Національний медичний університет

ім. О.О. Богомольця

Лутай Ярослав Михайлович

УДК: 616.127-005.8+616.12-009.72]-037-073

Діагностичне і прогностичне значення

маркерів системного запалення у хворих на гострий коронарний синдром без стійкої

елевації сегментА ST на Електрокардіограмі.

14.01.11 - "К а р д і о л о г і я"

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті кардіології ім. М.Д. Стражеска АМН України, м. Київ.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Пархоменко Олександр Миколайович, Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (м. Київ), керівник відділу реанімації та інтенсивної терапії.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Лизогуб Віктор Григорович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця (м. Київ), завідувач кафедри факультетської терапії №2;

доктор медичних наук, професор Сіренко Юрій Миколайович, Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (м. Київ), керівник відділу симптоматичних артеріальних гіпертензій.

Провідна установа:

Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра госпітальної терапії №1 з профпатологією.

Захист дисертації відбудеться “ 31 ” жовтня 2003 р. об 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.003.04 при Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця (01004, м. Київ, вул. О.Толстого, 10)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця (01057, м. Київ, вул. Зоологічна, 1)

Автореферат розісланий “ 29 ” вересня 2003 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради, д. мед. н. Кузьменко А.Я.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Одне з провідних місць у структурі загальної смертності населення України посідає смертність від хвороб системи кровообігу, а гострі коронарні синдроми (ГКС) – нестабільна стенокардія (НС) та гострий інфаркт міокарда (ІМ) - є одним з головних чинників смертності, непрацездатності та інвалідизації населення [Нетяженко В.З., 2000, Пархоменко О.М., 2001, Малая, Л.Т., 2001, Лутай М.І., 2002, Дзяк Г.В., 1999]. В останній час відмічено тенденцію до збільшення частоти госпіталізації хворих на ГКС без стійкої елевації сегмента ST на електрокардіограмі, але методи ранньої діагностики та визначення прогнозу у цієї групи хворих потребують подальшого удосконалення [Braunwald E. et al., 2000, Fox K.A. et al., 2002, Hasdai D. et al., 2002, Амосова К.М., 2001, Пархоменко О.М., 2001]. Тому чи не найважливішим питанням у веденні хворих на ГКС є раннє визначення ризику розвитку подальших коронарних подій (кардіальна смерть, нефатальний інфаркт міокарда) з метою вибору оптимальної тактики лікування.

Детальне вивчення патогенезу ішемічної хвороби серця дозволило виділити запалення як один з найсуттєвіших етіопатогенетичних факторів у розвитку та прогресуванні цього захворювання. Запалення приймає участь у всіх етапах розвитку атеросклеротичного ураження від початкових етапів утворення бляшки до розвитку атеротромботичних ускладнень, що дозволило розглядати атеросклероз як запальне захворювання [Davies2000, Ross1999, Libby1995]. Персистуюче запалення судинної стінки є однією з причин рефрактерності до терапії у хворих на ГКС [Rabbani R., 1999, Davies2000]. Саме тому вираженість запалення є важливим фактором прогнозу при нестабільній стенокардії та гострому інфаркті міокарда. Використання нових високочутливих методів визначення рівня маркерів системного запалення дозволяє визначити ступінь порушення коронарного кровообігу та виділити на цій основі категорію хворих з високим ризиком розвитку ускладнень[Biasucci L.M. et al., 1999, Heeschen C. et al., 2000, Lindahl B. et al., 2000, Liuzzo G., 1996].

Проте, значення різних факторів запалення у патогенезі ГКС залишається маловивченим, не визначена діагностична та прогностична цінність різних маркерів в умовах застосування сучасної медикаментозної терапії у хворих на нестабільну стенокардію та гострий інфаркт міокарда без елевації сегмента ST на електрокардіограмі. Залишається маловивченим питання відносно впливу сучасної терапії на динаміку маркерів системної запальної відповіді, а також вплив препаратів з протизапальною активністю на клінічний перебіг госпітального та постгоспітального періодів у хворих на ГКС. Невирішеність цих питань визначають актуальність проведення даної роботи.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконувалася у рамках наукової теми відділів реанімації та інтенсивної терапії, інфаркту міокарда та відновлювального лікування, патофізіології Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України “Визначити патогенетичну значимість системного запального процесу у розвитку гострих форм ІХС і можливість підвищення ефективності їх попередження та медикаментозного лікування шляхом впливу на активність запалення та ліпідний спектр крові” (№ держреєстрації 0196У005237). Автор є співвиконавцем теми.

Мета дослідження: на підставі аналізу вихідних рівнів маркерів запалення розробити критерії ранньої діагностики вогнищевого ураження міокарда та визначення ризику подальших ускладнень у хворих на ГКС без елевації сегмента ST, а також вивчити вплив антигіперліпідемічної та антикоагулянтної терапії на динаміку маркерів запалення.

Задачі дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Об’єкт дослідження: хворі на ГКС без елевації сегмента ST з наявністю типового приступу ангінозного болю у спокої тривалістю понад 10 хвилин зі змінами на ЕКГ протягом останніх 24 годин при умові, що дестабілізація клінічного стану носила гострий характер та виникла не більш як за 72 години до госпіталізації.

Предмет дослідження: маркери системної запальної відповіді у хворих на ГКС без елевації сегмента ST, їх зв’язок з клінічним перебігом захворювання, значення для ранньої діагностики вогнищевого ураження міокарда та динаміка змін маркерів на фоні сучасної медикаментозної терапії.

Методи дослідження. Поставлені задачі вирішувалися за допомогою клініко-інструментальних методів дослідження. Загальноклінічні данні були отримані шляхом аналізу скарг, анамнестичного та фізікального обстеження; для оцінки центральної гемодинаміки використовували динамічну двомірну ехокардіографію; проводили реєстрацію електрокардіограми з комп’ютерним аналізом варіабельності ритму серця (ВРС), динамічне приліжкове моніторування ЕКГ. Лабораторні дослідження включали визначення рівня маркерів системного запалення (С-реактивний білок (СРБ), ШОЕ, фібриноген (ФН), інтерлейкін-6 (ІЛ-6), фактор фон Віллебранда (ФВБ)), показників ліпідного спектру крові, основних біохімічних показників крові, активності сироваткової креатинфосфокінази (КФК) та її МБ - фракції та визначення основних показників коагулограми. Данні тривалого спостереження отримані шляхом контакту з хворими або їх найближчими родичами, а також на підставі даних медичної документації. Для аналізу результатів дослідження використовувалися статистичні методи.

Наукова новизна одержаних результатів. У роботі набуло подальшого розвитку вивчення маркерів системного запалення у хворих на ГКС без елевації сегмента ST на ЕКГ. Вперше встановлено достовірний прямий кореляційний зв’язок між рівнем СРБ та ФВБ у хворих на ГКС протягом перших 72 годин від дестабілізації клінічного стану.

Вперше продемонстровано, що рівень СРБ має діагностичну цінність для визначення вогнищевого ураження міокарда у хворих на ГКС без елевації сегмента ST впродовж перших 72 годин від дестабілізації клінічного стану. За результатами роботи отримано деклараційний патент України на винахід: “Спосіб визначення вогнищевого ураження міокарда у хворих з гострим коронарним синдромом без стійкого підйому сегмента ST на електрокардіограмі” (№ А). Встановлено значення маркерів системного запалення (СРБ, ФН, ШОЕ) для визначення категорії хворих з підвищеним ризиком розвитку ускладнень госпітального та постгоспітального періодів захворювання.

Вперше продемонстровано, що для хворих на ГКС без елевації сегмента ST з ускладненим перебігом госпітального та/чи постгоспітального періодів захворювання характерно зменшення впливу парасимпатичного відділу вегетативної нервової системи на регуляцію діяльності серця у спокої та зниження реактивності вегетативної нервової системи у відповідь на стандартний подразник (проба з гіпервентиляцією) впродовж перших 72 годин від дестабілізації клінічного стану. Вперше виявлено зворотній кореляційний зв’язок між концентрацією СРБ та показниками загальної потужності спектру коливань (PT) (r = - 0,27, р=0,044) і потужності низькочастотних коливань частоти ритму серця (PL) (r= - 0,28, р=0,035) після проведення проби з гіпервентиляцією.

Результати дослідження змін маркерів системної запальної відповіді на фоні антигіперліпідемічної терапії поповнили існуючі дані щодо протизапального впливу сімвастатину у хворих на ІХС. Вперше показано, що застосування сімвастатину з першої доби госпіталізації у складі комплексної терапії хворих на ГКС призводить до зниження рівня ФН крові, але не впливає на динаміку змін інших маркерів системного запалення протягом 7 діб спостереження. Вперше встановлено, що застосування сімвастатину на тлі базисної антиангінальної терапії супроводжується більш сприятливим перебігом внутрішньогоспітального періоду захворювання (в основному за рахунок зниження випадків рефрактерної стенокардії). Вперше вивчені закономірності змін маркерів системного запалення на фоні двох режимів гепаринотерапії. Доведено, що застосування дальтепарину натрію у хворих на ГКС має додаткову (у порівнянні з нефракціонованим гепарином (НФГ)) протизапальну дію, яка полягає у більш значному зниженні рівня СРБ та ФН через 7 діб лікування.

Практичне значення отриманих результатів. Обґрунтовано доречність раннього (у перші 72 години від дестабілізації клінічного стану) вимірювання рівня маркерів системного запалення (СРБ, ШОЕ, ФН) у хворих на ГКС без елевації сегмента ST на ЕКГ та їх використання для визначення ризику розвитку ускладнень протягом госпітального періоду та 12 місяців спостереження. Проведено оцінку прогностичної і діагностичної значимості різних маркерів запалення, а також розроблено новий біохімічний критерій для ранньої діагностики вогнищевого ураження міокарда у даної категорії хворих. Проведена оцінка впливу антигіперліпідемічної та двох режимів антикоагулянтної терапії (НФГ та дальтепарин натрію) на рівень маркерів системного запалення, а також результати найближчого і віддаленого спостереження у хворих на ГКС. Доведена доречність раннього призначення сімвастатину та застосування дальтепарину натрію у даної категорії хворих.

Отримані результати свідчать про високі прогностичні та діагностичні можливості вихідного рівня маркерів системного запалення у хворих на ГКС і можливість їх використання для оцінки важкості стану хворого, прогнозування ускладнень протягом госпітального періоду захворювання та за результатами тривалого (12 місяців) спостереження у хворих на ГКС без елевації сегмента ST на ЕКГ.

Впровадження результатів дослідження в клінічну практику. Основні результати проведеного дослідження впроваджені в клінічну практику відділення реанімації та інтенсивної терапії Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України, відділенні кардіореанімації Київської міської клінічної лікарні №1, що підтверджено актами впровадження. За результатами дисертаційної роботи отримано деклараційний патент України на винахід (№ 54215А).

Особистий внесок здобувача. Дисертант особисто обґрунтував актуальність та своєчасність проведення дослідження, сформулював мету та задачі дослідження, здійснив аналіз наукової літератури. Автор провів відбір та клініко-інструментальне обстеження тематичних хворих, здійснював взяття крові для визначення маркерів системного запалення та ліпідного спектру крові, а також взяття, консервування замороженої плазми для визначення ІЛ-6 та цитратної плазми для визначення рівня ФВБ, збирав дані тривалого спостереження за обстеженими хворими. Дисертантом самостійно проведено патентно-інформаційний пошук, сформовані бази даних, проведена статистична обробка та аналіз отриманих даних, підготовлено до друку оригінальні статті, написано та оформлено дисертаційну роботу. Висновки та практичні рекомендації сформульовано разом з науковим керівником.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені у вигляді доповыдей і статей у матеріалах VI Конгресу кардіологів України (Київ, Україна, 2000), 72 Конгресу Європейського товариства Атеросклерозу (Глазго, Великобританія, 2001), української науково-практичної конференції “Сучасні проблеми кардіології та ревматології – від гіпотез до фактів” (Київ, Україна, 2001), Російського національного конгресу кардіологів “Кардіологія: ефективність та безпечність діагностики та лікування” (Москва, Росія, 2001), засіданні робочої групи Українського наукового товариства кардіологів з проблем атеросклерозу та хронічної ІХС “Атеросклероз і дісліпідемії: від гіпотез до фактів” (Ялта, 2003), конгресі асоціації кардіологів країн СНД “Фундаментальні дослідження та прогрес в кардіології” (Санкт-Петербург, 2003). Доповіді за матеріалами роботи на науково-підсумкових сесіях Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, присвячених пам’яті академіка М.Д.Стражеска відмічено дипломами другого (Київ, Україна, 2002) та першого (Київ, Україна, 2003) ступенів. Апробації дисертації проведені за місцем виконання роботи на розширеному засіданні апробаційної ради Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України від 14 лютого 2003 року (протокол №73) та за місцем захисту роботи на розширеному засіданні апробаційної ради Національного медичного університету “Загальні питання терапії” від 12 березня 2003 року (протокол №54).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 14 наукових робіт, серед них 7 статей (6 – у фахових виданнях, затверджених ВАК України), 6 тез доповідей на вітчизняних та міжнародних наукових конгресах, з’їздах і конференціях. Отримано деклараційний патент України на винахід (№54215А).

Структура та обсяг дисертації. Повний обсяг дисертації складає 230 сторінок, з них 180 сторінок основного тексту. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, п’яти розділів власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел та додатку. Бібліографічний перелік містить 275 джерел з них 21 кирилицею та 254 латиною.

Основний зміст роботи.

Матеріали та методи дослідження. В основу роботи покладені результати обстеження 209 хворих на ГКС без елевації сегмента ST на ЕКГ (158 чоловіків та 51 жінка) віком від 35 до 75 років (середній вік 58,30,6 лет), що лікувалися у відділі реанімації та інтенсивної терапії Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України у період з квітня 1999 по червень 2002 років. Критеріями включення у дослідження була наявність типового ангінозного больового приступу у спокої тривалістю від 10 до 30 хвилин впродовж останніх 24 годин до госпіталізації зі змінами ЕКГ спокою (депресія сегмента ST 1 мм та більше чи інверсія зубця Т 2 мм та більше якнайменше у двох суміжних відведеннях) чи за відсутності нових змін ЕКГ на фоні післяінфарктного кардіосклерозу (патологічний зубець Q). Включали лише хворих, у яких дестабілізація клінічного стану носила гострий характер та виникла не більш як за 72 години до госпіталізації. В дослідження не включали хворих з хронічною серцевою недостатністю IIБ - III ст., кардіогенним шоком, тяжкими формами цукрового діабету, нирковою та печінковою недостатністю, бронхіальною астмою, гострим порушенням мозкового кровообігу, травмами чи хірургічними втручаннями, гострими (чи загостреннями хронічних) запальними процесами, онкологічними та системними захворюваннями.

З загальної кількості хворих було сформовано 5 груп. Першу групу (141 пацієнт) склали хворі, яким при надходженні у стаціонар вимірювали вихідний рівень СРБ, другу (198 пацієнтів) – рівень ШОЕ та загальну кількість лейкоцитів, третю (195 пацієнтів) – рівень ФН. У четверту (47 пацієнтів) та п’яту (62 пацієнти) групи увійшли хворі з наявністю вихідного рівня ІЛ-6 та ФВБ відповідно. У рамках загального дослідження було проведено два субдослідження. У перше – включено 100 (47,8%) хворих (восьма група), які методом випадкової вибірки були рандомізовані на дві підгрупи: 8А підгрупа - 50 пацієнтів, яким з першої доби госпіталізації призначали сімвастатин (Зокор, MSD, США) 40 мг один раз на добу на ніч у складі стандартної базисної антиангінальної терапії та підгрупа 8Б – 50 пацієнтів, які не отримували антигіперліпідемічної терапії додатково до базисного лікування впродовж госпітального періоду захворювання. У другому субдослідженні проведено порівняльний аналіз впливу двох режимів гепаринотерапії на рівень маркерів системного запалення та перебіг внутрішньо- та постгоспітального періодів захворювання. Хворі дев’ятої групи методом випадкової вибірки були розподілені на дві підгрупи: підгрупа 9А - 60 пацієнтів, яким з першої доби госпіталізації призначали дальтепарин натрію (Фрагмін, Pharmacia, США) впродовж 5 діб підшкірно у дозі 120 МО/кг через 12 годин та 9Б підгрупа – 71 пацієнт, яким призначали НФГ. Хворим 9Б підгрупи проводили внутрішньовенну крапельну інфузію гепарину протягом 2 діб з подальшим підшкірним введенням препарату кожні 6 годин чи підшкірні ін’єкції НФГ через 4 або 6 годин з першої доби лікування. Після 5 діб введення НФГ дозу препарату поступово знижували до повної відміни впродовж 3 діб. Гепаринотерапію проводили під контролем показників коагулограми та часу згортання крові. Отримані групи не відрізнялися від генеральної сукупності за даними анамнезу, клінічного перебігу захворювання, змінами на ЕКГ, тактикою лікування та результатами тривалого спостереження, що дозволяє застосовувати закономірності, які були виявлені для кожної з груп до генеральної сукупності, а також використовувати маркери системного запалення при аналізі закономірностей у загальній групі хворих. Повторне вимірювання рівня маркерів системного запалення (СРБ, ШОЕ, фібриноген) у 8-й та 9-й групах хворих проводили через 7 діб.

У роботі були використані методики, що включали комплекс клінічних, лабораторних, інструментальних та статистичних обстежень. Концентрацію СРБ визначали імунотурбідіметричним методом діагностичним набором компанії Cormay (Польща) на багатофункціональному біохімічному аналізаторі “Cobas Fara” (Швейцарія). У крові здорових добровольців рівень СРБ склав 2,50,4 мг/л. Визначення ШОЕ здійснювалося уніфікованим мікрометодом Панченкова (1972), кількості лейкоцитів - уніфікованим методом підрахунку у камері Горяєва, рівня ФН - методом Рутберга, 1961, в модифікації З.С.Баркагана. Нормальні значення ШОЕ за використаною методикою знаходяться для чоловіків у межах 1-10 мм/год, для жінок - 2-15 мм/год, кількості лейкоцитів крові - у межах 4109-8,2Ч109 в 1 літрі [Меньшиков В.В., 1997], ФН - від 2,0 до 3,7 г/л [Балуда В.П., 1962] Вихідний рівень ФВБ визначали методом фермент зв’язаного флуоресцентного дослідження (метод ELFA) на аналізаторі “VIDAS” (Франція) [Rodeghiero F., 1990], а рівень ІЛ-6 оцінювався твердофазним імуноферментним методом з застосуванням пероксидази хрону набором реагентів ProCon IL-6, ТОВ “Протеиновый контур”, С.-Петербург, Росія. Також визначали активність сироваткової КФК та її МВ-фракції. Інструментальні методи включали динамічну ехокардіографію, аналіз варіабельності ритму серця, холтерівське та приліжкове моніторування ЕКГ.

Для порівняльної оцінки системної запальної відповіді у хворих з різними проявами ІХС проведено аналіз маркерів системного запалення (СРБ, ШОЕ, ФН, ІЛ-6, ФВБ) у двох контрольних групах: у 15 хворих ІХС зі стабільною стенокардією напруги II-III фк та 60 хворих на гострий ІМ з елевацією сегмента ST, які були госпіталізовані у перші 6 годин від розвитку захворювання (аналіз вихідного рівня ФВБ проведено у 20 хворих на ГІМ).

Результати дослідження. Аналіз отриманих даних показав, що для пацієнтів на ГКС без елевації сегмента ST характерно підвищення вихідного рівня системної запальної відповіді, що спостерігається як в групі хворих з подальшим розвитком інфаркту міокарда, так і за відсутності вогнищевого ураження серцевого м’яза. Вихідний рівень СРБ у обстежених хворих на ГКС склав 14,821,06 мг/л (9,920,71 мг/л у хворих на НС та 21,251,98 мг/л у хворих на гострий ІМ без елевації ST), що було достовірно вище ніж у хворих зі стабільною стенокардією напруги (14,821,06 мг/л у хворих на ГКС у порівнянні з 5,450,57 мг/л у хворих зі стабільною стенокардією, р=0,008) і здорових донорів (14,821,06 мг/л у хворих на ГКС без елевації ST у порівнянні з 2,500,40 мг/л у здорових донорів, р<0,001) (табл.1).

Таблиця 1. Рівень маркерів системного запалення у хворих на ІХС.

Маркери запалення | ГКС без елевації ST | ІМ з елевацією

сегмента ST | Стабільна стено-кардія (ІІ- ІІІ фк) | p (1-2) | p (1-3) | p (2-3)

СРБ, мг/л | 14,821,06 | 39,633,13 | 5,450,57 | р<0,001 | р=0,008 | р<0,001

ШОЕ, мм/год | 9,290,46 | 8,130,99 | 7,911,04 | ns | ns | ns

К-сть лейко-цитів, ?109/л | 6,260,12 | 8,100,28 | 5,090,21 | р<0,001 | p=0,008 | р<0,001

ФН, г/л | 3,340,05 | 3,430,14 | 3,200,12 | ns | ns | ns

ІЛ-6, пкг/мл | 7,140,47 | 7,810,72 | 6,450,85 | ns | ns | ns

ФВБ, % | 187,0810,03 | 223,4217,06 | 120,8210,56 | р=0,075 | р=0,006 | р<0,001

Схожі закономірності простежувалася і при порівняльному аналізі концентрації ФВБ (187,0810,03 % у хворих на ГКС у порівнянні з 120,8210,5 % у хворих зі стенокардією напруги, р=0,006) та загальної кількості лейкоцитів крові (6,260,12Ч109/л у хворих на ГКС у порівнянні з 5,090,21Ч109/л у хворих зі стенокардією напруги, p=0,008). Різниця між вихідним рівнем ІЛ-6, ШОЕ та ФН між хворими на ГКС без елевації сегмента ST та хворими зі стабільною стенокардією не набула достовірності. Найвищим рівнем маркерів системного запалення характеризувалися хворі на гострий ІМ з елевацією сегмента ST. У обстежених пацієнтів виявлено пряму лінійну кореляцію між вихідним рівнем ШОЕ та ФН (r=0,26, p=0,0007), а також зв’язки між рівнем СРБ і ФВБ (r=0,32, р=0,009) та рівнем ІЛ-6 і СРБ (r=0,30, p=0,042), які носили нелінійний характер. Отримані дані підтверджують взаємозв’язок та взаємозалежність різних маркерів системного запалення, які приймають участь у формуванні системної запальної відповіді.

Аналіз впливу попереднього до даної госпіталізації анамнезу ІХС, наявності супутніх захворювань та факторів ризику (артеріальна гіпертонія, цукровий діабет, паління), віку, статі, індексу маси тіла на вихідний рівень маркерів системного запалення у хворих на ГКС виявив лише пряму кореляційну залежність між показником ШОЕ та віком хворих (при r=0,22, p<0,01), а також достовірно вищі значення ШОЕ у жінок, ніж у чоловіків (12,51,1 у порівнянні з 8,30,4 мм/год, р=0,0001). Анамнестичні дані, що аналізувалися, не впливали на рівень інших маркерів системного запалення, які визначалися у перші 72 години від дестабілізації клінічного стану у хворих на ГКС. Ці результати дозволяють припустити наявність інших факторів, які регулюють активацію системної запальної відповіді у хворих на ГКС на відміну від хворих на стабільні форми ІХС (Crook M.A. et al, 2000, Doggen C.J.M. et al, 2000, Festa A. et al, 2000, Erikssen G. et al, 2000).

Враховуючи важливу роль запалення у дестабілізації коронарного атеросклерозу та розвитку атеротромботичних ускладнень проведено порівняльний аналіз рівня маркерів системного запалення у хворих з ускладненим (7 група) та неускладненим (6 група) перебігом госпітального періоду захворювання. Ускладненнями госпітального періоду вважали розвиток зворотної (виникнення ангінозного болю у спокої тривалістю більш ніж 10 хвилин після 24 годин від початку стандартної антиангінальної терапії, що потребувало введення наркотичних аналгетиків чи додаткової внутрішньовенної інфузії нітратів для знеболення) та рефрактерної стенокардії (рецидивування ангінозного приступу у спокої зі змінами ЕКГ більш ніж через 7 діб від початку антиангінальної терапії). Хворі 7 групи були старші за віком (р<0,001), частіше відмічали наявність перенесеного ІМ в анамнезі (р=0,009), вживали аспірин до госпіталізації (р<0,001) та характеризувалися вищою оцінкою за модифікованою шкалою TIMI (Antman E.M. et al, 2000) - 4,10,1 у порівнянні з 3,10,1, р<0,001. Серед пацієнтів з розвитком рефрактерної стенокардії (7А підгрупа) достовірно частіше зустрічалися хворі з наявністю цукрового діабету ІІ типу (р=0,011), хворі з депресією сегмента ST на ЕКГ (р=0,007), а також більш вираженим порушенням регіонарної скоротливості міокарда. У хворих 7 групи виявлено достовірно більші значення вихідного рівня СРБ (17,141,79 у порівнянні з 12,671,05 мг/л, р=0,027) та ШОЕ (10,880,98 у порівнянні з 8,520,46 мм/год, р=0,016), а також тенденція до більш високої концентрації ФВБ у плазмі крові, ніж у 6 групі. Максимальні значення СРБ спостерігали у хворих з рефрактерною стенокардією (25,725,36 мг/л, р<0,05).

У обстежених хворих на ГКС проведено аналіз клінічного перебігу захворювання та результатів тривалого спостереження в залежності від вихідного рівня СРБ, ШОЕ та ФН. Для цього пацієнти першої (з наявністю вихідного рівня СРБ), другої (вихідного рівня ШОЕ) та третьої (вихідного рівня ФН) груп були поділені на три підгрупи кожна. Метою розподілу було формування трьох рівних за кількістю підгруп у кожній групі: перша підгрупа (А) – пацієнти з найнижчими, друга (Б) – середніми та третя (В) – найвищими значеннями маркера запалення. Проведений розподіл призвів до формування дев’яти підгруп хворих: підгрупи 1А – хворі з мінімальною, 1Б - середньою та 1В – максимальною вихідною концентрацією СРБ у плазмі крові, підгрупи 2А – з мінімальним, 2Б – середнім та 2В – максимальним вихідним показником ШОЕ та підгрупи 3А – з мінімальним, 3Б – середнім та 3В – максимальним вихідним рівнем ФН відповідно.

Розподіл хворих першої групи призвів до формування трьох підгруп, які достовірно відрізнялися за середнім рівнем СРБ при госпіталізації (1А підгрупа – 4,840,21 мг/л; 1Б - 11,430,33 мг/л та підгрупа 1В - 28,191,94 мг/л, р<0,05 між підгрупами). Хворі виділених підгруп не відрізнялися за основними анамнестичними характеристиками, змінами на ЕКГ та при порівнянні показників внутрішньосерцевої гемодинаміки, тобто на основі клініко-анамнестичних показників були подібні за ступенем ризику розвитку ускладнень (однакові оцінки за шкалою TIMI). Хворі 1В підгрупи характеризувалися складнішим перебігом госпітального періоду захворювання. У них достовірно частіше (ніж у підгрупі 1А) реєструвався розвиток зворотної (51,1% у порівнянні з 29,8%, р=0,036) та рефрактерної (17,0% у порівнянні з 2,1%, р=0,014) стенокардії, частіше виникала необхідність застосування наркотичних аналгетиків (23,4% у порівнянні з 6,4%, р=0,020) та проведення внутрішньовенної інфузії нітратів (97,6% у порівнянні з 83,0%, р=0,014) для знеболення під час ангінозного приступу. Заключний діагноз гострого ІМ також достовірно частіше виставляли у хворих з найвищими рівнями СРБ при госпіталізації (70,2% в підгрупі 1В у порівнянні з 27,7% в підгрупі 1А (р=0,007) та 31,9% в підгрупі 1Б (р=0,009)). За результатами тривалого спостереження розвиток комбінованої кінцевої точки [смерть від коронарних причин/ нефатальний ІМ/ госпіталізація з приводу НС] виявляли достовірно частіше в 1В підгрупі хворих у порівнянні з 1А підгрупою як через 6 (38,1% у порівнянні з 15,5%, р=0,013), так і через 12 місяців (51,9% у порівнянні з 23,4%, р=0,006) спостереження. При порівнюванні підгруп 1А та 1Б спостерігалася тенденція до частішої реєстрації коронарних подій в останній з них (31,7% у підгрупі 1Б у порівнянні з 15,5% для підгрупи 1А через 6 місяців, р=0,067 та 40,0% у підгрупі 1Б у порівнянні з 23,4% у підгрупі 1А через 12 місяців, р=0,075). Різниці у досягненні даної кінцевої точки між 1Б та 1В підгрупами не спостерігалося (р>0,05). Хворі 1В підгрупи характеризувалися також частішим розвитком кінцевої точки [смерть/ нефатальний ІМ] у порівнянні з хворими 1А підгрупи як через 6 (22,7% у порівнянні з 6,6%, р=0,034) так і через 12 місяців (25,6% у порівнянні з 6,6%, р=0,034) (рис.1).

Рис. 1. Розвиток коронарних подій впродовж 12 місяців спостереження в залежності від вихідного рівня СРБ (вказані відмінності між 1А та 1В підгрупами).

Розподіл пацієнтів другої групи призвів до формування трьох підгруп з достовірно різним середнім рівнем ШОЕ (підгрупа 2А - 4,190,11 мм/год; підгрупа 2Б - 7,970,17 мм/год та підгрупа 2В - 17,140,92 мм/год, р<0,05 між підгрупами). Виявлено, що хворі з найбільшим рівнем ШОЕ при госпіталізації були старші за віком, частіше мали надмірну вагу та вказували на наявність ішемічної хвороби серця в анамнезі. У цій підгрупі також було більше жінок. У хворих 2В підгрупи достовірно частіше, ніж у підгрупі 2А, виникала необхідність використання наркотичних аналгетиків для знеболення при приступах ангінозного болю (21,1% у порівнянні з 7,2%, р=0,024), частіше реєструвався розвиток гострої лівошлуночкової недостатності (21,1 у порівнянні з 8,7, р=0,049) та відмічалася тенденція до частішого розвитку зворотної стенокардії у порівнянні з двома іншими підгрупами. Однак, вихідний рівень ШОЕ не впливав на частоту розвитку коронарних подій впродовж 6 та 12 місяців спостереження.

На основі розподілу пацієнтів третьої групи отримано три підгрупи хворих , які достовірно відрізнялися за рівнем ФН при госпіталізації (підгрупа 3А - 2,460,05 г/л; підгрупа 3Б - 3,260,02 г/л та підгрупа 3В - 4,080,05 г/л, р<0,05 між підгрупами). За основними клініко-анамнестичними характеристиками, динамікою ЕКГ та показниками внутрішньосерцевої гемодинаміки при госпіталізації хворі виділених підгруп не відрізнялися. Аналіз перебігу госпітального періоду захворювання не виявив суттєвих відмін між трьома виділеними підгрупами за частотою розвитку ускладнень (р>0,05). Заключний діагноз гострого ІМ також виставлено у однакової кількості хворих кожної з виділених підгруп (р>0,05). Однак, у хворих 3В підгрупи була встановлена суттєво більша частота реєстрації коронарних подій потрійної комбінованої кінцевої точки [cмерть/ нефатальний ІМ/ НС] через 6 (р=0,043) та 12 місяців (р=0,046) у порівнянні з хворими 3А підгрупи. Різниці у частоті розвитку подвійної [смерть/ нефатальний ІМ] кінцевої точки між підгрупами не встановлено (р>0,05).

На підставі клінічної симптоматики захворювання, динаміки ЕКГ та серійного визначення активності кардіоспецифічних ферментів в плазмі крові діагноз гострого ІМ встановлено 81 (38,8%) хворому, а НС діагностовано у 128 (61,2%) обстежених. Виявлено, що хворі з остаточним діагнозом ІМ характеризувалися складнішим перебігом госпітального періоду захворювання (частіше реєструвалися рецидиви ІМ, розвиток рефрактерної стенокардії, а також шлуночкові порушення ритму серця, тенденція до більшої летальності), але не відрізнялися за частотою розвитку коронарних подій (смерть, нефатальний ІМ, госпіталізація з приводу НС) впродовж 1 року спостереження від хворих на НС. Пацієнти на ГКС, яким в подальшому було виставлено діагноз гострого ІМ, мали достовірно вищій рівень СРБ при госпіталізації (21,251,98 мг/л у хворих на ІМ у порівнянні з 9,920,71 мг/л у хворих на НС, p=0,002). Відмічено також тенденцію до вищого рівня ФВБ у крові цих хворих (p=0,084). Однак, підвищення рівня ШОЕ, ФН та ІЛ-6 не досягли достовірності. Розроблено біохімічні критерії для ранньої (при госпіталізації в стаціонар) діагностики вогнищевого ураження міокарда у хворих на ГКС без елевації сегмента ST на ЕКГ. Вихідний рівень СРБ більший чи рівний 12,1 мг/л з чутливістю - 73,8 % та специфічністю - 71,3% дозволяв передбачити розвиток гострого ІМ з достовірністю р<0,001 (позитивна передбачувальна цінність - 66,2 %, негативна передбачувальна цінність – 78,1 %). Діагностика гострого ІМ згідно з вихідним рівнем фактора Віллебранда (більше чи дорівнює 190 %) проводилась з достовірністю р<0,05 (чутливість – 57,2 %, специфічність – 67,7 %, позитивна передбачувальна цінність – 59,3 % та негативна передбачувальна цінність – 65,7 %) (рис.2).

Рис. 2. Значення вихідних рівнів СРБ та ФВБ для ранньої діагностики інфаркту міокарда у хворих на ГКС без елевації сегмента ST.

Відмічено достовірні відмінності при порівнюванні вихідної активності КФК у хворих в залежності від заключного діагнозу (190,7513,87 Од/л в групі ІМ у порівнянні з 130,4911,90 Од/л у групі НС, р=0,001). Однак, середній рівень КФК при госпіталізації у обох групах знаходився у межах нормальних значень. Аналіз зв’язків між вихідним рівнем СРБ та активністю КФК не виявив кореляційних зв’язків між двома біохімічними маркерами (r=0,20, р=0,053).

Оцінка ВРС проведена у 80 хворих на ГКС без елевації сегмента ST на ЕКГ. Виділена група не відрізнялася від генеральної сукупності хворих за основними клініко-анамнестичними показниками, лікуванням та результатами тривалого спостереження. Це дозволяє приймати закономірності, які винайдені при аналізі ВРС, для характеристики загальної групи обстежених хворих. Не виявлено достовірних відмін показників ВРС у хворих в залежності від заключного діагноза (НС чи гострий ІМ), як у спокої, так і після проби з гіпервентиляцією. Однак, у хворих з наявністю зворотної стенокардії протягом госпітального періоду відмічено зниження вихідного показника ln(PH) (1,150,20 мс2 у групі із зворотною стенокардією у порівнянні з 1,950,22 мс2 без такої, р<0,05) та приросту показників ln(PL) та ln(PT) у відповідь на пробу з гіпервентиляцією (рис.3).

Рис.3. Показники варіабельності ритму серця у спокої та після проби з гіпервентиляцією у хворих на ГКС в залежності від ускладнень госпітального та постгоспітального (12 місяців) періодів.

Значення ln(PH) більш ніж 2,13 мс2 зі специфічністю 95,5% та чутливістю 41,2% дозволяло передбачити відсутність рецидивів ангінозного болю впродовж госпітального періоду захворювання (p<0,001). В групі хворих, у яких спостерігався розвиток коронарних подій (смерть/ нефатальний ІМ/ госпіталізація з приводу НС) протягом 1 року спостереження відмічено достовірно нижчі значення вихідної загальної потужності спектру коливань ритму серця ln(PT) (8,331,21 мс2 у порівнянні з 14,371,54 мс2, р<0,05) та високочастотною складовою спектра ln(РН) (0,890,15 мс2 у порівнянні з 2,030,21 мс2, р<0,01) у порівнянні з групою хворих зі сприятливим тривалим прогнозом Розроблено критерій для оцінки тривалого прогнозу у хворих на ГКС без елевації сегмента ST на ЕКГ - значення спектрального показника потужності високочастотних ln(PH) коливань ритму серця нижче 0,85 мс2 з чутливістю 63,6% та специфічністю 80,4% передбачає розвиток коронарних подій (смерть, нефатальний ІМ, госпіталізація з приводу НС) впродовж 1 року спостереження з достовірністю р<0,001 (позитивна передбачувальна цінність - 56,0 %, негативна передбачувальна цінність – 84,9 %). Таким чином, для хворих на ГКС без елевації сегмента ST з ускладненим перебігом госпітального та/чи постгоспітального періодів захворювання характерно зменшення впливу парасимпатичного відділу вегетативної нервової системи на регуляцію діяльності серця у спокої та зниження реактивності вегетативної нервової системи у відповідь на стандартний подразник (проба з гіпервентиляцією) впродовж перших 72 годин від дестабілізації клінічного стану. Виявлено зворотній кореляційний зв’язок між концентрацією СРБ та показниками загальної потужності спектру коливань (PT) (r = - 0,27, р=0,044) і потужності низькочастотних коливань частоти ритму серця (PL) (r= - 0,28, р=0,035) після проведення проби з гіпервентиляцією.

З метою оцінки впливу антигіперліпідемічної терапії та різних режимів гепаринотерапії на рівень маркерів системного запалення та клінічний перебіг захворювання у хворих на ГКС проведено два субдослідження. В рамках першого - 50 хворих додатково до стандартної антиангінальної терапії отримували сімвастатин у дозі 40 мг один раз на добу (підгрупа 8А). Групу контролю склали 50 пацієнтів (8Б підгрупа), які не отримували антигіперліпідемічну терапію у складі базисного лікування. Хворі обох підгруп не відрізнялися за основними клініко-анамнестичними та електрокардіографічними показниками на момент рандомізації. Відмічено, що застосування сімвастатину з першої доби госпіталізації у хворих на ГКС без елевації сегмента ST вже через 7 діб призвело до достовірного зниження рівня ФН крові (з 3,260,12 г/л на 1 добу у порівнянні з 2,860,09 г/л на 7 добу, р=0,013) за відсутності суттєвих змін цього маркера у групі контролю (3,450,14 г/л на 1 добу у порівнянні з 3,540,18 г/л на 7 добу, р=0,688), але не впливало на динаміку показників ШОЕ і СРБ в динаміці спостереження, що вірогідно обумовлено малим терміном спостереження за хворими. Незважаючи на нетривалий період спостереження (10 діб) терапія сімвастатином призвела також до значного зниження загального ХС (р=0,0005) та ХС ЛПНЩ (р=0,0003) за відсутності достовірних змін у групі контролю. Аналіз перебігу госпітального періоду захворювання не виявив суттєвих відмінностей між хворими різних підгруп за частотою розвитку окремих ускладнень (р>0,05), але у хворих 8А підгрупи достовірно рідше реєструвався розвиток комбінованої точки [смерть/ рецидив ІМ (розвиток ІМ у хворих на НС)/ рефрактерна стенокардія] (9,4% у порівнянні з 25,0%, р<0,05). Виявлено суттєві відмінності у частоті розвитку подій комбінованої кінцевої точки [смерть/ нефатальний ІМ/ госпіталізація з приводу НС] через 12 місяців спостереження на користь терапії сімвастатином (30% у 8А підгрупі у порівнянні з 50% у 8Б підгрупі, р=0,048).

В друге субдослідження було включено 131 хворого. 60 пацієнтів отримували дальтепарин натрію (підгрупа 9А) та 71 пацієнт - НФГ (підгрупа 9Б). Хворі двох виділених підгруп не відрізнялися за основними клініко-анамнестичними характеристиками та вихідному рівню маркерів системного запалення при госпіталізації. Через 7 діб лікування у хворих 9А підгрупи відмічено достовірне зниження концентрації СРБ з 15,211,84 до 7,350,70 мг/л (р=0,0001), а в 9Б підгрупі відмічено лише тенденцію до зниження рівня маркера з 16,262,48 до 10,951,80 мг/л (р=0,088). Абсолютне значення СРБ на 7 добу було також достовірно нижче у хворих, які отримували дальтепарин (7,350,70 мг/л у підгрупі 9А у порівнянні з 10,951,80 мг/л в підгрупі 9Б, р=0,047). На 7 добу відмічено також тенденцію до більш низької концентрації ФН у хворих, які отримували дальтепарин натрію, ніж у хворих 9Б підгрупи (3,070,12 г/л в підгрупі 9А у