АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ОШЛЯНСЬКА ОЛЕНА АНАТОЛІЇВНА

УДК-616.72-002.2-053.2-005.1-08:615.355

ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ ЗАСТОСУВАННЯ

СИСТЕМНОЇ ЕНЗИМОТЕРАПІЇ ДЛЯ КОРЕКЦІЇ ПОРУШЕНЬ

ГЕМОСТАЗА ТА ЛІПІДНОГО ОБМІНУ У ХВОРИХ НА

ЮВЕНІЛЬНИЙ РЕВМАТОЇДНИЙ АРТРИТ

14.01.10 - Педіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2003

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України

Науковий керівник: доктор медичних наук,

професор, заслужений діяч науки і техніки України

Омельченко Людмила Іванівна

керівник відділення захворювань

сполучної тканини у дітей

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Майданник Віталій Григорович,

Національний державний медичний університет

ім. акад. О.О.Богомольця МОЗ України,

завідувач кафедри педіатрії №4

доктор медичних наук, професор

Крючко Тетяна Олександрівна

Українська медична стоматологічна академія

МОЗ України,

завідувач кафедри госпітальної педіатрії

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л.Шупика МОЗ України (м. Київ),

кафедра дитячих і підліткових захворювань

Захист дисертації відбудеться “ 27 ” січня 2004 року о 15.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями “Педіатрія”, “Акушерство та гінекологія” при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м.Київ, вул. Мануїльського, 8).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, М.Київ, вул. Мануїльського, 8).

Автореферат розісланий “ 05 ” грудня 2003 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Л.В.Квашніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проблема лікування ювенільного ревматоїдного артрита (ЮРА) залишається нагальним питанням дитячої ревматології у звязку зі зростанням захворюванності цією патологією, частою інвалідизацією хворих, труднощами ранньої діагностики та вибору адекватної терапії, значною кількістю виникнення небажаних ефектів лікування внаслідок довготривалого використання медикаментозних засобів (Коваленко В.М., 2000, Сигидин Я.А., 1994). Провідною ланкою патогенеза ЮРА є аутоімунний запальний процес сполучної тканини, який призводить до ураження суглобів та внутрішніх органів хворої дитини, що супроводжується генералізацією васкуліта і персистенцією синдрома дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ) (Громов А.А., 1999, Gallistl S., 1998).

Накопичення науковцями за останні роки знань про наявність дисліпідемій у хворих на ЮРА (Башлакова А.Н., 1997, Нарейко Е.А., 1999, Ніколаєнко В.Б., 2000, Munro R., 1997, Jonsson S.W., 1998), вивчення антифосфоліпідного синдрома у дітей з аутоімунними захворюваннями (Ravelli A., 1994, Guerin J., 1998) та висвітлення взаємозвязку порушень у ліпідному обміні з гемокоагуляційними зсувами в організмі людини (Чазов Е.И., 1998) надали поштовх дослідженням питання їх корекції при ЮРА. В терапевтичній практиці з цією метою запропоновано використання засобів системної ензимотерапії (СЕТ) (Klein G., 1991, Kullich W., 1991), котрі сприяють шедингу чи блокаді адгезивних молекул, активації фагоцитоза, підвищенню гідролітичної та фібринолітичної активності плазми крові. Незважаючи на попередній позитивний досвід використання поліензимних препаратів при окремих соматичних захворюваннях у дітей, біохімічні механізми дезинтоксикаційної, анаболічної, гіпокоагуляційної та антифібринолітичної дії СЕТ у хворих на ЮРА вивчені недостатньо. Існують лише поодинокі роботи, які свідчать про клінічну протизапальну ефективність поліензимних засобів при цій патології (Бережний В.В., 1997). До сьогодення не обґрунтовані критерії призначення СЕТ хворим на ЮРА, не відпрацьовані методики застосування окремих поліензимних засобів в дитячому віці.

Звязок теми з планом наукових праць установи. Дисертаційна робота виконана відповідно до проблемно-тематичного плану науково-дослідних робіт ІПАГ АМН України, є фрагментом наукової теми за бюджетом АМН України “Розробити оптимальні технології лікування аутоімунних захворювань сполучної тканини у дітей з диференційованим застосуванням системної ензимотерапії та ?-3 поліненасичених жирних кислот” (№ державної реєстрації 01,01U000252, шифр теми УДК 616-018.02-08+615.355).

Мета дослідження. Підвищення ефективності базисного та протизапального медикаментозного лікування шляхом використання засобів системної ензимотерапії для корекції порушень у системі гемостаза та змін ліпідного обміну в організмі хворих на ювенільний ревматоїдний артрит.

Задачі дослідження:

1. Вивчити клінічні особливості сучасного перебігу ЮРА та клінічні прояви порушень гемостаза у хворих дітей з урахуванням форми та ступеню активності захворювання.

2. Дослідити стан системи гемостаза за показниками коагулограми у хворих на ЮРА в залежності від форми, ступеню активності запального процесу, статі та віку хворого.

3. Вивчити показники ліпідного складу сироватки крові та фібриногенової фракції білків плазми крові та їх взаємозвязок з порушеннями гемокоагуляційних процесів в організмі хворих на ЮРА.

4. Вивчити вплив поліферментного препарата “Вобензим” в комплексній терапії ЮРА на клінічний перебіг, стан системи гемостаза та ліпідного обміну у хворих дітей.

5. Обґрунтувати клінічні критерії доцільності призначення засобів системної ензимотерапії в комплексному лікуванні ЮРА.

Об?єкт дослідження : особливості сучасного клінічного перебігу ЮРА у взаємозв?язку з біохімічними порушеннями в організмі хворих дітей.

Предмет дослідження: вивчення клінічної картини захворювання, показників імунограми, коагулограми та ліпідного обміну в динаміці лікування з застосуванням засобів системної ензимотерапії.

Методи дослідження: клінічні методи обстеження, біохімічні методи визначення ліпідного складу сироватки та фібриногенової фракції білків плазми крові, уніфіковані методики дослідження показників гемостаза.

Наукова новизна отриманих результатів. Проведені дослідження дозволили виявити зміни у системі гемостаза хворих на ЮРА дітей, які еквівалентні хронічному перебігу синдрома дисемінованого внутрішньосудинного згорання крові. Вперше встановлені закономірності змін ліпідного складу фібриногенової фракції білків плазми крові та вмісту холестерину у ліпопротеїдах високої щільності у плазмі крові хворих на ЮРА дітей. Доведена наявність взаємозвязку співвідношення окремих компонентів ліпідного оточення фібриногена з показниками функціонального стану системи гемостаза. Патогенетично обгрунтована можливість корекції порушень у системі гемостаза та ліпідному обміні у хворих на ЮРА дітей засобами СЕТ. Продемонстровано, що важливим чинником ефективності поліензимних препаратів у комплексній терапії хворих на ЮРА дітей є нормалізація ліпідного обміну та гемокоагуляційних зсувів. У роботі припущені нові патогенетичні механізми лікувальної дії системної ензимотерапії. Відпрацьовані протоколи його призначення за дозовими та терміновими режимами з урахуванням віку дитини та активності хвороби.

Практичне значення отриманих результатів. У дисертаційній роботі визначені особливості перебігу ЮРА в умовах патоморфоза хвороби на тлі своєчасного початку лікування. Запропонована методика застосування препарата “Вобензим” у складі комплексної терапії ЮРА у дітей з метою підвищення ефективності лікування та зменшення проявів небажаних наслідків медикаментозної терапії. На окремих спостереженнях продемонстрована можливість застосування поліензимних препаратів в якості базисного лікування хворих з мінімальною активністю ЮРА.

Результати наукових досліджень, які відображені в дисертації, впроваджені в практику роботи педіатричного відділення з алергологічними ліжками НЛО “Охматдит” м. Києва, кардіоревматологічних відділень обласних дитячих лікарень м. Боярка та м. Кіровоград, Піщанської ЦРЛ Вінницької області, Київського міського дитячого кардіоревматологічного центра.

Особистий внесок здобувача наукового ступеню. Проаналізовані особливості клінічного перебігу захворювання у 130 пацієнтів з ЮРА в сучасних умовах на тлі своєчасного початку медикаментозної терапії. В динаміці лікування проведене поглиблене обстеження 52 хворих. Здійснена статистична обробка та узагальнення результатів клінічного та лабораторного обстеження хворих на ЮРА. Обґрунтований протокол застосування вобензиму в комплексному лікуванні ЮРА у дітей.

Апробація результатів дисертації. Головні положення та результати досліджень обговорені на ІІІ національному конгресі ревматологів України (Дніпропетровськ, 2001), науково-практичній конференції “Актуальні питання в педіатрії” (Київ, 2001), науково-практичних конференціях молодих вчених (Київ, 2001 та 2003).

Публікації. За темою дисертаційної роботи надруковані 9 робіт: 4 статті в наукових медичних журналах, 5 – тези наукових конгресів та конференцій.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, аналітичного огляду літератури, чотирьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел.

Робота викладена на 171 сторінках друкованого тексту, ілюстрована 22 таблицями, 4 рисунками. Бібліографія займає 27 сторінок і містить 258 джерел, з яких – 98 іноземних авторів.

ЗМІСТ РОБОТИ

Загальна методика та головні методи дослідження. Досліджені особливості перебігу ЮРА у 130 хворих дітей віком від 2 до 15 років, які знаходились на стаціонарному лікуванні в клініко-діагностичному відділенні ІПАГ АМН України у 1996-2002 рр. в активній фазі захворювання. 27 хворих на ЮРА, які склали основну групу, у складі комплексної терапії отримували поліферментний препарат “Вобензим”. Препарат призначався за півгодини до прийому їжі тричі на день у добовій дозі від 6 до 24 драже в залежності від віку та ступеню активності хвороби протягом 2 тижнів, далі добова доза зменшувалась вдвічі і курс лікування продовжувався ще 4 тижні. 25 пацієнтів, які отримували тільки загальноприйняту терапію, склали контрольну групу. Результати лабораторних досліджень порівнювали з показниками 19 здорових дітей того ж віку (група порівняння).

Клінічне та параклінічне обстеження хворих було доповнене вивченням показників коагулограми та ліпідного обміну. Фібриноген (ФГ) для дослідження його ліпідного вмісту виділявся за методом Шинкаренка А.А. (1972). Ліпіди з сироватки крові та фібриногенової фракції білків плазми крові (ФГФБПК) екстраговані хлороформ/метаноловим методом за Dodge J.T. (1963). Загальні ліпіди (ЗЛ) сироватки крові досліджені за допомогою біотестнаборів фірми “Lachema”, Чехія. Вміст загального холестерину (ХС) сироватки крові виміряний за реакцією Ема (Kamel C., 1975). Рівень загальних фосфоліпідів (ФЛ) у сироватці крові досліджений за вмістом ліпідного фосфору (Камишников В.С., 2000). Вміст фосфоліпідів у ліпідних екстрактах плазми крові та фібриногена (фосфатидилхоліну (ФХ), лізофосфатидилхоліну (ЛФХ), фосфатидилетаноламіну (ФЕА), лізофосфатидилетаноламіну (ЛФЕА), сфінгомієліну (СМ)), визначали мікрометодом за Vaskovsky V.E. (1975) після розділу двомірною хроматографією. Виділення холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) проведено за допомогою діагностичного набору “Cormay HDL“ на апараті “Cobas mira”. Розчинений холестерин фракції ЛПВЩ виміряний ензиматичним методом Ільку (Горячковський А.М., 1994). Показники гемостаза досліджені уніфікованими методиками з використанням тест-наборів НПФ “Simko LTD”. Визначення протромбінового часу (ПТЧ) проведене за мікрометодом Архіпова Б.Ф., тромбінового часу (ТЧ) - за Баркаганом Л.З. та Чупровою А.В., часу Хагеман-залежного фібриноліза (ХЗФ) - за мікрометодом Єреміна Г.Ф. та Архіпова Б.Ф. в модифікації Копилова А.Н. (Баркаган Л.З., 1993). Рівень антитромбіна-III (АТ-ІІІ) та фібриногена (ФГ) досліджувались за методами Гольдберга Є.Д. (1980). Якісне визначення продуктів деградації фібрина і фібриногена (ПДФ) проведено уніфікованим етаноловим методом, розчинні фібрин-мономірні комплекси (РФМК) виявлені ортофенантроліновим методом за Єликомовим В.А. та Момотою А.П. (Баркаган Л.З., 1993). Фібриноген В досліджений уніфікованою пробою з -нафтолом (Баркаган З.С., 1988).

Результати досліджень обчислені статистично за допомогою комп?ютерного пакету програм Microsoft Exel. Різницю між порівнювальними величинами вважали вірогідною при р<0,05.

Результати досліджень та їх обговорення. За нашими спостереженнями, у 59,24% випадків ЮРА виникав у дівчаток, найчастіш дошкільного віку, в яких захворювання характеризувалось більш важким клінічним перебігом. Хворі на суглобово-вісцеральну форму ЮРА склали 60,0% пацієнтів. Серопозитивний за ревматоїдним чинником варіант поліартрита спостерігався у 17,69% обстежених. У 24,6% хворих на протязі кількох місяців до початку захворювання помічені артралгії. У 30,0% випадків у хворих був обтяжений сімейний анамнез захворюваннями з наявністю імунопатологічного синдрома, а у 67,69% пацієнтів - обтяжений акушерський анамнез, що свідчило про можливість порушення онтогенеза імунної системи в обстежених дітей. Реєстрація 5 та більше стигм дизембріогенеза у 27,69% хворих на ЮРА та у 13,84% випадків наявності гіпереластоза чи помірної гіпермобільності інтактних суглобів були проявами первинної дисплазії сполучної тканини у них. Високий інфекційний індекс та наявність вогнищ хронічної інфекції, велику питому вагу серед яких склали винайдені у 34,62% дітей хронічні хвороби ЛОР-органів та у 62,29% супутні захворювання органів травлення, сприяли сенсибілізації організма хворої дитини.

Провідним проявом ЮРА в обстежених дітей був суглобовий синдром, більша вираженність котрого була притаманна пацієнтам суглобово-вісцеральною формою ЮРА, особливо, з максимальною активністю захворювання, що відображувалось пропорційним ступеню активності запального процесу підвищенням кількості уражених суглобів, больового (БІ), запального (ЗІ) і суглобового індексів (СІ). За нашими спостереженнями, у 36,15% пацієнтів відмічена наявність значних проліферативних змін навколосуглобових тканин, частіше серед хворих на суглобову форму ЮРА, вираженість яких залежала від терміну захворювання. Індекс повсякденної активності (ІПА) був найвищим у 9,23% хворих з деструктивними змінами кісток. Симптом ранкової скутості відмічений лише у 69,23% хворих у звязку з труднощами його виявлення у дітей молодшого віку. Локальні аміотрофії проксимальних до уражених суглобів груп мязів зустрічалися у 45,38% пацієнтів. Менша питома вага виражених аміотрофій серед обстежених хворих на суглобово-вісцеральну форму ЮРА пояснювалась маскуванням їх у пацієнтів з синдромом екзогенного гіперкортицизма. У 8,46% дітей знайдені тендосиновіїти чи бурсити, та лише у 3,84% спостерігалась наявність ревматоїдних вузликів.

Крім ураження суглобів, клінічні прояви ЮРА в обстежених дітей характеризувались також наявністю в усіх пацієнтів інтоксикаційного синдрома. Гіпертермічний синдром виявлявся у 50% хворих, шкірний - у 37,69% пацієнтів, лімфаденопатія - у 90,15% обстежених, ревматоїдне ураження очей - у 9,23% дітей. Клінічні ознаки системності процесу були більш притаманні хворим на суглобово-вісцеральну форму ЮРА. У 73,84% випадків спостерігались зміни з боку серцево-судинної системи у вигляді функціональних порушень, кардита або міокардіосклероза. У 34,61% обстежених діагностована нефропатія. Патологія легенів та плеври виявлена у 21,53% випадків. Порушення функцій печінки у вигляді синдрома цитоліза відмічене в 11,53% пацієнтів, з однаковою частотою при різних формах хвороби, збільшення розмірів печінки - у 96,15% хворих. Спленомегалія знайдена у 8,46% дітей, тільки при алергосептичному варіанті дебюта ЮРА. Ураження підшлункової залози, за даними клінічного обстеження та УЗД визнано у 53,07% хворих.

Клінічні прояви хронічного ДВЗ-синдрома зустрічались у вигляді множинних немотивованих екхімозів на шкірі у 33,07% обстежених, мікротромбозів голок під час діагностичних маніпуляцій – у 21,53% хворих, тромбозів судин конюнктив - у 1,53% випадків, геморагічного висипу - у 0,77%, носових кровотеч - у 14,61% пацієнтів, параклінічний еквівалент синдрома Рейно спостерігався у 6,92% хворих на ЮРА.

За даними лабораторних досліджень, в обстежених хворих відмічались гіпохромна анемія, помірний лейкоцитоз з нейтрофільним зсувом вліво і моноцитозом, прискорення ШОЕ, які були пропорційними ступеню активності хвороби. Менший вміст лейкоцитів у крові хворих з високим ступенем активності суглобово-вісцеральної форми ЮРА пояснювався використанням більших доз цитостатичних засобів. Гіпертромбоцитоз до (49636)х109/л, за нашими даними, був спостережений тільки у дітей з високою активністю хвороби.

Типовими рисами змін біохімічних показників у хворих на ЮРА були гіперпротеїнемія (82,481,27 г/л), диспротеїнемія з гіпер-1-, гіпер-2-, гіпер--глобулінемією. Деяке зменшення вмісту білку (77,570,34 г/л) в крові дітей з високою активністю хвороби свідчило про наявність у них печінково-клітинної недостатності. Вміст загального кальцію у сироватці крові хворих на ЮРА дітей зменшувався пропорційно ступеню активності, але зниження його концентрації не сприяло гіпокоагуляційним процесам.

В імунограмі хворих на ЮРА мало місце вірогідне (р<0,05) підвищення відносного вмісту CD3+CD4+-лімфоцитів (45,81,71%) в групі хворих на ЮРА, щодо значення показника у здорових дітей (35,70,7%). У хворих з ІІІ ступенем активності хвороби спостерігалось зниження відносної кількості CD3+CD8+-лімфоцитів (до 20,00,03% проти 25,40,8% у групі здорових дітей), вірогідне (р<0,05) збільшення абсолютної кількості CD3-CD19+-лімфоцитів у периферичній крові - до 63741,94 клітин в мкл проти 40032,9 клітин в мкл у здорових дітей. Вищезазначені зміни призводили до підвищення імунорегуляторного індекса до 2,190,22 у пацієнтів з ЮРА. Необхідно відзначити виявлене збільшення рівня імуноглобулінів класів А та G у хворих з ІІІ ступенем активності суглобової форми ЮРА (відповідно до 3,40,14 г/л та 15,40,61 г/л) та з ІІ та ІІІ ступенями активності суглобово-вісцеральної форми хвороби (2,620,68 г/л та 15,740,29 г/л). Зростання концентрації ЦІК в крові при ЮРА, за нашими даними, спостерігалось у 59,23% обстежених дітей.

Виявлені нами зміни у стані системи гемостаза залежали від активності захворювання (табл. 1).

Гіперфібриногенемія та суттєве скорочення ПТЧ і ТЧ у пацієнтів з середньою активністю ЮРА свідчили про інтенсифікацію процесів І і ІІ фази власно гемокоагуляції. При максимальній активності запального процесу ПТЧ збільшувався на тлі подальшого скорочення ТЧ, а у деяких пацієнтів з суглобово-вісцеральною формою хвороби було виявлене і зниження вмісту фібриногена, що відображувало перехід хронічного ДВЗ-синдрома у них до фази виснаження гемокоагулянтів. Потрібно відзначити відсутність вірогідної різниці між значеннями ПТЧ та ТЧ у пацієнтів з однаковим ступенем активності патологічного процесу при різних формах хвороби. Вивчення часу ХЗФ в обстежених хворих на ЮРА продемонструвало наявність зниження у них фібринолітичної активності крові. При високій активності хвороби у пацієнтів з ЮРА була виявлена тенденція до зростання швидкості ХЗФ, що могло бути наслідком використання плазміногена, порушення його утворення чи пригнічення активності 2-макроглобуліном.

Аналіз показників системи гемостаза у хворих на ЮРА різних вікових груп та статі продемонстрував наявність тенденції до зростання вмісту фібриногена у плазмі крові пацієнтів старшої вікової групи та вірогідно (р<0,05) більшої гіперфібриногенемії (5,050,09 г/л) у хлопчиків, тоді як у хворих на ЮРА дівчаток вміст фібриногена у плазмі крові дорівнював 3,290,11 г/л. Можливо, збільшення вмісту фібриногена було повязане зі сповільненням ХЗФ, час якого у дівчаток дорівнював 36,072,21 хв., тоді як у хлопчиків - 47,481,08 хв. (р<0,05). В обстежених здорових дітей аналогічні зміни не виялені. Особливості ураження системи гемостаза у хлопчиків в пубертатному періоді можуть бути спричинені більш глибокими порушеннями ліпідного обміну у хворих з наявністю НLА-В27 антигена.

Результати проведених нами досліджень свідчили також про вірогідне підвищення в плазмі крові хворих на ЮРА активності АТ-ІІІ. Лише у пацієнтів з максимальною активністю суглобово-вісцеральної форми ЮРА рівень АТ-ІІІ, за нашими даними, знаходився в межах норми, що відображувало його виснаження під час перебігу ДВЗ-синдрома. Наявність гіперкоагуляційного стану на тлі підвищення антикоагулянтної активності може свідчити про зниження чутливості гепарина до АТ-ІІІ або зменшення фіксацїї комплекса гепарин-АТ-ІІІ ушкодженим ендотелієм судин.

Наявність фібриногена В виявлена нами у 38,71% обстежених пацієнтів серед усіх груп обстежених. ПДФ були знайдені нами у 8,06% хворих при високій активності суглобово-вісцеральної форми ЮРА, що свідчило про зміну напрямку коагуляційних процесів під час прогресування запального процесу. У 9,67% випадках у дітей, які мали мінімальну чи середню активність суглобової форми ЮРА, виявлялені РФМК в плазмі крові, що відображувало компенсований характер активації згортаючої системи крові у цій групі хворих.

Проведений аналіз показників ліпідного обміну у хворих на ЮРА довів наявність дисліпідемії при незміненій кількості ЗЛ у сироватці крові обстежених дітей. Незалежно від форми хвороби при І ступені активності ЮРА мала місце тенденція до гіперхолестеринемії (6,730,68 ммоль/л), вміст ХС у сироватці крові при ІІ ступені активності був вірогідно (р<0,05) більшим - 7,440,35 ммоль/л, ніж у здорових дітей (5,160,11 ммоль/л), при високій активності запального процесу він становив 8,320,38 ммоль/л (р<0,05). Спостерігалась тенденція до збільшення ступеню гіперхолестеринемії до 7,410,56 у дітей молодшого віку, які мали поліартритичний варіант хвороби, гострий початок та більш важкий перебіг захворювання.

Вміст ХС ЛПВЩ у сироватці крові хворих на суглобову форму ЮРА був вірогідно (р<0,05) зменшений до 1,120,13 ммоль/л при І та ІІ ступені активності запального процесу та до 0,870,01 ммоль/л при високій активності хвороби, на відміну від здорових дітей (1,450,15 ммоль/л). У хворих на суглобово-вісцеральну форму ЮРА вміст ХС ЛПВЩ у сироватці крові був вірогідно (р<0,05) менший, ніж при суглобовій формі, та становив 0,780,07 ммоль/л при мінімальній і середній активності та 0,600,06 ммоль/л при високій активності запального процесу. У підлітків вміст ХС ЛПВЩ (0,810,02 ммоль/л) був вірогідно (р<0,05) менший, ніж у хворих молодшого віку (1,000,01 ммоль/л), а у хлопчиків - вірогідно (р<0,05) більшим (0,920,01 ммоль/л), ніж у дівчаток (0,830,02 ммоль/л). Отримані результати свідчили про порушення транспорту холестерину у хворих на ЮРА дітей, що, як відомо, може призводити до відкладення його кришталів в уражених тканинах і прискорювати утворення паннуса у суглобах (Сорока Н.Ф., 1992). За результатами проведених досліджень, вміст ХС ЛПВЩ у крові хворих на ЮРА дітей, зворотньо корелював з концентрацією фібриногена (r=-0,55). Наявність гіперхолестеринемії на тлі зменшення вмісту ХС ЛПВЩ в обстежених хворих на ЮРА свідчила про підвищення у них кількості ХС ЛПНЩ, до складу яких входить аполіпопротеїн-В-100 (Erzatty A.M., 1993). Останній завдяки конкурентній взаємодії з активними центрами до плазміногена на молекулі фібрина може сприяти пригніченню фібриноліза (Hadad A.N., 1997), що могло поставати однією з причин виявленої нами у хворих на ЮРА гіперфібриногенемії.

В обстежених нами пацієнтів з ЮРА не відмічені суттєві зміни сумарної кількості ФЛ у сироватці крові. Спостерігалась наявність вірогідного (р<0,05) зменшення відносної кількості ФХ у хворих з І ступенем активності хвороби до 36,620,46%, а при середній та високій активності захворювання до 33,581,71% проти 41,670,72% у групі здорових дітей. Вміст ФЕА в сироватці крові хворих на ЮРА був вірогідно (р<0,05) більшим (13,780,46%), ніж у здорових дітей (9,240,26%), в більшому (р<0,05) ступені серед дівчаток (13,740,82%), ніж у хлопчиків (9,860,45%) та серед підлітків (12,091,08%), тоді як у дітей молодшого віку ФЕА у сироватці крові складав лише 6,161,09%. Підвищення рівню ФЕА сироватки крові, за нашими даними, зворотньо корелювало зі швидкістю ХЗФ (r=+0,52). Вміст лізоформ фосфоліпідів вірогідно (р<0,05) зростав у хворих на ЮРА пропорційно ступеню активності хвороби. Сумарна кількість ЛФХ та ЛФЕА становила 22,712,02% у хворих з мінімальною активністю ЮРА, 28,412,94% у пацієнтів з середньою активністю хвороби та 32,751,89% у випадках з високою активністю захворювання, тоді як у здорових дітей вона дорівнювала 20,790,91%. Для оцінки стану окислювально-відновлювальних процесів в організмі були розраховані коефіцієнти співвідношення ЛФХ/ФХ та ЛФЕА/ФЕА. В більшій мірі підвищувався коефіцієнт ЛФЕА/ФЕА, який у хворих на І та ІІ ступінь активності ЮРА становив 1,050,3, при високій активності хвороби - 1,690,2, на відміну від його значення у здорових дітей (0,640,1). Виявлене нами прискорення гідролітичних процесів побічно свідчило про зростання протеолітичної активності сироватки крові. Загальна кількість ЛФЛ за нашими даними прямо корелювала з кількістю 2-глобулінів у хворих на ЮРА дітей (r=+0,72). Наявність кореляційного звязку між ступенем активності патологічного процесу та вмістом лізоформ фосфоліпідів у сироватці крові (r=+0,58) була обумовлена зростанням активації ендогенних ліполітичних ензимів, особливо, фосфоліпази А2 під час запального процесу. Вміст СМ не змінювався у хворих на ЮРА дітей, можливо, тому що в обстежених хворих не спостерігалося органічних уражень нервової системи, у випадках яких, за даними літератури, характерне збільшення вмісту СМ у сироватці крові (Нарейко Е.А., 1999).

Виявлене нами вірогідне (р<0,05) підвищення вмісту фібриногенової фракції білків плазми крові у хворих на ЮРА (22,393,56 г/л) у порівнянні з 9,640,25 г/л у здорових дітей, не було пропорційним вмісту фібриногена у плазмі крові, але зберігалась тенденція до зростання його при підвищенні активності запального процесу, що свідчило про можливість утворення в організмі хворих дітей модифікованих білків, яким притаманна можливість звязування ХС. Вміст ЗЛ ФФБПК у хворих дітей був вірогідно (р<0,05) вище (2,210,24 ммоль/л), ніж у групі здорових дітей (0,840,032 ммоль/л), що могло пояснюватися зростанням пулу ліпідів, які не повязані зі специфічними транспортними комплексами. У складі ліпідного оточення фібриногена у хворих на ЮРА частка ФЛ не змінювалася, а вміст ХС вірогідно (р<0,05) зростав у пацієнтів з середньою та високою активністю запального процесу при суглобовій формі до 2,810,072 ммоль/л у порівнянні з показником у здорових дітей (2,080,071 ммоль/л). У хворих на суглобово-вісцеральну форму ЮРА вміст ХС ФГФБПК був вірогідно (р<0,05) вищим, ніж при суглобовій формі, і складав при середній активності запального процесу 3,440,059 ммоль/л, а при високій - 4,410,032 ммоль/л. Винайдений зворотній кореляційний звязок між рівнем ХС фібриногена та ТЧ (r=-1,0) надавав змоги припустити, що зміни співвідношення компонентів ліпідного оточення відбувалися внаслідок порушення ліпідного обміну в організмі хворих на ЮРА і в інших білках-прокоагулянтах. Підвищення вмісту ХС поряд зі зниженням вмісту ФЛ призводило до збільшення співвідношення ХС/ФЛ ФГФБПК у хворих на ЮРА у порівнянні зі здоровими дітьми в 1,38 разів при І ступені активності, в 1,94 рази при ІІ ступені активності та в 2,08 рази при високій активності запального процеса, що можливо обумовлювало зміну його конформації і супроводжувалось закриттям активних центрів до плазміна та гальмуванням фібриноліза. Результати аналізу вмісту індивідуальних фосфоліпідів довели наявність підвищення відносної кількості ФХ у складі ліпідного оточення ФФБПК та зменшення відносної кількості СМ. Потрібно підкреслити зменшення вдвічі загальної кількості не ідентифікованих нами ФЛ (кардіоліпінів, фосфатидилінозитолу, фосфатидилсеріну) у хворих на ЮРА дітей, що, за даними літератури (Felici L., Santoni M., 1996), може призводити до посилення гіперкоагуляційних процесів.

Проведене комплексне лікування призвело до позитивних змін у клінічній картині хворих на ЮРА дітей, при цьому включення засобів СЕТ сприяло більш вираженому впливу на зворотню динаміку клінічних проявів захворювання. Після терапії у хворих, які отримували вобензим, інтоксикаційний синдром відмічений з вірогідно (р<0,05) меншою частотою (14,8% проти 32% у контрольній групі) і меншої виразності, що можна пояснити стимуляцією антитоксичої дії гепатоцитів та клітин Купфера під час взаємодії ензим-антипротеїназного комплексу з рецептором 2 -макроглобулін/ЛПНЩ на їх поверхневій мембрані та наступним пригніченням летального синтезу (Веремеєнко К.Н., Коваленко В.М., 2000). Вірогідно (р<0,05) частіше - у 66,6% пацієнтів основної групи - спостерігалось зменшення проявів або зникнення супутніх уражень шлунково-кишкового тракту, на відміну від 24% в групі порівняння. Зменшення проявів суглобового синдрома спостерігалось у дітей в обох групах спостереження після призначення протизапальної терапії, але у хворих, які складали основну групу, частота зникнення ранкової скутості була в 4 рази більшою, у вірогідно (р<0,05) більшому ступеню зменшувався у хворих на суглобову форму хвороби СІ (до 25,82,33 проти 36,81,72 у контрольній групі) та ЗІ (до 2,660,45 проти 11,321,06 у контрольній групі). ЗІ також був менший після лікування вобензимом і у пацієнтів з суглобово-вісцеральною формою ЮРА (3,270,45 проти 9,681,22 у контрольній групі). Відмічене вірогідно більше (р<0,05) зменшення відносного ступеню проліферативних змін навколосуглобових тканин у хворих на суглобово-вісцеральну форму ЮРА, які одержували ензимотерапію, до 0,760,08 проти 1,120,1 у контрольній групі, що можна пояснити пригніченням протеаз-антипротеїназними комплексами проліферації фібробластів чи розщепленням ферментами колагена ІІІ типу. Це призводило до збільшення обсягу рухів у суглобах хворих, вірогідно більшого (р<0,05) зростання їх повсякденної активності (ІПА дорівнював у них після лікування 0,480,06 проти 0,830,05 у контрольній групі). За нашими даними, у хворих, які отримувавли вобензим, у 2,6 разів зменшувалась частота реєстрації локальних аміотрофій, що майже вдвічі перевищувало частоту їх зникнення у групі порівняння (р<0,05). Це відбувалося завдяки покращенню мікроциркуляції і можливої взаємодії 2-макроглобулін-протеїназних комплексів з рецепторами клітинних мембран міоцитів скелетних мязів.

Позитивні зміни клінічних проявів захворювання після проведення комплексної терапіі в обох групах спостереження супроводжувались поліпшенням лабораторних показників у вигляді збільшення кількості гемоглобіна, зникнення реєстрації тромбоцитоза та тенденції до зменшення лейкоцитоза з вірогідним зменшенням вмісту молодих форм нейтрофільних гранулоцитів, зниження ШОЕ від 21,121,61 мм/г до 9,021,24 мм/г, зниження ступеню гіпер- та диспротеїнемії. У вірогідно (р<0,05) більшій мірі зменшувалась відносна кількість 2-глобулінів у сироватці крові хворих основної групи (від 11,650,30% до 8,460,41% у порівнянні з її зниженням від 11,270,19% до 10,610,14% у хворих з контрольної групи).

Під впливом лікування у хворих на ЮРА мала місце тенденція до нормалізації імунологічних показників. Вірогідно (р<0,05) зменшувалась відносна кількість CD3+CD4+-лімфоцитів (з 47,451,15% до 39,381,44%), мала місце тенденція до зменшення вмісту CD3-CD19+-лімфоцитів і збільшення відсотку CD3+CD8+-клітин та субпопуляції природних кілерів. Вірогідним (р<0,05) зменшення імунорегуляторного індекса після лікування було тільки у пацієнтів основної групи: з 2,190,13 до 1,530,05, проти його зниження з 2,110,21 до 1,650,31 у хворих контрольної групи. Концентрація ЦІК у периферичній крові у більшій (р<0,05) мірі зменшувалась в процесі терапії у хворих, які отримували вобензим, (з 4,560,46 до 2,640,14 г/л проти з 4,980,85 до 4,330,12 г/л у пацієнтів контрольної групи), що могло свідчити про стимуляцію засобами СЕТ фагоцитоза (Мазуров В.І., 1996).

Клінічні прояви ДВЗ-синдрома не реєструвались у хворих на ЮРА після лікування. За нашими спостереженнями, терапія з використанням поліферментних засобів в більшій мірі сприяла зростанню фібринолітичної активності плазми крові, зменшенню вмісту антитромбіна-ІІІ та фібриногена, ніж традиційний лікувальний комплекс. Фібриногенемія знижувалась у хворих основної групи вірогідно більше (р<0,05) - від 3,730,22 г/л до 2,080,12 г/л, тоді як у пацієнтів контрольної групи - від 3,710,11 г/л до 2,820,01 г/л. У хворих з високою активністю суглобово-вісцеральної форми ЮРА в обох групах спостереження вміст фібриногена у плазмі крові залишався більшим, ніж у здорових дітей, але у хворих контрольної групи він був вірогідно більшим (р<0,05) - 4,150,13 г/л, ніж у пацієнтів основної групи -3,450,07 г/л.

Після лікуваня ПТЧ та ТЧ у хворих на ЮРА наближались до їх значень у здорових дітей або до їх величин при меншій активності захворювання. При високій активності запального процесу у хворих контрольної групи ПТЧ залишався підвищеним (26,50,4 с на відміну від 22,50,9 с у дітей основної групи (р<0,05)), в обох групах спостереження зберігалось вірогідне (р<0,05) скорочення ТЧ. Активність АТ-ІІІ після лікування у хворих основної групи нормалізувалась. Час згортання плазми крові зі стандартним розчином тромбіна зменшився у пацієнтів основної групи з 93,381,27 с до 33,261,30 с, тоді як у дітей контрольної групи з 89,951,88 с до 55,93,01 с, а при високій активності запального процесу активність АТ-ІІІ у них зберігалась значно більша (62,756,1 с), ніж у хворих, які отримували вобензим (39,510,9 с).

Час ХЗФ у пацієнтів основної групи після лікування зменшився від 47,9±1,69 хв. до 20,12±0,48 хв. У хворих контрольної групи зберігалось зменшення фібринолітичної активності плазми крові (час ХЗФ після лікування дорівнював 27,25±0,49 хв.).

Аналіз динаміки показників ліпідного обміну у хворих на ЮРА виявив загальну тенденцію до поліпшення його стану після лікування. Отримані результати свідчили про більш виражене зменшення вмісту сироваткового ХС (від 7,00,18 ммоль/л до 5,650,16 ммоль/л) у хворих основної групи, на відміну від зменшення холестеринемії від 6,860,15 ммоль/л до 5,890,12 ммоль/л у пацієнтів контрольної групи. Вміст ХС ЛПВЩ у хворих, які отримували СЕТ, зростав від 0,910,05 ммоль/л до 1,520,04 ммоль/л, що було у 1,33 рази більше (р<0,05), ніж у пацієнтів контрольної групи. Це свідчило, що провідним механізмом гіпохолестеринемічної дії поліензимних засобів поставав вплив на транспорт ліпідів. При вивченні вмісту окремих класів ФЛ сироватки крові у хворих на ЮРА після лікування знайдене вірогідно більше (р<0,05) зменшення вмісту ФЕА у пацієнтів основної групи (з 13,350,63% до 9,130,80% проти його зменшення від 13,110,97% до 10,750,13% у хворих контрольної групи) і сумарної кількості лізофосфоліпідів (до 23,811,18% після лікування у хворих основної групи проти 26,340,61% у дітей контрольної групи). Вміст білків фібриногенової фракції у плазмі крові дітей вірогідно (р<0,05) зменшувався в середньому від 22,850,81 г/л до 17,480,56 г/л після лікування хворих на ЮРА, але не досягав рівня у здорових дітей. Відносна кількість ХС у складі ліпідного оточення фібриногена вірогідно знижувалась після лікування в обох групах спостереження, в більшому ступені (р<0,05) у групі дітей, які отримували вобензим (на 52,88% у хворих основної групи та на 38,55% у дітей контрольної групи). Поряд з тенденцією до збільшення кількості сумарних ФЛ у ліпідній матриці фібриногена, це мало наслідком зменшення коефіцієнту співвідношення ХС і ФЛ фібриногена, величина якого в основній групі після лікування зменшувався від 3,960,28 до 2,330,23, а у контрольній від 4,130,18 до 3,320,19, що свідчило про підвищення розчинності фібриногена після курсу СЕТ (рис. 1).

Аналіз вмісту окремих класів фосфоліпідів у складі ліпідного оточення фібриногена довів вірогідно більше (р<0,05) підвищення відносної кількості ФХ після лікування у пацієнтів основної групи (від 43,641,50% до 52,131,03%, а у хворих контрольної групи від 43,951,78% до 48,831,10%).

У підсумок результатів проведених досліджень, можливо припустити, що притаманна хворим на ревматичні захворювання модифікація специфічними антитілами ЛПВЩ зі зменшенням їх вмісту у сироватці крові (Насонов Е.Л., 1999) призводить до підвищення утворення ЛПНЩ та сприяє збагаченню холестерином ліпідного оточення наближених до них за молекулярною масою парапротеїнів фібриногенової фракції білків плазми крові. Виявлене нами збільшення співвідношення холестерину і фосфоліпідів фібриногена у хворих на ЮРА, можливо, викликає зміну його конформації з приховуванням активних центрів до плазміна, гальмуванням фібриноліза та зростанням фібриногенемії. Включення у комплексну терапію ЮРА поліферментних засобів призводить до збільшення синтеза ЛПВЩ у печінці за рахунок конкурентного звязку протеаз-антипротеїназних комплексів з 2-макроглобулін/ЛПНЩ рецепторами гепатоцитів, що може сприяти вивільненню інгібітора активації тканинного тромбопластина і зменшенню вмісту холестерину у ліпідному оточенні фібриногена. Нормалізація гемостатичних процесів має наслідком поліпшення мікроциркуляції в уражених тканинах, сповільнення процесів вільно-радикального окислення, аутоантигеноутворення, що сприяє підвищенню ефективності лікування, більш швидкій стабілізації клініко-лабораторної ремісії ЮРА та поліпшенню якості життя хворої дитини.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі на підставі поглибленого вивчення стану системи гемостаза та ліпідного обміну у хворих на ЮРА наведене теоретичне обгрунтування підвищення ефективності лікування шляхом використання засобів системної ензимотерапії.

1. Клінічний перебіг ЮРА у дітей в сучасних умовах характеризується більш раннім віком дебюту захворювання, поліморфізмом клінічних проявів та патоморфозом хвороби на тлі своєчасного початку медикаментозного лікування. Провідною ознакою клінічної картини ЮРА залишається стійкий суглобовий синдром, виникненню якого у чверті випадків попереджають артралгії. Захворювання виникає у дітей з обтяженим сімейним (наявність у родичів дитини хвороб з аутоімунним механізмом розвитку) та перинатальним анамнезом, котрі відносяться до групи дітей, які часто хворіють, мають алергологічну патологію та неадекватно реагують на вакцинальний процес. У 37,69% дітей з веріфікованим ЮРА реєструються ознаки первинної дисплазії сполучної тканини. У треті хворих на ЮРА відмічаються клінічні прояви ДВЗ-синдрома.

2. У хворих на ЮРА при середній активності запального процеса спостерігаються зміни лабораторних показників стану системи гемостаза у вигляді скорочення протромбінового та тромбінового часу, підвищення рівня фібриногена, подовження часу Хагеман-залежного фібриноліза та збільшення вмісту антитромбіна-ІІІ, виявлення фібриногена В та розчинних фібрин-мономірних комплексів, які свідчать про персистенцію гіперкоагуляційного стану на тлі зменшення фібринолітичної активності плазми крові. У хворих з високою активністю хвороби зсуви у системі гемостаза різноспрямовані і відповідають фазі виснаження гемокоагулянтів хронічного ДВЗ-синдрома.

3. При ЮРА мають місце порушення обміну ліпідів у вигляді гіперліпідемії з гіперхолестеринемією, збільшення вмісту лізофосфоліпідів і фосфатидилетаноламіна на тлі зменшення вмісту фосфатидилхоліну і холестерину ліпопротеїдів високої щільності у сироватці крові, зростання співвідношення вмісту холестерину та фосфоліпідів у ліпідному складі фібриногенової фракції білків плазми крові.

4. Застосування засобів системної ензимотерапії у комплексному лікуванні ЮРА позитивно впливає на клінічний перебіг захворювання, сприяє більш швидкій зворотній динаміці ранкової скутості, інтоксикаційного, диспептичного синдромів, проліферативних змін навколосуглобових тканин та локальних аміотрофій. Після курсу вобензиму у хворих на ЮРА спостерігається більш швидке зменшення концентрації циркулюючих імунних комплексів і зникнення диспротеїнемії.

5. Використання вобензиму у хворих на ЮРА забезпечує більш швидке поліпшення стану системи гемостаза у вигляді нормалізації тромбінового та протромбінового часу, зменшення активності антитромбіна-ІІІ у сироватці крові, прискорення Хагеман-залежного фібриноліза, зникнення показників паракоагуляції.

6. Включення поліферментних засобів до комплексної терапії ЮРА сприяє більш суттєвому зниженню вмісту холестерину в сироватці крові і ліпідному оточенні фібриногенової фракції білків плазми крові, зменшенню вмісту лізоформ фосфоліпідів, фосфатидилетаноламіна і зростанню рівня фосфатидилхоліну і холестерину ліпопротеїдів високої щільності у сироватці крові хворих.

Практичні рекомендації.

Для впровадження в практику охорони здоровя рекомендується:

1. Дітям з наявністю суглобового синдрома на тлі мінорного імунодефіцита та дисплазії сполучної тканини з метою верифікації діагноза та уточнення ступеню активності запального процесу досліджувати показники коагулограми.

2. Хворим з вперше діагностованим артритом на час обстеження призначати поряд з охоронним режимом, санацією вогнищ хронічної інфекції та застосуванням нестероїдних протизапальних препаратів поліферментні засоби на термін до 6 тижнів або збагачувати раціон харчування продуктами, що містять природні ензими (ананаси, соя).

3. Найбільш показане використання системної ензимотерапії хворим на ЮРА зі значними проліферативними змінами у суглобах, вираженими аміотрофіями, первинно-хронічним перебігом хвороби.

4. Хворим на ЮРА під час активного періода захворювання слід призначати препарат “Вобензим” за наступною методикою: малюкам до 3 років з мінімальною активністю захворювання рекомендувати 6 драже на добу, з середньою та високою активністю – 7-8 драже на добу, пацієнтам дошкільного віку при І ступеню активності призначати початкову дозу 9 драже