ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Прихода Ігор Вікторович

УДК 616.12-009.72-[616.127.005.8]-0.85 : 615.22 : 615.273.53

ЕФЕКТИВНІСТЬ АНТИГІПЕРТЕНЗИВНОЇ ТЕРАПІЇ

У ХВОРИХ НА МЕТАБОЛІЧНИЙ СИНДРОМ Х

ЗА ДАНИМИ ДОБОВОГО МОНІТОРИНГУ

АРТЕРІАЛЬНОГО ТИСКУ ТА ЕЛЕКТРОКАРДІОГРАМИ

14.01.11 – кардіологія

А В Т О Р Е Ф Е Р А Т

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків

2003

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано у Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України

Науковий керівник – доктор медичних наук, професор ЦЕЛУЙКО Віра Йосипівна, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри кардіології та функціональної діагностики.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор БЕРЕЗНЯКОВ Ігор Геннадійович, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри терапії.

доктор медичних наук, професор КОВАЛЬ Сергій Миколайович, Інститут терапії АМН України, м.Харків, завідувач відділом артеріальної гіпертонії.

Провідна установа: Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, м.Київ, відділ есенціальної гіпертензії.

Захист відбудеться “22” січня 2004 г. о 12-00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.64.600.04 при Харківському державному медичному університеті за адресою: 61022, м. Харків, проспект Леніна, 4.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Харківського державного медичного університету (61022, м. Харків, проспект Леніна, 4).

Автореферат розісланий “22” грудня 2003 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,

к.мед.н, доцент Л. І. Овчаренко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Ризик серцево-судинних захворювань пов’язується з рядом факторів, серед яких найбільше значення надається підвищеному рівню холестерину ліпопротеідів низької щільності та підвищеному артеріальному тиску, при цьому кожний з цих факторів має незалежне значення ВООЗ, 1999. Однак, в останні роки уважніше слідкують за значним взаємозв’язком між ними та рядом іншіх факторів ризику, таких як інсулінорезистентність (ІР) з порушеною толерантністю до глюкози (ПТГ), або інсулінонезалежним цукровим діабетом (ІНЦД) та гіперінсулінемією (ГІ), підвищеною концентрацією тригліцеридів (ТГ) у ліпопротеідах дуже низької щільності (ЛПДНЩ) у сполучені зі зниженою концентрацією холестерину ліпопротеідів високої щільності (ХС ЛПВЩ), що надало підставу виділити метаболічний синдром Х (МСХ) [Reaven G.M. 1988, 1998].

Асоціація МСХ та серцево-судинних захворювань має ряд обставин. ІР сприяє розвитку АГ переважно через активацію симпатоадреналової системи та посилення реабсорбції натрію в ниркових канальцях. В останній час знаходять зв’язок між МСХ, вазоспастичною стенокардією та кардіологічним синдромом Х (мікроваскулярною стенокардією), під котрим розуміють ІХС без значно вираженого коронарного стенозу [Depres. J.P., 1998, Hanefeld М.,1994, James R.W., 1998]. Отримані дані свідчать, що МСХ грає значну роль в прискорені розвитку серцево-судинних захворювань, пов’язаних з атеросклерозом, значно підвищує сумарний ризик [Олександров А.А. та співавтори, 1996].

Інсулінорезистентність та ГІ розцінюються як незалежні фактори ризику серцево-судинної патології. Порушення дії інсуліну на післярецепторному рівні у тканинах, головними з яких є печінка, скелетні м’язи та жирова тканина, викликає цілий ряд патофізиологічних змін, котрі сприяють розвитку МСХ [De Fronzo R.A., 1981, Reaven G.M., 1998, Muller-Wieland D. та співавтори, 1998, Бутрова С.А., 2001, Мамедов М.Н. та співавтори, 1999]. Небезпечний прогноз МСХ, що містить ПТГ або ІНЦД, ІР, ДЛП, АГ, АТОЖ, щодо виникнення таких поширених захворювань, як ІХС, АГ, ІНЦД, зумовив іншу назву цього патологічного стану – “смертельний квартет” [N.Kaplan, 1989].

В досліджуємій літературі відсутні дані про наявність ішемії міокарда (в тому числі її безбольової форми) у хворих на МСХ та залежність показників АДМЕКГ від рівня глюкози крові, імунореактивного інсуліну (ІРІ) крові, показників ліпідного обміну, ваги тіла, індекса маси тіла (ІМТ), показників АДМАТ, структурно-функціонального стану міокарда.

Впровадження у 90-х роках минулого століття методу амбулаторного добового моніторування артеріального тиску (АДМАТ) та електрокардіограми (ЕКГ) дало змогу істотно поглибити уявлення про клініко-гемодинамічні та патогенетичні особливості АГ у хворих на ІНЦД, про прогностично несприятливі фактори перебігу захворювання. Показано, що характеристики добового профілю АТ, у значно більшій мірі, ніж традиційні “випадкові” виміри корелюють з підвищенною частотою серцево-судинних ускладнень, вираженістю ГЛШ, церебросудинними порушеннями, структурно-функціональним станом нирок, ураженням судин очного дна [Hansson L., 1998, N. Kaplan, 1993, Mayet J. та співавтори, 1998, Whitе W., 2001, Арабідзе Г.Г., 1997, Сіренко Ю.М., 2002].

Закономірності зміни показників добового профілю АТ у хворих на АГ з ІНЦД у залежності від клінічних особливостей захворювання, взаємозв’язок параметрів добового ритму АТ з показниками системної гемодинаміки та структурно-функціонального стану міокарда залишаються мало вивченими. Взаємовідносини між показниками ліпідного та вуглеводного обміну при МСХ потребують подальшого дослідження.

Відповідно до сучасних уявлень, головна мета антигіпертензивної терапії у хворих на МСХ полягає не тільки у нормалізації рівня АТ, але й у зменшенні ризику уражень життєво важливих органів, зниженні смертності хворих [ВООЗ, 1999, Hansson L. та співавтори, 1998, Cunb J.D. та співавтори, 1999, Teucher A.V., 1997, Арабідзе Г.Г. 1999, Свіщенко Є.П., 2001, Сіренко Ю.М., 2002].

Актуальним залишається підбір терапії, яка б найбільш повною мірою коректувала не лише окремі величини АТ, а й увесь комплекс показників добового профілю АТ, позитивно впливала на показники АДМЕКГ, ліпідного та вуглеводного обміну.

Останніми роками у клінічній практиці все більш поширеними стають відносно нові класи лікарських препаратів – інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ), антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ (АРА ІІ) та селективні постсинаптичні 1-адреноблокатори (СП1АБ). Аналіз даних літератури, які мають відношення до лікувавання хворих на АГ з ІНЦД, дозволяє дійти до висновку про певні переваги цих класів антигіпертензивних лікарських засобів порівняно з відомими раніше, у тому числі щодо впливу на параметри АДМАТ [Дзяк Г.В. 1999, Свіщенко Є.П. та співавтори, 1998, Сіренко Ю.М., 2002, Смирнова І.П. та співавтори, 1998]. Однак, практично відсутні роботи, присвячені дослідженню взаємозв’язку змін добового профілю АТ, показників АДМЕКГ, внутрішньосерцевої гемодинаміки, структурно-функціонального стану міокарда, ліпідного та вуглеводного обміну під впливом лікування вищевказаними препаратами у хворих на МСХ.

Таким чином, актуальність дисертаційного дослідження обумовлюється необхідністю більш глибокого вивчення ролі показників АДМАТ та ЕКГ, внутрішньосерцевої гемодинаміки, структурно-функціонального стану міокарда, ліпідного та вуглеводного обміну у формуванні особливостей добового ритму АТ та ішемії міокарда у хворих на МСХ. Вкрай перспективним є проведення дослідження з метою підбору найбільш оптимальних схем антигіпертензивної терапії з використанням АДМАТ та ЕКГ.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом НДР Інституту терапії АМН України, м. Харків, є фрагментом науково-дослідної роботи “Изучение влияния ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на клинико-гемодинамические показатели у больных гипертрофической кардиомиопатией” (№ держреєстрації 0101 V 00144 інв. № 07/00).

Роль автора у виконанні цієї роботи – вивчення особливостей внутрішньосерцевої гемодинаміки та структурно-функціонального стану міокарда, а також факторів ризику розвитку гіпертензивного серця у хворих на МСХ.

Мета і задачі дослідження.

Мета даної роботи – розробка найбільш ефективних методів лікування хворих на МСХ на підставі порівняльної оцінки ефективності різних антигіпертензивних препаратів 1-го ряду (СП1АБ, ІАПФ, АРА ІІ) як при монотерапії, так і в комбінації з гіполіпідемічною терапією.

Відповідно до поставленої мети були сформульовані наступні завдання:

1. Вивчити особливості перебігу АГ та добового профілю АТ у хворих на МСХ, а також залежність показників АДМАТ від показників ліпідного, вуглеводного обміну та антропометричного обстеження.

2. Вивчити особливості ішемії міокарда (в тому числі її безбольової форми) у хворих на МСХ та залежність показників АДМЕКГ від показників АДМАТ, ліпідного, вуглеводного обміну, структурно-функціонального стану міокарда та антропометричного обстеження.

3. Вивчити особливості внутрішньосерцевої гемодинаміки та структурно-функціонального стану міокарда у хворих на МСХ та їх залежність від показників АДМАТ та ЕКГ, ліпідного, вуглеводного обміну та антропометричного обстеження.

4. Вивчити взаємозвязок ліпідного та вуглеводного обміну у хворих на МСХ.

5. Вивчити вплив антигіпертензивної терапії на перебіг АГ та добовий профіль АТ у хворих на МСХ як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з гіполіпідемічною терапією.

6. Вивчити вплив антигіпертензивної терапії на розповсюдженість, вираженість та тривалість ішемії міокарда (в тому числі її безбольової форми) у хворих на МСХ як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з гіполіпідемічною терапією.

Об’єкт дослідження – метаболічний синдром Х.

Предмет дослідження – добовий профіль АТ, ішемія міокарда, показники внутрішньосерцевої гемодинаміки, структурно-функціонального стану міокарда, ліпідного та вуглеводного обміну, антропометричного обстеження та їх взаємозв’язок у хворих на МСХ в динаміці антигіпертензивної терапії.

Методи дослідження. Показники АДМАТ та ЕКГ вивчалися за допомогою 24-годинного моніторування АТ та ЕКГ; показники внутрішньосерцевої гемодинаміки та структурно-функціонального стану міокарда оцінювалися за допомогою ЕхоКС у М-режимі. Визначення показників ліпідного обміну здійснювали ферментативним методом на автоаналізаторі. Визначення рівня глюкози крові здійснювали глюкозооксидазним методом за допомогою глюкометру. Визначення рівню ІРІ крові здійснювали імуноферментним методом. Антропометричне обстеження здійснювали шляхом визначення зрісту, ваги з подальшим розрахуванням ІМТ, визначення ОТ,ОС і подальшим розрахуванням відношення ОТ/ОС.

Наукова новизна отриманих результатів. Визначені особливості клінічних проявів АГ у хворих на МСХ. Доведені більш значні зміни основних складових добового профілю АТ у хворих на МСХ у порівнянні з хворими на ЕГ з ОЖ без ІР. Визначено взаємозв’язки між параметрами АДМАТ і показниками ліпідного, вуглеводного обміну та антропометричного обстеження у хворих на МСХ.Встановлено, що у хворих на МСХ досить часто зустрічається ішемія міокарда (в тому числі її безбольова форма), розвиток якої повязаний з деякими параметрами АДМАТ і показниками ліпідного, вуглеводного обміну, структурно-функціонального стану міокарда та антропометричного обстеження. Доведені більш значні зміни геометрії ЛШ у хворих на МСХ у порівнянні з хворими на ЕГ з ОЖ без ІР. Встановлено особливості внутрішньосерцевої гемодинаміки та структурно-функціонального стану міокарда у хворих на МСХ та їх залежність від показників АДМАТ, ліпідного, вуглеводного обміну та антропометричного обстеження. Встановлено особливості впливу антигіпертензивної терапії на показники АДМАТ та ЕКГ, показники ліпідного та вуглеводного обміну як при монотерапії, так і в комбінації з гіполіпідемічною терапією. Опрацьовані схеми терапії хворих на МСХ, які не тільки забезпечують антигіпертензивний ефект, але й сприяють покращенню коронарного кровообігу та позитивним метаболічним змінам. Показано, що доповнення антигіпертензивної терапії ципрофібратом у хворих на МСХ супроводжується достовірним покращенням метаболічних показників. На основі системного аналізу визначено специфіку структурної перебудови функціональної системи організму хворих на МСХ у динаміці антигіпертензивної терапії.

Практичне значення отриманих результатів. Показана необхідність широкого впровадження до клінічної практики АДМАТ та ЕКГ з метою виявлення індивідуальних особливостей добового профілю АТ, діагностики безсимптомних епізодів підвищення АТ, наявності ішемії міокарда(в тому числі її безбольової форми) і адекватного вибору антигіпертензивних препаратів. Визначені особливості внутрішньосерцевої гемодинаміки та структурно-функціонального стану міокарда у хворих на МСХ, а також особливості ліпідного та вуглеводного обміну. Розроблено оптимальні схеми антигіпертензивної терапії хворих на МСХ з урахуванням параметрів АДМАТ та ЕКГ, особливостей внутрішньосерцевої гемодинаміки, структурно-функціонального стану міокарда, ліпідного і вуглеводного обміну та їхнього взаємозв’язку. Визначено прогностичну значущість параметрів АДМАТ та ЕКГ відносно розвитку уражень органів – мішеней та виникнення різних ускладнень. Показана практична важливість використання для контролю ефективності антигіпертензивної терапії не лише середніх величин АТ, але й таких складових добового профілю АТ, як показники “навантаження тиском”, варіабельність АТ (STD), добовий індекс (ДІ), індекс часу (ІЧ). Доведено практичне значення використання АДМЕКГ для контролю ефективності антигіпертензивної терапії у відношенні розповсюдженості, вираженості та тривалісті ішемії міокарда (в тому числі її безбольової форми) у хворих на МСХ.

Результати проведеного дослідження впроваджено у практику охорони здоров’я Інституту терапії АМН України, м.Харків, Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України, Харківської міської клінічної багатопрофільної лікарні №8, Луганського обласного клінічного кардіологічного диспансеру, Луганської міської клінічної багатопрофільної лікарні №1, а також в учбовий процес на кафедрі кардіології та функціональної діагностики ХМАПО МОЗ України.

Особистий внесок здобувача. Автором здійснювався підбір тематичних хворих на МСХ для наступного обстеження та стаціонарного лікування їх в умовах спеціалізованих відділень: кардіологічних відділень №1,2, інфарктного відділення, терапевтичного відділення, відділення реабілітації МКБЛ №8, м. Харків. У відділеннях дисертантом забезпечувалося всебічне обстеження хворих, здійснювався контроль за ефективністю процесу лікування, а також динамічне спостереження за станом їхнього здоров'я.

Самостійно застосував метод АДМАТ та ЕКГ, брав участь у ЕхоКГ, визначенні особливостей внутрішньосерцевої гемодинаміки та структурно-функціонального стану міокарда у хворих на МСХ та ЕГ з ОЖ без ІР, брав участь у імуноферментних дослідженнях крові хворих на МСХ та ЕГ з ОЖ без ІР, визначенні показників ліпідного і вуглеводного обміну. Автором особисто проведено статистичну обробку, аналіз і узагальнення матеріалу. Сформульовано основні положення та висновки роботи, запропоновані практичні рекомендаціі.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертації доповідалися й обговорювалися на науково-практичних конференціях ХМАПО (2000-2002 рр.), республіканській науково-практичний конференції молодих вчених “Нові технології в медицині” (м. Харків, 2001 р.), республіканській науково-практичний конференції “Атеросклероз и атеротромбоз: новое в патогенезе, клинике, лечении” (м. Харків, 2001 р.), об’єднаному пленумі правління українського товариства кардіологів та асоціації лікарів-інтерністів “Нові напрямки профілактики і лікування ішемічної хвороби серця та артеріальної гіпертензії” (м. Київ, 2001 р.). Апробація дисертаційної роботи відбулася на спільному засіданні кафедр кардіології та функціональної діагностики, терапії Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України і відділу артеріальної гіпертензії Інституту терапії АМН України 22 квітня 2003 р.

Публікації. За темою дисертаційної роботи опубліковано 10 друкованих праць, з них 4 статті у фахових наукових виданнях, рекомендованих ВАК України, 6 тезів доповідей на пленумах та науково-практичних конференціях.

Об’єм і структура дисертації. Загальний обсяг дисертації викладено на 163 сторінках машинописного тексту і складається із вступу, огляду літератури, результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій та списку літератури. Бібліографічний покажчик вміщує 254 літературних джерела, з них 123- українською та російською мовою і 131 зарубіжних джерел, що складає 23 сторінки.

Робота ілюстрована 3 малюнками та 42 таблицями, що складає 35 сторінок.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Узагальнено результати спостережень над 122 хворими. Усі хворі знаходились на стаціонарному лікуванні у кардіологічних відділеннях №1, №2, віддiленнi реабілітації, інфарктному i терапевтичному відділеннях міської клінічної багатопрофільної лікарні №8 м. Харківа та умовно були розподілені на дві клінічні групи. Першу клінічну групу склали 92 хворих на МСХ. До другої, контрольної клінічної групи були віднесені 30 хворих на ЕГ з ОЖ без синдрому ІР. Групи не відрізнялися за статтю, віком, тривалістю та тяжкістю перебігу АГ.

Із загальної кількості хворих на МСХ було 55 чоловіків у віці від 25 до 70 років (середній вік 50,51,5 років) та 37 жінок у віці від 30 до 70 років (середній вік 52,51,8 років), більша частина обстежених перебувала у працездатному віці.

Діагноз МСХ було поставлено в результаті комплексного обстеження на основі скарг хворих, анамнезу захворювання, анамнезу життя, даних об’єктивного, клініко-лабораторних та інструментальних методів досліджень при наявності основних критеріїв синдрому: АГ, ІР та ГІ, АТОЖ, ДЛП. Хворі із значною супутньою патологією у дослідження не включалися.

Із 92 осіб з МСХ 65 хворих мали усі ознаки синдрому, останні 27 хворих відрізнялися сполученням різних компонентів. Середня тривалість захворювання склала 7,61,2 роки (максимальна – 30 років, мінімальна – виявлення захворювання під час госпіталізації). Основну групу склали хворі з тривалістю захворювання від 6 до 10 років.

Усім хворим, що надійшли до стаціонару, проводилися загальноклінічні та інструментальні дослідження. Інструментальними методами дослідження оцінки стану хворих були АДМАТ та ЕКГ, електрокардіографія спокою (ЕКГ), ехокардіографія (ЕхоКГ) у М-режимі, антропометрія.

АДМАТ та ЕКГ здійснювали амбулаторною системою моніторингу артеріального тиску та електрокардіограми “Cardio Tens” (Угорщина). Апарат дав змогу вимірювати осцилометричним методом та зберігати в пам’яті величини АТ та частоти серцевих скорочень (ЧСС), а також реєструвати ЕКГ впродовж доби з наступною комп’ютерною обробкою та складанням підсумкових протоколів у вигляді таблиць абсолютних величин і графічного зображення добового профілю АТ, ЕКГ, ЧСС, варіабельності серцевого ритму. Для оцінки характеру добового профілю АТ використовували 4 групи параметрів: середні значення АТ, показники “навантаження тиском” і варіабельності АТ, характеристики добового ритму (за перепадом АТ “день-ніч” і величинами косинорного аналізу, запропонованого Halberg та співавтори, 1974) за 3 часові періоди: 24 години, день і ніч. Косинорний аналіз містив оцінку 24-годинних значень мезору, амплітуди й акрофази. АДМЕКГ дозволяло реєструвати ЕКГ цілодобово за двома каналами: каналом А (співвідповідав V2) та каналом В (співвідповідав V5). Розраховували та аналізували наступні показникі: загальна площина ішемії (ТІА, mB хв/день), загальна тривалість ішемії (ТІВ, год.:хв), кількість епізодів ішемії (епізод/ 24 год.), час виникнення, тривалість, площина, величина депресії сегменту ST кожного епізоду ішемії, ЧСС. АДМАТ та ЕКГ проводили у динаміці: до призначення антигіпертензивної терапії та через 30 днів після ії початку.

ЕКГ спокою у 12 стандартних відведеннях реєструвалась на 12-канальному електрокардіографі ЕК 1204. Аналізували такі показникі: ЧСС, джерело ритму, наявність ектопічної активності, тривалість зубця Р, інтервалів P-Q i Q-T, комплексу QRS, наявність порушень провідності, зміни кінцевої частини шлуночкового комплексу. ГЛШ виявляли за системою Ромхілт-Істес, критеріями Sheridan D.J; 1998 р.

Ступень та тип ГЛШ, гемодинамічні особливості при ГС у хворих на МСХ визначали за допомогою ЕхоКГ у М-режимі на ехокардіографі ТЕ 280.

Антропометричне обстеження включало визначення зросту (З, м), маси тіла (М, кг), індексу маси тіла (ІМТ, кг/м2), окружності талії (ОТ, см) та стегон (ОС, см) з подальшим розрахуванням відношення ОТ/ОС.

У комплекс лабораторних досліджень, окрім традиційних методів, включали дослідження ліпідного та вуглеводного обміну. Вміст ЗХС та ТГ у сироватці крові визначали стандартним ферментативно-колориметрічним методом за допомогою ферментних наборів фірми Human(Німеччина) на автоаналізаторі СФ-46. Вміст ХС ЛПВЩ досліджували тим самим методом у супернатанті після преципітації інших класів ліпопротеінів декстрансульфатом. Стан вуглеводного обміну досліджували шляхом визначення рівня глюкози крові та ІРІ крові натще, та після глюкозного навантаження. Вміст глюкози в капілярній крові визначали глюкозооксидазним методом на глюкометрі “Ексан-Г” натще та через 120 хв після прийому 75,0 г глюкози. Вміст ІРІ в сироватці венозної крові визначали як натще, так і через 120 хв після глюкозного навантаження імуноферментним методом за допомогою радіоімунного набору фірми “Diagnostic systems laboratories” (США).

У залежності від медикаментозного лікування, що проводилося, хворих розподілили на три групи. У першу групу увійшли 32 хворих, що приймали ірбесартан (апровель, Sanofi) – АРА ІІ – 150-300 mg на добу за один прийом. У другу – 30 хворих, що в якості лікування отримували еналаприл (ренітек, MSD) – ІАПФ пролонгованої дії, який містить карбоксильну групу і стає фармакологічно активним після метаболічних перетворень в організмі людини, по 10-20 mg на добу за один прийом. Третю групу склали 30 хворих, які отримували комбіновану антигіпертензивну терапію у вигляді сполучення апровеля по 150-300 mg на добу за один прийом та селективного постсинаптичного 1 – адреноблокатора доксазозина (кардура, Pfizer) по 2-4 mg на добу за один прийом. Крім того, половина хворих кожної із трьох груп у якості гіполіпідемічної терапії отримувала ципрофібрат (ліпанор, Sanofi) – деріват фіброєвої кислоти по 100mg на добу за один прийом.

Якщо антигіпертензивний ефект був недостатнім, дозу препарату збільшували. При підборі добової дози препаратів, окрім рівня АТ, враховували переносимість препаратів, наявність протипоказань. Тривалість терапії склала 30 днів.

Критеріями ефективності лікування були самопочуття хворих, динаміка АТ, яку визначали за методом Короткова та за даними АДМАТ, динаміка ішемії міокарда, яку визначали за даними АДМЕКГ, зміна показників центральної та периферичної гемодинаміки, ліпідного та вуглеводного обміну.

Статистична обробка результатів дослідження проводилася на персональному компютері IBM PC Pentium-333 за допомогою статистичного пакету програм Excel 5,0”. Достовірність різниці між середніми величинами визначались за t-критерієм Ст'юдента. Різниця вважалася статистично достовірною при рівні ймовірності p<0,05.

Результати дослідження. Аналіз результатів АДМАТ у порівнюваних групах показав суттєві відмінності деяких показників. У хворих на МСХ достовірно вищим був рівень ДАТ нічн. на 10,7% (р0,05), нижчим - ДІ САТ на 47,5% (р0,01), ДІ ДАТ на 34,1% (р0,01), ДІ сер. АТ на 38,5% (р0,01). Також достовірно більшими були показники “навантаження міокарда тиском” в нічний період: ІЧ ДАТ нічн. на 16% (р0,05), ІП ДАТ нічн. на 16,4% (р0,05). Аналіз STD – інтегрального показника варіабельності АТ довів , що у хворих на МСХ показники STD ДАТ нічн. на 39,0% (р0,01) та STD ДАТ сер. на 30,2% (р0,05) були достовірно вищі у порівнянні з аналогічними показниками хворих контрольної групи. Про те, інші показники АДМАТ у хворих на МСХ не мали достовірних відмінностей від аналогічних показників хворих контрольної групи. При аналізі добового профілю АТ встановлено, що у 59,8% хворих на МСХ був тип non-dipper, останні 40,2% хворих мали тип night-peaker. Інші типи добового профілю АТ у хворих на МСХ – dipper та/або over-dipper не спостерігалися. У 30% хворих на ЕГ з ОЖ без синдрому ІР спостерігався тип non-dipper, у 70% -dipper. Хворі з переважно нічною гіпертензією (тип night-peaker) у контрольній групі не зустрічалися.

Проведений з метою вивчення головних факторів, які впливали на показники АДМАТ у хворих на МСХ, кореляційний аналіз виявив найбільш прямий кореляційний зв’язок між ІЧ ДАТ нічн. та рівнем ТГ (r=0,56), КА (r=0,62), рівнем ІРІ (r=0,46). ІП ДАТ нічн. також мав найбільш прямий кореляційний зв’язок з рівнем ТГ (r=0,58), КА (r=0,64), рівнем ІРІ (r=0,48). Також встановлений прямий кореляційний зв’язок між STD ДАТ нічн. та рівнем ТГ (r=0,54), КА (r=0,58), рівнем ІРІ (r=0,42). Зворотні кореляційні зв’язки отримані між рівнем ХС ЛПВЩ та ІЧ ДАТ нічн. (r= -0,54), ІП ДАТ нічн. (r= -0,56), STD ДАТ нічн. (r= -0,50).

Аналіз ДІ встановив зворотний кореляційний зв’язок між ДІ ДАТ та рівнем ТГ (r= -0,68), КА (r= -0,68), рівнем ІРІ (r= -0,48), та прямий кореляційний зв’язок між ДІ ДАТ і рівнем ХС ЛПВЩ (r=0,64), індексом ЧІ (r=0,58).

Таким чином, у хворих на МСХ мають місце деякі особливості добового профілю АТ, які характеризуються недостатнім зниженням САТ та, в більшій мірі, ДАТ в нічний час, та/або нічною гіпертензією з більш високими показниками “навантаження міокарда тиском”: ІЧ ДАТ нічн., ІП ДАТ нічн., а також підвищеною варіабельністю ДАТ в нічний період. У ряді досліджень показаний звязок цих показників із важкістю перебігу АГ та наявністю органних уражень, що може несприятливо впливати на віддалений прогноз у даної категорії хворих.

При вивченні ліпідного обміну встановлено, що у хворих на МСХ достовірно вищими були рівень ТГ на 57,4% (р0,001) та КА – на 30,2% (р0,05), рівень ХС ЛПВЩ був достовірно нижчим – на 40,6% (р0,01). Основна та контрольна групи достовірно не відрізнялися за рівнем ЗХС і ХС ЛПНЩ. Отже, характерною особливістю ліпідного обміну у хворих на МСХ є наявність високоатерогенної ДЛП : ГАХС із ГТГ, яка є незалежним фактором ризику виникнення, розвитку та прогресування атеросклерозу, несприятливе прогностичне значення якої не поступається підвищенню загального ХС .

Суттєві відмінності мали місце і при дослідженні вуглеводного обміну. Показники рівней глюкози крові натще та ІРІ крові натще були достовірно вище у хворих на МСХ у порівнянні з хворими контрольної групи відповідно на 30,8% (р0,05) і 33,9% (р0,01). Також були достовірно вищими показники рівней глюкози крові та ІРІ крові через 2 години після глюкозного навантаження на 45,0% (р0,01) і 58,0% (р0,001) відповідно. Індекс ЧІ натще та через 2 години після глюкозного навантаження у хворих на МСХ був достовірно нижче на 25,0% (р0,05)та 36,3% (р0,01) відповідно у порівнянні з хворими контрольної групи.

Отримані дані довели, що порушення вуглеводного обміну у хворих на МСХ визначаються синдромом ІР з подальшим розвитком компенсаторної ГІ, гіперглікемії, ПТГ, або ІНЦД.

Аналіз параметрів ЕхоКГ у порівнюваних групах істотно відрізнявся за ступенем вираженості та типом ГЛШ. Так у хворих на МСХ були достовірно більші ТЗСЛШ на 14,6% (р0,05), ТМШП-на 31,4% (р0,01), розмір ЛП-на 12,1% (р0,05), КДРЛШ та КСРЛШ були достовірно менше на 9,6% (р0,05) та 14,0% (р0,01) відповідно. У хворих на МСХ був достовірно вищим ІММЛШ на 33,1% (р0,01), а також достовірно більше була ВТСЛШ-на 27,0% (р0,01), відношення розміру ЛП/КДРЛШ було достовірно більше - на 22,4% (р0,05). Різниця у показниках ФВ виявилася недостовірною.

Таким чином, для хворих на МСХ був характерний концентричний тип ГЛШ: ІММЛШ >125 г/м2 , ВТСЛШ >0,45 у порівнянні з хворими контрольної групи, для яких типовим був ексцентричний тип ГЛШ: ІММЛШ >125 г/м2 , ВТСЛШ <0,45.

Для визначення гемодинамічних та метаболічних факторів, які впливають на розвиток концентричного типу ГЛШ у хворих на МСХ був проведений кореляційний аналіз. Отриманий прямий кореляційний звязок між ІММЛШ та ІЧ ДАТ нічн. (r=0,62), ІП ДАТ нічн. (r=0,72), зворотний - з ДІ ДАТ (r= -0,65). Виявлена пряма кореляційна залежність між ВТСЛШ та ІП ДАТ нічн. (r=0,68), зворотна – з ДІ ДАТ (r= -0,62). Також отриманий прямий кореляційний зв’язок між ІММЛШ і КА (r=0,58). Зворотний кореляційний зв’язок отриманий між ФВ та ІЧ ДАТ нічн. (r= -0,56), ІП ДАТ нічн. (r= -0,66), КА (r= -0,56).

Отримані результати довели, що для хворих на МСХ характерний надмірний розвиток ГЛШ, неадекватний рівню АТ з подальшим розвитком, насамперед, діастолічного типу дисфункції ЛШ. Встановлено, що тип добового ритму АТ впливає не тільки на вираженість, але й на тип ГЛШ і недостатнє зниження АТ вночі (тип non-dipper) та/або нічна гіпертензія (тип night-peaker) асоціюються з найбільш несприятливим типом ремоделювання ЛШ – концентричною гіпертрофією ЛШ у поєднанні з дилятацією ЛП.

З метою вивчення особливостей перебігу ІХС та ішемії міокарда у хворих на МСХ усім хворим було проведено АДМЕКГ. Ішемія міокарда зустрічалась у 32,6% хворих на МСХ проти 13,33% (р0,001) осіб контрольної групи, при цьому у 73,33% (р0,001) випадків у хворих на МСХ ішемія міокарда мала безбольовий характер. У хворих на МСХ також була достовірно більша загальна тривалість ішемії на 56,51% (р0,01), загальна площина ішемії на 63,2% (р0,001), кількість епізодів ішемії на 29,53% (р0,05).

Кореляційний аналіз, проведений з метою визначення найбільш суттєвих факторів ризику виникнення ішемії міокарда виявив пряму кореляційну залежність між загальною тривалістю ішемії міокарда та ДАТ нічн. (r=0,56), ІЧ ДАТ (r=0,58), ІП ДАТ (r=0,58), КА (r=0,60), STD ДАТ нічн. (r=0,66), зворотну – з ДІ ДАТ (r= -0,66), ДІ сер. АТ (r= -0,53). Встановлений прямий кореляційний зв’язок між загальною площиною ішемії міокарда та ДАТ нічн. (r=0,58), ІЧ ДАТ нічн. (r=0,60), ІП ДАТ нічн. (r=0,54), STD ДАТ нічн. (r=0,72), зворотний – з ДІ ДАТ (r= -0,72), ДІ сер. АТ (r= -0,56). Також отриманий прямий кореляційний зв’язок між кількістю епізодів ішемії міокарда та ДАТ нічн. (r=0,52), ІЧ ДАТ нічн. (r=0,56), ІП ДАТ нічн. (r=0,56), STD ДАТ нічн. (r=0,68), STD САТ нічн. (r=0,52), зворотний – з ДІ ДАТ (r= -0,60), ДІ сер. АТ (r= -0,50).

Отже, у хворих на МСХ досить часто зустрічається ішемія міокарда, яка за кількістю епізодів, їх тривалістю та площиною значно більша, ніж у хворих на ЕГ з ОЖ без синдрому ІР, та має, як правило, безбольову форму.

Аналіз результатів клінічного спостереження за хворими на МСХ показав, що під впливом монотерапії ірбесартаном, еналаприлом та комбінованої терапії у вигляді сполучення ірбесартану та доксазозину спостерігалися односпрямовані позитивні зміни показників АДМАТ. В цілому по групах найбільш суттєве достовірне зниження рівня АТ було у пацієнтів, які отримували комбіновану антигіпертензивну терапію. Подібна динаміка мала місце і у хворих інших клінічних груп. Позитивним результатом є виявлена здатність препаратів нормалізовувати добовий профіль АТ. При цьому у хворих третьої групи був відмічений найбільш виражений позитивний ефект. Так ДІ САТ збільшився на 98,0% (р0,001), ДІ ДАТ – на 66,4% (р0,001), ДІ сер. АТ – на 82,2%(р0,001). Аналогічно позитивною була динаміка в інших групах. Ірбесартан та еналаприл у вигляді монотерапії однаково покращували добовий профіль АТ. Вивчений вплив антигіпертензивних препаратів на ІЧ та ІП – показники “навантаження міокарда тиском”. Усі препарати достовірно зменшували ІЧ та ІП, але найбільш ефективною була комбінована антигіпертензивна терапія. Ефективність ірбесартану та еналаприлу у вигляді монотерапії була однаковою.

Проведено вивчення впливу антигіпертензивних препаратів на стандартне відхилення – інтегральний показник варіабельності АТ. Існують певні дані про те, що підвищена варіабельність АТ, особливо в нічний та ранковий часи, є негативною прогностичною ознакою – предиктором розвитку гострих серцево-судинних катастроф (інфаркт міокарда, мозковий інсульт, транзиторні ішемічні атаки, порушення серцевого ритму і т. д.). Тому актуальним залишається питання зниження підвищеної варіабельності АТ. Монотерапія ірбесартаном та комбінована антигіпертензивна терапія достовірно зменшували варіабельність як САТ, так і ДАТ в денний та нічний періоди. Так, при монотерапії ірбесартаном STD САТ ден. знизилось на 13,3% (р0,05), STD САТ нічн. – на 12,0% (р0,05), STD САТ сер. – на 12,6% (р0,05), STD ДАТ ден. – на 16,1% (р0,05), STD ДАТ нічн. – 13,1% (р0,05), STD ДАТ сер. – на 14,5% (р0,05). При комбінованій антигіпертензивній терапії STD САТ ден. знизилось на 15,6% (р0,05), STD САТ нічн. – на 14,5% (р0,05), STD САТ сер. – на 15,1% (р0,05), STD ДАТ ден. – на 21,7%(р0,05), STD ДАТ нічн. – на 24,1% (р0,05), STD ДАТ сер. – на 22,9% (р0,05). Динаміка STD САТ та STD ДАТ в усі періоди під впливом монотерапії еналаприлом була недостовірною.

Аналіз АДМАТ довів, що курсове лікування ірбесартаном, еналаприлом та комбінацією у вигляді сполучення ірбесартану і доксазозину призвело до достовірного зниження середніх значень САТ і ДАТ на тлі значного зменшення відсотку “гіпертензивних величин”: ІЧ, ІП. Усі препарати значно знизивши САТ нічн. та ДАТ нічн., менше впливали на денні показники САТ та ДАТ. Найбільш виражене зниження САТ та ДАТ як в денний час, так і вночі відзначено при застосуванні комбінованої антигіпертензивної терапії. Усі препарати суттєво і достовірно знизили ІЧ, ІП та нормалізували добовий профіль АТ, але найбільш ефективною була комбінована антигіпертензивна терапія. Препарати першої та третьої клінічних груп достовірно зменшували варіабельність САТ і ДАТ в денний та нічний період, при цьому найбільш ефективною виявилася комбінована антигіпертензивна терапія. Застосування еналаприлу у вигляді монотерапії достовірного впливу на варіабельність АТ не оказало.

Аналіз результатів АДМЕКГ показав, що ірбесартан, еналаприл та комбінація ірбесартану і доксазозину зменшували клінічні та інструментальні ознаки ішемії, в тому числі її безбольової форми. Під кінець курсу лікування спостерігалося достовірне зниженння розповсюдженості ішемії міокарда, в тому числі її безбольової форми при застосуванні усіх препаратів, найбільш виражене під впливом комбінованої антигіпертензивної терапії. Терапія сприяла достовірному зниженню загальної тривалості ішеміїї міокарда, загальної площини ішемії міокарда та загальної кількості епізодів ішемії міокарда, найбільш виражене при застосуванні комбінованої антигіпертензивної терапії. При монотерапії ірбесартаном або еналаприлом був подібний антиішемічний ефект.

Аналізуючи результати впливу антигіпертензивної терапії на показники ліпідного та вуглеводного обміну, слід відзначити, що монотерапія ірбесартаном і еналаприлом відчутно не впливала: обидва препарата виявилися метаболічно нейтральними. Комбінована антигіпертензивна терапія ірбесартаном та доксазозином достовірно покращувала усі показники ліпідного та вуглеводного обміну, зменшувала ІР за рахунок підвищення чутливості периферичних тканин до інсуліну. Комбінація антигіпертензивних препаратів з гіполіпідемічним препаратом ципрофібратом у хворих на МСХ сприяє покращенню показників ліпідного обміну і достовірному зниженню рівня ТГ, підвищенню рівня ХС ЛПВЩ, що зумовлює достовірне зменшення КА. Найбільш суттєві позитивні зміни спостерігали в групі хворих, отримуючих комбінацію ірбесартану і доксазозину у сполученні з ципрофібратом. Призначення до антигіпертензивних препаратів ципрофібрату суттєво не впливало на показники вуглеводного обміну, що, можливо, пов’язано з нетривалим курсом прийому прапарата.

ВИСНОВКИ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для вибору адекватного лікування, направленого на усунення як артеріальної гіпертензії, так і ішемії міокарда, інсулінорезистентності, дисліпопротеідемії у хворих на МСХ рекомендується комплексне вивчення добового профілю артеріального тиску, особливостей перебігу артеріальної гіпертензії, ішемії міокарда, показників внутрішньосерцевої гемодинаміки, ліпідного спектру крові та вуглеводного обміну.

2. Амбулаторне добове моніторування артеріального тиску та електрокардіограми може бути рекомендовано не тільки з метою виявлення порушень добового профілю артеріального тиску та ішемії міокарда у хворих на МСХ, але і для оцінки ефективності терапії, що проводиться.

3. Рівень імунореактивного інсуліну крові, глюкози крові та коефіцієнта чутливості до інсуліну як натще, так і через 2 години після глюкозного навантаження відображають стан інсулінорезистентності у хворих на МСХ і можуть бути використані для прогнозу перебігу захворювання.

4. Вивчення показників ліпідного спектру крові у хворих на МСХ відображає ступень порушень ліпідного обміну і тип дисліпопротеідемії та, із урахуванням простоти та доступності методу, може бути використане для прогнозування перебігу захворювання і контролю ефективності гіполіпідемічної терапії.

5.