АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОНКОЛОГІЇ

Коноваленко Володимир Федорович

УДК: 616.7 - 006.04 - 07- 08

ОПТИМІЗАЦІЯ КОМБІНОВАНОГО ТА КОМПЛЕКСНОГО ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА ПЕРВИННІ ЗЛОЯКІСНІ НОВОУТВОРЕННЯ ОПОРНО-РУХОВОГО АПАРАТУ

14.01.07 – онкологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ 2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті онкології АМН України.

Науковий консультант: заслужений діяч науки і техніки України,

доктор медичних наук, професор

Толстоп’ятов Борислав Оксентійович,

Інститут онкології АМН України,

завідувач науково-дослідного відділення

пухлин опорно-рухового апарату

Офіційні опоненти: член-кореспондент НАН та АМН України,

доктор медичних наук, професор

Ганул Валентин Леонідович,

Інститут онкології АМН України,

завідувач науково-дослідного відділення

торакальної онкології

доктор медичних наук, професор

М’ясоєдов Дмитро Володимирович,

Київська медична академія післядипломної

освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України,

завідувач кафедри онкології

доктор медичних наук, професор

Шляховенко Володимир Олексійович,

Інститут експериментальної патології,

онкології та радіобіології ім. Р.Є.Кавецького

НАН України, завідувач відділу

ензимології пухлин

Провідна установа - Донецький державний медичний університет

ім. М.Горького МОЗ України, кафедра онкології, променевих методів діагностики та лікування.

Захист відбудеться 23.04.2003 р. о 11 год. 30 хв. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26. 560.01 в Інституті онкології АМН України (03022, м. Київ, вул. Ломоносова, 33/43)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту онкології АМН України

Автореферат розісланий 22.03.2003 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук,

старший науковий співробітник С.О.Родзаєвський

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Аналіз даних літератури свідчить про те, що на сьогодні розроблені і застосовуються на практиці різноманітні методи хірургічного та комбінованого лікування хворих на пухлини опорно-рухового апарату. Досягнуто певних успіхів у лікуванні хворих з І та ІІ стадіями пухлин, особливо при використанні комбінованих методів [Трапезников Н.Н. и соавт., 1993; Brennan M.F., 1997; Karakousis C.P., Driscoll D.L., 1999]. Проте слід зазначити, що більшість хворих помирає протягом перших трьох років з початку лікування унаслідок генералізації пухлинного процесу з метастазуванням у легені. Крім того, більшості хворих на злоякісні новоутворення опорно-рухового апарату починають проводити спеціальне лікування при місцевопоширених стадіях пухлинного процесу (ІІБ–IVA), що значно погіршує можливості ефективного лікування. Застосування ад'ювантної поліхіміотерапії сприяє, лише в деякій мірі, подовженню безметастатичного періоду перебігу хвороби та тривалості життя хворих [Konya A.et al.,1993; August M., et al., 1997].

Високий відсоток (до 80%) рецидивів після органозберігаючих операцій пов'язаний з тим, що не завжди можна досягти повної абластики, через що доводиться вдаватись до повторних хірургічних втручань, включаючи ампутації і екзартикуляції кінцівок [Амирасланов А.Т. и соавт., 2000; Bielack S.S., et al., 1997].

При застосуванні пластичних хірургічних втручань з видаленням пухлин також залишаються умови для виникнення рецидивів, які мали місце у 37% оперованих. Крім того, унаслідок порушень трофіки та стану імунної системи у даного контингенту хворих, заживлення післяопераційних ран та перебудова алотрансплантатів відбувається тривалий час і з ускладненнями, що призводить до виникнення великих тканинних дефектів, і значно погіршує можливості медичної та соціальної реабілітації хворих [Толстопятов Б.А. и соавт., 1995;Трапезников Н.Н. и соавт., 2000; Szendroi M. et al., 2000].

Застосування високодозної променевої терапії при лікуванні хворих на саркоми кісток і м'яких тканин призводить до розвитку пізніх ускладнень, зокрема, післяпроменевих ушкоджень оточуючих тканин, що також часто спричиняє необхідність виконання ампутації або екзартикуляції кінцівки, збільшуючи кількість інвалідів серед пролікованих пацієнтів [Бизер В.А. и соавт., 2001].

Викладене вище свідчить, що лікування хворих на злоякісні новоутворення опорно-рухового апарату є складною проблемою клінічної онкології, а результати лікування хворих на злоякісні новоутворення опорно-рухового апарату можна розглядати як такі, що потребують подальшого удосконалення.

Зв'язок роботи з науковими програмами. Робота виконана в рамках 8 НДР по проблемі “Онкологія”, проведених згідно планів наукових досліджень Інституту онкології АМН України, Інституту експериментальної патології, онкології та радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України та Інституту хімії високомолекулярних сполук НАН України по проблемі “Високомолекулярні сполуки”. Номери державної реєстрації: 01.83.0035957; 01.86.0034737; 01.92.0000845; 0194U018647; 0197U012980; 0101U000887; 01.86.0047146; 0198U0012360.

Мета дослідження. Поліпшення безпосередніх і віддалених результатів терапії хворих на злоякісні новоутворення опорно-рухового апарату шляхом оптимізації методів комбінованого та комплексного лікування.

Завдання дослідження:

1. Оцінити ефективність загальновизнаних методів хірургічного, комбінованого та комплексного лікування хворих на злоякісні новоутворення опорно-рухового апарату.

2. На підставі експериментальних досліджень розробити новий лікарський препарат з протирецидивним місцевим ефектом та застосувати його в клініці.

3. Розробити методику передопераційної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії у хворих на саркоми опорно-рухового апарату з метою розширення показань до органозберігаючих хірургічних втручань.

4. Застосувати методики променевої терапії при комбінованому і комплексному лікуванні хворих на пухлини опорно-рухового апарату, спрямовані на зменшення кількості локальних рецидивів та метастазів пухлин у легені.

5. Розробити в експерименті та застосувати в клініці ефективні способи пластики дефектів кісток після радикального видалення пухлин.

6. Розробити методики імунотерапії при комплексному лікуванні хворих на новоутворення опорно-рухового апарату і оцінити їх вплив на ефективність лікування.

7. Розробити критерії ефективності передопераційної терапії хворих на злоякісні новоутворення кісток і м’яких тканин з використанням діагностичних методик на підставі вивчення лікувального патоморфозу пухлин.

8. Оцінити ефективність оптимізованих методів комбінованого та комплексного лікування хворих на новоутворення опорно-рухового апарату і розробити практичні рекомендації по їх застосуванню в закладах охорони здоров’я.

Об`єкт дослідження – хворі на злоякісні новоутворення м`яких тканин і кісток, дослідні тварини.

Предмет дослідження – комбіноване та комплексне лікування хворих на новоутворення м`яких тканин і кісток.

Методи дослідження – клінічне спостереження для оцінки безпосередніх результатів лікування та вивчення найближчих і віддалених результатів; клініко-лабораторні та біохімічні методи дослідження для визначення можливих побічних ефектів й ускладнень комбінованих та комплексних методів лікування; імунологічні – для вивчення імунологічного статусу хворих та застосування для його корекції лікарських засобів; рентгенологічні та радіологічні – для оцінки ступеня регресії пухлини в процесі застосування оптимізованих методів лікування; гістологічні – для вивчення лікувального патоморфозу пухлин; статистичні – для обробки та аналізу отриманих даних дослідження і вивчення ефективності лікування.

Наукова новизна отриманих результатів

Вперше на основі системного аналізу клінічного матеріалу розроблені нові підходи до терапії хворих на первинні злоякісні новоутворення кісток і м’яких тканин для поліпшення результатів лікування з використанням внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії (ВАПХТ) та рентгеноендо-васкулярної оклюзії (РЕО) судин пухлини, швидких нейтронів, великопільного опромінення легенів (ВОЛ), імунотерапії та полімерних матеріалів.

Розроблено та застосовано в клініці новий препарат з місцевою протирецидивною дією “Клей медичний левкін” (ЛЕВКІН), реєстраційне посвідчення № 349/ 96 від 28.11.1996, що значно зменшило частоту рецидивів сарком м’яких тканин.

Розроблені методики кістково-пластичних операцій з використанням вітчизняних препаратів, створених на основі полімерів медичного призначення, що суттєво поліпшують безпосередні і віддалені результати лікування хворих (патент України № 13395, опубл. 28.02.1997, патент України № 44614А, опубл. 15.02.2002).

Встановлено, що застосування 6 MeВ нейтронів при комбінованому та комплексному лікуванні, дозволяє достовірно підвищити показники виживаності хворих на саркоми опорно-рухового апарату, порівняно з фотонним опроміненням Со60.

Доведено доцільність застосування при комплексному лікуванні хворих на саркоми кісток профілактичного ВОЛ з гемосорбцією.

Вперше розроблено та застосовано (перед видаленням пухлин тазових кісток) метод РЕО, що сприяє значному зниженню крововтрати під час хірургічного втручання.

Розроблені нові методи імунотерапії, застосування яких у комплексному лікуванні хворих на саркоми опорно-рухового апарату призводить до підвищення показників, що характеризують стан імунної системи, і сприяє зниженню частоти рецидивів сарком м'яких тканин.

Вперше на основі вивчення лікувального патоморфозу пухлин розроблені критерії оцінки ефективності терапії хворих на новоутворення опорно-рухового апарату із застосуванням ультразвукового дослідження, магнітно-резонансної та спіральної комп’ютерної томографії.

Практичне значення отриманих результатів

Використання методики передопераційної внутрішньоартеріальної селективної поліхіміотерапії сприяє зменшенню в 3 рази обсягу залишкової життєздатної пухлинної паренхіми (ОЗЖПП) у хворих на злоякісні новоутворення кісток, що призводить до зниження показника частоти розвитку рецидивів пухлин на 24,3 % та підвищення показників трирічної і п'ятирічної виживаності хворих на 25,3 % і 17,3 %, відповідно, порівняно з хворими, яким застосовувалась передопераційна телегамматерапія (р<0,05).

Розроблений спосіб комбінованого лікування хворих на саркоми м'яких тканин із застосуванням інтраопераційної обробки рани препаратом левкін, який призводить до зменшення кількості рецидивів пухлин у 2,6 разів та підвищення показника п'ятирічної виживаності хворих на 12,8%, порівняно з іншими методами лікування (р<0,05).

Впровадження профілактичного ВОЛ у комплексному лікуванні хворих на саркоми кісток у разовій осередковій дозі 6 Гр з гемосорбцією сприяє зниженню показників частоти метастазування в легені: остеогенної саркоми – на 25 %, ретикулосаркоми кістки – на 28,1 % і саркоми Юїнга – на 39 %.

Опромінення швидкими нейтронами при комбінованому та комплексному лікуванні хворих на злоякісні новоутворення опорно-рухового апарату зменшує кількість рецидивів у хворих на хондросаркому – на 18,1 %, підвищує показник трирічної виживаності хворих – на 17,4 %, порівняно із застосуванням фотонного опромінення (р<0,05).

Включення в комплексне лікування хворих на саркоми м’яких тканин імунотерапії сприяє нормалізації показників клітинного та гуморального імунітету і зниженню показника частоти рецидивування сарком м’яких тканин на 28% (р<0,05).

Спосіб пластики дефектів кісток із застосуванням препарату ЛЕВКІН не потребує використання додаткових фіксаторів трансплантатів, скорочує тривалість хірургічного втручання та на 6 місяців – строки перебудови алотрансплантатів.

Спосіб заміщення кісткових дефектів керамічним матеріалом КЕРГАП при комбінованому лікуванні хворих на остеобластокластому призводить до зниження показника частоти ускладнень після пластичних хірургічних втручань з 27,5 % до 2,3 %.

Застосування комбінованого методу лікування (резекція крижа + променева терапія) у хворих на хордому крижа дозволяє знизити кількість рецидивів пухлин на 42,4 % та підвищити показник п'ятирічної виживаності пролікованих хворих на 45 %, порівняно із застосуванням лише хірургічного лікування.

Застосування методів ендопротезування великих суглобів при комплексному лікуванні хворих на саркоми кісток дозволяє зберегти опорну кінцівку та запобігає каліцтву у 93,7 % пролікованих.

Особистий внесок здобувача

Отримані в дослідженні дані є результатом самостійної роботи дисертанта. Автором особисто розроблені та впроваджені в клінічну практику методики регіонарної та системної поліхіміотерапії при лікуванні хворих на саркоми кісток і м'яких тканин.

Здобувачем власноручно виконано більшість хірургічних втручань за розробленим способом пластики дефектів кісток після видалення пухлин та ендопротезування суглобів. Самостійно виконані всі хірургічні втручання на кістках таза після емболізації судин пухлини.

Здобувач є безпосереднім розробником вітчизняного препарату “Клей медичний левкін”.

Здобувач брав участь у створенні комп'ютерних баз даних, обробці архівного матеріалу та вивченні віддалених результатів лікування, підготовці до друку більшості наукових робіт, що відображають основні положення дисертаційної роботи.

Апробація результатів дисертації. Результати дослідження впроваджені в практику медичних закладів шляхом видання методичних рекомендацій та інформаційних листів, затверджених МОЗ України.

Матеріали дисертації включено до програми навчання кафедри онкології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика, лікарів, що перебувають на курсах інформації та стажування у відділенні пухлин опорно-рухового апарату Інституту онкології АМН України.

Розроблені методи лікування впроваджені у відділенні пухлин опорно-рухового апарату Інституту онкології АМН України, Луганському, Рівненському та Хмельницькому обласних онкологічних диспансерах.

Матеріали дисертації та її фрагменти доповідались і обговорювались на VIII з'їзді онкологів України (Донецьк, 1990), ІХ з'їзді онкологів України (Вінниця, 1995), ІІ з`їзді онкологів країн СНД (Київ, 2000), Х з`їзді онкологів України (Ялта, 2001), нараді Робочої групи макромолекулярної хімії (Дармштадт, ФРН, 2002), ІІІ Міжнародному симпозіумі по біоматеріалах (Ерфурт, ФРН, 2002), міжобласній конференції "Современные методы интенсивной терапии и реабилитации онкологических больных" (Чернігів, 1991), науково-практичній конференції "Эффективность комплексных методов диагностики и лечения опухолей" (Полтава, 1992), міжвідомчій науково-практичній конференції "Нове в діагностиці та лікуванні хворих на пухлини м’яких тканин та кісток" (Луганськ, 1992), науково-практичній конференції онкологів України "Шляхи впровадження найбільш ефективних методів обліку та лікування онкохворих" (Донецьк, 1993), науково-практичній конференції онкологів України "Лабораторні методи дослідження в діагностиці та оцінці ефективності лікування злоякісних пухлин" (Черкаси, 1994), засіданнях товариства лікарів-травматологів м.Києва і Київської області (Київ, 1983, 1984, 1997), засіданнях Київського міського і обласного наукових товариств онкологів (Київ, 1990, 1993, 1994, 1996, 1999, 2001).

Публікації. Основний зміст дисертації викладений в 36 публікаціях, у тому числі в розділах 2 монографій, у 23 статтях у провідних фахових журналах, решта – у матеріалах вітчизняних та міжнародних конгресів, з`їздів та конференцій, 2 інформаційних листах та методичних рекомендаціях. Отримано 3 Держпатенти України.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація складається із вступу, 9 розділів, аналізу та узагальнення результатів досліджень, висновків, списку використаних літературних джерел. Повний обсяг дисертаційної роботи – 320 сторінок, iлюстрована 51 таблицею i 52 рисунками. Бібліографічний список лiтератури включає 415 джерел.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Загальна характеристика хворих. В основу роботи покладені спостереження за 1224 хворими на новоутворення кісток і м’яких тканин, що лікувалися у відділенні пухлин опорно-рухового апарату Інституту онкології АМН України. Експериментальні дослідження проведені на 550 дослідних тваринах.

При проведенні даного дослідження ми користувались гістологічними класифікаціями первинних пухлин та пухлиноподібних уражень кісток та м’яких тканин, запропонованими ВООЗ (5-те видання, 1997) та клінічними класифікаціями пухлин кісток та м’яких тканин за системою TNM, ВООЗ (5-те видання, 1997).

Для вивчення ефективності розроблених методів комбінованого та комплексного лікування досліджувались однотипні групи хворих за основними прогностичними показниками (вік, стать хворих; гістологічна будова новоутворення, стадія пухлинного процесу).

Розподіл кількості хворих за гістологічними формами і стадією пухлини представлено в таблицях 1 та 2.

Таблиця 1

Розподіл кількості хворих на первинні пухлини кісток

за гістологічними формами і стадією пухлинного процесу

Гістологічна форма

Пухлини | Кількість

хворих | Стадія пухлинного процесу

ІА | ІБ | ІІА | ІІБ | ІVА | ІVБ

Остеогенна саркома | 301 | - | - | - | 301 | - | -

Хондросаркома | 147 | - | 57 | - | 90 | - | -

Саркома Юїнга | 97 | - | - | - | 97 | - | -

Ретикулосаркома кістки | 95 | - | - | - | 95 | - | -

Хордома крижа | 74 | - | 35 | - | 39 | - | -

Інші саркоми | 30 | - | 4 | - | 25 | 1 | -

Остеобластокластома | 140 | - | - | - | - | - | -

РАЗОМ | 884 | - | 96 | - | 647 | 1 | -

Таблиця 2

Розподіл кількості хворих на саркоми м`яких тканин

за гістологічними формами і стадією пухлинного процесу

Гістологічна форма

пухлини | Кількість

хворих | Стадія пухлинного процесу

ІА | ІБ | ІІА | ІІБ | ІІС | ІІІ | ІV

Ангіосаркома | 82 | - | 1 | 3 | 14 | 22 | 42 | -

Ліпосаркома | 66 | - | - | - | 6 | 11 | 47 | 2

Нейросаркома | 9 | - | - | 2 | 7 | - | - | -

Некласифікована саркома | 13 | - | - | - | - | 3 | 10 | -

Рабдоміосаркома | 62 | - | - | - | 5 | 6 | 51 | -

Синовіальна саркома | 52 | - | - | 4 | 7 | 8 | 33 | -

Фібросаркома | 56 | 2 | 1 | 9 | 14 | 28 | 2 | -

РАЗОМ | 340 | 2 | 2 | 18 | 53 | 78 | 185 | 2

З даних таблиць 1 та 2 видно, що спеціальне лікування починають проводити хворим на новоутворення опорно-рухового апарату вже з місцево розповсюдженими пухлинами (ІІБ–ІІІ стадії) через недосконалість їх первинної діагностики та низьку онкологічну насторогу лікарів загальної лікувальної мережі, що призводить до значної кількості діагностичних помилок (до 83%), при первинному зверненні пацієнтів до медичних закладів, і часто, до застосування неадекватних лікувальних заходів на початкових стадіях хвороби.

Контроль ефективності терапії під час лікування

Радіонуклідні та радіоімунологічні дослідження, проведені в процесі обстеження та терапії хворих на саркоми кісток, показали підвищене накопичення радіофармпрепарату (РПФ) 99mТс-пертехнетату в осередках ураження та концентрації тиреотропного гормону (ТГ) і паратиреоїдного гормону (ПТГ) у сироватці крові в усіх обстежених та зниження цих показників й індексу кальцитоніну (ІК) після лікування.

Оцінка ефективності лікування грунтувалась на розроблених нами критеріях, які включали клінічні ознаки регресії захворювання, ступінь зниження накопичення РФП у патологічному осередку та кальціотропних гормонів у сироватці крові. Особливу увагу ми звертали на відсоток зниження ІК: лікування неефективне – зниження ІК менше, ніж на 15 %, лікування низької або середньої ефективності – зниження ІК на 15–25 %, лікування високоефективне – зниження ІК більше, ніж на 25 %.

Об’єктивну інформацію про ефективність хіміопроменевого лікування хворих на злоякісні пухлини опорно-рухового апарату було отримано при динамічному обстеженні 156 пацієнтів за допомогою спіральної комп’ютерної томографії (СКТ), магнітно-резонансної томографії (МРТ) та ультразвукового дослідження (УЗД). Критеріями адекватності терапії слід вважати не лише зменшення обсягу новоутворення, а й зміну структури його УЗ-, СКТ- та МРТ- зображень.

Основні критерії ефективності передопераційної терапії: набуття чіткості меж новоутворення; формування в його паренхімі поширених некрозів і крововиливів; формування великих та середніх осередків кісткоутворення на межах та всередині пухлини; суттєве підвищення її ехогенності та зникнення зображень патологічних судин при допплерівському УЗ-дослідженні.

Вивчення лікувального патоморфозу пухлин показало, що зменшення більше, ніж 50 % обсягу саркоми Юїнга та сарком м’яких тканин, майже в 100% випадків призводило до повної відсутності або наявності не більше, ніж 10% ОЗЖПП, а при зменшенні обсягу пухлини остеогенної саркоми в межах 30–40% можна очікувати лікувального патоморфозу за ОЗЖПП < 10%.

Отримані дані свідчать, що радіологічні методи є адекватними для контролю ефективності терапії хворих на саркоми кісток і м’яких тканин.

Імунотерапія при лікуванні хворих на саркоми опорно-рухового апарату

Вивчення показників стану імунної системи до лікування у хворих на саркоми кісток та м’яких тканин свідчить про її порушення, що знижує протипухлинний захист, і є підставою для включення до комплексу терапії засобів, здатних корегувати показники імунної системи.

На основі експериментальних досліджень, що підтвердили можливість індукції тимічної сироваткової активності та інтерферону під впливом спленіну та зимозану, була розроблена методика імунотерапії в комбінованому лікуванні хворих на саркоми м’яких тканин.

Під впливом комбінованого лікування у хворих знижувалась кількість В-клітин, введення зимозану запобігало такому зниженню, однак, сприяло зниженню IgA. При застосуванні спленіну всі показники стану імунної системи зберігались на вихідному рівні, а концентрація IgA навіть підвищувалась. Останнє засвідчує вищу ефективність спленіну як імуномодулятора, порівняно із зимозаном. Віддалені результати лікування показали більшу ефективність спленіну – показник трирічної виживаності хворих, яким застосовували спленін, склав (66,7±11,4%), а при застосуванні зимозану – (60,2±11,9%). Також спостерігалось зниження частоти рецидивів сарком м’яких тканин до (22,4±5,0%) у хворих, яким застосовували імунотерапію, порівняно з контрольною групою (41,6 ± 4,8%) (p<0,05).

Нами розроблена методика імунотерапії з використанням інтерлейкіну-2 (ІЛ-2) в комбінованому лікуванні хворих на саркоми м’яких тканин.

Аналіз безпосередніх і віддалених результатів засвідчив перспективність застосування ІЛ-2 імунотерапії в комбінованому лікуванні хворих на саркоми м’яких тканин. Відзначено її позитивний вплив на результати хірургічного лікування: місцеві рецидиви мали місце лише у 12,0 % хворих, а в контрольній групі – у 40,0 % (p<0,05). Отже, за рахунок застосування імунотерапії нам вдалося досягти певного зниження кількості рецидивів сарком м’яких тканин у хворих дослідної групи, порівняно з контрольною.

Результати проведення комплексу дезінтоксикаційних заходів при лікуванні хворих на пухлини кісток з використанням ВОЛ

Профілактичне ВОЛ дозою 6 Гр проводилось 98 хворим з пухлинами кісток. Наші спостереження показали, що одноразове опромінення легенів вказаною дозою спричиняє гострі променеві реакції. Після початку дезінтоксикаційних заходів і протягом 5–7 діб після опромінення показники загальної реакції організму на опромінення зазнають змін, інтенсивність яких залежить від методу дезінтоксикації. Одержані результати порівнювали з результатами проведеної дезінтоксикаційної терапії без використання гемосорбції після ВОЛ. Так, безпосередньо після проведення гемосорбції спостерігали нудоту у 48,2 % хворих, блювоту – у 43,3 %, загальну слабкість – у 90,0 %, у той час як у контрольній групі ці самі показники склали 100 %, 82,0% і 100%, відповідно. Протягом наступної доби також відзначали зменшення частоти проявів загальних симптомів інтоксикації після проведення гемосорбції. На 3 добу після гемосорбції нудота виникала на 60% рідше, ніж у контрольній групі, блювоти не було у жодного хворого. У пацієнтів, яким не проводилась гемосорбція, симптоми інтоксикації спостерігали протягом 5 діб після опромінення.

Гемосорбція також сприяла відновленню кількості лейкоцитів на 14 добу після процедури, а у хворих без гемосорбції рівень лейкоцитів за той самий період знижувався у 2,5 рази.

Таким чином, гемосорбція є ефективним засобом профілактики і лікування ускладнень ВОЛ. При цьому значно зменшується кількість симптомів ендогенної інтоксикації та інтенсивність їх проявів, що дозволяє успішно застосовувати ВОЛ для профілактики метастазування пухлин кісток в легені.

Результати застосування нейтронної терапії

При застосуванні в променевому компоненті лікування швидких нейтронів ми спостерігали ослаблення больового синдрому і поліпшення функції прилеглого суглоба після підведення 5–6 Гр за нейтронною складовою у всіх хворих, а при опроміненні фотонами в еквівалентних дозах 16,5–19,8 Гр симптоматичне поліпшення спостерігали значно рідше – у 63 % пролікованих.

При нейтронному опроміненні дозою 7–8 Гр спостерігали виникнення еритеми шкіри. Збільшення дози опромінення понад 10 Гр викликало сухий епідерміт, а при дозі 13–15 Гр розвивався вологий епідерміт. Всього ранні променеві ускладнення спостерігали у 8 з 36 хворих (22,26,9) %.

Пізні променеві ускладнення – атрофія шкіри, фіброз, променеві виразки – спостерігали у 9 з 36 хворих (25,07,2) % через 8–12 місяців після підведення 14–15 Гр за нейтронною складовою.

Після поєднаного опромінення (фотони С060 + 6 МеВ нейтрони) за радикальною програмою пізні променеві ускладнення спостерігали у 5 з 38 хворих (13,25,9) %. Кількість ускладнень у післяопераційному періоді, після передопераційного опромінення швидкими нейтронами СОД 4,8–6,0 Гр за нейтронною складовою склала (8,05,4) %, яка не перевищувала кількість ускладнень у післяопераційному періоді при використанні фотонного опромінення. При цьому ефективність лікування з використанням швидких нейтронів була значно вищою, порівняно з фотонним (табл.3).

Таблиця 3

Порівняльна оцінка показника частоти рецидивів

пухлин кісток після різних видів опромінення

Гістологічна форма

пухлини | Частота рецидивів ( %) |

Р

Вид опромінення

Нейтрони | Фотони

Остеогенна саркома | 36,114,5 | 59,716,4 | >0,05

Хондросаркома | 29,55,8 | 48,15,7 | <0,05

Хордома | 10,69,2 | 35,29,8 | <0,05

Дані таблиці демонструють наявну тенденцію до зниження показника частоти рецидивів остеогенної саркоми і досягнуте суттєве зниження показника частоти рецидивів хондросаркоми на 18,6 % і хордоми крижа на 24,6 % .

При вивченні віддалених результатів нами отримано підвищення показника трирічної виживаності хворих на хондросаркому на 17,4% (р<0,05) при застосуванні швидких нейтронів, порівняно з фотонами С060.

Таким чином, одержані дані свідчать про переваги та перспективність використання швидких нейтронів у комбінованому лікуванні хворих на злоякісні новоутворення кісток.

Ендопротезування великих суглобів при лікуванні хворих на пухлини кісток

За останні два десятиріччя в клініках, де займаються лікуванням хворих на пухлини кісток, значна увага приділяється розширенню показань до органозберігаючих операцій, а саме – резекції ураженої кістки із заміщенням дефекту ендопротезом.

Нами проведено ендопротезування у 93 хворих при локалізаціях пухлин у зоні великих суглобів (плечового, колінного і кульшового) за методиками К.М.Сиваша [1974] та А.В.Воронцова [1979].

Проведено 29 ендопротезувань кульшового суглоба. Безпосередні результати ендопротезування задовільні. Ускладнення у вигляді "сером" навколо ендопротезів виникли лише у 5 хворих (17,25,3) %.

В усіх хворих збережена опорна функція кінцівки. Обсяг руху в суглобі відновився не повністю – амплітуда згинання від 450 до 900, відведення – 10–150. Дев’ятнадцять хворих (65,59,0) % ходили без додаткової опори.

У 2 хворих спостерігали пізні ускладнення (через 38 і 49 місяців): 1 перелом шийки ендопротеза і 1 вивих головки ендопротеза. Їм було виконано повторне ендопротезування.

Через те, що найбільшу кількість ендопротезувань кульшового суглоба (23) було проведено пацієнтам з хондросаркомою проксимального кінця стегна, віддалені результати лікування ми оцінювали порівняно з однотипною групою хворих, яким були проведені екзартикуляції стегна. Рецидиви виявлені у 2 хворих у строки 12–18 місяців (6,94,8) %. Показник трирічної виживаності після ендопротезування склав (85,44,6) %, а пятирічної – (78,84,8), що на 20 % та 42,4 % достовірно вищий, ніж після операцій, які призводять до втрати кінцівки – (65,46,1) % і ( 36,48,3) % (р<0,05).

Ендопротезування колінного суглоба проведено у 31 пацієнта. У післяопераційному періоді ускладнення спостерігали у 4 хворих (12,06,0)%. Пізніше (через 8–13 місяців після операції) у 3 хворих стався перелом ніжки ендопротеза, а у 1 – нагноєння. У 3 хворих спостерігали майже повне відновлення функції суглоба (10,05,5) %, у 24 (80,07,3) % кінцівка була опороздатною з амплітудою руху від 200 до 900, у 3 хворих опороздатність кінцівки не відновилась (10,05,5) %. Рецидиви виявлені в строки 7–16 місяців у 5 хворих (16,76,8) %. Показник трирічної виживаності хворих після ендопротезування склав (52,49,1)%, а в контрольній групі – лише (24,77,9)%, що на 28 % гірше (р<0,05).

Заміщення дефекту проксимального кінця плечової кістки ендопротезами проведено 33 хворим. Післяопераційні ускладнення (запальний процес) спостерігались у 3 хворих (9,15,0) %. У 2 – консервативна терапія мала успіх. У 1 хворого – ендопротез видалено через 16 місяців після ендопротезування через наявність гнійного процесу і рецидиву остеосаркоми (3,03,0) %.

Переважна більшість хворих – 31 (94,04,1) % у різні строки спостереження користувалась прооперованою кінцівкою з обмеженим обсягом рухів у плечовому суглобі. Показник трирічної виживаності хворих на первинні злоякісні пухлини кісток склав (64,712,3) %.

Отже, ендопротезування проксимального кінця плеча забезпечує безрецидивний перебіг захворювання у (97,03,0) % прооперованих, при цьому хворі живуть зі збереженою кінцівкою.

Таким чином, використання в комбінованому і комплексному лікуванні хворих на пухлини кісток ендопротезування призводить до поліпшення безпосередніх та віддалених результатів, а також якості життя пролікованих пацієнтів.

Результати комплексного лікування хворих на саркоми кісток і м’яких тканин

ВАПХТ проведена 344 хворим. У 25 хворих було проведено РЕО пухлинних судин. Безпосередні результати ВАПХТ цілком задовільні. У більшості хворих значно знижувалась інтенсивність больового синдрому і відмічалось зменшення розмірів пухлини та поліпшення функції прилеглого суглоба.

Нагноєння гематоми в місці пункції (пахова ділянка) з узурацією стегнової артерії спостерігали у 3 хворих (0,87±0,5) %, гангрену кінцівки унаслідок тромбозу судин – у 2 хворих (0,58±0,4) %.

Таким чином, тяжкі ускладнення при проведенні ВАПХТ, що потребували ургентних хірургічних втручань за життєвими показаннями (екзартикуляції кінцівки), мали місце лише у 5 хворих (1,45±0,64) %, що свідчить про відносну безпеку ВАПХТ і можливість широкого застосування цієї методики при лікуванні хворих на пухлини опорно-рухового апарату.

Для оцінки ефективності передопераційної терапії ми застосували гістологічний метод в аспекті якісно-кількісної оцінки змін пухлини після проведення променевої терапії (ПТ) і ВАПХТ по лікувальному патоморфозу тканин пухлин. Контрольну групу склали хворі на остеогенні саркоми, яким застосовано тільки хірургічне лікування (ОЗЖПП – 60,4±8,7 %). Порівняльна оцінка лікувального патоморфозу остеогенних сарком продемонструвала значну перевагу ВАПХТ (ОЗЖПП – 18,8±5,1 %) перед ПТ (ОЗЖПП – 33,3± 6,4 %) на передопераційному етапі лікування.

У хворих, яким проводилась передопераційна ВАПХТ, рецидиви пухлин кісток після органозберігаючих хірургічних втручань виникли у (11,1±4,1) % через 14–19 місяців з початку лікування, а після інших методик – через 3–9 місяців у 56–70 % хворих (Р <0,05). Показник трирічної виживаності хворих на остеогенну саркому в дослідній групі дорівнював (58,5±9,3)%, що на 25 % достовірно вище, порівняно з аналогічними даними у хворих, яким проводили комплексне лікування без використання ВАПХТ – (33,2±6,4) % (Р <0,05).

Наведені результати дослідження засвідчують, що застосування ВАПХТ у комплексному лікуванні хворих на остеогенну саркому, значно поліпшує безпосередні та віддалені результати за рахунок зниження показника частоти рецидивів пухлин і сприяє підвищенню показника трирічної виживаності хворих на 25 %.

Застосування комбінованого лікування з використанням профілак-тичного ВОЛ сприяло значному зниженню частоти метастазування пухлин у легені (табл. 4, 5, 6).

Таблиця 4

Частота метастазування остеогенної саркоми в легені

залежно від методу лікування

Період спостереження(в роках) | Методи лікування | Р

Комплексний + ВОЛ | Комплексний

Кількість хворих з метастазами (%)

1 | 15,6±6,4 | 31,3±8,2 | > 0,05

2 | 12,5±5,8 | 18,8±6,9 | > 0,05

3 | 3,0±3,0 | 6,3±4,4 | > 0,05

Разом | 31,3±8,2 | 56,3±8,8 | < 0,05

Дані таблиці 4 засвідчують достовірне зниження частоти метастазування остеогенної саркоми в легені у хворих після профілактичного ВОЛ на 25%, порівняно з хворими, яким ВОЛ не проводилось (Р < 0,05).

Таблиця 5

Частота метастазування саркоми Юїнга в легені залежно від методу лікування

Період спостереження(в роках) | Методи лікування | Р

Комбінований + ВОЛ | Комбінований

Кількість хворих з метастазами (%)

1 | 16,1±6,6 | 44,2±6,9 | < 0,01

2 | 3,2±3,1 | 13,5±4,7 | < 0,05

3 | 3,2±3,1 | 3,8±2,7 | < 0,05

Разом | 22,5±7,5 | 61,5±6,6 | < 0,01

Дані таблиці 5 свідчать, що метастази в легені у хворих на саркому Юїнга після профілактичного ВОЛ відмічено лише у (22,5±7,5) %, зокрема протягом першого року лікування – у (16,1±6,6) %, а в контрольній групі – (61,5±6,6) % і (44,9±6,9) %, відповідно. Розбіжність обох показників статистично достовірна (р < 0,01).

Отже, застосування профілактичного ВОЛ дозволяє знизити частоту метастазування саркоми Юїнга в легені на 39 %, в тому числі протягом першого року лікування – на 28 %.

Таблиця 6

Частота метастазування ретикулосаркоми в легені

залежно від методу лікування

Період спостереження (в роках) | Методи лікування |

Р

Комбінований + ВОЛ | Комбінований

Кількість хворих з метастазами (%)

1 | 3,3±3,2 | 25,5±6,4 | < 0,01

2 | 13,3±6,2 | 12,8±4,9 | < 0,05

3 | - | 6,4±3,6 | -

Разом | 16,6±6,8 | 44,7± 7,2 | < 0,01

З даних таблиці 6 видно, що у хворих, яким проводили профілактичне ВОЛ, метастази виникли лише у (16,6±6,8) %, в тому числі протягом першого року лікування – у (3,3±3,2) %. У контрольній групі хворих ці показники склали (44,7±7,2)% і (25,5±6,4)%, відповідно. Розбіжність отриманих результатів статистично достовірна (р<0,01).

Аналіз віддалених результатів лікування довів достовірне підвищення показників трирічної та п’ятирічної виживаності хворих на саркому Юїнга дослідної групи, порівняно з контрольною (51,3±9,0 % проти 19,2±5,55 %) і (41,1±8,8 % проти 11,5±4,4 %) ( р<0,01) та хворих на ретикулосаркому (67,8±8,4 % проти 42,6±7,25 %) і (53,3±9,0 % проти 31,9±6,8 %), відповідно.

Таким чином, застосування розробленого методу комбінованого лікування хворих на злоякісні новоутворення кісток з використанням профілактичного ВОЛ забезпечує зниження частоти метастазування саркоми Юїнга в легені на 39 % і підвищення показників трирічної та п’ятирічної виживаності хворих на 32,1 % і 29,6 %, відповідно, значно знижує відсоток метастазування ретикулосаркоми в легені (в 2,8 рази) та підвищує показники трирічної виживаності хворих на 22,2% і п’ятирічної – на 21,4%

Аналіз результатів лікування хворих на хордому крижа показав значну перевагу комбінованого методу над хірургічним (табл. 7).

Таблиця 7

Порівняльна оцінка виживаності хворих на хордому крижа

залежно від методу лікування

Тривалість виживаності | Методи лікування |

Р

Кількість хворих, (%)

Хірургічний (резекція крижа) | Комбінований (резекція крижа +променева терапія)

Трирічна | 45,3±9,4 | 90,9±5,6 | < 0,01

П’ятирічна | 37,7±9,2 | 76,6±8,8 | < 0,05

Дані таблиці 7 засвідчують, що методом вибору в лікуванні хворих на хордому крижа є комбінований (хірургічне втручання + променева терапія), застосування якого призводить до суттєвого зниження показника рецидивування пухлин ? на 50 %, порівняно з лише хірургічним втручанням, а віддалені результати поліпшуються не менш, ніж у 2 рази.

Обгрунтування застосування полімерів та результати їх використання при лікуванні хворих на пухлини кісток та м’яких тканин

Нами разом із співробітниками відділу полімерів медичного призначення Інституту хімії високомолекулярних сполук НАН України створено препарат з пролонгованим імуномодулюючим ефектом під назвою “Клей медичний левкін”, що є біодеструктуючою композицією поліуретану з 6 % вмістом левамізолу.

В експериментальних дослідженнях по пластиці дефектів черепа у кролів із застосуванням препарату ЛЕВКІН було одержано скорочення терміну регенерації кісткової тканини в зоні дефекту у 2 рази, порівняно з іншими методиками пластики.

При гістологічному дослідженні зони дефекту після операції в динаміці спостерігалось наступне: внаслідок заповнення кісткового дефекту черепа композицією, складовою якої є полімерна основа та імуномодулюючий препарат левамізол, морфологічна картина через 1 місяць після операції відзначалась більш вираженим регенераційним процесом в усіх тканинних структурах, які беруть у ньому участь, порівняно з контролем (поліуретан без левамізолу). Пори полімеру, який заповнює дефекти кістки, у більшій мірі заповнені тканинними та кістковими елементами, ніж у контрольних зразках. Відзначалися великі макрофагальні елементи, розміщені по краях полімеру, що свідчило про активізацію процесів його деструкції. З боку кісткових країв дефекту черепа з грубоволокнистими сполучнотканинними тяжами відзначались осередки початкової регенерації кісткових структур, що містили більшу кількість великих остеобластів, які місцями утворювали ланцюжки вздовж країв дефекту кістки.

Через 3 місяці навколо полімеру, який заміщував дефект кістки, і в його порах визначалась молода грубоволокниста кістка, яка в значній мірі замістила утворені тут раніше сполучнотканинні структури. Полімер став розщепленим на фрагменти сполучнотканинними тяжами та кістковою тканиною, яка у внутрішній частині утворила кістково-мозкові комірки з елементами кістково-мозкової тканини всередині. Структури новоутвореної кістки на цьому етапі були більш зрілі, ніж у контрольних зразках, а процеси заміщення полімеру сполучною та кістковою тканиною тут відбувалися активніше.

Через 6 місяців дефект кістки практично був заміщений кістковою тканиною різного ступеня зрілості. Подекуди в порожнинах губчастої речовини кістки відзначалися залишки полімеру. Ближче до середини полімеру, де заповнення пор сполучнотканинними елементами відбувалося пізніше, відзначалися процеси диференціювання залишків грубоволокнистої первинної кістки, що, зрештою, призводило до повного відновлення звичайних гістологічних структур кісток черепа.

Отже, на підставі проведених експериментальних досліджень можна зробити висновок, що місцевий вплив імуномодулюючого препарату левамізолу, який входить до композиції для пластики дефектів черепа, полягає в стимуляції процесів регенерації і остеогенезу, що сприяє швидкому і якісному відновленню кісткової тканини.

На основі наведених даних нами розроблено новий спосіб пластики дефектів кісток, а саме: після видалення пухлини на стінки кісткового дефекту наносили препарат ЛЕВКІН і заповнювали залишковий дефект кістковим алотрансплантатом без додаткової фіксації. Оперували 36 хворих – 16 зі злоякісними новоутвореннями кісток і 20 – з остеобластокластомою. З 36 прооперованих ускладнення спостерігались лише у 4 (11,1 5,2) %.

Протягом першого року з початку лікування від прогресування основного захворювання (остеогенної саркоми) помер 1 пацієнт, протягом другого року – 2 пацієнти і протягом третього – ще 1, а 12 пацієнтів живуть без ознак прогресування пухлинного процесу в строки від 1 до 6 років. Показник трирічної виживаності склав (68,8 11,9)%, п’ятирічної – (59,3 9,4)%. Усі хворі користувались прооперованою кінцівкою із задовільним функціональним ефектом.

У процесі спостереження здійснювався рентгеноконтроль стану трансплантата у прооперованих хворих. На контрольних рентгенограмах через 1 місяць – контури трансплантатів і кісткової порожнини згладжені, на їхній межі відмічалась зона реактивного склерозу. Через 3 місяці – трансплантати були встановлені правильно і перебудовувались. На контрольних рентгенограмах через 6 місяців – рецидивів не спостерігалось, трансплантати перебудувалися. При інших методиках пластики застосовуються допоміжні фіксатори трансплантатів і перебудова трансплантатів починається лише через 6–12 місяців.

Наведені експериментальні та клінічні дані свідчать про те, що запропонований спосіб має суттєві переваги перед способами пластики дефектів кісток після видалення пухлин, які застосовуються нині. При цьому забезпечується більш надійна фіксація кісткового алотрансплантату без використання металевих фіксаторів. Зрощення материнської кістки з трансплантатом і його перебудова досягаються істотно раніше, значно зменшується кількість післяопераційних ускладнень, а також забезпечується локальний контроль пухлини та прискорення медичної і соціальної реабілітації хворих за рахунок зменшення обсягів хірургічного втручання та прискорення перебудови трансплантата.

Нами проведені експериментальні дослідження з пластики дефектів кісток у тварин полімерними матеріалами на основі гідроксилапатиту (ГА) та трикальційфосфату