МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

ПОЛІВЕНОК Ігор Вікторович

УДК: 616.131-005.6/7.-085

ТРОМБОЛІТИЧНА ТЕРАПІЯ

ТРОМБОЕМБОЛІЇ ЛЕГЕНЕВОЇ АРТЕРІЇ

14.01.30 – анестезіологія та інтенсивна терапія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Дніпропетровськ – 2003

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті загальної та невідкладної хірургії АМН України

Науковий керівник: | доктор медичних наук, старший науковий співробітник Хижняк Анатолій Антонович, Харківський державний медичний університет, завідуючий кафедрою невідкладних станів та анестезіології.

Офіційні опоненти: | - доктор медичних наук, професор Зубков Віктор Іванович, лауреат Державної премії України в галузі науки і техники, Українська воєнно-медична академія, професор кафедри анестезіології та інтенсивної терапії;

- доктор медичних наук, професор Клігуненко Олена Миколаївна, лауреат Державної премії України в галузі науки і техники, Дніпропетровська державна медична академія, завідуюча кафедрою анестезіології, інтенсивної та гіпербаротерапії факультету післядипломної освіти.

Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця (м.Київ), кафедра анестезіології, реаніматології та медицини катастроф.

Захист відбудеться 16.05.2003 р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 08.601.01 у Дніпропетровській державній медичній академії (49044, м.Дніпропетровськ, вул.Дзержинського, 9).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Дніпропетровської державної медичної академії (49044, м.Дніпропетровськ, вул.Дзержинського, 9).

Автореферат розісланий 15.04.2003 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доцент Кобеляцький Ю.Ю.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА) разом зі своїм попередником — тромбозом глибоких вен є третім за частотою кардіоваскулярним захворюванням після гострих ішемічних синдромів та інсультів, яке представляє собою найважливішу проблему охорони здоров'я розвинутих країн (Hillum R.F., 1987; Lilienfield D.E. et al., 1990). У хірургічному стаціонарі ТЕЛА займає особливе місце, оскільки стає причиною смерті від 3 до 15% пацієнтів, які вмирають у лікарнях (Савельєв В.С., 1999; Linblad B. et al., 1991; Bergqvist D. et al., 1994; Stein P.D., 1996), і, нажаль, її частота на аутопсії серед госпіталізованих пацієнтів не змінилася за три останніх десятиріччя (Stein P.D., Henry J.W., 1995). Незважаючи на досягнуті успіхи в діагностиці, лікуванні і профілактиці ТЕЛА, летальність при цьому захворюванні залишається надзвичайно високою. Два великих міжнародних реєстри (MAPPET, 1997; ICOPER, 1999), які охоплювали 3455 хворих на гостру ТЕЛА, виявили загальну летальність протягом трьох місяців від 17,5% до 22%, а серед пацієнтів старше 65 років — 29,5%. Викликають турботу й дані про частоту прижиттєвої діагностики ТЕЛА. Мета-аналіз 12 досліджень, проведених з 1971 по 1995 рік, показав, що понад 70% значних ТЕЛА були недіагностовані клініцистами ( Mandelli V. et al., 1997).

Особливу проблему представляє тромболітична терапія (ТЛТ) легеневої тромбоемболії, що є на сьогоднішній день найбільш розповсюдженим методом безпосереднього руйнування тромбоемболів. Застосування ТЛТ для лікування гострої ТЕЛА залишається суперечливим і досі невирішеним питанням, хоча вже минуло близько 40 років після першого її застосування (Browse N.L. et al., 1964; Katchan B.M., 2000). У ранніх, добре організованих дослідженнях не було отримано наукових доказів сприятливого впливу тромболізису на кінець захворювання ТЕЛА у сполученні з доведеним підвищенням ризику геморагій при призначенні тромболітиків (Moser K.M., 1995; Palevsky H.I. et al., 1995). У зв'язку з цим, на-приклад у США, ТЛТ зарезервована тільки для пацієнтів з масивною ТЕЛА, що супроводжується порушеннями системної гемодинаміки (Alpert J.S., Dalen J.E., 1998). Відносно застосування ТЛТ у пацієнтів зі стабільною гемодинамікою, але які мають ознаки гострої дисфункції правого шлуночка внаслідок ТЕЛА, то результати досліджень дуже суперечливі. Все-таки більшість експертів зійшлися на тому, що в цій ситуації ТЛТ може мати переваги перед гепаринотерапією у випадку низького ризику геморагії (Kasper W. et al., 1997; Goldhaber S.Z. et al., 1999; Task Force on PE European Society of Cardiology Report, 2000), хоча перекон-ливих досліджень з цього питання дотепер немає.

І нарешті, зовсім проблематичним залишається лікування хворих на масивну ТЕЛА, що супроводжується системною гіпотонією або шоком. Ця категорія пацієнтів має саму високу летальність, незважаючи на застосування сучасних тромболітичних агентів або хірургічну емболектомію (Мишалов В.Г. 1998; Levine M.N., 1993; Jerjes-Sanchez C. et al., 1995; Alpert J.S., Dalen J.E., 1998; Hirsh J. et al., 2001). Оскільки катастрофи при масивній ТЕЛА частіше розвиваються у перші години від початку захворювання, стандартні режими введення тромболітичних препаратів бувають недостатньо ефективними при лікуванні таких пацієнтів унаслідок уповільненого впливу на тромбоемболи. Таким чином, розробка простих і доступних схем діагностики ТЕЛА, конкретизація показань до тромболітичної терапії та впровадження більш ефективних режимів тромболітичної терапії у пацієнтів з ТЕЛА — дуже важливі та актуальні задачі.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами і темами. Дисертація виконана відповідно до теми науково-дослідної роботи Інституту загальної та невідкладної хірургії АМН України ВН.1.2002 “Вивчити морфофункціональні зміни серцево-судинної системи, стан гомеостазу й удосконалити лікувальну тактику при тромбоемболічній хворобі та її ускладненнях” (№ держ. реєстр. 0100U003240), яка входить до координаційного плану пріоритетних напрямків наукових досліджень, затвердженого Академією медичних наук України.

Мета дослідження — розроблення лікувальної тактики на основі тромболітичної терапії у пацієнтів з тромбоемболією легеневої артерії з урахуванням ступеня порушень функції серця та системної циркуляції.

Основні задачі дослідження.

1. За допомогою трансторакальної ехокардіографії вивчити характерні для ТЕЛА зміни центральної гемодинаміки.

2. Визначити оптимальні ехокардіографічні показники для діагностики ТЕЛА та контролю за ефективністю терапії.

3. Вивчити вплив тромболітичної терапії на наслідки захворювання залежно від ступеня тяжкості ТЕЛА.

4. Вивчити ефективність та безпеку прискореного режиму тромболітичної терапії у пацієнтів з ТЕЛА, яка супроводжується дисфункцією правого шлуночка.

5. На підставі простих і доступних методів діагностики визначити показання до різних варіантив тромболітичної терапії.

6. Зменшити госпітальну летальність при ТЕЛА шляхом оптимізації лікувальної тактики.

Об'єкт дослідження — лікувально-діагностична тактика при гострій тромбоемболії легеневої артерії.

Предмет дослідження — тромболітична терапія гострої тромбоемболії легеневої артерії.

Методи дослідження — для оцінки загального стану пацієнтів застосовувався комплекс клініко-інструментальних та лабораторних методів дослідження; легенева ангіографія виконувалася з метою верифікації діагнозу і морфологічної оцінки тромбоемболічного ураження, а трансторакальна ехокардіографія — з метою вивчення змін центральної гемодинаміки.

Наукова новизна роботи. Наукова новизна дослідження полягає в тому, що проведений аналіз впливу ТЛТ на наслідки гострої ТЕЛА залежно від ступеня тяжкості гемодинамічних порушень показав, що тромболітична терапія значно знижує летальність у пацієнтів з субмасивною ТЕЛА і істотно не впливає на кінець захворювання серед пацієнтів з масивною або немасивною ТЕЛА. Уперше був застосований прискорений режим тромболітичної терапії у пацієнтів з ТЕЛА, що супроводжувалася гострою дисфункцією правого шлуночка. Встановлено, що пропонований прискорений режим ТЛТ стрептокіназою приводить до найшвидшого поліпшення функції серця, а також до зниження госпітальної летальності у хворих на масивну ТЕЛА, у порівнянні зі стандартним режимом упровадження стрептокінази.

Одержала подальше підтвердження клінічна цінність об'єктивних ультразвукових критеріїв гострої дисфункції правого шлуночка, а саме — співвідношення діастолічних розмірів ПШ/ЛШ більш 0,6 та середнього тиску в ЛА вище 30 мм Hg, які у сполученні з високою клінічною імовірністю ТЕЛА вперше стали підставою для призначення тромболітичної терапії та контролю за її ефективністю.

За отриманими результатами розроблена лікувальна тактика на основі тромболітичної терапії у пацієнтів з гострою ТЕЛА залежно від ступеня порушень центральної гемодинаміки.

Практичне значення отриманих результатів. Розроблена лікувальна тактика, що базується у переважній більшості на доступних у практичній медицині ультразвукових методах дослідження, робить можливим більш широке і обґрунтоване використання тромболітичної терапії не тільки у спеціалізованих центрах, а й у інших медичних установах, що, безсумнівно, буде сприяти зниженню летальності при ТЕЛА. Застосування прискореного режиму тромболітичної терапії дозволить зменшити госпітальну летальність у пацієнтів з масивною ТЕЛА — цього найбільш тяжкого контингенту хворих.

Використана лікувальна тактика при ТЕЛА, включаючи прискорений режим тромболітичної терапії, була впроваджена у клінічну практику Інституту загальної та невідкладної хірургії АМН України (акт впровадження від 5.03.01 р.), Харківської обласної клінічної лікарні (акт впровадження від 15.09.02 р.), Харківського обласного онкологічного диспансеру (акт впровадження від 22.04.02 р.), Інституту проблем хребта та суглобів АМН України (акт впровадження від 10.10.02 р.).

Особистий внесок здобувача. Здобувачем була запропонована ідея використання прискореного введення стрептокінази у пацієнтів з гострою дисфункцією правого шлуночка внаслідок ТЕЛА. Автор самостійно провів роботу з архівним матеріалом; обстеження і лікування пацієнтів з ТЕЛА, у тому числі й тромболітичну терапію за прискореною методикою; виконав статистичну обробку та аналіз отриманих результатів; опублікував статті і тези; підготував доповіді з теми роботи на науково-практичних конференціях і III Національному конгресі анестезіологів України; здійснив літературний огляд; оформив дисертаційну роботу та автореферат. Також автором був розроблений діагностичний протокол при підозрі на ТЕЛА, що був апробований на практиці і зараз прийнятий у клініці Інституту загальної та невідкладної хірургії АМН України.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були викладені та обговорювалися на III Національному конгресі анестезіологів України (Одеса, 2000); Всеукраїнській конференції з міжнародною участю “Актуальні проблеми відновлювальної хірургії” (Запоріжжя, 2001); науково-практичній конференції “Нові технології діагностики та лікування хронічної артеріальної ішемії” (Ялта, 2002); засіданні вченої ради Інституту загальної та невідкладної хірургії АМН України (Харків, 2002).

Публікації. Результати дисертації опубліковані в двох методичних рекомендаціях, підготовлених у співавторстві, сьоми статтях у наукових журналах, у тому числі пять — у виданнях, регламентованих ВАК України.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 144 сторінках машинописного тексту. Складається зі вступу, 8 підрозділів огляду літератури, 6 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій, додатків на 2 сторінках та списку літератури.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. В основу роботи покладене дослідження, в яке увійшли 184 пацієнта з гострою тромбоемболією легеневої артерії, що знаходилися на лікуванні у клініці Інституту загальної та невідкладної хірургії АМН України в період з 1991 по 2001 рік.

У першій частині дослідження було проаналізовано історії хвороб 162 пацієнтів з ТЕЛА (98 чоловіків і 64 жінки) з метою визначення епідеміології, перебігу, прогнозу, діагностичної тактики і впливу тромболітичної терапії на кінець захворювання. Середній вік пацієнтів — 53,4 12,6 роки. Середній термін від початку захворювання до надходження до клініки склав 7,3 1,4 доби, а 83,0% пацієнтів надійшли протягом 14 діб, тобто в припустиме на сьогоднішній день “тимчасове вікно” тромболізису. Залежно від наявністі дисфункції правого шлуночка (ПШ) та системної гіпотонії пацієнти з ТЕЛА були розподілені по трьох клінічних варіантах відповідно до класифікації Європейського товариства кардіологів: 22,2% пацієнтів мали масивну ТЕЛА, 48,8% — субмасивну та 29% — немасивну ТЕЛА.

У другій частині роботи проведене дослідження ефективності та безпеки застосування прискореного режиму тромболітичної терапії гострої ТЕЛА, для цього були визначені групи порівняння (табл. 1).

Таблиця 1

Клінічна характеристика пацієнтів у групах порівняння.

Ознаки | Основна

(n = 22) | Контрольна

(n = 68) | р

Клінічні

Стать — абс. (%) | >0,5

Чоловіки | 14 (63,6) | 40 (58,8)

Жінки | 8 (36,4) | 28 (41,2)

Вік — років | 51,2 11,9 | 54 10,9 | 0,31

Догоспітальний період — діб | 4,5 1,8 | 7,7 2,1 | 0,09

Сприятливі стани — абс. (%)

Серцево-судинні захворювання | 8 (36,4) | 37 (54,4) | 0,22

Хирургічні втручання | 5 (22,7) | 15 (22) | 1,0

ТЕЛА в анамнезі | 2 (9) | 10 (14,7) | 0,72

Гіпотонія (сист. АТ < 100 мм Hg) — абс. (%) | 10 (45,5) | 16 (23,5) | 0,1

Тахікардія (понад 100 у хв.) — абс. (%) | 18 (81,8) | 47 (69,1) | 0,29

Тахіпное (понад 20 у хв.) — абс. (%) | 22 (100) | 64 (94,1) | 0,57

Перевантаження ПШ на ЕКГ — абс. (%) | 13 (59,1) | 45 (66,2) | >0,2

Ангіографічний індекс Мілера — балів | 18,4 4,7 | 15,2 6,4 | 0,19

Стан за шкалою APACHE II – балів | 7,8 3,4 | 7,2 3,1 | 0,55

Ехокардіографічні

Серцевий індекс — л/(хвм2) | 2,5 0,4 | 2,7 0,7 | 0,55

Ударний індекс ЛШ — мл/м2 | 25,3 2,5 | 24,5 6,0 | 0,59

Кінцево-діастолічний діаметр ЛШ — см | 4,42 0,33 | 4,26 0,40 | 0,15

Діастолічний діаметр ПШ — см | 3,48 0,44 | 3,40 0,25 | 0,48

Співвідношення розмірів ПШ/ЛШ | 0,81 0,11 | 0,79 0,14 | 0,72

Середній тиск у ЛА — мм Hg | 56,2 10,5 | 53,3 11,9 | 0,4

Лабораторні

Рарт О2 — мм Hg | 61,9 9,5 | 64,8 9,6 | 0,45

Протромбіновий індекс | 74,2 14,2 | 66,3 12,2 | 0,25

Фібриноген | 4,0 1,6 | 4,8 2,5 | 0,44

Основну групу склали 22 пацієнта з ТЕЛА, що супроводжувалася ехокардіографічними ознаками гострої дисфункції правого шлуночка, які послідовно надходили до клініки. Цим пацієнтам була проведена тромболітична терапія за прискореною схемою — інфузія 1,5 млн ОД стрептокінази протягом 60-90 хвилин. З архівного матеріалу була відібрана контрольна група, яку склали 68 пацієнтів, які також мали ознаки гострої дисфункції ПШ внаслідок ТЕЛА. Ці хворі одержували стандартну тромболітичну терапію — навантажувальну дозу 250 тис. ОД стрептокінази протягом 30 хвилин з наступною інфузією 100 тис. ОД у годину протягом 12–48 годин. Після закінчення тромболітичної терапії пацієнтам обох груп проводилася постійна інфузія гепарину під контролем активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) або часу згортання крові (ЧЗК) за методикою Лі-Уайта. Цільовим рівнем гіпокоагуляції вважався такий, при якому АЧТЧ чи ЧЗК збільшувалися у 2-2,5 рази від нормального рівня. Через 5-10 діб гепаринотерапії пацієнтів переводили на непрямі антикоагулянти.

Основним кінцевим показником дослідження була госпітальна летальність. Як проміжні показники ефективності тромболітичної терапії використовувалися показники центральної гемодинаміки лівого та правого шлуночків, співвідношення їхніх діастолічних розмірів та середній тиск у легеневій артерії. Вимірювання цих показників проводилося за допомогою трансторакальної ехокардіографії при надходженні хворих до клініки, через 12-24 години від початку лікування, на третій та сьомій добах перебування їх у стаціонарі. Серед пацієнтів контрольної групи дані ультразвукого дослідження в такому режимі були доступні у 20 пацієнтів, а в основній групі — у всіх пацієнтів. Основними показниками, по яких оцінювалася безпека терапії, були кровотечі, що вимагали гемотрансфузії, або геморагічний інсульт. Проміжними показниками безпеки були зміни коагулограми — зниження протромбінового індексу менше 50% та рівня фібриногену менше 1г/л.

Обстеження пацієнтів проводилося за допомогою таких загальних і спеціальних методів, як клініко-анамнестичне дослідження, ЕКГ, рентгенографія органів грудної клітки, лабораторні дослідження (клінічні, біохімічні, гази артеріальної крові, коагулограма), дуплексне сканування венозної системи, трансторакальна ехокардіографія, ангіопульмонографія.

Визначення показань до тромболітичної терапії базувалося на трансторакальній ехокардіографії, що виконувалася на ультразвуковому сканері Ultramark-9. Показники функціонального стану лівого та правого шлуночків оцінювали в одномірному (М-режимі) і двомірному режимах за методом Simpson, відповідно до рекомендацій Американської асоціації серця (AHA). Із парастернальної позиції вимірювали такі показники, як кінцево-діастолічні розміри (КДР) лівого та правого шлуночків, співвідношення діастолічних розмірів правого шлуночка до лівого (ПШ/ЛШ), діаметр легеневого стовбура. У двомірному режимі визначали такі показники: кінцево-діастолічний та кінцево-систолічний об’єми лівого шлуночка (ЛШ), фракцію викиду лівого шлуночка, кінетику стінок лівого та вільної стінки правого шлуночків і міжшлуночкової перегородки, а також ударний об’єм лівого шлуночка. Крім того, вимірювали показники кровообігу у малому колі: середній тиск у легеневій артерії, час прискорення, ступінь легеневої і трикуспідальної регургітації. Патогномонічними ознаками дисфункції правого шлуночка внаслідок гострої ТЕЛА вважалися:

- дилатація правого шлуночка у сполученні зі зменшеним або нормальним розміром лівого (співвідношення діастолічного розміру правого шлуночка до кінцево-діастолічного розміру лівого з парастернального доступу понад 0,6), у сполученні з відсутністю гіпертрофії правого шлуночка (товщина вільної стінки ПШ менш 0,6 см);

- гіпокінезія вільної стінки правого шлуночка;

- аномальні рухи міжшлуночкової перегородки;

- підвищений середній тиск у легеневій артерії;

- наявність трикуспідальної чи легеневої регургітації.

Для обробки та збереження результатів дослідження була створена оригінальна комп'ютерна база даних у середовищі Microsoft Excel 2000. Статистична обробка отриманих результатів проводилася за допомогою статистичного пакету, що входить до складу Microsoft Excel 2000, а також з використанням методів медичної статистики (С.А.Гланц “Основы медицинской статистики”).

Результати власних досліджень та їх обговорення. Головною метою дослідження був аналіз впливу різних режимів тромболітичної терапії на показники центральної гемодинаміки та кінець захворювання у хворих на гостру ТЕЛА з урахуванням ступеня гемодинамічних порушень, які були виявлені клінічно та за допомогою трансторакальної ехокардіографії. Отримані дані дозволили розробити лікувально-діагностичну тактику при гострій ТЕЛА, яка враховує ступінь порушень центральної гемодинаміки внаслідок ТЕЛА.

Особливості перебігу ТЕЛА та впливу ТЛТ на кінець захворювання з урахуванням тяжкості патологічного процесу. Результати дослідження показали, що основними факторами ризику ТЕЛА є літній вік, серцево-судинні захворювання, хірургічні втручання, ТЕЛА в анамнезі та онкопатологія. Це підтверджується загальноприйнятими поглядами на фактори ризику і є основою для виявлення пацієнтів високого ризику.

У діагностичному алгоритмі виявлення типових скарг і симптомів складає основу визначення клінічної імовірності ТЕЛА — першого кроку в діагностиці легеневої тромбоемболії. А ультразвукове дослідження стає ключовим неінвазивним методом у діагностиці ТЕЛА при недоступності легеневого сканування і сКТ-ангіографії. Сполучення високої клінічної імовірності ТЕЛА та ультразвукових ознак гострої дисфункції ПШ або доказів тромбозу глибоких вен у більшості випадків служить достатньою підставою для підтвердження діагнозу і призначення негайної терапії. Ангіопульмонографія, яка виконувалася у 58% пацієнтів, залишається “золотим стандартом” діагностики ТЕЛА, і асоціюється з більш аргесивною терапією і, можливо, кращою виживаністю хворих.

На підставі даних трансторакальної ехокардіографії встановлено, що для гемодинамічно значущої ТЕЛА характерні наступні порушення центральної гемодинаміки: підвищення тиску у ПШ та середнього тиску у легеневій артерії (ср ТЛА) понад 30 мм Hg, яке сполучається зі зниженням серцевого індексу (СІ), ударного об’єму (УО) та ударного індексу (УІ) лівого шлуночка. Підвищення тиску призводить до гострої дилатації ПШ, що виявляється у збільшенні співвідношення діастолічних розмірів ПШ/ЛШ понад 0,6. Ці зміни свідчать про перевантаження тиском ПШ у сполученні зі зниженням переднавантаження ЛШ. У процесі лікування з нормалізацією легеневої циркуляції, вищевказані ознаки гострої дисфункції ПШ поступово зникають.

При аналізі летальності при різних клінічних варіантах ТЕЛА виявлено, що найвища летальність зазначається серед пацієнтів, які мають нестабільну гемодинаміку внаслідок ТЕЛА (масивна ТЕЛА), і складає 72,2%. Летальність значно знижується, хоча залишається високою (29,1%) серед пацієнтів зі стабільною гемодинамікою, але з ознаками дисфункції правого шлуночка внаслідок ТЕЛА (субмасивна ТЕЛА). І нарешті, найменша летальність — 6,4% — виявлена серед пацієнтів з нормальною функцією ПШ і стабільною гемодинамікою (немасивна ТЕЛА). Загальна госпітальна летальність при ТЕЛА склала 32,1%.

Найбільш важливими предикторами смертельного кінця були артеріальна гіпотонія та дисфункція ПШ внаслідок ТЕЛА. Супровідні серцево-судинні захворювання також впливають на летальність, але зв'язок цей досить слабкий. Слід відзначити, що ангіографічний ступінь ураження легеневого русла за шкалою Мілера мав лише слабкий позитивний зв'язок з летальністю.

При аналізі причин смерті залежно від тяжкості тромбоемболії встановлена наступна закономірність: чим більш тяжкі гемодинамічні прояви ТЕЛА, тим більшу питому вагу в структурі смертності мають причини, безпосередньо пов'язані із самою тромбоемболією (гостра серцева недостатність (ГСН) і рецидив тромбоемболії). І навпаки, у міру зменшення тяжкості основного процесу збільшується частка інших причин смерті (пневмонія, інтоксикація, інсульт та ін.). Характерно, що при ТЕЛА з гемодинамічною нестабільністю основною причиною смерті є прогресуюча серцева недостатність, тоді як при гемодинамічно стабільній ТЕЛА, але яка супроводжується дисфункцією правого шлуночка — рецидив тромбоемболії. При немасивній ТЕЛА основного значення набувають причини смерті, не пов'язані безпосередньо з тромбоемболією.

Аналіз середніх термінів смерті пацієнтів з гострою ТЕЛА показав, що прогресуюча ГСН призводила до смерті раніш за все — у середньому через 2 доби (ДІ 95% — від 1,3 до 2,7 діб), рецидив розвивався вірогідно пізніше — у середньому через 5,8 доби (ДІ 95% — від 2,6 до 9 діб) та інші летальні ускладнення розвивалися ще пізніше — через 11,2 доби (ДІ 95% — від 3 до 19,4 діб).

Таким чином, для пацієнтів з нестабільною гемодинамікою внаслідок ТЕЛА вирішальне значення має швидке безпосереднє руйнування тромбоемболічної обструкції, наприклад шляхом тромболітичної терапії, з метою зменшення проявів гострої серцевої недостатності. У лікуванні пацієнтів з субмасивною ТЕЛА головну роль відіграє профілактика рецидивів тромбоемболії. І нарешті, при лікуванні пацієнтів з немасивною ТЕЛА поряд з антикоагулянтною терапією основну увагу необхідно приділяти корекції супровідніх захворювань.

У нашому дослідженні тромболітична терапія була основним методом безпосередньої терапії ТЕЛА і проводилася у 58% пацієнтів.

Аналіз впливу застосованої терапії (тромболітична терапія у порівнянні з однієї тільки гепаринотерапією) на виживаність пацієнтів з різною тяжкістю тромбоемболії показав, що ТЛТ знижувала летальність серед пацієнтів з субмасивною ТЕЛА на 21,3%, однак ці зміни недостовірні, хоча перевищення 5%-го порога дуже невелике (р = 0,07). У групі хворих на масивну ТЕЛА стандартний тромболізис незначно і недостовірно зменшував летальність (р = 0,14). Серед хворих у групі немасивної ТЕЛА летальність низька при обох варіантах терапії, і розбіжності відсутні (р = 0,59) (рис. 1).

Рис.1. Вплив ТЛТ на летальність при різних клінічних варіантах ТЕЛА

Порівняння ефективності та безпеки стандартного і прискореного режимів ТЛТ. При аналізі ефективності різних режимів тромболітичної терапії у пацієнтів з ТЕЛА, яка супроводжується гострою дисфункцією ПШ, було встановлено, що застосування стандартного режиму тромболізису в терапії ТЕЛА приводить до достовірного покращення функції шлуночків серця і кровообігу у малому колі протягом перших трьох діб терапії. Ця тенденція зберігається і у наступному, що веде до майже повної нормалізації гемодинамічних показників протягом першого тижня (табл. 2).

Таблиця 2

Кардіодинамічні показники у пацієнтів контрольної групи

Показник | Вихідні | 12-24 год | 3 доба | 7 доба

M SD | M SD | M SD | M SD

УО ЛШ, мл | 48,0 4,4 | 49,0 3,7 | 60,3 5,2** | 62,6 3,3**

СІ, л/(хвм2) | 2,5 0,4 | 2,5 0,4 | 2,7 0,4 | 2,7 0,4

УІ, мл/м2 | 25,3 2,5 | 25,8 2,1 | 31,8 2,9** | 33,0 2,3**

КДР, см | ЛШ | 4,42 0,33 | 4,49 0,29 | 5,02 0,36** | 5,11 0,24**

ПШ | 3,48 0,44 | 3,35 0,39 | 3,03 0,37** | 2,79 0,28**

ПШ/ЛШ | 0,79 0,14 | 0,75 0,12 | 0,61 0,10** | 0,55 0,06**

ср ТЛА, мм Hg | 53,3 11,9 | 48,2 9,8 | 29,3 8,3** | 23,2 5,7**

Примітка: вірогідність відмінностей від вихідних даних: *- р0,05, **- р0,01.

Прискорений режим тромболітичної терапії вірогідно швидше — вже протягом першої доби лікування — приводив до поліпшення функції шлуночків серця та зменшення тиску у легеневій артерії у порівнянні зі стандартним режимом (табл. 3).

Таблиця 3

Кардіодинамічні показники пацієнтів основної групи |

Вихідні | 12-24 год | 3 доба | 7 доба

M SD | M SD | M SD | M SD

УО ЛШ, мл | 46,2 10,2 | 54,6 9,2** | 59,0 5,1** | 59,7 6,1**

СІ, л/(хвм2) | 2,7 0,7 | 2,8 0,7 | 2,7 0,3 | 2,6 0,5

УІ, мл/м2 | 24,5 6,0 | 29,0 6,3* | 31,3 4,2** | 31,7 4,6**

КДР, см | ЛШ | 4,26 0,40 | 4,71 0,39** | 5,11 0,34** | 5,06 0,33**

ПШ | 3,40 0,25 | 3,03 0,19** | 2,91 0,28** | 2,73 0,21**

ПШ/ЛШ | 0,81 0,11 | 0,65 0,06** | 0,57 0,03** | 0,54 0,04**

ср ТЛА, мм Hg | 56,2 10,5 | 46,8 8,2** | 33,3 10,9** | 26,8 7,6**

Примітка: вірогідність відмінностей від вихідних даних: *- р0,05, **- р0,01.

Однак до третьої доби терапії розбіжності між групами зникали, і така ситуація зберігалася й надалі.

Дослідження безпеки двох режимів показало, що в групі стандартного тромболізису загальна частота значних геморагій склала 2,9%, а частота геморагічного інсульту — 1,5%; у групі прискоренного тромболізису значних геморагій не зазначалося. Крім того, стандартний режим тромболітичної терапії не мав істотного впливу на протромбіновий індекс та недостовірно знижував рівень фібриногену у плазмі крові. Прискорений режим ТЛТ, не впливаючи на рівень протромбіну, викликав достовірне зниження рівня фібриногену вдвічі. Разом з тим, рівень фібриногену все-таки не досягав критичної межі 1 г/л.

При аналізі летальності було виявлено, що використання прискореного тромболізису у пацієнтів з ТЕЛА, що супроводжується дисфункцією ПШ, приводить до недостовірного зниження госпітальної летальності з 30,9 до 13,6% (р = 0,17) (рис. 2).

Рис.2. Загальна летальність при ТЕЛА у групах порівняння.

Однак при застосуванні цього режиму у пацієнтів з масивною ТЕЛА відбувається достовірне зниження летальності на 42,1% (р = 0,05) (рис. 3).

Рис.3. Летальність при масивній ТЕЛА у групах порівняння.

Таким чином, є серйозні підстави вважати, що прискорений тромболізис у хворих на масивну ТЕЛА може розглядатися як терапія вибору, яка дозволить знизити летальність у цього надзвичайно тяжкого контингенту хворих. Крім того, диференційний підхід до призначення тромболітичної терапії хворим на ТЕЛА залежно від тяжкості гемодинамічних порушень повинен, з одного боку поліпшити результати лікування, а з іншого — знизити вартість терапії за рахунок більш ефективного використання коштовних тромболітичних агентів.

ВИСНОВКИ

1. Зміни центральної гемодинаміки при ТЕЛА полягають у гострій дилатації правого шлуночка, яка сполучається зі зниженням серцевого індексу, ударного об’єму та ударного індексу лівого шлуночка. Ці зміни є відображенням перевантаження тиском правого шлуночка у сполученні зі зменшенням переднавантаження лівого шлуночка. Вищевказані аномалії, що зустрічаються у 70% пацієнтів з легеневою емболією, є високоспецифічними для гемодинамічно значущої ТЕЛА і можуть легко виявлятися при трансторакальній ехокардіографії.

2. Найбільш інформативною комбінацією ехокардіографічних ознак гострої дисфункції правого шлуночка внаслідок ТЕЛА є співвідношення діастолічних розмірів правого шлуночка до лівого більше 0,6 у сполученні з підвищенням середнього тиску у легеневій артерії понад 30 мм Hg. Ця комбінація при наявності високої клінічної імовірності ТЕЛА є в більшості випадків достатньою підставою для призначення тромболітичної терапії. Крім того, ці ехокардіографічні ознаки можуть використовуватися для контролю за ефективністю терапії.

3. У відношенні госпітальної летальності, тромболітична терапія не має переваг перед гепаринотерапією у пацієнтів з гемодинамічно стабільною ТЕЛА, в яких відсутні ознаки гострої дисфункції правого шлуночка (немасивна ТЕЛА). Такі пацієнти мають низьку госпітальну летальність при призначенні тільки гепарину.

4. Тромболітична терапія значно знижує летальність у пацієнтів з гемодинамічно стабільною ТЕЛА, але які мають ознаки гострої дисфункції правого шлуночка (субмасивна ТЕЛА). Летальність у цій групі пацієнтів обумовлена в основному фатальним рецидивом тромбоемболії.

5. Стандартний режим тромболітичної терапії не покращує виживаність пацієнтів з масивною ТЕЛА, яка супроводжується системною гіпотонією або шоком. Летальність у цій групі пацієнтів досягає 60% і обумовлена насамперед прогресуючою гострою серцевою недостатністю, причому переважна кількість смертей відбувається у перші години від початку захворювання. Застосування прискореного режиму тромболітичної терапії у цієї категорії пацієнтів є досить патогенетично обґрунтованим.

6. Прискорений режим тромболітичної терапії дозволяє вірогідно швидше (вже протягом першої доби) зменшити гемодинамічні прояви ТЕЛА у порівнянні зі стандартним режимом. Крім того, прискорений режим тромболітичної терапії є не менш ефективним та безпечним, ніж стандартний, у пацієнтів з ТЕЛА, яка супроводжується дисфункцією правого шлуночка. А у хворих на масивну ТЕЛА прискорений режим тромболізісу дозволяє на 42,1% знизити госпітальну летальність.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Основою діагностичного протоколу при підозрі на гемодинамічно значущу ТЕЛА може бути ультразвукове дослідження серця. Найбільш інформативною комбінацією ехокардіографічних ознак гострої дисфункції правого шлуночка внаслідок ТЕЛА є співвідношення діастолічних розмірів правого шлуночка до лівого із парастернальної позиції більш 0,6 у сполученні з підвищенням середнього тиску у легеневій артерії понад 30 мм Hg. Ця комбінація при наявності високої клінічної імовірності ТЕЛА у більшості випадків — достатня підстава для призначення тромболітичної терапії.

2. Усі пацієнти з ТЕЛА повинні бути розподілені по трьох клінічних варіантах залежно від наявності дисфункції правого шлуночка та системної гіпотонії (відповідно до класифікації Європейського товариства кардіологів):

а) масивна ТЕЛА, що супроводжується шоком або артеріальной гипотензією (визначуваною як систолічний АТ менше 90 ммHg або його зниження більш ніж на 40 мм Hg протягом понад 15 хвилин, що не викликано аритмією, гиповолемією, сепсисом);

б) субмасивна ТЕЛА — пацієнти з нормальним системним АТ, але які мають ознаки дисфункції правого шлуночка внаслідок ТЕЛА;

в) немасивна ТЕЛА — пацієнти без ознак дисфункції правого шлуночка чи гемодинамічних компромісів.

3. Показання до тромболізису і режими тромболітичної терапії повинні визначатися залежно від клінічного варіанта (рис. 4):

а) пацієнтам з немасивною ТЕЛА тромболітична терапія не показана, оскільки вони мають сприятливий прогноз при призначенні тільки гепарину, і ТЛТ лише збільшує ризик і вартість терапії;

б) пацієнтам з субмасивною ТЕЛА показана тромболітична терапія при відсутності істотних протипоказань. Більш виправданим є стандартний режим тромболітичної терапії, оскільки летальність у цій групі пацієнтів обумовлена в основному рецидивом тромбоемболії, і більш тривала активація фібринолізу має потенційні переваги відносно джерел тромбоемболів;

в) пацієнтам з масивною ТЕЛА тромболітична терапія показана як рятуючий життя захід. Кращим є прискорений режим тромболітичної терапії, який дозволяє швидше поліпшити гемодинамічний статус пацієнтів і збільшити виживаність у цій групі. У міру стабілізації пацієнта і при наявністі джерел тромбоемболів, що зберігаються, тромболітична терапія може бути продовжена у стандартному режимі введення.

Рис. 4. Лікувальна тактика при гострій ТЕЛА.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Поливенок И.В. Современная тромболитическая терапия при тромбоэмболии легочной артерии // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. – 2002. - №3. – С. 13-17.

2. Поливенок И.В. Влияние тромболитической терапии на исходы тромбоэмболии легочной артерии // Харківська хірургічна школа. – 2002. - №3(4). – С. 80-84.

3. Полівенок І.В., Пітик А.І. Застосування прискоренного режиму тромболітичної терапії в комбінації з ендоваскулярною фрагментацією тромбів при масивній тромбоемболії легеневої артерії // Практична медицина. – 2002. - №2. – С. 148-149.

Здобувач самостійно виконував прискорений тромболізіс у хворих на масивну ТЕЛА та аналіз результатів терапії.

4. Хижняк А.А., Поливенок И.В. Применение ускоренных режимов тромболитической терапии у больных с тромбоэмболией легочной артерии // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. – 2000. - №1(д). – С. 314-316.

Здобувач самостійно проводив тромболітичну терапію та аналіз результатів лікування.

5. Володось М.Л., Пітик А.І., Полівенок І.В., Прасол В.А., Саньков А.І. Ефективність тромболітичної терапії при різних формах тромбоемболії легеневої артерії // Шпитальна хірургія. – 2001. - №1. – С. 34-36.

Здобувачем самостійно проводився ретроспективний аналіз впливу тромболітичной терапії на кінці захворювання.

6. Бойко В.В., Прасол В.А., Поливенок И.В., Криворучко И.А., Скибо Ю.Н., Заика Е.Э. Профилактика и лечение тромбоза глубоких вен // Методические указания для врачей и интернов. – Харьков. – 2000. – 22 стр.

Здобувач підготував розділ стосовно тромбоемболії легеневої артерії.

7. Питык А.И., Поливенок И.В., Прасол В.А., Крахмалова Е.О., Саньков А.И., Криворучко И.А., Бойко В.В. Тромболитическая терапия при массивной тромбоэмболии легочной артерии // Тези всеукраїнської конференції з міжнародною участю “Актуальні проблеми відновлювальної хірургії”. – Запоріжжя. – 2001. – С. 172-173.

Здобівач самостійно проводив тромболітичну терапію при масивній ТЕЛА та виконував статистичний аналіз отриманих даніх.

8. Поливенок И.В., Питык А.И., Прасол В.А., Крахмалова Е.О., Саньков А.И., Криворучко И.А., Бойко В.В. Применение ускоренного режима тромболитической терапии при массивной тромбоємболии легочной артерии // Тези всеукраїнської конференції з міжнародною участю “Актуальні проблеми відновлювальної хірургії”. – Запоріжжя. – 2001. – С. 173-174.

Здобувач самостійно проводив прискорену тромболітичну терапію та виконував аналіз результатів лікування.

9. Бойко В.В., Хижняк А.А., Прасол В.А., Крахмалова Е.О., Питык А.И., Дыкун Я.В., Поливенок И.В. Современные аспекты диагностики, лечения и профилактики тромбоэмболии легочной артерии // Методические указания. – Харьков. – 2002. – 31 стр.

Здобувач підготував розділ “Тромболітична терапія”.

АНОТАЦІЯ

Полівенок І.В. Тромболітична терапія тромбоемболії легеневої артерії. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальностю 14.01.30 – анестезіологія та інтенсивна терапія. Дніпропетровська державна медична академія, Дніпропетровськ, 2003.

В основу роботи покладене вивчення впливу тромболітичної терапії на перебіг та кінці гострої тромбоемболії легеневої артерії у 184 пацієнтів, досліджені характерні для ТЕЛА зміни центральної гемодинаміки і визначені оптимальні ехокардіографічні показники для діагностики ТЕЛА та контролю за ефективністю терапії. На підставі отриманих результатів було встановлено, що стандартна тромболітична терапія вдвічі знижувала летальність серед пацієнтів з субмасивною ТЕЛА, але вона не мала істотного впливу на кінці захворювання у пацієнтів з немасивною чи масивною ТЕЛА. Найбільш інформативною комбінацією ехокардіографічних ознак гострої дисфункції правого шлуночка внаслідок ТЕЛА є співвідношення діастолічних розмірів правого шлуночка до лівого більш 0,6 у сполученні з підвищенням середнього тиску в легеневій артерії понад 30 мм Hg. Ці ж показники визнані оптимальними для контролю за ефективністю терапії.

З метою поліпшення результатів лікування пацієнтів з ТЕЛА розроблений та апробований прискорений режим ТЛТ — системна інфузія 1,5 млн. ОД стрептокінази протягом 60-90 хвилин. Установлено, що прискорений режим ТЛТ у порівнянні зі стандартним режимом дозволяє вірогідно швидше (уже протягом першої доби лікування) зменшити гемодинамічні прояви ТЕЛА. Крім того, прискорений режим ТЛТ є не менш ефективним та безпечним, ніж стандартний, у пацієнтів з ТЕЛА, яка супроводжується дисфункцією правого шлуночка. А у пацієнтів з масивною ТЕЛА прискорений режим ТЛТ дозволяє достовірно знизити госпітальну летальність.

Ключові слова: тромбоемболія легеневої артерії, центральна гемодинаміка, ехокардіографія, дисфункція правого шлуночка, тромболітична терапія, прискорений режим тромболітичної терапії, масивна ТЕЛА, субмасивна ТЕЛА, летальність.

АННОТАЦИЯ

Поливенок И.В. Тромболитическая терапия тромбоэмболии легочной артерии. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.30 – анестезиология и интенсивная терапия. Днепропетровская государственная медицинская академия, Днепропетровск, 2003.

В основу работы положено изучение влияния тромболитической терапии на течение и исходы острой тромбоэмболии легочной артерии у 184 пациентов, исследованы характерные для ТЭЛА изменения центральной гемодинамики и определены оптимальные эхокардиографические показатели для диагностики ТЭЛА и контроля за эффективностью терапии. Анализ влияния проводимой терапии (тромболитическая терапия в сравнении с одной только гепаринотерапией) на выживаемость пациентов с различной тяжестью тромбоэмболии показал, что тромболитическая терапия вдвое снижала летальность среди пациентов с субмассивной ТЭЛА, однако эти изменения недостоверны, хотя превышение 5% порога очень невелико (р = 0,07). В группе массивной ТЭЛА стандартный тромболизис незначительно и недостоверно уменьшал летальность (р = 0,14). И в группе немассивной ТЭЛА летальность низка при обоих вариантах терапии и различия отсутствуют (р = 0,59).

В диагностическом алгоритме выявление типичных жалоб и симптомов составляет основу определения клинической вероятности ТЭЛА — первого шага в диагностике легочной тромбоэмболии. А ультразвуковое исследование становится ключевым неинвазивным методом в диагностике ТЭЛА при недоступности легочной сцинтиграфии и КТ-ангиографии. Наиболее информативной комбинацией эхокардиографических признаков острой дисфункции правого желудочка вследствие ТЭЛА является соотношение диастолических размеров правого желудочка к левому больше 0,6 в сочетании с повышением среднего давления в легочной артерии более 30 мм Hg. Эти же показатели признаны оптимальными для контроля за эффективностью терапии. Сочетание высокой клинической вероятности ТЭЛА и ультразвуковых признаков острой дисфункции ПЖ или доказательств ТГВ в большинстве случаев служит достаточным основанием для подтверждения диагноза и назначения немедленной терапии. Ангиопульмонография, которая выполнялась у 58% пациентов, остается “золотым стандартом” диагностики ТЭЛА и ассоциируется с более аргессивной терапией и, возможно, лучшими исходами заболевания.

Наиболее важными предикторами смерти вследствие ТЭЛА являлись артериальная гипотония и дисфункция ПЖ. Сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания также оказывают влияние на летальность, но связь эта слабая. При анализе причин смерти в зависимости от тяжести тромбоэмболии установлена следующая закономерность: чем тяжелее гемодинамические проявления ТЭЛА, тем больший удельный вес в структуре смертности имеют причины, связанные непосредственно с самой тромбоэмболией (острая сердечная недостаточность и рецидив тромбоэмболии). И наоборот, по мере уменьшения тяжести основного процесса увеличивается доля других причин смерти (пневмония, интоксикация, инсульт и др.). Характерно, что при ТЭЛА с гемодинамической нестабильностью основной причиной смерти является прогрессирующая сердечная недостаточность, тогда как при гемодинамически стабильной ТЭЛА, но сопровождающейся дисфункцией правого желудочка