НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ “ЛЬВІВСЬКА ПОЛІТЕХНІКА”

МаРТЯК Роман Львович

УДК 547.567+547.464

синтез конденсованих гетероциклічних сполук

на основі продуктів реакції меєрвейна

02.00.03 – органічна хімія

А в т о р е ф е р а т

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Львів-2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі органічної хімії Львівського національного університету імені Івана Франка Міністерства освіти і науки України

Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор

Обушак Микола Дмитрович,

Львівський національний університет

імені Івана Франка,

завідувач кафедри органічної хімії

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор Новіков Володимир Павлович,

Національний університет

“Львівська політехніка”,

завідувач кафедри технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології

кандидат хімічних наук

Братенко Михайло Калінінович,

Буковинська державна медична академія,

доцент кафедри медичної хімії

Провідна установа: Фізико-хімічний інститут

імені О.В. Богатського НАН України,

відділ каталізу, м. Одеса

Захист відбудеться 3 лютого 2004 року о 14 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.052.01 у Національному університеті “Львівська політехніка” за адресою: 79013, Львів, пл. Св. Юра 3/4, ауд. 240.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного університету “Львівська політехніка” (вул. Професорська, 1).

Автореферат розісланий 26 грудня 2003 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,

кандидат хімічних наук, доцент Скорохода В.Й.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Реакція Меєрвейна є зручним методом синтезу поліфункційних сполук, які, в свою чергу, можуть бути використані як реагенти для одержання практично цінних речовин. Заслуговує уваги можливість застосування таких сполук у реакціях циклоконденсацій. Однак донедавна такі дослідження майже не проводились. І лише за останні роки в ряді робіт, виконаних в нашій лабораторії, успішно використано продукти галогенарилювання ненасичених сполук діазонієвими солями для синтезу похідних тіазолу, 2-тіазоліну та 4-тіазолідинону. Зручними і доступними реагентами для гетероциклізацій виявились продукти галогенарилювання естерів акрилової кислоти, які добре реагують з S,N-нуклеофі-лами. Проте можливості застосування таких сполук у синтезі конденсованих гетероциклічних систем не досліджувались. Інший тип реагентів, які, на наш погляд, є перспективними для синтезу бензогетероциклів – 2-арил-1,4-бензохінони, які легко одержують арилюванням 1,4-бензохінону за Меєрвейном. У зв’язку з цим актуальною задачею є розробка методів синтезу конденсованих гетероциклів з використанням продуктів арилювання та галогенарилювання ненасичених сполук.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертацiйна робота виконувалась у рамках двох проектiв: “Синтез гетероциклів на основі продуктів арилювання ненасичених сполук” (№ держреєстрації 0102U003567) і “Реакції аніонарилювання ненасичених сполук та синтез біологічно активних речовин на їх основі” (№ держреєстрації 0197U018077), який входив у координацiйний план Мiнiстерства освiти і науки України.

Мета і завдання дослідження. Основна мета роботи полягала у розробці способів синтезу конденсованих гетероциклiв на основi 2-арил-1,4-бензохінонів та 3-арил-2-галогенопропанових кислот і їхніх естерів.

Для досягнення мети передбачалось вирішити такі задачі:

з’ясувати можливість гетероциклізацій 2-арил-1,4-бензохінонів з S- та С-нуклеофілами та вивчити регіоселективність цих реакцій;

дослідити продукти галогенарилювання акрилової кислоти та її естерів в реакції з тіонілхлоридом з метою синтезу похідних бензо[b]тіофену;

дослідити циклоконденсації 3-арил-2-галогенопропанових кислот з бінуклеофілами, які б вели до утворення конденсованих гетероциклів.

Об’єкт дослідження: реакції гетероциклізацій у синтезі конденсованих гетероциклічних сполук.

Предмет дослідження: 2-арил-1,4-бензохінони та 3-арил-2-галогенопропанові кислоти і їхні естери як реагенти для циклізацій.

Методи дослідження: органічний синтез, спектральні методи, елементний аналіз, хроматографія, квантово-хімічні розрахунки.

Наукова новизна одержаних результатiв. Розроблено підхід до синтезу широкого кола конденсованих гетероциклічних сполук, який ґрунтується на використанні продуктів арилювання та галогенарилювання карбоніл- і карбоксилвмісних ненасичених сполук та їх похідних.

Розроблено умови синтезу похідних 1,3-бензоксатіолу та 1,3-бензодитіолу на основі продуктів арилювання 1,4-бензохінону – 2-арил-1,4-бензохінонів.

Встановлено, що взаємодія арилхінонів з СН-кислотами приводить до утворення як похідних бензофурану, так і важкодоступних за іншими методами сполук бензодифуранового ряду. Виявлено, що при дії на 2-арил-1,4-бензохінони єнамінів, в залежності від умов проведення реакції, а також будови єнамінного компоненту, утворюються продукти індольної чи бензофуранової циклізації.

З’ясована регіонаправленість реакцій арилхінонів з S- та С-нуклеофільними реагентами та причини, що на неї впливають.

Запропоновано нові реагенти для синтезу похідних бензо[b]тіофену – 3-арил-2-бромопропанові кислоти. Вони циклізуються при взаємодії з тіонілхлоридом.

Встановлено, що продукти бромарилювання акрилової кислоти є зручними реагентами для формування гетероциклічної системи бензімідазо[2,1-b][1,3]- тіазол-3-ону.

Практичне значення одержаних результатiв. Показано, що 2-арил-1,4-бензохінони можна використовувати для препаративного синтезу бензогетероциклів різних класів. Розроблено методики взаємодії арилхінонів з біцентровими S- і С-нуклеофільними реагентами. Вивчено регіонаправленість таких реакцій. Запропоновано зручну методику синтезу важкодоступних похідних бензодифурану. Практичний інтерес становлять також синтезовані бензофурани, оскільки серед сполук такого типу є ряд відомих лікарських препаратів. Зокрема, розроблено спосіб синтезу аналогів фенікаберану. На основі продуктів галогенарилювання акрилової кислоти та її естерів розроблено методики одержання функціоналізованих бензо[b]тіофенів, що є реагентами для тонкого органічного синтезу.

Особистий внесок здобувача. Аналіз літературних даних, експериментальна частина роботи, інтерпретація спектральних характеристик та висновки щодо будови синтезованих сполук зроблені особисто дисертантом. Обговорення та інтерпретація результатів досліджень проводилися спільно з науковим керівником проф. Обушаком М.Д. та к.х.н. Матійчуком В.С.

Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи доповідались на сьомій, восьмій та дев’ятій конференціях “Львівські хімічні читання” (Львів, 1999, 2001, 2003 рр.), регіональній конференції молодих вчених з актуальних питань хімії (Дніпропетровськ, 2000 р.), конференції з хімії гетероциклів (Суздаль, 2000 р.), XIX Українській конференції з органічної хімії (Львів, 2001 р.), шостій міжнародній електронній конференції з синтетичної органічної хімії (ECSOC-6) (Базель, 2002), Українській конференції “Актуальні питання органічної та елементоорганічної хімії і аспекти викладання органічної хімії у вищій школі” (Ніжин, 2002 р.), Українській конференції “Домбровські хімічні читання 2003” (Черкаси, 2003 р.), а також на наукових конференціях викладачів і співробітників Львівського університету (1999–2002 рр.).

Публiкацiї. За результатами дисертацiйної роботи опублiковано 8 статей в наукових журналах, 1 – в матеріалах міжнародної електронної конференції і тези 9 доповiдей на конференцiях.

Структура та обсяг дисертацiї. Дисертаційна робота складається із вступу, чотирьох розділів, висновків, списку використаних літературних джерел, що нараховує 288 найменувань, та двох додатків. Загальний обсяг дисертації 213 сторінок, у тому числі 59 стор. таблиць, 10 стор. додатків, 30 стор. – бібліографія.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У вступі обґрунтовано вибір та актуальність теми, поставлено мету і завдання дослідження, показано наукову новизну та практичну цінність роботи.

У першому розділі – огляді літератури, систематизовано дані про реакції 1,4-бензохінонів з поліфункційними S-, C- та N-нуклеофільними реагентами, що супроводжуються утворенням конденсованих гетероциклічних сполук. Розділ містить також дані про методи синтезу похідних бензо[b]тіофену окисненням коричних кислот та схожих реагентів тіонілхлоридом.

У другому розділі обговорюються результати вивчення реакційної здатності 2-арил-1,4-бензохінонів в реакціях з біфункційними S- та С-нуклеофільними реагентами, що призводять до утворення бензогетероциклів. Особливість таких реакцій полягає в тому, що, в принципі, атака нуклеофілу може скеровуватись у будь-яке з трьох вільних положень хінонового ядра, внаслідок чого утворювалися б ізомерні сполуки. Ми дослідили регіонаправленість та хемоселективність цих реакцій.

2-Арил-1,4-бензохінони 1–25* одержано за реакцією Меєрвейна арилюванням 1,4-бензохінону хлоридами арендіазонію у водному середовищі в присутності ацетату натрію:

Однією з найцікавіших, на нашу думку, нуклеофільних реакцій хінонів є їх взаємодія з тіокарбамідом, оскільки дозволяє легко, за одну стадію з доступних вихідних реагентів синтезувати похідні 1,3-бензоксатіолу і бензотіазолу.

Нами встановлено, що 2-арил-1,4-бензохінони 1–25 реагують з тіокарбамідом в кислому середовищі з утворенням 7-арил-5-гідрокси-1,3-бензоксатіол-2-онів 26–43. На першій стадії реакції відбувається 1,4-приєднання тіокарбаміду до подвійного зв’язку арилхінонів, в результаті чого утворюються S-(3-арил-2,5-дигідроксифеніл)-тіуронійхлориди 26–43а, які далі циклізуються з утворенням імінопохідних 26–43b. Останні в умовах реакції швидко гідролізуються до сполук 26–43. Тіуронієві солі 26–43а можна виділити і охарактеризувати. Реакція проходить регіоселективно: нуклеофільна атака скеровується у положення 6 хінонового ядра, що пояснено електронним ефектом арильної групи в інтермедіаті А. Якщо реакцію вести при надлишкові арилхінону і при кімнатній температурі, то утворюються не бензоксатіолони 26–43, а 2-аміно-4-арил-6-гідроксибензотіазоли. Сполуки 26–43 з невисокими виходами одержано також при взаємодії арилхінонів з тіоціанатом калію в кислому середовищі.

_____________________________

*Нумерація сполук відповідає прийнятій у дисертації.

Бензоксатіолони 26–43 добре ацилюються хлорангідридами карбонових кислот:

Взаємодія 2-арил-1,4-бензохінонів 1–25 з алкілксантогенатами калію (кип’ятіння в оцтовій кислоті) не є настільки селективною як реакція з тіокарбамідом:

З’ясувалось, що перебіг реакції залежить від природи замісника в ароматичному ядрі. Основний напрям реакції, як і для тіокарбаміду – нуклеофільна атака ксантогенат-іону в положення 6 (сполуки 66–72). При наявності електроноакцепторного замісника (R = 4-NO2) стає можливою атака в положення 3 (сполука 73, мінорний компонент суміші ізомерів). Неочікуване утворення бензоксатіолонів 28–30, про що свідчать дані ЯМР 1Н-спектроскопії та мас-спектрометрії, можна пояснити такою послідовністю стадій: гідроліз первинного продукту приєднання ксантогенат-іону до арилхінону, тіон-тіольна ізомеризація, внутрішньомолекулярна циклізація з елімінуванням H2S. Тіони 66–72 легко ацилюються за гідроксильною групою.

Досліджено також взаємодію 2-арил-1,4-бензохінонів з деякими похідними димеркаптокарбонових кислот (80, 89). Так, 3-меркапто-3-метилтіо-2-ціаноакрил-амід 80 в м’яких умовах (0–5?C, ДМФА–EtOH) приєднується до 2-арил-1,4-бензохі-нонів з утворенням похідних 1,3-бензоксатіолу 81–86:

Реакція відбувається селективно, утворюється єдиний ізомер (із трьох можливих), який відповідає продукту приєднання біфункційного S-нуклеофілу в положення 6 ядра хінону. Лише в одному випадку – в реакції реагента 80 з 2-(4-метилфеніл)-1,4-бензохіноном 3 – за даними ЯМР 1Н спектроскопії утворилася суміш двох ізомерів 7-(4-толіл)- і 6-(4-толіл)-5-гідрокси-2-(карбамоїлціанометилен)-1,3-бензоксатіолів 87, 88 у співвідношенні ізомерів 3:2 відповідно. Зменшення селективності у випадку електронодонорного замісника (утворення ізомерів 87, 88) може свідчити про високу чутливість цієї реакції, яка проходить в м’яких умовах, до електронних ефектів.

Цікаві результати отримано при використанні в реакції з 2-арил-1,4-бензохінонами 1,1-динатрійдимеркапто-2,2-диціаноетену 89. Істотну роль тут відіграє природа замісника в ароматичному ядрі арилхінонів. При застосуванні 2-(4-нітрофеніл)-1,4-бензохінону 15 меркаптогрупа сполуки 89 приєднується в положення 3 з утворенням інтермедіату B, який далі циклізується до 4-арилзаміщеного 1,3-бензоксатіолу 90. Аналогічний продукт (сполука 91) виділено при використанні 2-(4-бромофеніл)-1,4-бензохінону 13. Однак у цьому випадку реакція проходить неселективно: утворюється також 1,3-бензодитіол 92 (співвідношення 91:92 = 85:15 за даними ЯМР 1Н спектроскопії). Натомість в реакції 2-феніл-1,4-бензохінону 1 нуклеофільна атака скеровується лише в положення 6. Очевидно, адукт С під дією надлишку арилхінону чи кисню окиснюється до “хінон-адукту” D, у якому в реакцію приєднання вступає інша тіольна група, утворюючи сполуку 93:

Отже, реакція досить чутлива до електронних ефектів. Електроноакцепторний замісник (4-O2NC6H4) сприяє атаці нуклеофілу в сусіднє (“орто”-положення) до цього замісника, як і при застосуванні ксантогенатів (утворення сполуки 73). Однак у даному разі вплив замісника стає визначальним: сильний акцепторний замісник скеровує нуклеофільну атаку лише в це положення, якщо ж R = 4-Br, то цей напрям реагування також є домінуючим. Таку відмінність у селективності дії ксантогенатів і реагенту 89 можна пояснити м’якшими умовами реакції для останнього.

До найбільш поширеного типу С-нуклеофілів, які вступають у взаємодію з хінонами, відносяться сполуки з активною метиленовою групою. В подібних реакціях хінони реагують з однією чи двома молекулами СН-кислоти за типом реакції Міхаеля з подальшою циклізацією до похідних бензофурану або фуробензофурану відповідно.

Встановлено, що 2-арил-1,4-бензохінони реагують з естерами ціаноцтової кислоти та малонодинітрилом з утворенням діалкіл(2,6-діаміно-4-арилфуро-[2',3':4,5]бензо[b]фуран-3,7)дикарбоксилатів 94–117 і -дикарбонітрилів 120–127:

Реакція відбувається в спиртовому середовищі в присутності основного каталізатора. Особливістю даної реакції є те, що, незалежно від кількісного співвідношення вихідних реагентів, практично завжди утворюються похідні фуробензофурану.

За аналогічною схемою в присутності органічної основи арилхінони реагують з 2-бензотіазолілацетонітрилом 128:

Отже, при взаємодії арилхінонів з СН-кислотами, які містять CN-групу, реакція не зупиняється на стадії приєднання однієї молекули нуклеофільного реагенту. Утворюється адукт у співвідношенні 1:2, внутрішньомолекулярна конденсація якого приводить до трициклічної конденсованої системи.

Відомо, що при взаємодії 1,4-бензохінону з 1,3-дикарбонільними сполуками утворюються похідні бензо[b]фурану, які привертають до себе особливу увагу, оскільки багато сполук цього класу є біологічно активними і чимало з них використовуються як медичні препарати (бензофурокаїн, фенікаберан тощо).

Ми дослідили взаємодію 2-арил-1,4-бензохінонів з ацетооцтовим і бензоїлоцтовим естерами та ацетилацетоном з метою вивчення регіоселективності таких реакцій, а також препаративного синтезу аналогів деяких фармацевтичних препаратів, зокрема фенікаберану. Конденсація ацетооцтового естеру з арилхіно-нами проходить при нагріванні в спирті в присутності ZnCl2. При цьому можуть утворитися чотири продукти (сполуки 131–140). Виявилось, що основним продуктом реакції в усіх випадках є 7-арил-5-гідрокси-3-етоксикарбоніл-2-метил-бензо[b]фурани 131–136. На відміну від реакцій 1,4-бензохінонів з ціанозаміщеними СН-кислотами, фуробензофурани практично не утворюються. Однак, якщо в реакцію взяти надлишок арилхінону, то в невеликій кількості можуть утворюватись і похідні фуробензофурану, що показано нами при застосуванні 2-(4-метилфеніл)-1,4-бензохінону 3: крім основного продукту 132 утворюється також сполука 140. Електроноакцепторний вплив нітрогрупи на перерозподіл електронної густини в хіноновому ядрі призводить до підвищення реакційної здатності положення 3, за участю якого відбувається циклізація при утворенні мінорного продукту 139. У двох інших випадках також виявлено мінорні продукти – 6-арилбензо[b]фурани 137, 138, що утворюються внаслідок атаки нуклеофілу в положення 5 хінонового ядра:

Взаємодія бензоїлоцтового естеру з арилхінонами проходить регіоселективно, утворюються лише 7-арил-5-гідрокси-3-етоксикарбоніл-2-фенілбензо[b]фурани. Реакція 2-арил-1,4-бензохінонів з ацетилацетоном веде до утворення двох ізомерних продуктів – 7-арил-(6-арил-)3-ацетил-5-гідрокси-2-метилбензо[b]фуранів 147–159:

Отже, при використанні ацетооцтового і бензоїлоцтового естерів та ацетилацетону незалежно від співвідношення вихідних речовин, утворюються переважно похідні бензофурану. Натомість при застосуванні ціаноцтових естерів, малонодинітрилу та 2-бензотіазолілацетонітрилу виділено похідні фуробензофурану. Найімовірніше, на результат реакції впливає конкурентність двох процесів: циклізації адукту I до бензофурану II і окиснення цього ж адукту до хінону III. Очевидно, конденсація I II (у випадку ацетооцтового і бензоїлоцтового естерів та ацетилацетону) проходить легше, ніж внутрішньомолекулярна взаємодія OH і CN груп (застосування ціаноцтового естеру і малонодинітрилу). Тому в останньому випадку гідрохінон I “встигає” окиснитись до III і далі утворюються похідні бензодифурану V:

Однією з найбільш відомих і вивчених реакцій хінонів, що призводить до утворення гетероциклів, є реакція Неніцеску. Інтерес до цієї реакції не зменшується й до сьогодні, оскільки вона є зручним і простим методом формування індольного чи бензофуранового фрагментів для багатьох лікарських препаратів та біологічно активних речовин. Серед похідних індолу відомі, зокрема нейромедіатор серотонін, нестероїдні протизапальні засоби, антивірусний препарат арбідол, інгібітори фосфоліпази та інші лікарські препарати.

Ми дослідили взаємодію 2-арил-1,4-бензохінонів з етил(3-метиламіно)-кротонатом 160, вплив розчинника та будови хінону на її хемо- та регіоселективність, а також розширили можливості синтетичного використання арилхінонів у реакціях з різними типами єнамінів.

Встановлено, що взаємодія 2-арил-1,4-бензохінонів з єнаміном 160 в дихлоретані проходить із замиканням індольного циклу і утворенням 6-арил-5-гідрокси-3-етоксикарбоніл-1,2-диметиліндолів 161–166. Аналогічно реагує з арилхінонами етил[3-(2-фурилметиламіно)]кротонат 169 (сполуки 170–172):

Оскільки заміна розчинника в реакції Неніцеску може впливати не тільки на вихід продукту реакції, але і на його будову, ми вивчили взаємодію арилхінонів з єнамінами із застосуванням й інших розчинників (оцтова кислота, нітрометан, ацетонітрил).

Встановлено, що при заміні дихлоретану крижаною оцтовою кислотою змінюється регіонаправленість та хемоселективність реакції. Так, 6-ариліндоли, які одержують при взаємодії арилхінонів з єнамінами 160, 169 в дихлоретані, виявилися лише одними із продуктів, або ж вони взагалі не утворюються:

Взаємодія арилхінонів з етил[3-(2-метилфеніламіно)]кротонатом в ацетонітри-лі проходить за типом бензофуранової циклізації. Очевидно, ацетонітрил не сприяє швидкому окисненню первинного продукту приєднання єнаміну до хінону, що й зумовлює утворення бензофурану.

Відомо, що 1,3-дикарбонільні сполуки теж утворюють єнаміни, які виявляють аміно-імінну таутомерію, і здатні реагувати з 1,4-хінонами. Феніліміноацетилацетон 177 в таутомерній аміно-формі реагує з арилхінонами в оцтовій кислоті, утворюючи ізомерні 7(6)-арилбензофурани:

Перебіг процесу шляхом індольної чи бензофуранової циклізації залежить від швидкості конкуруючих процесів – циклізації та окиснення первинного продукту приєднання за Міхаелем єнаміну до арилхінону (гідрохінон-адукту). Протонування останнього (розчинник – АсОН) сприяє циклізації з утворенням похідних бензофурану. Натомість в апротонному розчиннику гідрохінон-адукт окиснюється до хінон-адукту, в якому відбувається приєднання аміногрупи до карбонільної групи хінону, в результаті чого утворюються похідні індолу.

Реакційну здатність третинних єнамінів в реакціях з арилхінонами досліджено на прикладі етил(3-морфоліно)кротонату 178. При використанні такого єнаміну одержання індолів неможливе, тому очікувалось утворення похідних бензофурану. Ми припускали, що можуть утворитися похідні 2-морфолінобензо[b]фурану, однак внаслідок відщеплення амінного фрагменту отримали сполуки 179–181:

Продукт циклізації без елімінування амінного фрагменту 183 одержано при використанні в реакції 1-морфоліно-1-циклогексену 182:

Таким чином, 2-арил-1,4-бензохінони активно реагують з єнамінами. При цьому реалізуються два основні напрями реакції Неніцеску – утворення 5-гідроксиіндолів чи бензофуранова циклізація. На напрям процесу впливають як розчинник, так і будова вихідних хінонів та єнамінів, причому реакція досить чутлива до цих чинників. Інше можливе ускладнення, пов’язане з регіонаправленістю циклізації, у багатьох випадках несуттєве, оскільки замикання циклу відбувається регіоселективно, або із значним переважанням одного з ізомерів. Отже, підбираючи умови, можна досягти достатньої селективності процесу для більшості з досліджених реакцій.

В третьому розділі наведено результати дослідження продуктів галогенарилювання акрилової кислоти та її естерів в синтезі похідних бензо[b]тіофену та бензімідазо[2,1-b][1,3]тіазол-3-ону. Показана можливість застосування синтезованих 3-хлоро-2-хлорокарбонілбензо[b]тіофенів в органічному синтезі. Вихідними реагентами служили 3-арил-2-галогенопропанові кислоти та їхні естери, одержані галогенарилюванням акрилової кислоти та акрилатів (реакція Меєрвейна):

Відомо, що зручним способом синтезу заміщених бензо[b]тіофенів є окиснення похідних коричної та гідрокоричної кислот тіонілхлоридом. Нами розроблено підхід до синтезу 3-хлоро-2-хлорокарбонілбензо[b]тіофенів з різноманітними замісниками в ароматичному ядрі (206–210) на основі 3-арил-2-галогенопропанових кислот 184–192. Показано, що естери 3-арил-2-бромопропа-нових кислот 193–203 також можуть бути використані для одержання бензо[b]тіофенів. Такий підхід до синтезу похідних бензо[b]тіофену є перспективним щонайменше з двох причин: по-перше, дозволяє відносно легко і з доступних вихідних речовин одержувати заміщені бензотіофени, по-друге, функціоналізовані бензо[b]тіофени можуть бути застосовані в подальших перетвореннях для одержання поліядерних гетероциклічних сполук.

Встановлено, що 3-арил-2-бромопропанові кислоти реагують з тіонілхлоридом у присутності каталізатора – N-бензил-N-метилморфоліній хлориду, з утворенням заміщених 3-хлоро-2-хлорокарбонілбензо[b]тіофенів 206–210 (метод А). При спробі безпосередньо окиснити естери 3-арил-2-галогенопропанових кислот тіонілхлори-дом похідні бензо[b]тіофену утворювались з незначними виходами, або не були виділені взагалі. Проте сполуки 206–210 з цих естерів можна синтезувати через коричні кислоти 211–215 (метод Б). Дегідрогалогенування і омилення естерів 193–203 при обробці лугом проходить гладко і з високими виходами.

Отже, поєднання реакцій галогенарилювання з подальшим окисненням одержаних продуктів тіонілхлоридом дає змогу відносно легко синтезувати похідні бензо[b]тіофену із замісниками в бензольному ядрі.

Показано можливість використання сполук 206–210 для конструювання гетероциклічних систем. Взаємодією цих хлорангідридів з тіоціанатом амонію і ароматичними амінами синтезовано N,N'-дизаміщені тіокарбаміди 218–225:

Одержані тіокарбаміди взаємодіють з йодоцтовою кислотою у присутності ацетату натрію із замиканням 4-тіазолідинонового циклу:

Показана також можливість проведення трикомпонентної реакції – циклізації з одночасною конденсацією по метиленовій групі тіазолідинонового циклу:

Один із можливих варіантів застосування продуктів галогенарилювання акрилатів у синтезі конденсованих гетероциклів – алкілювання екзоциклічного гетероатома із подальшим замиканням циклу при взаємодії карбонільної групи з ендоциклічною аміногрупою (якщо в умовах реакції реагент не елімінуватиме HHal):

З метою реалізації такої схеми вивчено взаємодію 3-арил-2-бромопропанових кислот з 2-меркаптобензімідазолами. З’ясовано, що взаємодія 3-арил-2-бромопропа-нових кислот 184192, з 2-меркапто- і 2-меркапто-5-метилбензімідазолами у присутності основ призводить до нуклеофільного заміщення атома брому з утво-ренням кислот 233242, які вже при нагріванні в середовищі оцтовий ангідрид–піридин циклізуються до 2-(R-бензил)-2,3-дигідробенз[4,5]імідазо[2,1-b][1,3]тіазол-3-онів 243–247:

При використанні кислоти 241 виявлено обидва можливі ізомери: 6- і 7-мeтил-заміщені імідазотіазоли 248а, b, які утворюються в результаті того, що на другій стадії в циклізації можуть брати участь обидва атоми нітрогену імідазольного циклу.

При спробі синтезувати похідні бензімідазотіазолідин-3-ону 243–247 на основі більш доступних естерів 3-арил-2-бромопропанових кислот 193–201 одержали лише етил[3-арил-2-(1,3-бенз[d]імідазол-2-іл)тіо]пропаноати 249-–257. При нагріванні таких естерів в суміші оцтовий ангідрид–піридин відбувається ацетилювання за ендоциклічним атомом нітрогену (сполуки 258–260) і циклічні продукти не утворюються:

Четвертий розділ містить опис методик експериментальних досліджень та використаного обладнання.

В додатках наведено копії спектрів ЯМР 1Н деяких синтезованих сполук та дані квантово-хімічних розрахунків молекул монозаміщених 1,4-бензохінонів.

ВИСНОВКИ

1. Досліджено циклізації 2-арил-1,4-бензохінонів з різними біфункційними S- та С-нуклеофільними реагентами, встановлено та обґрунтовано регіонаправленість цих реакцій.

2. З’ясовано, що при взаємодії 2-арил-1,4-бензохінонів з S-нуклеофілами нуклеофільна атака скеровується, в основному, в положення 6 хінонового ядра.

3. У реакції 2-арил-1,4-бензохінонів з тіокарбамідом, в залежності від умов, утворюються похідні 1,3-бензоксатіолу – 7-арил-5-гідрокси-1,3-бензоксатіол-2-они чи бензотіазолу – 2-аміно-4-арил-6-гідроксибензотіазоли.

4. При взаємодії алкілксантогенатів калію з 2-арил-1,4-бензохінонами утворю-ються 7-арил- (або 4-арил-) 5-гідрокси-1,3-бензоксатіол-2-тіони, причому регіонаправленість реакції в значній мірі залежить від природи замісника в ароматичному ядрі. Виявлено, що внаслідок часткового гідролізу проміжного продукту приєднання алкілксантогенат-іону до арилхінону крім заміщених 1,3-бензоксатіол-2-тіонів утворюються також відповідні 1,3-бензоксатіол-2-они.

5. При взаємодії 2-арил-1,4-бензохінонів з 1,1-динатрійдимеркапто-2,2-диціано-етеном, залежно від природи арильного замісника, нуклеофільна атака може скеровуватись у положення 3 або 6 з утворенням відповідно 4-арил-5-гідрокси-2-диціанометилен-1,3-бензоксатіолів та 5-арил-4,7-дигідрокси-2-диціанометилен-1,3-бензодитіолів. Реакція 2-арил-1,4-бензохінонів з 3-меркапто-3-метилтіо-2-ціаноакриламідом проходить селективніше: з високими виходами утворюються 7-арил-5-гідрокси-2-карбамоїлціанометилен-1,3-бензоксатіоли.

6. Виявлено, що результат взаємодії 2-арил-1,4-бензохінонів з СН-кислотами визначається конкурентністю двох процесів: циклізації моноадукту до похідних бензофурану і окиснення цього ж адукту до хінону, який може реагувати ще з однією молекулою СН-кислоти. Це призводить до того, що 2-арил-1,4-бензохінони реагують з естерами ціаноцтової кислоти, малонодинітрилом та 2-бензотіазолілацетонітрилом селективно з утворенням похідних фуробензофурану – 3,7-дизаміщених 2,6-діаміно-4-арилфуро[2',3':4,5]бензо[b]фуранів, а при взаємодії ацетооцтового і бензоїлоцтового естерів та ацетилацетону з арилхінонами утворюються заміщені 7(6)-арил-5-гідроксибензо[b]фурани. Остання реакція не є регіоселективною.

7. З’ясовано, що 2-арил-1,4-бензохінони реагують з етил(3-R-аміно)кротонатами в умовах реакції Неніцеску з утворенням продуктів як індольної, так і бензофуранової циклізації. Встановлено, що регіо- та хемоселективність реакції залежить від умов проведення, електронних ефектів замісників, і пояснюється конкурентністю процесів циклізації гідрохінон-адуктів чи окиснення останніх до хінон-адуктів.

8. При окисненні тіонілхлоридом 3-арил-2-бромопропанових кислот у присутності N-бензил-N-метилморфоліній хлориду утворюються 3-хлоро-2-хлорокарбонілбензо[b]тіофени. На основі цих сполук синтезовано дизаміщені N,N'-тіокарбаміди, які добре циклізуються з йодоцтовою кислотою, даючи похідні 4-тіазолідинону.

9. Продукти бромарилювання акрилової кислоти арендіазонієвими солями – 3-арил-2-бромопропанові кислоти – реагують з 2-меркаптобензімідазолами з утворен-ням тіазолідинонового циклу. Метод виявився препаративним для синтезу похідних бензімідазо[2,1-b]тіазолідин-3-ону із замісниками бензильного типу у положенні 2. При взаємодії естерів 3-арил-2-бромопропанових кислот з 2-меркапто-бензімідазолом циклізація не відбувається – реакція закінчується алкілюванням тіольної групи.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Обушак Н.Д., Матийчук В.С., Мартяк Р.Л. Синтез гетероциклов на основе продуктов анионарилирования непредельных соединений. 5. О взаимодействии 2-арил-1,4-бензохинонов с тиомочевиной // Химия гетероцикл. соед. – 2001. – № 7. – С. 986–992.

2. Обушак Н.Д., Матийчук В.С., Мартяк Р.Л. Синтез гетероциклов на основе продуктов анионарилирования непредельных соединений. 7. Продукты галогенарилирования акриловой кислоты и ее эфиров в синтезе производных бензо[b]тиофена // Химия гетероцикл. соед. – 2003. – № 7. – С. 1019–1026.

3. Obushak M.D., Martyak R.L., Matiychuk V.S. Synthesis of heterocycles on the basis of arylation products of unsaturated compounds. 9. Dialkyl 2,6-diamino-4-arylfuro[2',3':4,5]benzo[b]furan-3,7-dicarboxylates from 2-aryl-1,4-benzoquinones and cyanoacetic esters // Polish J. Chem. – 2002. – Vol. 76, № 10. – P. 1419–1424.

4. Матійчук В.С., Мартяк Р.Л., Обушак М.Д., Василишин Р.Я. Синтез аналогів фенікаберану з арильними замісниками // Фармац. журн. – 2002. – № 6. – С. 45–51.

5. Мартяк Р., Матійчук В., Обушак М. Одержання похідних бензо[b]тіофену на основі 3-арил-2-галогенпропанових кислот та їхніх естерів // Вісник Львів. ун-ту. Сер. хім. – 2000. – Вип. 39. – С. 259–261.

6. Мартяк Р., Матiйчук В., Обушак М. Особливості взаємодії 2-арил-1,4-бензохінонів з алкілксантогенатами калію // Вісник Львів. ун-ту. Сер. хім. – 2001. – Вип. 40. – С. 179–184.

7. Мартяк Р., Матійчук В., Обушак М. Приєднання похідних дитіокарбонових кислот до 2-арил-1,4-бензохінонів // Вісник Львів. ун-ту. Сер. хім. – 2002. – Вип. 41. – С. 157–163.

8. Матійчук В.С., Мартяк Р.Л., Обушак М.Д. 3-Арил-2-бромопропанові кислоти у синтезі 2-(R-бензил)-2,3-дигідробенз[4,5]імідазо[2,1-b][1,3]тіазол-3-онів // Вопросы химии и хим. технологии. – 2003. – № 1. – С. 29–33.

9. Obushak M.D., Martyak R.L., Matiychuk V.S. Synthesis of benzodifuran derivatives by using 2-aryl-1,4-benzoquinones // The sixth international electronic conference on synthetic organic chemistry (ECSOC-6). – Basel (Switzerland). – 2002. – A013. 4 р.; http://www.mdpi.org/ecsoc-6.htm.

10. Матійчук В., Мартяк Р., Обушак М. Синтез 7-арил-5-гідрокси-1,3-бензоксатіол-2-онів та похідних бензо[b]тіофену на основі продуктів реакції Меєрвейна // Тези доп. сьомої наукової конф. “Львівські хімічні читання-99”. – Львів, 1999. – С. 41.

11. Обушак Н.Д., Матийчук В.С., Мартяк Р.Л. 2-Арил-1,4-бензохиноны в синтезе гетероциклов // Тез. докл. 1 конф. по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста. – Суздаль (Россия). – 2000. – С. 303.

12. Мартяк Р.Л., Матійчук В.С. Взаємодія 2-арил-1,4-бензохінонів з деякими S-нуклеофілами // Тези доп. конф. молодих вчених з актуальних питань хімії. – Дніпропетровськ, 2000. – С. 25.

13. Мартяк Р.Л., Матійчук В.С., Обушак М.Д. Особливості циклізацій 2-арил-1,4-бензохінонів з С-нуклеофілами // Тези доп. XIX Укр. конф. з орг. хімії. – Львів, 2001. – С. 404.

14. Матійчук В.С., Мартяк Р.Л., Обушак М.Д. Синтез похідних бензо[b]тіофе-ну на основі 3-арил-2-галогенпропанових кислот та їхніх естерів // Тези доп. XIX Укр. конф. з орг. хімії. – Львів, 2001. – С. 401.

15. Мартяк Р., Матійчук В., Обушак М. Циклізації 2-арил-1,4-бензохінонів з С-нуклеофілами // Тези доп. VIII наук. конф. “Львівські хімічні читання-2001”. – Львів, 2001. – С. О2.

16. Обушак М.Д., Матійчук В.С., Карп’як В.В., Мартяк Р.Л., Цялковський В.М., Остап’юк Ю.В. Застосування реакції Меєрвейна для синтезу гетероциклічних сполук // Тези доп. Укр. конф. “Актуальні питання органічної та елементоорганічної хімії і аспекти викладання органічної хімії у вищій школі”. – Ніжин, 2002. – С. 80.

17. Обушак М., Матійчук В., Мартяк Р. Арилхінони в реакціях циклізацій // Тези доп. дев’ятої наукової конф. “Львівські хімічні читання-2003”. – Львів, 2003.– С. П6.

18. Обушак М.Д., Мартяк Р.Л., Матійчук В.С. 2-Арил-1,4-бензохінони в синтезі бензогетероциклів // Тези доп. Укр. конф. “Домбровські хімічні читання 2003”. – Черкаси, 2003. – С. 28.

АНОТАЦІЯ

Мартяк Р.Л. Синтез конденсованих гетероциклічних сполук на основі продуктів реакції Меєрвейна. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 – органічна хімія. – Національний університет “Львівська політехніка”, Львів, 2003.

Дисертація присвячена розробці методів синтезу конденсованих гетероциклiв, які ґрунтуються на використаннi продуктiв арилювання та галогенарилювання ненасичених сполук, у реакціях циклоконденсацiй. Досліджено циклізації 2-арил-1,4-бензохінонів з рядом біфункційних S-нуклеофільних реагентів – тіокарбамідом, алкілксантогенатами калію, похідними димеркаптокарбонових кислот, встановлено та обґрунтовано регіонаправленість цих реакцій. Виявлено, що результат взаємодії 2-арил-1,4-бензохінонів з СН-кислотами визначається конкурентністю двох процесів: циклізації моноадукту до похідних бензофурану і окиснення цього ж адукту до хінону, який може реагувати ще з однією молекулою СН-кислоти. З’ясовано, що 2-арил-1,4-бензохінони реагують з етил(3-R-аміно)кротонатами в умовах реакції Неніцеску з утворенням продуктів як індольної, так і бензофуранової циклізації. Розроблено новий підхід до синтезу 3-хлоро-2-хлорокарбоніл-бензо[b]тіофенів із замісниками в ароматичному ядрі на основі 3-арил-2-галогенопропанових кислот та їхніх естерів. Вивчено взаємодію 3-арил-2-бромопропанових кислот та їхніх естерів з 2-меркаптобензімідазолами і розроблено препаративний метод одержання похідних бензімідазо[2,1-b]тіазолідин-3-ону.

Ключові слова: бензогетероцикли, арилювання, реакція Меєрвейна, 2-арил-1,4-бензохінони, 3-арил-2-галогенопропанові кислоти, гетероциклізації.

АННОТАЦИЯ

Мартяк Р.Л. Синтез конденсированных гетероциклических соединений на основе продуктов реакции Меервейна. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 – органическая химия. – Национальный университет “Львовская политехника”, Львов, 2003.

Диссертация посвящена изучению методов синтеза конденсированных гетероциклических соединений на основе продуктов арилирования 1,4-бензохинона и галогенарилирования акриловой кислоты и акрилатов.

Взаимодействием хлоридов арендиазония с 1,4-бензохиноном синтезированы 2-арил-1,4-бензохиноны. Показано, что моноарилбензохиноны являются удобными реагентами для получения различных бензогетероциклов. Они селективно реагируют с тиомочевиной в кислой среде с образованием 7-арил-5-гидрокси-1,3-бензоксатиол-2-онов. В присутствии избытка арилхинонов при комнатной температуре в той же реакции образуются 2-амино-6-гидроксибензотиазолы. 1,3-Бензоксатиол-2-оны легко ацилируются хлорангидридами кислот в присутствии органических оснований по гидроксигруппе. Арилхиноны также вступают в реакцию циклоконденсации с алкилксантогенатами калия, однако в данном случае взаимодействие происходит менее селективно – в ряде случаев кроме арил-5-гидрокси-1,3-бензоксатиол-2-тионов получены также 7-арил-5-гидрокси-1,3-бензоксатиол-2-оны. Взаимодействие 2-арил-1,4-бензохинонов с производными димеркаптокарбоновых кислот в значительной степени зависит от строения последних. В случае 3-меркапто-3-метилтио-2-цианоакриламида региоселективно и с высокими выходами образуются 7-арил-5-гидрокси-2-карбамоилцианоэтилен-1,3-бензоксатиолы. Реакция с 1,1-динатрийдимеркапто-2,2-дицианоэтеном, в зависимости от природы заместителя в ароматическом ядре арилхинона, приводит к образованию производных 1,3-бензоксатиола или 1,3-бензодитиола.

Установлено, что продукты арилирования 1,4-бензохинона легко циклизуются при взаимодействии с полифункциональными СН-кислотами. В реакции 2-арил-1,4-бензохинонов с эфирами циануксусной кислоты, малонодинитрилом и 2-бензотиазолилацетонитрилом образуются исключительно 2,7-диамино-3,8-R-4-арилфуро[2',3':4,5]бензо[b]фураны, а при взаимодействии с ацетоуксусным, бензоилуксусным эфирами и ацетилацетоном – производные бензо[b]фурана. В случае ацетоуксусного эфира и ацетилацетона реакция протекает неселективно, получаются все три возможные арилзамещенные бензо[b]фураны. В реакции с бензоилуксусным эфиром были выделены только 7-арил-5-гидрокси-2-фенил-3-этоксикарбонилбензо[b]фураны. На основе этих реакций разработан метод получения аналогов препарата феникаберана и других соединений бензофуранового ряда с арильными заместителями.

Показано, что 2-арил-1,4-бензохиноны реагируют с этил(3-R-амино)-кротонатами в условиях реакции Неницеску с образованием продуктов как индольной, так и бензофурановой циклизации. Установлено, что регио- и хемоселективность реакции в значительной степени зависит от условий ее проведения и природы взаимодействующих соединений. В реакции 2-арил-1,4-бензохинонов с третичными енаминами получаются исключительно производные бензо[b]фурана.

В диссертации обсуждаются причины хемо- и региоселективности циклизаций 2-арил-1,4-бензохинонов с S- и С-нуклеофилами.

Разработан новый подход к синтезу 3-хлор-2-хлоркарбонилбензо[b]тиофенов с различными заместителями в ароматическом ядре на основе реакции окисления тионилхлоридом 3-арил-2-галогенпропановых кислот в присутствии N-бензил-N-метилморфолиний хлорида. Показано, что эфиры 3-арил-2-галогенпропановых кислот также могут быть использованы для получения бензо[b]тиофенов. Реакцией 3-хлор-2-хлоркарбонилбензо[b]тиофенов с тиоцианатом аммония и ароматическими аминами синтезированы дизамещенные тиомочевины, которые циклизуются при взаимодействии с иодуксусной кислотой с образованием производных 4-тиазолидинона. Такая же циклизация в присутствии ароматических альдегидов приводит к получению соответствующих 5-арилидензамещенных 4-тиазолидинонов.

Установлено, что продукты бромарилирования акриловой кислоты и акрилатов реагируют с 2-меркапто-5-R-бензимидазолами в присутствии оснований с образованием 3-арил-2-[(5-R)-1,3-бенз[d]имидазол-2-ил)тио]пропановых кислот и эфиров соответственно. Полученные кислоты легко циклизуются в среде уксусный ангидрид–пиридин, образуя производные бензимидазо[2,1-b]тиазолидин-3-она с заместителями бензильного типа в положении 2.

Ключевые слова: бензогетероциклы, арилирование, реакция Меервейна, 2-арил-1,4-бензохиноны, 3-арил-2-галогенпропановые кислоты, гетероциклизации.

SUMMARY

Martyak R.L. Synthesis of condensed heterocyclic compounds on the basis of Meerwein arylation products. – Manuscript.

Thesis for a candidate’s degree in chemistry by speciality 02.00.03 – organic chemistry. – Lviv Polytechnic National University, Lviv, 2003.

The dissertation is dedicated to the design of the new methods of synthesis of the condensed heterocycles based on the cyclocondensation reactions. In these reactions the products of arylation or halogenoarylation of unsaturated compounds were used. Cyclization of 2-aryl-1,4-benzoquinones with bifunctional S-nucleophiles (thiourea, potassium alkyl xanthogenates, dithiocarbon acid derivatives) was investigated. The regioselectivity of these reactions was established and explained. It was found, that result of interaction of 2-aryl-1,4-benzoquinones with CH-acids was determined by competition of two processes: monoadduct cyclization to benzofuran derivatives and oxidation of same adduct to a quinone, which may react with additional molecule of CH-acid. It was also found, that 2-aryl-1,4-benzoquinones react with ethyl 3-R-aminocrotonates under conditions of Nenitzescu reaction yielding indole or benzofurane derivatives. The new approach to the synthesis of substituted 3-chloro-2-chlorocarbonylbenzo[b]thiophenes on the base of 3-aryl-2-halogenopropanoic acids and their esters was designed. The interaction of 3-aryl-2-bromopropanoic acids and their esters with 2-mercaptobenzimidazoles was studied and preparative method of obtaining of the benzimidazo[2,1-b]thiazolidin-3-one derivatives was proposed.

Key words: benzoheterocycles, arylation, Meerwein reaction, 2-aryl-1,4-benzoquinones, 3-aryl-2-halogenopropanoic acids, heterocyclizations.