізу результатів досліджень розроблено діагностичний алгоритм з використанням діагностичних таблиць. Діагностичний алгоритм дає можливість оцінювати ризик розвитку гіпоксично-ішемічного ураження центральної нервової системи у доношених новонароджених до і під час вагітності, на етапі пологів і проводити заходи щодо його попередження, а також визначати новонароджених із загрозою несприятливого перебігу і наслідків захворювання.

Дослідження віддалених наслідків захворювання показало, що 38 немовлят (100%) з ГІУ ЦНС легкого ступеню і 57,9% немовлят з ГІУ ЦНС середньо-тяжкого ступеню через 8-10 місяців після народження були практично здоровими. Із 19-ти немовлят з ГІУ ЦНС середньо-тяжкого ступеню у 8 (42,1%) відмічався синдром рухових порушень. Із трьох новонароджених з ГІУ ЦНС тяжкого ступеню у всіх дітей відмічаль тяжкі наслідки (1 дитина померла, у двох діагностовано ДЦП).

В роботі вперше було визначено зв’язок деяких показників цитокінового та імунного статусу з ГІУ ЦНС. Був показаний зв’язок IL-1?, IL-6, TNFб ? факторами ризику ГІУ ЦНС, патологічними неврологічними симптомами і розвитком поліорганної недостатності. Отримані дані свідчать про можливість вимірюівння концентрацій сироваткових цитокінів, особливо TNF? та IL-1?, для ранньої діагностики та прогнозу гіпоксично-ішемічного ураження ЦНС доношених новонароджених.

Висновки

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукового завдання сучасної неонатології та педіатрії – удосконалення критеріїв ранньої діагностики та прогнозу гіпоксично-ішемічного ураження центральної нервової системи доношених новонароджених на підставі визначення факторів ризику, особливостей клінічного стану та характеру імунних змін.

1. Гіпоксично-ішемічне ураження центральної нервової системи є поширеною патологією серед доношених новонароджених групи високого перинатального ризику. Частота зустрічаємості ГІУ ЦНС серед доношених новонароджених неонатологічних відділень спеціалізованої дитячої лікарні становить 60,9% основних діагнозів при надходженні до лікарні та 47,8% основних діагнозів при виписці з лікарні. З високою поширеністю гіпоксично-ішемічного ураження ЦНС пов’язана чутливість його діагностики (0,86). Специфічність діагностики (0,62) і позитивна прогностична значимість (0,67) уражень центральної нервової системи є невисокими. Сумарна класифікаційна достовірність ранньої діагностики гіпоксично-ішемічного ураження ЦНС у доношених новонароджених є недостовірною (0,47) і найнижчою у порівнянні з іншими захворюваннями (0,80-0,98).

2. Провідними факторами ризику ГІУ ЦНС доношених новонароджених є захворювання серцево-судинної системи матері – НЦА за гіпертонічним та кардіальним типами, гіпертонічна хвороба, вади серця (21,8%), пізній гестоз (35,6%), надмірна прибавка ваги під час вагітності (46,1%), обвиття пуповини (22,8%), слабкість пологової діяльності (21,8%), гостра гіпоксія плода (31,7%). Ризик ГІУ ЦНС зростає при одночасній дії декількох факторів.

3. Новонароджені з ГІУ ЦНС відрізняються достовірно нижчою оцінкою за шкалою Апгар на першій (5,5±0,05) та п’ятій (7,2±0,05) хвилинах життя, обсягом проведених реанімаційних заходів, які включають ветиляцію мішком і маскою (40,7%), санацію трахеї (4,8%), проведення зовнішнього масажу серця (6,2%) та введення адреналіну в вену пуповини (2,8%).

ГІУ ЦНС легкого ступеню розвивається у 74,3% немовлят, народжених в асфіксії, і характеризується нормалізацією стану протягом 3-5 днів. Основними його ознаками є зниження вроджених рефлексів періоду новонародженості, зміна тонусу м’язів, тремор, періоди неспокою, а також розвиток екстраневральних порушень у 16,6% немовлят (ДН І ступеню (10,7%), НЕК (13,3%), гіпербілірубінемія (16,0%) та геморагічний синдром (5,3%)).

ГІУ ЦНС середньо-тяжкого ступеню розвивається у 24,0% немовлят, народжених в асфіксії. Основними його симптомами є порушення свідомості (23,1%), судоми (34,6%), пригнічення рефлексів періоду новонародженості (11,5%), ністагм (23,1%), тонічна екстензорна поза (19,2%). Розвиток екстраневральних порушень відмічено у 100% немовлят даної групи (ДН ІІ-ІІІ ступеню (80,8%), НЕК (57,7%), гіпербілірубінемія (46,2%), синдром ДВЗ (30,8%), порушення кровообігу (21,3%), гостра ниркова недостатність (26,9%)).

ГІУ ЦНС тяжкого ступеню відмічається у 1,7% дітей, народжених в асфіксії, і проявляється коматозним станом, поліорганною недостатністю.

4. У доношених новонароджених з ГІУ ЦНС відмічаються ознаки системної запальної відповіді з підйомом концентрації цитокінів, лейкоцитозом, появою СРБ, зниженням рівня IgG. В сироватці крові доношених дітей з ГІУ ЦНС протягом першої доби після народження відмічається достовірний підйом концентрацій TNF?, IL-1в, IL-6. ?ідмічається прямий зв'язок підвищеної концентрації прозапальних цитокінів з факторами ризику ГІУ ЦНС (серцево-судинними захворюваннями (rА=0,26), звичною невиношуваністю вагітності (rА=0,29), пізнім гестозом (rА=0,29), ГРВІ в другій половині вагітності (rА=0,22), операцією накладання акушерських щипців (rА=0,26)), з симптомами ГІУ ЦНС легкого ступеню (аномальним тонусом м’язів (rА=0,51), підвищеною збудливістю (rА=0,25), пожвавленим рефлексом Моро (rА =0,28)), з симптомами ГІУ ЦНС середньо-тяжкого ступеню (симптомами орального автоматизму (rА=0,31), судомами (rА=0,31), порушенням свідомості (rА=0,31), тонічною екстензорною позою (rА=0,30)), а також поліорганною дисфункцією (некротичним ентероколітом (rА=0,31), гіпербілірубінемією (rА=0,33), набряками (rА=0,33), артеріальною гіпотензією (rА=0,27), геморагічним синдромом (rА =0,30)).

5. Розроблений алгоритм дозволяє діагностувати ГІУ ЦНС з точністю 90,0%.

6. Віддалені наслідки у віці 8-10 місяців є позитивними у свіх немовлят з ГІУ ЦНС легкого ступеню та у 57,9% немовлят з ГІУ ЦНС середньо-тяжкого ступеню. Прогноз захворювання є несприятливим у 42,1% немовлят з ГІУ ЦНС середньо-тяжкого ступеню. Прогноз захворювання є поганим (смерть або розвиток дитячого церебрального паралічу) у всіх обстежених дітей з ГІУ ЦНС тяжкого ступеню.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. В діагностиці ГІУ ЦНС доношених новонароджених доцільно використовувати розроблений нами діагностичний алгоритм, який включає бальну оцінку факторів ризику захворювання, обсяг реанімаційних заходів, неврологічних симптомів та екстраневральних порушень.

2. В діагностику ГІУ ЦНС доношених новонароджених в перший день життя доцільно включити комплексне визначення в сироватці крові IL-1?, IL-6, TNFб, IgG, IgM, IgA, ?РП і загальний аналіз крові. Діагностично значимими концентраціями є TNF? вище 40 пг/мл, IL-1? вище 50 пг/мл, IL-6 вище 5 пг/мл, IgA нижче 0,30 мг/мл, IgM нижче 0,20 мг/мл та С-реактивний білок менше 15 мг/л, рівні лейкоцитів в периферичній крові в межах /5-30/·109/л.

3. Для профілактики ГІУ ЦНС рекомендується проводити просвітницьку роботу по плануванню вагітності і профілактиці генітальних інфекцій, лікування серцево-судинних захворювань (НЦА за гіпертонічним і кардіальним типом, вади серця), лікування преекламсії і профілактику надмірної прибавки ваги та ГРВІ під час вагітності, проводити заходи для попередження травмування плода під час пологів, особливо у першонароджуючих.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Перинатальний сепсис: клініко-мікробіологічні спостереження, діагностика, інтенсивна терапія // Матеріали конф. “Перинатальні інфекції – сучасний погляд на проблему”, Київ, 1999. - С.126-128. (співавт. Є.Є.Шунько, О.Г.Король, М.Б.Каніболоцька). Статистична обробка, підготовка статті до друку.

2. Сучасні погляди на удосконалення якості перинатальної допомоги // Матеріали конф. “Організація системи якості медичної допомоги, медичних послуг населенню із застосуванням інформаційних технологій”, Київ, 1999. - С.81-83. (співавт. Є.Є.Шунько). Збір матеріалу, статистична обробка, підготовка статті до друку.

3. Інтенсивна терапія передчасно народжених дітей з асфіксією // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім.П.Л.Шупика. - 2000. - Вип.9, Книга1. - С.520-524. (співавт. Є.Є.Шунько, О.Г.Король). Збір матеріалу, статистична обробка, підготовка статті до друку.

4. Клінічні особливості перинатальної асфіксії та гіпоксично-ішемічної енцефалопатії новонароджених // Буковинський медичний вісник. - 2001. - Т.5, №2-3. - С.207-209. (співавт. Є.Є.Шунько, Т.В.Терещенко, О.Г.Суліма, О.Г.Король). Збір матеріалу, статистична обробка, підготовка статті до друку.

5. Перинатальні фактори в формуванні постнатальної адаптації новонароджених від матерів з еклампсією // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім.П.Л.Шупика. - 2001. - Вип.10, Книга2. - С.52-59. (співавт. О.Г.Суліма, Н.М.Басараба). Статистична обробка, підготовка статті до друку.

6. Сучасні погляди на гіпоксично-ішемічне ураження центральної нервової системи новонароджених // Укр.медичний часопис. - 2001. - №4 (24). - VII/VIII - С.81-86. (співавт. Є.Є.Шунько). Збір матеріалу, статистична обробка, підготовка статті до друку.

7. Клинические особенности гипоксически-ишемической энцефалопатии новорожденных / A II-a conferintг nationalг de medicinг perinatalг cu participare internationalг. Chisinau, 2001. Buletin de perinatologie ?3. - P.164-165. (співавт. Є.Є.Шунько). Збір матеріалу, статистична обробка, підготовка статті до друку.

8. Фактори ризику розвитку асфіксії та гіпоксично-ішемічної енцефалопатії новонароджених // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім.П.Л.Шупика. - 2001. - Вип.10, Книга2. - С.52-59. (співавт. Є.Є.Шунько, О.Г.Суліма, Т.В.Терещенко, Н.М.Басараба). Збір матеріалу, статистична обробка, підготовка статті до друку.

9. Роль TNF?, IL-1в ?а IL-6 у гіпоксично-ішемічному ураженні центральної нервової системи новонароджених // Педіатрія, акушерство та гінекологія – 2002. - №1. - С. 15-21. (співавт. Є.Є.Шунько). Збір матеріалу, статистична обробка, підготовка статті до друку.

10. Про можливу роль пологової травми в розвитку гіпоксично-ішемічного ураження ЦНС // Матеріали ІІ Конгресу неонатологів України “Пологові травми та актуальні питання інтенсивної терапії новонароджених”, Харків, 2002. - с.19-21. (Співавт. Шунько Є.Є.). Збір матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку.

11. Особливості деяких показників цитокінового статусу у новонароджених з гіпоксично-ішемічним ураженням центральної нервової системи // Матеріали конф. “Актуальні питання неонатології та дитячого харчування”. Вінниця, 2002. - с.66-69. (Співавт. Шунько Є.Є.). Збір матеріалу, статистична обробка, підготовка тез до друку.

12. Патент № 48665 А України “Спосіб ранньої діагностики гіпоксично-ішемічного ураження центральної нервової системи новонароджених” Кончаковська Т.В., Шунько Є.Є. Пат. дата 15.08.2002. - Заявл. 07.11.2001. - Опубл. 15.08.2002. - Бюл.№8. -3с.

Анотація

Кончаковська Т.В. Фактори ризику, клінічний перебіг та прогноз гіпоксично-ішемічного ураження центральної нервової системи у доношених новонароджених. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.10. – педіатрія. Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, Київ, 2003.

Обстежено 145 доношених новонароджених з гіпоксично-ішемічним ураження центральної нервової системи та 171 здоровий доношений новонароджений. У 44 дітей основної групи та 12 дітей групи порвіняння в сироватці крові визначені цитокіни TNF?, IL-1в, IL-6, ?муноглобуліни Ig A, Ig M, Ig G та С-реактивний білок. Виявлені фактори ризику гіпоксично-ішемічного ураження центральної нервової системи доношених новонароджених. Визначено три ступеня гіпоксично-ішемічного ураження центральної нервової системи, показаний зв’язок неврологічних та екстраневральних симптомів із ступенем тяжкості захворювання. Вироблені прогностичні критерії захворювання. Показаний зв’язок факторів ризику та клінічних симптомів гіпоксично-ішемічного ураження центральної нервової системи у доношених новонароджених із зростанням рівня сироваткових цитокінів протягом першої доби після народження. Розроблено алгоритм діагностики захворювання.

Ключові слова: новонароджений, гіпоксично-ішемічна енцефалопатія, фактори ризику, прогноз, цитокіни, TNF?, IL-1в,