АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ІМ. АКАД. М.Д. СТРАЖЕСКА

МАТОВА Олена Олександрівна

УДК: 616. 12-008.331.1:612.018]”414.211”

ДІАСТОЛІЧНА ФУНКЦІЯ ЛІВОГО ШЛУНОЧКА У ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ II СТАДІЇ: ВЗАЄМОЗВ’ЯЗОК З ДОБОВИМ ПРОФІЛЕМ АРТЕРІАЛЬНОГО ТИСКУ ТА НЕЙРОГУМОРАЛЬНИМИ ФАКТОРАМИ
ЙОГО РЕГУЛЯЦІЇ

14.01.11 – кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2003

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України

Науковий керівник

доктор медичних наук, професор

Свіщенко Євгенія Петрівна,

Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска
АМН України, завідувач відділу
гіпертонічної хвороби

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Жарінов Олег Йосипович, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, професор кафедри кардіології і функціональної діагностики

доктор медичних наук, професор Оринчак Марія Андріївна, Івано-Франківська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри терапії стоматологічного факультету

Провідна установа:

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, кафедра факультетської терапії №2, МОЗ України, м. Київ

Захист відбудеться “ 25 ” _листопада_ 2003 р. о 12 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 при Інституті карді-ології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (м. Київ, вул. Народного ополчення, 5).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту кардіології
ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України за адресою: 03680, м. Київ,
вул. Народного ополчення, 5.

Автореферат розісланий “_24 ” _жовтня 2003р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Деяк С.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. За даними офіційної статистики на 1 січня 2003 р. в Україні зареєстровано 9  осіб з підвищеним артеріальним тиском (АТ), що складає 22,6% дорослого населення країни (Коваленко В.М., 2003). Артері-альна гіпертензія (АГ) призводить до розвитку ішемічної хвороби серця, судинних та мозкових ускладнень, ниркової недостатності, але найбільше до формування серцевої недостатності (СН) (Ho K.K., 1993). Приблизно в 1/3
випадків, особливо у хворих літнього віку, клінічна картина СН виникає на тлі нормальної систолічної функції лівого шлуночка (ЛШ) (Brutsaert D.L., 1993; Lenihan D.J., 1995; Douglas P.S., 1999).

На теперішній час особливу актуальність набуло питання вивчення ГХ як однієї з головних причин діастолічної дисфункції ЛШ у хворих на серцево-су-динну патологію (Bonow R.O., 1992; Remme W.J., 2001). Отримано переконливі докази, що дисфункція серця при АГ починається з порушень діастолічного наповнення ЛШ. Діастолічна дисфункція ЛШ може передувати гіпертрофії серцевого м’яза, зниженню насосної функції ЛШ та виникати при відсутності ознак СН (Agabiti-Rosei E., 1993; Kitzman D.W., 2002). Впровадження в клінічну практику неінвазивного методу допплерехокардіографії дозволило здійснювати діагностику діастолічних порушень, оцінювати на фоні терапії динаміку діастолічних показників, адже запобігання діастолічної СН виявляється більш ефективним, ніж її подальше лікування (Gaasch W.H., 2001).

Механізми формування діастолічної дисфункції ЛШ остаточно ще не з’ясовані. Встановлено, що суттєве значення у сповільненні процесів розслаблення та зменшенні податливості ЛШ належить гіпертрофії серцевого м’яза, однак взаємозв’язок між збільшенням маси міокарду та погіршенням діастолічного наповнення ЛШ виявляється не завжди (Yoshitomi Y., 1997; Palatini P., 2001). Не вивчені питання співвідношення між особливостями циркадного ритму АТ при АГ та станом діастолічної функції ЛШ. Майже не висвітлено вплив вазоактивних субстанцій – катехоламінів, АПФ, інсуліну в крові – на часові та швидкісні показники трансмітрального кровотоку у хворих з різним типом добового профілю АТ. Все це обумовило необхідність дослідження в даній роботі клініко-патогенетичної ролі порушень циркадного ритму АТ і нейрогуморальних вазоактивних субстанцій на розвиток та становлення діастолічної дисфункції ЛШ у хворих на ГХ.

Недостатньо вивчені аспекти, що стосуються способів корекції діасто-лічних порушень ЛШ (Banerjee P., 2002). Не розроблено загальноприйнятих схем лікування діастолічної дисфункції ЛШ, а дані відповідних робот досить суперечливі. Не доведено, що сучасні антигіпертензивні препарати (індапамід, фозінопріл, ірбесартан) поряд із здатністю адекватно контролювати АТ позитивно впливають на діастолічну функцію ЛШ.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана в рамках наукової теми відділення гіпертонічної хвороби Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України “Вивчити механізми формування порушень добового ритму артеріального тиску у хворих на гіпертонічну хворобу та транзиторну артеріальну гіпертензію та розробити оптимальні шляхи їх корекції за допомогою медикаментозних та немедикаментозних методів лікування” (№ держреєстрації 0101U000117), співвиконавцем якої був пошукач.

Мета і задачі дослідження. Основна мета роботи – оптимізація лікування хворих на ГХ на основі вивчення стану діастолічної функції ЛШ у взаємозв’язку з добовим ритмом АТ та нейрогуморальними факторами його регуляції (адреналін, норадреналін, АПФ, інсулін), а також впливу на показники діастолічної функції ЛШ сучасних антигіпертензивних препаратів.

Для досягнення поставленої мети визначено наступні задачі:

1. Вивчити показники діастолічної функції ЛШ у хворих на ГХ II стадії та порівняти їх з іншими параметрами внутрішньосерцевої гемодинаміки, структурними характеристиками ЛШ, а також клінічними особливостями захворювання.

2. Визначити взаємозв’язок між показниками трансмітрального кровотоку та добового моніторування АТ при ГХ, а також вплив порушень циркадного ритму АТ на формування діастолічної дисфункції ЛШ.

3. Встановити рівень нейрогуморальних факторів регуляції АТ в крові (адреналіну, норадреналіну, АПФ, інсуліну) у хворих на ГХ залежно від наявності ознак діастолічної дисфункції ЛШ.

4. Оцінити внесок вищевказаних вазоактивних субстанцій у розвиток діастолічних порушень ЛШ у хворих на ГХ з різними типами добового профілю АТ.

5. Проаналізувати динаміку показників діастолічної функції ЛШ у хворих на ГХ під впливом антигіпертензивних препаратів (індапаміду, фозінопрілу, ірбесартану) у взаємозв’язку зі змінами циркадного ритму АТ.

Об’єкт дослідження. Хворі на гіпертонічну хворобу II стадії.

Предмет дослідження. Діастолічна функція ЛШ у хворих на ГХ, добові ритми АТ, нейрогуморальні фактори регуляції АТ.

Методи дослідження. Для оцінки стану діастолічної функції ЛЖ у хворих на ГХ використовували допплерехокардіографію, загальноклінічні методи. Добовий профіль АТ вивчали методом добового моніторування АТ. Базальний рівень адреналіну, норадреналіну в крові визначали флуорометрич-ним методом, активність АПФ плазми – спектрофлуорометричним, вміст інсуліну в плазмі – радіоімунним методом.

Наукова новизна одержаних результатів. Встановлено, що у хворих на ГХ II стадії при відсутності очевидних допплерехокардіографічних ознак діастолічної дисфункції ЛШ

середньостатистичні показники трансмітрального кровотоку вірогідно відрізняються від аналогічних значень здорових осіб, що свідчить про формування початкових діастолічних порушень ЛШ. Виявлено, що недостатнє зниження АТ вночі, висока варіабельність АТ протягом дня і ночі пов’язані з погіршенням діастолічної функції ЛШ. Показано, що у хворих на ГХ гіперінсулінемія (явна чи прихована) сприяє уповільненню процесів активного розслаблення міокарду ЛШ. Вперше встановлено, що у процесі нейрогуморального контролю діастолічного наповнення ЛШ у хворих на ГХ з фізіологічним добовим профілем АТ “dippers” велике значення належить катехоламінам (адреналіну, норадреналіну), підвищення вмісту яких асоціюється з погіршенням показників діастолічної функції ЛШ. У хворих “non-dippers” статистична кореляція між параметрами діастоли та рівнем катехоламінов в крові відсутня, проте з’являється достовірний кореляційний зв’язок із вмістом в крові інсуліну, який негативно впливає на стан діастоли. Встановлено, що позитивна дія ірбесартану на діастолічну функцію ЛШ зумовлена як його гемодинамічними ефектами та регресом гіпертрофії міокарду ЛШ, так і здатністю препарату поліпшувати чутливість тканин до інсуліну.

Практичне значення одержаних результатів. Одержані при дослідженні результати свідчать про наявність у хворих на ГХ взаємозв’язку між порушенням добового ритму АТ та діастолічною дисфункцією ЛШ. Відновлення оптимального зниження АТ вночі поліпшує структуру діастолічного наповнення ЛШ, що слід враховувати при призначенні антигіпертензивної терапії. Показано, що антигіпертензивні препарати фозінопріл та ірбесартан позитивно впливають на діастолічну функцію ЛШ. Це дозволяє рекомендувати їх хворим на ГХ для нормалізації структури діастолічного наповнення ЛШ. Встановлено, що гіперінсулінемія є фактором, який погіршує характер діастолічного наповнення ЛШ. Для ефективного лікування діастолічних порушень ЛШ необхідно сприяти зниженню рівня гіперінсулінемії. Терапія індапамідом протягом 2 міс приводить до зниження активності підвищеної симпатоадреналової системи та рівня АПФ в плазмі, зменшує рівень інсуліну в крові, що створює сприятливий гуморальний фон для корекції діастолічних порушень ЛШ у хворих на ГХ і робить доцільним його використання у хворих з діастолічною дисфункцією ЛШ.

Результати дослідження впровадженні в практику роботи відділень гіпертонічної хвороби та симптоматичних артеріальних гіпертензій Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска. Результати роботи використані при розробці методичних рекомендацій “Сучасна діагностика та лікування гіпертрофії лівого шлуночка у хворих на артеріальну гіпертензію”, Київ, 2002 р. та “Блокаторы рецепторов ангиотензина II в кардиологии”, Київ, 2002 р. Подані заявки на винахід за №2003065597 “Спосіб прогнозування ефективності застосування ірбезартану”, №20030771154 “Спосіб діагностики порушення добового ритму артеріального тиску у хворих на гіпертонічну хворобу”, №2003077145 “Спосіб корекції порушень ритму артеріального тиску”, №2003076152

“Спосіб діагностики стійкого порушення добового ритму артеріального тиску у хворих на гіпертонічну хворобу”.

Особистий внесок здобувача. Автор особисто проводила аналіз наукової літератури, патентно-інформаційний пошук, що дозволило визначити напрямок наукового дослідження, встановити мету і завдання роботи. Дисертантом самостійно здійснено лікування хворих, комплекс клінічних та інструментальних досліджень, в тому числі, ехокардіографія, добове моніторування АТ. Автор приймала участь у заборі крові та її підготовці до подальшого дослідження. Створення бази даних, статистичне опрацювання, аналіз й узагальнення отриманих результатів, оформлення наукової роботи у вигляді дисертації виконано автором самостійно. Здобувачем у дисертації не використані ідеї або розробки, що належать співавторам, разом з якими були опубліковані наукові праці.

Апробація результатів дисертації. Основні результати і висновки роботи заслухані та обговорені на конференції Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України 6 лютого 2002 р., на конференції молодих вчених заключної сесії, присвяченої пам’яті М.Д. Стражеска, Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України 28 лютого 2002 р. (присуджено диплом III ступеня), на засіданні апробаційної ради Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України 4 квітня 2002 р. Матеріали дисертації представлено у вигляді доповідей на VI Конгресі кардіологів України (Київ, 2000 р.), на науково-практичній конференції “Сучасні проблеми кардіології та ревматології – від гіпотез до фактів” (Київ, 14-16 березня 2001 р.), на XI Європейському з’їзді з гіпертензії (Мілан, Італія, 2001 р.), на XII Європейському з’їзді з гіпертензії та XIX науковому з’їзді Міжнародного Товариства з гіпертензії (Прага, Чехія, 2002 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 23 наукові праці, серед них 7 статей у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 16 тез у матеріалах наукових конгресів, з’їздів та науково-практичних конференцій.

Структура і обсяг дисертації. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, аналізу результатів власних досліджень у вигляді чотирьох розділів, заключення, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел, що включає 311 літературних найменувань (на 31 сторінці), з них – 22 кирилицею та 289 – латиницею. Дисертація викладена на 235 сторінках друкованого тексту, ілюстрована 8 рисунками та 43 таблицями, з яких 22 займають 25 окремих сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Обстежено 119 хворих на ГХ II стадії, що знаходились на лікуванні у відділенні гіпертонічної хвороби Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН

України. Серед них – 83 чоловіка і 36 жінок. Вік хворих складав від 32 до 54 років, у середньому – 47,43±1,13 років, тривалість захворювання – від 2 до 19 років, у середньому 10,56±1,98 років.

У дослідження не включалися пацієнти з ішемічною хворобою серця, патологією нирок, ендокринної системи та інших захворювань, які обумовлюють АГ, а також хворі із захворюванням шлунково-кишкового тракту, цукровим діабетом, наявністю серцевої або ниркової недостатності, порушенням мозкового кровообігу, ураженнями клапанного апарату серця та хронічними захворюваннями легенів. За 2 тижні до обстеження пацієнтам відміняли всю медикаментозну терапію. До контрольної групи увійшли 25 практично здорових осіб (16 чоловіків і 9 жінок), середній вік яких складав 46,62±2,29 років.

Ехокардіографічне дослідження серця проводили на апараті “Sonoline-Omnia” (фірми Siemens, Німеччина) за допомогою датчика з частотою 2,5 Мгц відповідно до рекомендацій Американського ехокардіографічного товариства (1989 р.). Діастолічну функцію ЛШ вивчали в режимі імпульсно-хвильового допплера по кривій трансмітрального кровотоку. Визначали максимальну швидкість раннього діастолічного наповнення ЛШ (Е), максимальну швидкість наповнення ЛШ в систолу передсердя (А), інтеграли максимальних швидкостей раннього (VTI E) і пізнього (VTI A) наповнення ЛШ, час прискорення (АТ) і час сповільнення (DT) кровотоку в ранню фазу діастоли, тривалість раннього діастолічного наповнення ЛШ (ТЕ) і систоли передсердя (ТA), тривалість трансмітрального кровотоку (ТМК), час ізоволюмічного розслаблення (IVRT), обчислювали відношення максимальних та інтегральних швидкостей (Е/А), (VTI E / VTI A), фракцію раннього наповнення ЛШ (E FF) та фракцію наповнення в систолу передсердя (A FF), кінцево-діастолічний тиск у ЛШ (КДТ) за формулою Stork T.K. (1989 р.). Під час аналізу результатів усі часові показники співвідносили до інтервалу R-R електрокардіограми. Тип діастолічної дисфункції ЛШ визначали за критеріями, прийнятими Робочою групою Європейського товариства кардіологів (1998 р.).

Для оцінки систолічної функції ЛШ та геометричних особливостей серця вимірювали передньозадній розмір лівого передсердя (ЛП), товщину міжшлункової перегородки і задньої стінки ЛШ в діастолу, кінцево-діастолічний та кінцево-систолічний розмір ЛШ, розраховували індекс відносної товщини стінок, кінцево-діастолічний та кінцево-систолічний об’єм, фракцію викиду (ФВ), ударний (УІ) і серцевий (СІ) індекс, кінцево-систолічну напругу (КСН), загальний периферичний опір судин (ЗПОС), а також індекс маси міокарду (ІММ) ЛШ за формулою Penn Сonvention.

Добове моніторування АТ здійснювали за допомогою апарату АВРМ-2 (фірма Mediteсh, Угорщина). Виміри виконували кожні 15 хвилин у період денної активності (з 7 год. до 22 год.) і кожні 30 хвилин під час нічного сну (з 22 год. до 7 год.). Аналізували середні значення систолічного та діастолічного АТ (САТ і ДАТ) за добу, день і ніч, варіабельність САТ і ДАТ

окремо за денний і нічний періоди, індекс часу, добовий індекс, ранковий приріст АТ та його швидкість.

Для вивчення гуморальних регуляторних систем визначали вміст адреналіну і норадреналіну в крові, використовуючи флуорометричний метод Матліної Е.Ш. (1967 р.), активність АПФ плазми оцінювали спектро-флуорометричним методом за Гомазковим О.А. (1988 р.). Забір крові у хворих та групи здорових осіб здійснювали натще о 900 ранку. Вміст інсуліну в крові визначали радіоімунним методом в умовах глюкозотолерантного тесту (ГТТ) за методикою, що рекомендована ВООЗ та National Diabetes Group, 1979 р.

Лікування хворих здійснювали тіазидоподібним діуретиком індапамідом (індапрес Борщагівського хіміко-фармацевтичного заводу, Україна), інгібітором АПФ фозінопрілом (монопріл фірми “Bristol–Myers Squibb”, США) і блокато-ром АТ1-рецепторів ангіотензина II ірбесартаном (апровель фірми “Sanofi”, Франція). Індапамід в дозі 2,5 мг за добу отримували 24 хворих. Фозінопріл призначали 24 хворим. Початкова доза препарату складала 10 мг за добу, якщо через 4 тижні не вдавалося досягти цільового АТ (ДАТ < 90 мм рт.ст.), дозу збільшували до 20 мг за добу однократно. Ірбесартан приймали 28 хворих, добова доза 150 мг. У випадку відсутності достатнього зниження ДАТ через 4 тижні лікування дозу препарату збільшували до 300 мг за добу. Обстеження пацієнтів проводили до початку лікування та через 2, 4 і 8 тижнів терапії.

Статистичне опрацювання матеріалу здійснювали на ЕОМ з використанням програми Excel з пакету програм Office XP Professional для Windows 2000 Professional. Достовірність розбіжностей визначали за t-критерієм Стьюдента. Для оцінки вірогідності змін параметрів між групами до і після лікування застосовували метод парних порівнянь сполучених варіант. Кореляційний аналіз проводили методом співставлення масивів даних.

Результати дослідження. Залежно від стану діастолічної функції ЛШ хворі були розподілені на групи: у першу ввійшли 37 пацієнтів без ознак діасто-лічної дисфункції ЛШ, другу склали 79 хворих з діастолічною дисфункцією ЛШ (табл. 1). З обстеження виключено 3 пацієнтів з “псевдонормальним” типом трансмітрального кровотоку. Характер діастолічної дисфункції ЛШ у хворих дру-гої групи відповідав трансмітральному кровотоку з порушенням розслаб-лен-ня. В першій групі пацієнтів, незважаючи на відсутність очевидних допплерехо-кардіографічних ознак діастолічної дисфункції ЛШ під час індивідуального аналізу, встановлені суттєві зміни середньостатистичних показників порівняно з контролем: подовження IVRT на 14,6% (р<0,01), збільшення на 17,3% (р<0,05) швидкості А, зниження на 13,3% (р<0,01) співвідношення Е/А.

Аналіз факторів, що сприяють розвитку діастолічної дисфункції ЛШ при ГХ, встановив, що у пацієнтів другої групи ІММ ЛШ, вік, тривалість захворювання, кінцево-систолічна напруга, а також рівень АТ достовірно вищий. Значення ІММ ЛШ у хворих з діастолічною дисфункцією ЛШ складало 144,07±7,10 г/м2, що на 21,3% (р<0,05) більше, ніж у першій групі пацієнтів (118,77±6,95 г/м2). Гіпертрофія ЛШ визнана у 58,2% хворих другої групи, серед яких у 20,3% діагностовано концентричний тип, у 37,9% – ексцентричний тип ремоделювання. Середній вік пацієнтів в першій групі становив 44,69±2,39 років, другої – 49,05±1,11 років.

Тривалість анамнезу захворювання в першій групі складала 5,32±2,51 років, що в 2,5 рази коротше, ніж у хворих з діастолічною дисфункцією ЛШ (13, 43±2,72 років, р<0,01).

За даними добового моніторування АТ було встановлено, що середні по-казники САТ і ДАТ за добу, вдень і вночі у хворих з діастолічною дисфункцією ЛШ достовірно вище порівняно з пацієнтами першої групи. Спостерігається істотне зниження добового індексу для САТ на 31,7% (р<0,001), для ДАТ – на 19,8% (р<0,05), більша варіабельність протягом ночі: САТ – на 16,3% (р<0,05), ДАТ – на 18,1% (р<0,01), величина та швидкість ранкового підйому АТ. Незалежно від стану діастолічної функції ЛШ рівень АТ вночі є однією з головних детермінант, що впливає на діастолічне наповнення ЛШ.

Таблиця 1

Характеристика показників систолічної та діастолічної функції ЛШ у

хворих на ГХ II стадії у досліджуваних групах (M±m)

Показники | Контрольна

група (n=25) | Хворі на ГХ

1 група (n=37) | 2 група (n=79)

СІ, л/хв/м2 | 2,78±0,19 | 2,66±0,15 | 3,27±0,12*^^

УІ, мл/м2 | 39,97±1,79 | 41,84±2,02 | 44,35±1,70*

ФВ,% | 64,95±1,34 | 65,69±1,59 | 63,01±1,29

ЛП, см | 3,50±0,07 | 3,72±0,11* | 4,01±0,07**^

IVRT, мс | 79,21±3,21 | 90,74±4,04** | 112,86±2,99**^^

Е, м/с | 0,75±0,04 | 0,75±0,03 | 0,51±0,01**^^

А, м/с | 0,52±0,03 | 0,61±0,03* | 0,69±0,02**^^

Е/А, ум. од. | 1,43±0,13 | 1,24±0,04** | 0,74±0,02**^^

DT, мс | 145,85±7,93 | 155,08±7,92 | 176,10±6,30**^

АТ, мс | 101,51±3,51 | 96,17±3,85 | 92,44±2,52*

TE, мс | 240,36±8,51 | 238,83±8,43 | 268,59±7,49*^

TA, мс | 126,22±7,04 | 129,42±6,02 | 145,68±3,50*^

TМК, мс | 515,92±13,52 | 530,99±19,18 | 498,44±17,54

VTI E, м | 0,107±0,005 | 0,096±0,004 | 0,077±0,004**^^

VTI A, м | 0,052±0,006 | 0,048±0,003 | 0,059±0,002**^^

VTI Е/VTI А, ум. од. | 2,27±0,16 | 2,13±0,10 | 1,38±0,07**^^

E FF,% | 68,58±1,64 | 67,53±1,08 | 56,13±1,25**^^

A FF,% | 31,42±1,64 | 32,47±1,08 | 43,87±1,25**^^

КДТ ЛШ, мм рт.ст. | 8,14±0,56 | 8,43±0,37 | 13,52±0,73**^^

КСН?103 дін.см-2 | 81,74±5,58 | 83,7±4,49 | 101,87±5,16**^^

ЧСС, в 1 хв. | 68,75±2,17 | 64,54±2,70 | 73,04±1,56^^

Примітки:

1.* – р<0,05, ** – р<0,01 порівняно з контрольною групою;

2.^ – p<0,05, ^^ – p<0,01 при порівнянні показників між першою та другою групами хворих.

Це підтверджується наявністю взаємозв’язку між співвідношенням Е/А та добовим індексом САТ, середньонічним САД (відповідно, r=0,49; р0,05 і r=-0,42; р0,05 при n=25) – у хворих першої групи; між добовим індексом САТ і ДАТ та показниками Е, А (відповідно, r=0,32; р0,05 та r=0,48; р0,001 при n=49), між А та середньонічним ДАТ (r=-0,62; р<0,0001 при n=49) – в другій групі пацієнтів. До хворих “non-dippers” віднесено 41% пацієнтів з діастолічною дисфункцією ЛШ та лише 12% хворих з нормальним спектром трансмітрального кровотоку. Достовірні кореляційні залежності між рівнем клінічного АТ і діастолічними параметрами ЛШ не встановлено.

З огляду на отримані дані діастолічна функція ЛШ була оцінена у хворих з недостатнім зниженням АТ вночі (29 чоловік) та пацієнтів з фізіологічним до-бовим профілем АТ (38 чоловік). Обстежувані не відрізнялись за віком, індек-сом маси тіла. Результати дослідження показали, що у хворих “non-dippers” порушення діастолічної функції ЛШ більш виражені, а саме, збільшено трива-лість IVRT (110,85±3,15 проти 101,61±3,27 мс у “dippers”, р<0,05), знижено на 16,1% (р<0,05) швидкість Е та на 14,6% (р<0,05) інтеграл VTI E, збільшено об’єм кровотоку в систолу передсердя (VTI A – на 18,5%, р<0,05; A FF – на 17,1%, р<0,05 ), знижено співвідношення Е/А (0,79±0,04 проти 0,94±0,04 ум.од. у “dippers”, р<0,05) та VTI Е / VTI A (1,38±0,10 проти 1,76±0,10 ум.од. у “dip”, р<0,01). За даними добового моніторування АТ у пацієнтів “non-dippers” порівняно з “dippers” спостерігається достовірно більший рівень середньодобо-вого, середньонічного АТ, середньоденного САТ, а також відповідних показників індексу часу. Значення ІММ ЛШ (150,38±10,06 г/м2) було вище, ніж у пацієнтів з фізіологічним циркадним ритмом АТ (130,84±7,20 г/м2, р=0,06).

Для вивчення ролі високої варіабельності АТ (ВАТ) у розвитку діастолічних порушень ЛШ розглянуто структурно-функціональний стан ЛШ у хворих на ГХ залежно від значення варіабельності АТ протягом дня і ночі. Результати дослідження показали, що достовірні відмінності показників внутрішньосерцевої гемодинаміки виявлено лише серед параметрів діастолічної функції ЛШ. У хворих з високою ВАТ (33 чоловіка) порівняно з пацієнтами з нормальною ВАТ (41 чоловік) встановлено подовження IVRT на 9,4% (р<0,05), DT на 10,3%

(р<0,05), збільшення швидкості А на 9,4% (р<0,05) та відповідне зниження Е/А на 12,8% (р<0,05). Пацієнти двох груп не відрізнялись за віком, індексом маси тіла, середніми значеннями АТ за добу, день і ніч. Розбіжності між групами за значенням ІММ ЛШ, товщини стінок, відносної товщини стінки ЛШ були відсутні. Водночас у хворих з підвищеною ВАТ порівняно з пацієнтами з нормальною ВАТ визначена достовірна більша величина та швидкість ранкового підйому САТ, а також швидкість ранкового приросту ДАТ. У пацієнтів з високою ВАТ зареєстровано вірогідні кореляційні зв’язки між варіабельністю САТ і ДАТ вночі та інтервалом IVRT, співвідношенням Е/А (відповідно, r =0,45, p<0,01 та r =-0,41, p<0,02); варіабельністю САТ вдень та швидкістю Е (r=-0,43; p<0,02). Аналогічні взаємозв’язки у хворих з фізіологічною ВАТ не виявлено. Таким чином, підвищення ВАТ при ГХ асоціюється з порушенням релаксації ЛШ, погіршенням наповнення в ранній період діастоли та компенсаторним збільшенням кровотоку у фазу систоли передсердя. Більш виражені розлади діастолічної функції ЛШ у хворих цієї групи не супроводжуються зростанням маси міокарду ЛШ.

Для оцінки впливу на показники діастолічної функції ЛШ гуморальних факторів, що регулюють рівень АТ, вивчено базальний вміст в крові адреналіну, норадреналіну, активність АПФ плазми, а також інсуліну до і після навантаження глюкозою. Аналіз здійснювався в двох групах: перша – хворі на ГХ без ознак діастолічної дисфункції ЛШ (20 чоловік), друга – пацієнти з діастолічною дисфункцією ЛШ (31 чоловік). Концентрація катехоламінів в крові обох груп суттєво не відрізнялась між собою і становила для адреналіну – 2,02±0,22 нмоль/л (1 гр.), 2,15±0,13 нмоль/л (2 гр.), для норадреналіну – 6,06±0,30 нмоль/л (1 гр.), 6,12±0,25 нмоль/л (2 гр.), проте істотно (р<0,001-0,05) перевищувала значення в контролі (адреналін – 1,58±0,05 нмоль/л, норадреналін – 5,40±0,06 нмоль/л). Незважаючи на такий самий рівень катехоламінів в крові хворих різних груп, спостерігався неоднаковий характер кореляційних взаємозв’язків між адреналіном, норадреналіном та діастолічними показниками ЛШ. Так, в першій групі виявлено високо достовірні (р<0,001-0,01) тісні кореляції між катехоламінами плазми та деякими показниками трансмітрального кровотоку. Вірогідний кореляційний зв’язок між діастолічними індексами ЛШ та вмістом адреналіну, норадреналіну в крові у пацієнтів з діастолічною дисфункцією ЛШ не встановлено.

Активність АПФ плазми у хворих першої (7,79±0,69 нмоль/мол/хв) і другої (7,67±0,41 нмоль/мол/хв) груп істотно не відрізнялась, однак була суттєво (р<0,05) більше, відповідно, на 25,1% і 27,1% порівняно з контролем. Кореляційні залежності між активністю АПФ в крові та структурно-функціональними показниками ЛШ у дослідженні не виявлено.

Достовірні розбіжності вмісту інсуліну натще в крові хворих на ГХ та в контрольній групі не встановлено. Гіперінсулінемія спостерігалась після вугле-водного навантаження (рис. 1). Концентрація імунореактивного інсуліну на 60 і 120 хв ГТТ у хворих з діастолічною дисфункцією

ЛШ була вірогідно вище, ніж в першій групі на 59,1% (р<0,05) і 69,1% (р<0,05) відповідно, та в 2,4 (р<0,001) і 1,8 (р<0,01) рази перевищувала аналогічні показники у здорових осіб. У хворих першої групи на 60 хв ГТТ вміст інсуліну збільшився в 1,5 рази (р<0,05) порів-няно з контролем, але на 120 хв після навантаження глюкозою нормалізувався.

Рис. 1. Крива концентрації імунореактивного інсуліну після навантаження глюкозою у хворих на ГХ II стадії залежно від стану діастолічної функції ЛШ.

Примітки: * – р<0,05; ** – р<0,01; *** – р<0,001 – порівняно з групою здорових осіб.

З метою оцінки вкладу гіперінсулінемії у формування діастолічної дисфункції ЛШ виділено хворих з гіперінсулінемією (явною чи прихованою) (19 чоловік) та пацієнтів (32 чоловіка), рівень інсуліну яких натще та на 120 хв ГТТ не відрізнявся від групи здорових осіб. За даними ехокардіографії істотна розбіжність відмічена лише у тривалості інтервалу IVRT: у хворих з гіперінсулінемією порівняно з пацієнтами, що мають нормоінсулінемію, збільшено на 15,1% (р<0,01) значення IVRT. Хворі двох груп були уподібненні за віком, індексом маси тіла, рівнем АТ. Розходження по величині ІММ ЛШ між групами не виявлено (139,85±6,24 і 132,53±6,07 г/м2, р>0,05).

Встановлено вазоактивні субстанції, що здійснюють нейрогуморальний контроль діастолічного наповнення ЛШ у хворих з добовим профілем “dippers” і “non-dippers”, а також пацієнтів з високою та нормальною ВАТ. Тільки в паці-єнтів з фізіологічним добовим ритмом АТ виявлено достовірні кореляційні зв’язки між швидкісними показниками діастоли та концентрацією катехоламінів в крові: між Е та вмістом норадреналіну в крові (r=-0,51; р<0,01), між A та рівнем адреналіну (r=-0,41; р<0,02) і норадреналіну (r=-0,66; р<0,0001) в крові. Характер співвідношень свідчить, що активація симпатоадреналової си-стеми у хворих “dippers” зумовлює погіршення діастолічного наповнення ЛШ. У хворих з недостатнім зниженням АТ вночі в формування діастолічної дис-функції ЛШ залучається інсулін, гіперсекреція якого реєструється на 60 і 120 хв ГТТ (відповідно, 59,50±5,32 і 28,86±5,83 мкОД/мл). Кореляційний аналіз визначив негативну залежність між Е та рівнем інсуліну натще (r=-0,51; р<0,01) та через 120 хв після навантаження глюкозою (r=-0,52; р<0,01), між А і концентрацією інсуліну на 60 і 120 хв ГТТ (відповідно, r=-0,62; р<0,001 і r=-0,60; р<0,002). Достовірні кореляції між катехоламінами крові та показниками діастоли у “non-dippers” були відсутні. У хворих з високою та нормальною ВАТ значні відмін-ності у взаємозв’язках між діастолічними індексами ЛШ та вазоактивними субстанціями не спостерігались. Разом з тим, в групі пацієнтів з підвищеною ВАТ концентрація адреналіну в крові на 16,9% (р<0,05), норадреналіну – на 12,6% (р<0,05), інсуліну натще (8,92±0,84 проти 13,18±1,76 мкОД/мл, р<0,05) була більш висока, ніж у хворих з фізіологічною ВАТ. Цей факт дає змогу припустити, що гіперкатехоламінемія і гіперінсулінемія чинять додатковий негативний вплив на діастолічне наповнення ЛШ у хворих з високою ВАТ, на що вказують встановлені кореляційні зв’язки між А та вмістом адреналіну (r=-0,42; p<0,05), норадреналіну в крові (r=-0,41; р<0,05), а також рівнем інсуліну натще (r=-0,43; p<0,05).

Оцінка динаміки структурно-функціональних параметрів ЛШ під впливом лікування здійснювалась залежно від вихідного стану діастолічної функції ЛШ. Терапія індапамідом протягом 8 тижнів у хворих з діастолічною дисфункцією ЛШ (2 гр.) сприяла поліпшенню деяких її показників (IVRT, Е, VTI E, Е/А, VTI E/VTI A), однак несуттєвому. Препарат не погіршував структуру нормального трансмітрального кровотоку. За даними добового моніторування АТ у хворих з діастолічною дисфункцією ЛШ вірогідно знизився рівень середньодобового, середньоденного та середньонічного САТ, відповідно на 12% (р<0,001), 10,7% (р<0,001) и 10,9% (р<0,01), величина та швидкість ранкового підйому САТ (р<0,01), поступово знижався ДАТ (р=0,08). В групі пацієнтів без ознак діастолічної дисфункції ЛШ (1 гр.) препарат сприяв суттєвому (р<0,0001-0,05) зниженню САТ і ДАТ протягом всього періоду доби, зменшенню варіабельності САД вдень, величини та швидкості ранкового при-росту АТ. У двох пацієнтів “non-dippers” добовий профіль АТ повністю норма-лізувався. Лікування індапамідом супроводжувалось зниженням концентрації адреналіну (1гр. – на 15,4%, р<0,05; 2 гр. – 16,9%, р<0,01), норадреналіну

(1гр. – на 5,1%, р<0,05; 2гр. – 6,3%, р<0,05) в крові, активності АПФ плазми (1 гр. – на 21,3%, р<0,05; 2 гр. – 22,3%, р<0,01), у хворих з діастолічною дисфункцією ЛШ в 1,8 рази зменшився (р<0,01) приріст інсуліну на 60 хв ГТТ.

Під впливом фозінопрілу та ірбесартану у хворих з діастолічною дис-функцією ЛШ спостерігалась однонаправлена динаміка допплерехокардіо-гра-фічних показників ЛШ: зменшувався (р<0,05) на 10,4% та 11,5% інтервал IVRT, збільшувався (р<0,05) на 21,1% та 11,1% VTI E, зростало (р<0,05) на 21,1% та 13,2% співвідношення Е/А і на 34,5% та 10,3% співвідношення VTI E/VTI A відповідно. У хворих без діастолічної дисфункції ЛШ фозінопріл сприяв зменшенню IVRT на 14,5% (р<0,05), збільшенню VTI E на 11,2% (р<0,05), ірбесартан – зростанню на 21,9% (р=0,08) VTI E/VTI A. Через 8 тижнів у пацієнтів з вихідною гіпертрофією ЛШ було знижено ІММ ЛШ в групі фозінопрілу на 13% (р=0,06) переважно за рахунок товщини стінки ЛШ, в групі ірбесартану – на 12,3% (р<0,05) здебільш завдяки зменшенню товщини стінки ЛШ та розміру ЛШ наприкінці діастоли. В дослідженні виявлено кореляційні залежності між позитивною динамікою Е/А та зниженням ІММ ЛШ (r=-0,56; р<0,05) при лікуванні фозінопрілом, між зменшенням IVRT та зниженням ІММ ЛШ (r=0,64; р<0,05) у хворих, що приймали ірбесартан. За даними добового моніторування АТ обидва препарати рівномірно знижували АТ протягом всієї доби, запобігаючи його підйом у ранкові часи, у хворих “non-dippers” на фоні терапії добовий профіль АТ нормалізувався. Через 8 тижнів лікування фозінопрілом зменшились на 10,5% (р<0,01) САТ та на 9,3% (р<0,05) ДАТ (за добу), добовий індекс збільшився у 1,6 рази (р<0,05) для САТ та 1,3 рази (р<0,05) для ДАТ. При кореляційному аналізу встановлено достовірний зв’язок між динамікою Е/А та добовим індексом ДАТ (r=0,69; р<0,01). Монотерапія ірбесартаном сприяла зниженню середньодобового САТ на 14,7% (р<0,001), ДАТ на 14,1% (р<0,001), збільшенню добового індексу у пацієнтів “non-dippers” у 1,8 рази (р<0,002) для САТ та 1,6 рази (р<0,05) для ДАТ, зменшенню варіабельності САТ вдень з 15,320,90 до 14,100,98 мм рт.ст. (р<0,05). Виявлено вірогідну кореляцію між динамікою співвідношення Е/А та зниженням середньонічного ДАТ (r=-0,64; р<0,01). Лікування препаратами не супроводжувалось активацією САС (вміст адреналіну, норадреналіну в крові до і після терапії не змінився), призводило до зниження (р<0,05) активності АПФ плазми в групі фозінопрілу в середньому на 24,1%, ірбесартану – на 22%. Ірбесартан у хворих з діастолічною дисфункцією ЛШ поліпшував реакцію на навантаження глюкозою: на 120 хв ГТТ суттєво знизився рівень інсуліну на 23,1% (р<0,05) та глюкози на 19,4% (р<0,05). За результатами дослідження покращення процесу розслаблення ЛШ на фоні прийому ірбесартану асоціюва-лось також із зниженням концентрації глюкози на 120 хв ГГТ (r=0,65; р<0,05).

ВИСНОВКИ

На підставі комплексного дослідження клінічних, ехокардіографічних даних, параметрів добового моніторування АТ, нейрогуморальних факторів, що регулюють рівень АТ, у хворих на ГХ II стадії доведено наявність зв’язку між вищевказаними параметрами і показниками діастолічної функції ЛШ, показана можливість корекції діастолічної дисфункції ЛШ сучасними антигіпертензивними препаратами, що в сукупності дає нове вирішення актуальної наукової задачі сучасної кардіології – оптимізація лікування хворих на ГХ.

1. Серед 119 хворих на ГХ II стадії порушення діастолічної функції ЛШ виявлено у 68,9%, з них у 66,4% – зареєстрований трансмітральний кровотік із сповільненням розслаблення, у 2,5% – “псевдонормальний” тип діастолічного потоку. У пацієнтів без очевидних допплерехокардіографічних ознак діастолічної дисфункції ЛШ (31,1%) середньостатистичні показники, що характеризують діастолу, вірогідно відрізняються від аналогічних значень здорових осіб, вказуючи на наявність початкових проявів діастолічних порушень.

2. Для хворих з діастолічною дисфункцією ЛШ порівняно з пацієнтами, що мають нормальні абсолютні значення діастолічних показників ЛШ, характерні більш високі рівні АТ, кінцево-систолічної напруги, значення індексу маси міокарду ЛШ, віку, а також більша тривалість захворювання.

3. Порушення добового профілю АТ у хворих на ГХ асоціюється з погіршенням діастолічної функції ЛШ, що підтверджується наявністю достовірних кореляційних зв’язків між добовим індексом і варіабельністю АТ, з одного боку, і показниками діастолічного наповнення ЛШ, з другого.

4. Гіперінсулінемія (явна чи прихована) у хворих на ГХ супроводжується уповільненням розслаблення міокарду ЛШ, що дає підставу розглядати гіперінсулінемію як один з патогенетичних механізмів формування діастолічних розладів у хворих на ГХ.

5. Між показниками діастолічної функції ЛШ у хворих з нормальним добовим профілем АТ (“dippers”) і рівнем адреналіну та норадреналіну в крові встановлено достовірний взаємозв’язок, направленість якого свідчить про негативний вплив гіперкатехоламінемії на структуру діастолічного наповнення ЛШ. У хворих з недостатнім зниженням АТ вночі (“non-dippers”) зв’язку між параметрами діастоли і катехоламінами в крові не виявлено, але спостерігається достовірний кореляційний взаємозв’язок із вмістом в крові інсуліну, який також вказує на несприятливий вплив інсуліну на стан діастоли.

6. У хворих з підвищеною варіабельністю АТ істотне значення у формуванні діастолічної дисфункції ЛШ належить гуморальним факторам (інсуліну, адреналіну,

норадреналіну), базальний рівень яких у крові перевищує аналогічні показники у хворих з фізіологічною варіабельністю АТ.

7. Фозінопріл та ірбесартан спричиняють однонаправлену позитивну динаміку діастолічних показників ЛШ, що виявляється зменшенням часу ізоволюмічного розслаблення та збільшенням індексів, які характеризують наповнення ЛШ у ранню фазу діастоли. Коригуюча дія вказаних препаратів на діастолічну функцію ЛШ асоціюється з відновленням оптимального зниження АТ вночі та зменшенням індексу маси міокарду ЛШ, а для ірбесартану – також нормалізацією вмісту інсуліну в крові.

8. Терапія індапамідом протягом 2 міс приводить до зниження активності підвищеної симпатоадреналової системи та рівня АПФ в плазмі, зменшує рівень інсуліну в крові, що створює сприятливий гуморальний фон для корекції діастолічних порушень ЛШ у хворих на ГХ і робить доцільним його використання у хворих з діастолічною дисфункцією ЛШ.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Хворим на ГХ з діастолічною дисфункцією ЛШ доцільно призначати антигіпертензивні препарати, що поліпшують структуру діастолічного напов-нення ЛШ (ірбесартан, фозінопріл), запобігаючи, тим самим, прогресуванню діастолічних розладів та розвитку клінічних симптомів серцевої недостатності.

2. Нормалізація добового ритму АТ (його оптимального зниження вночі) сприяє поліпшенню показників діастолічної функції ЛШ, тому при лікуванні хворих на ГХ з порушенням діастоли потрібно застосовувати антигіпертензивні препарати, які відновлюють фізіологічний циркадний ритм АТ.

3. Для ефективної корекції діастолічних розладів ЛШ у хворих на ГХ необхідно сприяти нормалізації чутливості тканин до інсуліну. Для цього можуть бути рекомендовані ірбесартан та індапамід, які мають здатність вірогідно знижувати рівень стимульованого інсуліну та глюкози при вуглеводному навантаженні.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

5.