МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ЗАПОРІЗЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Ляшенко Аліна Вікторівна

УДК 616.12-009.72-[616.127.005.8]

-085:615.22:615.273.53

ПОЛІМОРФІЗМ ГЕНА АНГІОТЕНЗИНПЕРЕТВОРЮЮЧОГО ФЕРМЕНТУ, ДОБОВИЙ ПРОФІЛЬ АРТЕРІАЛЬНОГО ТИСКУ ТА ЕФЕКТИВНІСТЬ БЕТА-БЛОКАТОРІВ У ХВОРИХ З МЕТАБОЛІЧНИМ СИНДРОМОМ Х

14.01.11 - кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Запоріжжя – 2003

Дисертацію є рукопис.

Робота виконана в Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Целуйко Віра Йосипівна,

Харківська медична академія післядипломної освіти

МОЗ України, завідувач кафедри кардіології та

функціональної діагностики.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Поливода Сергій Миколайович, Запорізький державний медичний університет, завідувач кафедри госпітальної терапії №2;

доктор медичних наук, професор Селівоненко Василь Гурінович,

Запорізький державний інститут удосконалення лікарів, завідувач кафедри кардіології, заслужений діяч науки і техніки України.

Провідна установа: Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, відділ симптоматичних гіпертензій, м. Київ.

Захист відбудеться 17.12.2003р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 17.600.02 у Запорізькому державному медичному університеті (69035, м. Запоріжжя, проспект Маяковського, 26).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Запорізького державного медичного університету (69035, м. Запоріжжя, проспект Маяковського, 26).

Автореферат розісланий 15.11.2003 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д 17.600.02,

доктор медичних наук, професор Волошин М.А.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Відомо, що поєднання факторів ризику ІХС, навіть помірно виражених, зумовлює значно вищий її сумарний ризик, ніж наявність одного, навіть високого за рівнем, фактора ризику. Саме тому метаболічний синдром Х (МСХ), який включає часто поєднані в однієї людини фактори – артеріальну гіпертензію, абдомінальне ожиріння, дисліпопротеїдемію, прояви інсулінорезистентності тканин у вигляді порушеної толерантності до глюкози чи гіперінсулінемії, привертає увагу як стан високого ризику серцево-судинних захворювань.

У 1988 р. G.M. Reaven висловив думку про об’єднуючу роль інсулінорезистентності тканин у розвитку МСХ. У подальших працях було продемонстровано, що інсулінорезистентність тканин, головним чином жирової та м’язової, сприяє розвитку гіперінсулінемії та розвивається інсулінонезалежний цукровий діабет [Devereux L.,1998]. Разом із тим інсулінорезистентність та ІНЦД сприяють підвищенню тонусу симпатичної нервової системи та розвитку АГ, а також порушенню жирового обміну. Отже, поєднання компонентів метаболічного синдрому Х зумовлено метаболічними й фізіологічними взаємозв’язками між ними, що погіршує їх патогенність стосовно ІХС та інших захворювань, зумовлених атеросклерозом.

Утім, незважаючи на численні праці, присвячені проблемі метаболічного синдрому Х, багато питань залишаються невивченими. Так, існують докази ймовірної генетичної детермінації даного синдрому, але не встановлено, чи є це захворювання наслідком мутації одного гена чи генетичного поліморфізму, тобто характерна генетична гетерогенність. Недостатньо вивчено вплив генетичного фонду й факторів зовнішнього середовища на маніфестацію захворювання й клінічні прояви.

АГ є одним із основних компонентів метаболічного синдрому Х. Численні епідеміологічні дослідження показують, що рівень АТ зазнає впливу як генетичних факторів, так і чинників навколишнього середовища. Вважають, що 30% коливань рівня АТ генетично детерміновано й приблизно на 50 % зумовлено зовнішньосередовищними факторами [Kaplan N.M., 2002].

У становленні АТ може брати участь цілий ряд генів. Про полігенність даного захворювання свідчить непідпорядкованість успадкування більшості випадків АГ класичним менделівським законам [Kaplan N.M., 2002]. Одним із найперспективніших підходів до оцінки генетичної схильності до АГ є вивчення її асоціації з певними генами – кандидатами. Демонстративним прикладом генів-кандидатів є гени ренін-ангіотензинової системи (РАС). Ця система бере участь як у регуляції АТ, так і в патогенезі деяких різновидів есенціальної гіпертензії і розвитку її ускладнень.

При обстеженні досить великої популяції (3145 осіб) у рамках Фермінгемського дослідження було виявлено, що наявність D-алеля гена ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) асоціюється з більш високим рівнем АТ у чоловіків, особливо виражений зв’язок D-алеля з рівнем діастолічного тиску [OґDonnel C.I., 1997].

Існують дані про те, що в гіпертоніків із D-алелем гена АПФ без інших факторів ризику ІХС спостерігають вищий рівень АТ за даними добового моніторування АТ (ДМАТ) і більший пульсовий тиск, ніж у пацієнтів із протективним І-алелем [ Celentano A., 1997].

Проте залишаються маловивченими питання впливу поліморфізму гена АПФ на особливості добового профілю АТ, ступінь активності АПФ, клінічний перебіг метаболічного синдрому Х. У літературі відсутні дані про стан тромбоцитарного гемостазу при метаболічним синдромі Х, не вивчені можливі взаємозв’язки між поліморфізмом гена АПФ та агрегаційними властивостями тромбоцитів.

Наявність АГ у пацієнтів із метаболічним синдромом Х зумовлює необхідність проведення антигіпертензивної терапії, яка має забезпечити не тільки корекцію АТ, але й не справляти негативних метаболічних ефектів. З цієї точки зору застосування ?-адреноблокаторів у пацієнтів із метаболічним синдромом Х тривалий час вважали небажаним. Однак дослідження останніх років показали, що ця група препаратів, незважаючи на несприятливу дію на вуглеводний та ліпідний обміни, здатна поліпшити прогноз у хворих на ІНЦД.

Отже, заслуговує уваги вивчення доцільності застосування й ефективності кардіоселективних ?-адреноблокаторів у пацієнтів із метаболічним синдромом Х, а також їх вплив на показники ліпідного і вуглеводного обмінів, на тромбоцитарний гемостаз і активність ангіотензинперетворюючого ферменту.

Зв’язок теми з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри кардіології та функціональної діагностики Харківської медичної академії післядипломної освіти “Вплив поліморфізму гена АПФ на клініко-гемодинамічні особливості артеріальної гіпертензії та ефективність терапії” (№ держреєстрації 0103U004133]. Роль автора у виконанні роботи: вивчення впливу поліморфізму гена ангіотензинперетворюючого ферменту на клініко-гемодинамічні особливості перебігу АГ та ефективність ?-адреноблокаторів у пацієнтів із метаболічним синдромом Х, а також на показники тромбоцитарного гемостазу та ліпідний спектр крові.

Мета і завдання дослідження. Мета роботи – оптимізація лікування хворих із МСХ на основі вивчення поліморфізму гена ангіотензинперетворюючого ферменту та порівняльної оцінки гіпотензивного ефекту ?-адреноблокаторів бетаксололу, целіпрололу та атенололу та їх впливу на клініко-гемодинамічні й метаболічні показники, активність ангіотензинперетворюючого ферменту та агрегацію тромбоцитів.

Завдання дослідження:

1. Вивчити поширеність генотипів гена ангіотензинперетворюючого ферменту у

хворих із метаболічним синдромом Х, та оцінити зв’язок генотипу з клінічним перебігом захворювання.

2. Вивчити зв’язок між показниками агрегації тромбоцитів, добового

моніторування АТ, ступенем активності ангіотензинперетворюючого ферменту та поліморфізмом гена ангіотензинперетворюючого ферменту у пацієнтів із метаболічним синдромом Х.

3. Досліджувати особливості АДФ– та адреналін-індукованої агрегації тромбоцитів в осіб із синдромом інсулінорезистентності.

3. Вивчити активність ангіотензинперетворюючого ферменту у пацієнтів із

метаболічним синдромом Х.

4. Встановити вплив антигіпертензивної терапії із застосуванням кардіоселективних ?-адреноблокаторів на динаміку АТ за даними ДМАТ.

5. Показати вплив терапії на показники ліпідного та вуглеводного обмінів,

агрегацію тромбоцитів та активність ангіотензинперетворюючого ферменту у сироватці крові.

Об’єкт дослідження. Пацієнти з метаболічним синдромом Х.

Предмет дослідження. Добовий профіль АТ; показники ліпідного та вуглеводного обмінів; АДФ-, адреналін-індукована агрегація тромбоцитів; рівень імунореактивного інсуліну; ступінь активності ангіотензинперетворюючого ферменту; поліморфізм гена ангіотензинперетворюючого ферменту; а також обґрунтування застосування кардіоселективних ?-адреноблокаторів як антигіпертензивної терапії при метаболічному синдромі Х.

Методи дослідження: загальноклінічні – аналіз скарг, даних анамнезу та об’єктивного огляду хворих; антропометричні - вимірювання росту, маси тіла, об’єму талії, об’єму стегон, з подальшим розрахунком індексу маси тіла (ІМТ), співвідношення об’єму талії/об’єму стегон; інструментальні – аналіз даних ЕКГ, ехокардіоскопії, добового моніторування АТ; лабораторні – визначення рівня глюкози, агрегації тромбоцитів під впливом різних індукторів агрегації (АДФ, адреналін); біохімічні – ферментативне визначення показників ліпідного обміну, визначення рівня IРI імуноферментним методом. Активність ангіотензинперетворюючого ферменту визначали спектрофотометричним методом. Поліморфізм гена ангіотензинперетворюючого ферменту визначили за допомогою методу полімеразної ланцюгової реакції з подальшим електрофорезом; математичні та статистичні – для оцінки результатів дослідження.

Наукова новизна отриманих результатів. Встановлені особливості клінічних проявів АГ у пацієнтів із метаболічним синдромом Х. В осіб із метаболічним синдромом Х, за даними ДМАТ, доведено вірогідне підвищення АТ (переважно ДАТ) у нічні години, а також підвищення варіабельності САТ нічного та ДАТ порівняно з пацієнтами з АГ та ожирінням. Показано, що в хворих із метаболічним синдромом Х наявність D-алеля гена ангіотензинперетворюючого ферменту супроводжується більш тяжким клінічним перебігом захворювання порівняно з пацієнтами з ІІ –генотипом, про що свідчать результати ДМАТ (вірогідне збільшення ДАТ, ІЧ ДАТ, ІП ДАТ, ЧСС, варіабельності САТ та ДАТ, зниження ДІ САТ та ДІ ДАТ), показники агрегації тромбоцитів (вірогідне збільшення ступеня АДФ – агрегації тромбоцитів та зниження ступеня адреналін-індукованої агрегації тромбоцитів) та показники ліпідного обміну (вірогідне збільшення рівня тригліцеридів).

Установлено вірогідне зростання активності ангіотензинперетворюючого ферменту у пацієнтів із метаболічним синдромом Х порівняно з особами із АГ та ожирінням. Доведено, що в осіб із метаболічним синдромом Х є виражені зміни тромбоцитарної ланки гемостазу, що підтверджується вірогідним збільшенням ступеня АДФ –агрегації тромбоцитів та зниженням ступеня адреналін-індукованої агрегації тромбоцитів у групі з метаболічним синдромом Х порівняно зі здоровими особами. Під впливом терапії ?-адреноблокаторами встановлено вірогідне зниження більшості показників ДМАТ. При аналізі динаміки показників агрегації тромбоцитів та активності ангіотензинперетворюючого ферменту під впливом терапії встановлено вірогідне зниження активності ангіотензинперетворюючого ферменту під впливом бетаксололу й атенолу та вірогідне зниження ступеня АДФ - агрегації тромбоцитів у групі бетаксололу.

Практичне значення отриманих результатів. Показана необхідність широкого впровадження в клінічну практику ДМАТ з метою виявлення індивідуальних особливостей добового профілю АТ та адекватного вибору антигіпертензивної терапії із використанням для контролю ефективності антигіпертензивної терапії не тільки середніх величин АТ, але й таких складових добового профілю АТ, як показники “навантаження тиском”, варіабельності АТ, добового індексу. Підтверджена необхідність включення до схеми лікування хворих із метаболічним синдромом Х препаратів, що пригнічують активність РАС (інгібітори АПФ чи ?-адреноблокатори). Підвищення ступеня АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів в осіб із метаболічним синдромом Х є підставою для доповнення терапії даної групи хворих антитромбоцитарними препаратами. Терапія ?-адреноблокаторами не справляє помітного впливу на ці показники, тобто бетаксолол, целіпролол, атенолол є метаболічно нейтральними препаратами. При виборі ?-адреноблокатора для лікування пацієнтів із метаболічним синдромом Х перевагу слід віддавати бетаксололу, який, поряд із вираженою антигіпертензивною дією, поліпшує також тромбоцитарний гемостаз, знижує активність ангіотензинперетворюючого ферменту і не має негативних метаболічних ефектів.

Результати проведеного дослідження впроваджені в практику охорони здоров’я Інституту терапії АМН України, Харківської міської клінічної лікарні № 8, Харківської клінічної лікарні невідкладної допомоги № 4, а також у навчальний процес на кафедрі кардіології та функціональної діагностики Харківської медичної академії післядипломної освіти.

Особистий внесок здобувача. Автором здійснювався добір тематичних хворих із метаболічним синдромом Х для обстеження й стаціонарного лікування в кардіологічних відділеннях 1,2, відділенні реабілітації постінфарктних хворих, терапевтичному відділенні МКЛ № 8 м. Харкова. Забезпечено всебічне обстеження хворих, здійснювався контроль за ефективністю процесу лікування, а також динамічне спостереження за станом їх здоров’я .

Самостійно засвоїла метод ДМАТ, а також брала участь в імуноферментних дослідженнях крові, вивченні показників ліпідного та вуглеводного обмінів та агрегації тромбоцитів. Брала безпосередню участь у вивченні особливостей внутрішньосерцевої гемодинаміки та структурно-функціонального стану міокарда в пацієнтів із метаболічним синдромом Х. Проаналізувала результати досліджень, підготувала наукові матеріали до друку.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертації доповідалися й обговорювалися на науково-практичних конференціях ХМАПО (2001-2003рр.), науково-практичній конференції молодих вчених “Нові технології в медицині”, м. Харків, 2002р., науково-практичній конференції молодих вчених “Клімакс”, м. Харків, 2002р., науково-практичній конференції молодих вчених “Невідкладні стани”, м. Харків, 2003р. Апробація роботи проводилася на розширеному засіданні кафедри кардіології та функціональної діагностики ХМАПО 25 квітня 2003р.

Публікації. За темою дисертаційної роботи опубліковано 9 друкованих праць, із них 4 статті в фахових виданнях, внесених до переліку ВАК України, 5 робіт опубліковано без співавторів.

Обсяг та структура дисертації. Робота викладена на 191 сторінці машинописного тексту й складається зі вступу, огляду літератури, характеристики матеріалу та методів дослідження, 5 розділів власних досліджень, розділу обговорення результатів дослідження, висновків та практичних рекомендацій. Робота проілюстрована одним рисунком, містить 26 таблиць. Бібліографічний покажчик містить 217 джерел, з них 107 написано кирилицею та 111- латиною.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих і методи дослідження. Усього було обстежено 124 хворих, розподілених на 2 групи. До першої клінічної групи віднесено 94 хворих із метаболічним синдромом Х. До другої, контрольної, ввійшли 30 хворих із есенціальною гіпертензією та ожирінням. Групи були порівняні за статтю, віком, тривалістю та тяжкістю перебігу АГ (табл.1).

Таблиця 1

Основна характеристика обстежених хворих

Показник | Група обстежених | Р

Особи з АГ та ожирінням (n=30) | Хворі з МСХ (n=94)

Стать (ч/ж) | 17/13 | 40/54 | -

Вік, років | 52,6±1,6 | 54,5±1,5 | >0,1

Тривалість захворювання, років | 12,6±1,8 | 13,8±1,6 | >0,1

ІМТ, кг/м2 | 32,6±1,1 | 34,8±1,3 | >0,1

ОТ/ОС | 0,94±0,01 | 0,98±0,02 | <0,05

САТ сер., мм рт. т. | 152,4±3,1 | 160,8±1,7 | <0,05

ДАТ сер., мм рт. т. | 86,1±2,15 | 92±1,0 | >0,1

Глюкоза крові, ммоль/л | 4,6±0,17 | 6,3±0,22 | <0,001

Інсулін крові, мк Од/мл | 11,6±2,0 | 37,5±2,6 | <0,001

Серед обстежених пацієнтів із метаболічним синдромом Х було 40 чоловіків (42,5%), та 54 жінки (57,5%) від 30 до 70 років. Середній вік склав 54,5±1,5 року.

Діагноз метаболічного синдрому Х встановлювали в результаті комплексного обстеження на підставі скарг хворих, анамнезу захворювання, анамнезу життя, даних об’єктивних, клініко-лабораторних та інструментальних методів дослідження за наявності основних критеріїв синдрому: АГ, інсулінорезистентності та гіперінсулінемії, абдомінального ожиріння, дисліпопротеїдемії.

Артеріальну гіпертензію в осіб із метаболічним синдромом Х діагностували при виявленні АТ >130/80 мм рт. т.; у хворих контрольної групи з АГ > 140/90мм рт. т. Середня тривалість захворювання на АГ склала 13,8 ± 1,6 року (максимальна – 30 років, мінімальна – 1 рік). До обстеження не включали хворих із хронічною серцевою недостатністю ІІБ – ІІІ стадії за класифікацією М. Д. Стражеска – В. Х. Василенка, хронічною нирковою недостатністю, тяжкими супутніми захворюваннями.

У більшої частини пацієнтів (47%) ІМТ був 30 – 34,9 кг/м2 та в 30% - ІМТ дорівнювався 35-39,9 кг/м2. Відношення об’єму талії/ об’єму стегон в групі осіб із метаболічним синдромом Х складало 0,98 ± 0,02, в пацієнтів із АГ та ожирінням цей показник склав 0,94 ± 0,01.

Залежно від призначеного медикаментозного лікування пацієнтів із метаболічним синдромом Х було розподілено на 3 групи. До першої групи ввійшли 34 пацієнти, які приймали бетаксалол (локрен, Sanofi) – високо селективний ?- адреноблокатор – 10-20 мг на день за один прийом, у дозі 18,6±0,6 мг на добу. До другої групи – 28 пацієнтів, які отримували як терапію целіпрол (целіпрол, Leciva) – селективний ?1- адреноблокатор тривалої дії, з частковою ?2- агоністичною активністю та помірним ?-адреноблокувальним ефектом, по 100-400 мг на день за один прийом, у середньому 285,6±9,2 мг на день. Третю групу склали 32 пацієнти, які отримували селективний ?1- адреноблокатор атенолол у дозі 50-100 мг на день, середня доза 86±2,7 мг на день.

До комплексу обстеження хворих входили об’єктивне обстеження, інструментальні та лабораторні методи дослідження. Інструментальними методами обстеження для оцінки стану пацієнтів було проведено добове моніторування АТ, ЕКГ, ехокардіоскопія у 2 Д- та М-режимах, антропометрія.

До комплексу лабораторних обстежень, крім традиційних методів, включали дослідження ліпідного та вуглеводного обмінів, визначення активності АПФ, а також вивчення агрегаційних властивостей тромбоцитів.

Біохімічне дослідження ліпідів у плазмі включало визначення загального холестерину, ТГ та ЛПВЩ ферментативним методом із застосуванням наборів фірми “Нuman”, Німеччина.

Стан вуглеводного обміну досліджували шляхом вивчення рівня глюкози крові та імунореактивного інсуліну натще та після глюкозного навантаження. Рівень глюкози в капілярній крові визначали глюкозооксидазним методом із застосуванням наборів реактивів “Глюкоза - АГАТ”, Росія. Вміст імунореактивного інсуліну в сироватці крові визначали імуноферментним методом із застосуванням наборів фірми “DRG - diagnostic”, Німеччина.

Вміст ангіотензинперетворюючого ферменту у крові визначали спектрофотометричним методом за допомогою спектрофотометра СФ- 46 і використовували ФАПГГ фірми “Sigma”, США та ЕДТА фірми “Merk”, Німеччина.

Вивчення агрегації тромбоцитів проводили за допомогою методу світлорозсіювання, який здійснює графічну реєстрацію змін оптичної густини розчину. Для індукування агрегації застосовували АДФ у концентрації 1 і 20 мкмоль/л та адреналін у концентрації 2,5 мкмоль/л. Агрегацію тромбоцитів оцінювали на спектрофотометрі – 18 за допомогою приставки для агрегації тромбоцитів за принципом Борна.

Виділення геномної ДНК із венозної крові пацієнтів здійснювали методом фенолхлороформної екстракції. Аналіз поліморфізму типу І/D гена ангіотензинперетворюючого ферменту проводили за допомогою полімеразної ланцюгової реакції на термоциклері Amply – 250. Фрагменти ампліфікованої ДНК розділяли методом гель-електрофорезу й забарвлювали бромистим етидієм. Фрагменти візуалізували за допомогою УФ – випромінювача.

Усі дослідження проводили в перші дні госпіталізації пацієнтів у стаціонар МКЛ № 8 м. Харкова і через 1 місяць після початку лікування. Дані, отримані в результаті дослідження, опрацьовані за допомогою пакета програмного забезпечення SPSS версія 10.0 for Windows та електронних таблиць Excel Statastica 7.0 фірми Microsoft для комп’ютера IBM PC/AT Pentium II. Статистичну обробку проводили методами варіаційної статистики із застосуванням параметричних методів (критерій Стьюдента) та непараметричних (метод Вількоксона-Манна-Уїтні).

Результати дослідження, їх аналіз і обговорення. При аналізі показників вуглеводного обміну в осіб із метаболічним синдромом Х встановлено вірогідне збільшення рівней глюкози та імунореактивного інсуліну натще та через 2 години після прийому 75г глюкози, порівняно з контрольною групою (особи з АГ та ожирінням). Індекс чутливості до інсуліну натще в осіб із метаболічним синдромом Х був вірогідно нижчим порівняно з контрольною групою.

При вивченні показників ліпідного обміну встановлено, що в пацієнтів із метаболічним синдромом Х вірогідно були вищими рівні загального холестерину (на 12,5%, р<0,001), тригліцеридів (на 80%, р<0,001) та коефіцієнту атерогеності (на 24%, р<0,01 ) порівняно з контрольною групою. Рівень ЛПВЩ був вірогідно нижчим (на 22,7%, р<0,001) у пацієнтів із метаболічним синдромом Х. Отже, характерною особливістю ліпідного обміну у пацієнтів із метаболічним синдромом Х є наявність високоатерогенної дисліпопротеїдемії: гіперхолестеринемії, гіпертригліцеридемії, гіпоальфахолестеринемії, яка є незалежним фактором ризику виникнення, розвитку та прогресування атеросклерозу.

Аналіз результатів ДМАТ у групі осіб із метаболічним синдромом Х та контрольній групі показав значні відмінності деяких показників. У пацієнтів із метаболічним синдромом Х вірогідно вищими були рівні САТ середнього на 5,3%, САТ нічного - на 9,3%, ДАТ нічного - на 10,6%. Також вірогідно вищими були показники ІЧ у групі пацієнтів із метаболічним синдромом Х: ІЧ САТ середнього - на 14,4%, ІЧ САТ нічного - на 34,7%, ІЧ ДАТ нічного - на 51,3%. Відповідно показники ІП також були вищими в групі із метаболічним синдромом Х: ІП САТ середнього - на 42,2%, ІП САТ нічного - на 104,7%, ІП ДАТ нічного - на 48,8%. В осіб із метаболічним синдромом Х відзначалося також вірогідне збільшення варіабельності САТ нічного на 13,7%. ДІ САТ у пацієнтів із метаболічним синдромом Х був на 89% нижчим, а ДІ ДАТ – на 58% нижчим порівняно з контрольною групою. При аналізі добового профілю АТ встановлено, що в осіб із метаболічним синдромом Х переважав добовий профіль АТ за типом non-dipper (50%) та night-peaker (37%), 13% мали тип dipper. У пацієнтів із АГ та ожирінням 30% мали тип non-dipper, 70% - dipper. Пацієнтів із нічною гіпертензією в контрольній групі не трапилося.

Для хворих із метаболічним синдромом Х характерною є більша, ніж у популяції, частота D-алеля гена ангіотензинперетворюючого ферменту. У пацієнтів із метаболічним синдромом Х і D-алелем гена АПФ спостерігався більш тяжкий перебіг захворювання порівняно з пацієнтами з ІІ генотипом, про що свідчили результати ДМАТ, показники ліпідного обміну та агрегації тромбоцитів. В осіб із наявністю D-алеля гена АПФ відзначалися вірогідно вищі значення ДАТ, ІЧ ДАТ, ІП ДАТ, ПАТ, варіабельності САТ і ДАТ, ЧСС, зниження ДІ САТ та ДІ ДАТ. У пацієнтів із ІІ генотипом спостерігався вірогідно нижчий ступінь АДФ – агрегації тромбоцитів та вищий ступінь адреналін– індукованої агрегації тромбоцитів, порівняно з пацієнтами з D-алелем. Рівень тригліцеридів у групі з DD генотипом був вірогідно вищим, ніж у групі з ІІ генотипом.

Вихідна активність ангіотензинперетворюючого ферменту в осіб із метаболічним синдромом Х була вірогідно вищою (38,2±2,4 мкмоль х хв-1хл-1, р<0,001) порівняно з контрольною групою (20,5 ± 1,9 мкмоль х хв-1 х л-1). Зі зростанням тривалості захворювання спостерігалося зниження активності АПФ. Крім того, відзначена вірогідна зворотна кореляція між віком пацієнтів, тривалістю перебігу захворювання й активністю АПФ у сироватці крові.

Виявлено вірогідне підвищення активності ангіотензинперетворюючого ферменту зі зростанням функціонального класу стабільної стенокардії, причому в осіб зі стабільною стенокардією IV ФК активність АПФ вища (р<0,05), ніж в осіб зі стенокардією І й ІІ ФК. У пацієнтів з ознаками стенокардії ІІІ ФК ступінь активності АПФ також вірогідно вищий (р<0,01) порівняно з пацієнтами зі стенокардією І й ІІ ФК. Отримані дані підтверджують важливу роль РАС у патогенезі ішемічної хвороби серця, опосередковану через ефекти ангіотензину ІІ.

У пацієнтів із гострим інфарктом міокарду чи гострим порушенням мозкового кровообігу в анамнезі відзначалося вірогідне збільшення активності ангіотензинперетворюючого ферменту порівняно з пацієнтами без гострого інфаркту міокарда чи гострого порушення мозкового кровообігу.

При аналізі даних активності ангіотензинперетворюючого ферменту у сироватці крові в осіб із метаболічним синдромом Х залежно від стадії серцевої недостатності за М. Д. Стражеском – В. Х. Василенком було виявлено вірогідне (р<0,001) збільшення ступеня активності АПФ в осіб із СН ІІ А стадії, порівняно з пацієнтами із СН І стадії.

Відзначалося також зростання активності ангіотензинперетворюючого ферменту із підвищенням АТ, причому в осіб із АГ ІІ та ІІІ ступенів активність АПФ була вірогідно вищою (р<0,01), ніж в осіб з АГ І ступеня. Крім того, встановлено вірогідний прямий кореляційний зв’язок між ДАТ середнім, ІЧДАТ, ІП ДАТ та активністю АПФ. При аналізі активності АПФ у сироватці крові в осіб із метаболічним синдромом Х залежно від добового ритму АТ було встановлено вірогідне (р< 0,01) збільшення ступеня активності АПФ в осіб із нічною гіпертензією порівняно з іншими добовими ритмами.

При вивченні активності ангіотензинперетворюючого ферменту залежно від стадії гіпертонічної хвороби в осіб із метаболічним синдромом Х було встановлено, що в пацієнтів із гіпертонічною хворобою І стадії активність АПФ була вірогідно (р<0,01) вищою, ніж у пацієнтів із гіпертонічною хворобою ІІ стадії.

Виявлено також вірогідне зростання активності АПФ у сироватці крові в осіб із метаболічним синдромом Х з ЕКГ –чи ехокардіоскопічними – ознаками ГЛШ порівняно з пацієнтами, в яких ці ознаки відсутні. Встановлено вірогідний прямий кореляційний зв’язок між ТЗСЛШ, ММЛШ та активністю АПФ. Вірогідне зростання ступеня активності АПФ було встановлено в осіб із ехокардіоскопічними – ознаками зон гіпо – чи акінезії в міокарді лівого шлуночка (р<0,001) порівняно з групою пацієнтів, у яких ці ознаки були відсутні.

Активність ангіотензинперетворюючого ферменту вірогідно зростала зі зростанням ступеня ожиріння. Як відомо, ожиріння призводить до розвитку гіперінсулінемії, яка, в свою чергу, збільшує стимуляцію сімпато-адреналової системи і РАС.

При вивченні активності ангіотензинперетворюючого ферменту в осіб із метаболічним синдромом Х залежно від ступеня порушень вуглеводного обміну було виявлено, що в осіб із порушеною толерантністю до глюкози активність АПФ вірогідно вища, ніж в осіб із ІНЦД. Виявлено також вірогідний прямий кореляційний зв’язок між рівнем глікемії та активністю АПФ у крові.

При вивченні показників агрегації тромбоцитів в осіб із метаболічним синдромом Х було встановлено вірогідне зростання ступеня АДФ- агрегації тромбоцитів у пацієнтів із метаболічним синдромом Х (47 % ±3,4,р< 0,001) порівняно з групою контролю (29,4% ±4,4). Контрольну групу при вивченні агрегаційних властивостей тромбоцитів склали 20 здорових осіб, порівняних за віком, із нормальною масою тіла, без цукрового діабету та ішемічної хвороби серця в анамнезі. Ступінь адреналін -агрегації тромбоцитів був вірогідно меншим в осіб із метаболічним синдромом Х (52 % ± 3,0; р< 0,001) порівняно з групою контролю (69 % ±3,1). Крім того, в пацієнтів із метаболічним синдромом Х вірогідно в численніших випадках реєстрували 2-гу хвилю АДФ- агрегації тромбоцитів, що свідчить про превалювання реакції вивільнення 2 (вихід із гранул тромбоцитів у навколишнє середовище аденіннуклеотидів та кислих гідролаз), після чого процес агрегації стає незворотним і призводить до формування тромбоцитарних агрегатів. Утім, в осіб із метаболічним синдромом Х вірогідно в меншій кількості випадків визначалася 2-га хвиля адреналін-агрегації тромбоцитів. Отримані результати свідчать про порушення тромбоцитарного гемостазу в пацієнтів із метаболічним синдромом Х.

Встановлені статеві й вікові відмінності в ступені вираженості змін агрегаційних властивостей тромбоцитів: у жінок вірогідно (р < 0,001) зменшувався час адреналін-агрегації тромбоцитів порівняно з контрольною групою. Однак час АДФ-агрегації тромбоцитів у чоловіків був вірогідно коротшим, ніж у жінок. У жінок в численніших випадках визначалася 2-га хвиля АДФ-агрегації тромбоцитів порівняно з групою контролю (р< 0,05), а також у меншій кількості випадків при АДФ-агрегації тромбоцитів спостерігалася дезагрегація, тобто зворотність процесу.

Із віком спостерігалося підвищення ступеня АДФ-агрегації тромбоцитів, тоді як ступінь адреналін-агрегації тромбоцитів знижувався до 60 років, а потім вірогідно не змінювався. В осіб віком понад 60 років відзначалося вірогідне зменшення часу адреналін-агрегації тромбоцитів порівняно з контролем, що свідчить про зростання швидкості адреналін-агрегації тромбоцитів у пацієнтів даної вікової групи. В усіх вікових групах відзначалося вірогідне зменшення 2-ої хвилі АДР-агрегації тромбоцитів порівняно з контрольною групою. В пацієнтів, старших за 60 років, у найчисленніших випадках фіксувалася 2-га хвиля АДФ-агрегації тромбоцитів та в меншій кількості випадків – дезагрегація, що свідчить про вираженість незворотних змін агрегації тромбоцитів у старшій віковій групі порівняно з іншими віковими групами.

При вивченні показників агрегації тромбоцитів в осіб із ІХС без інфаркту міокарда в анамнезі та осіб із постінфарктним кардіосклерозом встановлено зростання ступеня АДФ-агрегації тромбоцитів порівняно з групою пацієнтів без ІХС. У пацієнтів із ПІК вірогідно в більшій кількості випадків відзначалася наявність 2-ої хвилі АДФ-агрегації тромбоцитів порівняно з пацієнтами без ІХС. У групі з ІХС без інфаркту міокарда ступінь адреналін-агрегації тромбоцитів був вірогідно нижчим, ніж у групі без ІХС. Крім того, в пацієнтів з ІХС без інфаркту міокарда вірогідно в меншій кількості випадків спостерігалася 2-га хвиля адреналін-агрегації тромбоцитів порівняно з групою без ІХС.

Зі зростанням стадії гіпертонічної хвороби вірогідно збільшується ступінь АДФ-агрегації тромбоцитів, підвищується частота розвитку 2-ої хвилі, знижується дезагрегація. Ступінь адреналін-агрегації тромбоцитів є найвищим при гіпертонічної хвороби ІІ стадії, при гіпертонічної хвороби ІІІ стадії спостерігалося його зниження. Наявність 2-ої хвилі адреналін-агрегації тромбоцитів була найбільшою в групі гіпертонічної хвороби І стадії.

Надмірна вага також справляє негативну дію на агрегаційні властивості тромбоцитів, причому рівень вираженості порушень залежить від ступеня ожиріння. Дійсно, в осіб з ожирінням ІІІ ступеня відзначалися максимальні цифри ступеня й часу АДФ-агрегації тромбоцитів, причому в осіб з ожирінням ІІІ ступеня вірогідно більший час АДФ-агрегації тромбоцитів, ніж у пацієнтів з ожирінням І ступеня. Ступінь адреналін-агрегації тромбоцитів був найменшим у пацієнтів з ожирінням ІІ ступеня. В групах з ожирінням ІІ и ІІІ ступеня вірогідно скорочувався час адреналін-агрегації тромбоцитів, причому в пацієнтів з ожирінням ІІІ ступеня він був мінімальним, тобто процес адреналін-агрегації тромбоцитів у цій групі хворих мав швидший перебіг. У групі з ожирінням ІІ ступеня вірогідно частіше реєстрували 2-гу хвилю АДФ-агрегації тромбоцитів і в меншій кількості випадків - 2-гу хвилю адреналін-агрегації тромбоцитів (р < 0,01) порівняно зі здоровими особами. Дезагрегація при АДФ-агрегації тромбоцитів була найрідкіснішою в осіб з ожирінням ІІІ ступеня.

Прогресування порушень вуглеводного обміну супроводжується погіршенням порушень адреналін-агрегації тромбоцитів, зниження ступеня якої найбільше виражено в пацієнтів з ІНЦД. У групі пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу відзначалося також вірогідне збільшення 2-ої хвилі АДФ-агрегації тромбоцитів та зменшення 2-ої хвилі адреналін-агрегації тромбоцитів (р <0,01); а в групі осіб із порушеною толерантністю до глюкози спостерігалося лише вірогідне зменшення 2-ої хвилі адреналін-агрегації тромбоцитів порівняно з контролем. В осіб із цукровим діабетом у меншій кількості випадків спостерігалася дезагрегація АДФ-агрегації тромбоцитів порівняно з пацієнтами з порушеною толерантністю до глюкози .

Тактика лікування АГ у хворих із метаболічним синдромом Х значно змінилася в останні роки. Спеціалісти наполягають на більш ранній та більш інтенсивній корекції навіть незначно підвищених показників АТ.

У рекомендаціях ВООЗ/ МТАГ (Tne 2003 European society of Hypertension)

в-?дреноблокатори входять до групи препаратів першого вибору в терапії АГ.

Підвищення зацікавленості у використанні ?-адреноблокаторів у групі пацієнтів із метаболічним синдромом Х викликано опублікованими результатами Британського проспективного дослідження ІНЦД (UKPDS). Спостереження за цими пацієнтами впродовж 9 років показало, що зниження АТ атенололом дає такий же протективний ефект стосовно розвитку судинних ускладнень, як і застосування каптоприлу.

На фоні проведення терапії в пацієнтів поліпшилося самопочуття.

У 46,3 % пацієнтів із метаболічним синдромом Х зник головний біль, 15 % перестали відзначати запаморочення, в решти хворих значно зменшилася вираженість цих симптомів; 22 % хворих із метаболічним синдромом Х на фоні терапії відзначали зникнення болів у ділянці серця за типом кардіалгії чи стенокардії; 22,4 % відзначали значне зменшення задишки при фізичних навантаженнях. У 29,4 % пацієнтів із метаболічним синдромом Х у динаміці лікування, переважно в групах атенололу й бетаксололу, зменшилася ЧСС, у решти хворих значно зменшилася вираженість серцебиття. У 33 % підвищилася працездатність, зменшилася втомлюваність, поліпшився настрій, нормалізувався сон. Упродовж проведення терапії поряд із поліпшенням суб’єктивного стану відзначалася позитивна динаміка показників ДМАТ. Так, на фоні терапії ?-адреноблокаторами бетаксололом, целіпрололом та атенололом в осіб із метаболічним синдромом Х відзначалося вірогідне зниження середніх добових величин САТ на 9,1 % (САТ денного - на 9,6 %; САТ нічного - на 8,8 %, р < 0,001) та ДАТ - на 11,4 % (ДАТ денного - на 10 %; ДАТ нічного - на 12,4 %;

р < 0,001). Вираженіший гіпотензивний ефект відзначено в групі бетаксололу й атенололу.

Показники індексу часу – відсотка змін, що перевищують нормальні показники окремо для кожного часу доби , також знижувалися на фоні проведення терапії ?-адреноблокаторами. Так, в осіб із метаболічним синдромом Х на фоні лікування відзначалося вірогідне (р < 0,001) зниження ІЧСАТ на 33,8 % та ІЧДАТ – на 37,5 % (р < 0,05). Вираженіше зниження індексів часу відзначено в групі бетаксололу й атенололу. На фоні проведення терапії в осіб із метаболічним синдромом Х спостерігалося також зниження ІПСАТ на 60 % (р < 0,01) та ІП ДАТ – на 43,9 % (р < 0,001). Істотне зниження індексів площі відзначалося на фоні терапії бетаксололом й атенололом.

Як відомо, варіабельність АТ розглядають як незалежний фактор ризику ураження органів – мішеней, тому зниження варіабельності АТ є важливим аспектом антигіпертензивної терапії. В динаміці проведення терапії ?-адреноблокаторами в осіб із метаболічним синдромом Х відзначалося вірогідне (р < 0,001) зниження варіабельності САТ на 11,5 % та зниження варіабельності ДАТ на 4,4 % (р < 0,05). Найбільш виражене зниження варіабельності САТ спостерігали в групі целіпрололу (15,1 %), варіабельність ДАТ максимально знижувалася в групі бетаксололу (5 %). На фоні проведення терапії ?-адреноблокаторами зросла кількість пацієнтів, які мають тип добового профілю АТ – dipper до 46 осіб, тип non-dipper виявлено у 35 пацієнтів (кількість зменшилася на 13 %) й на 23 % знизилася кількість пацієнтів із типом добового профілю АТ night-peaker. Більш значуще збільшення ДІ САТ та ДІ ДАТ виявлено в групах бетаксололу й атенололу.

Впродовж проведення терапії ?-адреноблокаторами бетаксололом, целіпрололом, атенололом спостерігалося вірогідне зниження активності ангіотензинперетворюючого ферменту у групах бетаксололу й атенололу (р < 0,05). При аналізі впливу терапії кардіоселективними ?- блокаторами в осіб із МСХ на агрегацію тромбоцитів було встановлено зниження ступеня АДФ-агрегації тромбоцитів і деяке збільшення ступеня адреналін – індукованої агрегації тромбоцитів, однак взагалі по групах відмінності між показниками не відповідали критерію вірогідності, крім групи бетаксололу. В групі бетаксололу відзначено вірогідне зниження ступеня АДФ-агрегації тромбоцитів на 23,6 %, р < 0,05.

Аналізуючи результати впливу терапії ?-адреноблокаторами на показники ліпідного та вуглеводного обмінів, слід відзначити, що проведена терапія не справила вірогідного впливу на ці показники. Бетаксолол, целіпролол, атенолол виявилися метаболічно нейтральними препаратами.

ВИСНОВКИ

1. Розроблені диференційні підходи до лікування АГ у хворих із метаболічними порушеннями на підставі вивчення патогенетичних механізмів метаболічного синдрому Х за допомогою клініко-інструментального, біохімічного та генетичного обстеження хворих у динаміці терапії ?-адреноблокаторами, що є рішенням актуального завдання кардіології.

2. Для хворих із метаболічним синдромом Х характерною є частіша, ніж у популяції, зустрічальність D-алеля гена ангіотензинперетворюючого ферменту. У хворих із метаболічним синдромом Х і D-алелем гена ангіотензинперетворюючого ферменту спостерігається більш тяжкий клінічний перебіг захворювання порівняно з пацієнтами з ІІ генотипом, про що свідчать результати ДМАТ(вірогідне збільшення ДАТ, ІЧ ДАТ, ІП ДАТ, варіабельності САТ і ДАТ, ПАТ, ЧСС, зниження ДІ САТ, ДІ ДАТ), показники агрегації тромбоцитів (вірогідне зростання ступеня АДФ-агрегації тромбоцитів, зниження ступеня адреналін – індукованої агрегації тромбоцитів) та показники ліпідного обміну (вірогідне зростання рівня тригліцеридів).

3. Розвиток метаболічного синдрому Х супроводжується вираженою активністю ренін-ангіотинзинової системи з підвищенням активності ангіотензинперетворюючого ферменту у цій групі хворих (38,2±2,4 мкмоль х хв-1л-1) порівняно з групою осіб з АГ та ожирінням (20,5±1,9 мкмоль х хв-1л-1). Значний вплив на активність ангіотензинперетворюючого ферменту справляють тривалість захворювання, ступінь ожиріння, вираженість порушень вуглеводного обміну, стадія гіпертонічної хвороби, а також наявність супутньої ішемічної хвороби серця, серцевої недостатності. Ступінь підвищення активності ангіотензин перетворюючого ферменту корелює з віком пацієнтів, тривалістю перебігу захворювання, ДАТ, показниками глікемії, загального холестерину сироватки крові, тригліцеридамі, ТЗСЛШ, ММЛШ та ступенем АДФ-агрегації тромбоцитів.

4. У хворих із метаболічнім синдромом Х відзначено порушення тромбоцитарного гемостазу з підвищенням ступеня АДФ-агрегації тромбоцитів (47%±3,4) і зниженням ступеня адреналін – індукованої агрегації тромбоцитів (52%±3,0), порівняно з практично здоровими особами. Значний вплив на дані показники справляють вік пацієнтів, ступінь ожиріння й вираженість порушень вуглеводного обміну, стадія гіпертонічної хвороби, а також наявність супутньої ішемічної хвороби серця.

5. Характерними ознаками АГ у пацієнтів із метаболічнім синдромом Х є переважне підвищення АТ (особливо ДАТ) в нічні години з більш високими показниками індексів часу й площі в цей час доби, а також підвищеною варіабельністю САТ нічного та ДАТ. Встановлено зв’язок між вираженістю порушень ліпідного та вуглеводного обмінів, тромбоцитарного гемостазу, а також активністю РАС, що стверджується наявністю кореляційних зв’язків між окремими показниками ліпідного та вуглеводного обмінів, активністю ангіотензинперетворюючого ферменту, ступенем АДФ – та адреналін – індукованої агрегації тромбоцитів і показниками ДМАТ.

6. Порівняльна оцінка ефективності досліджуваних ?-адреноблокаторів (бетаксололу, целіпрололу, атенололу) у хворих із метаболічнім синдромом Х свідчить про переваги бетаксололу. Препарат справляє вираженішу антигіпертензивну дію за результатами ДМАТ ( вірогідне найбільше зниження САТ на 10%, ДАТ - на 11,6%, варіабельності САТ нічного на 15%, ДАТ нічного – на 10,3%).

7. У динаміці терапії бетаксололом виявлено нові ефекти препарату: позитивний вплив на АДФ- індуковану агрегацію тромбоцитів та активність ангіотензинперетворюючого ферменту.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Хворі із метаболічнім синдромом Х потребують ретельнішого обстеження, яке включає ДМАТ, оскільки вони мають переважно “нічну гіпертензію”.

2. Підвищення ступеня АДФ -агрегації тромбоцитів, виявлене в хворих на метаболічний синдром Х, є підставою для рекомендації доповнення терапії даної групи хворих антитромбоцитарними препаратами.

3. У зв’язку з підвищенням активності ангіотензинперетворюючого ферменту, до схеми лікування хворих на метаболічний синдром Х необхідно включати препарати, які пригнічують активність РАС.

4. При виборі ?-адреноблокатора для лікування хворих на метаболічний синдром Х перевагу слід віддавати бетаксололу, якій має не тільки вираженіший антигіпертензивний ефект порівняно з іншими ?-адреноблокаторами, але й сприяє поліпшенню тромбоцитарного гемостазу, знижує активність АПФ та не має негативних метаболічних порушень.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Целуйко В.Й., Ляшенко А.В. Эффективность бетаксолола при лечении метаболического синдрома Х.// Укр. кардіологічний журнал.- 2002.- №5.- С.24-27.

2. Целуйко В.Й., Кравченко Н.А., Львова А.Б., Ляшенко А.В.