АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ім. акад. М.Д.Стражеска

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ ім. П.Л.Шупика

На правах рукопису

ПЕЛЕХ НАТАЛІЯ ВАСИЛІВНА

УДК: 616.12-008.3311:613.263

ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ ЕСЕНЦІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ

ТА ПІДХОДИ ДО ЛІКУВАННЯ У ХВОРИХ

З МЕТАБОЛІЧНИМИ РОЗЛАДАМИ

14.01.11 – кардіологія

автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2003

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України

Науковий керівник

доктор медичних наук, професор,

член-кореспондент АМН і НАН України

Бобров Володимир Олексійович, Київська

медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л. Шупика МОЗ України,

завідувач кафедри кардіології та

функціональної діагностики

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

Сіренко Юрій Миколайович

Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України

завідувач відділу симптоматичних гіпертензій

доктор медичних наук, професор

Целуйко Віра Йосипівна,

Харківська медична академія

післядипломної освіти, МОЗ України, м. Харків,

завідувач кафедри кардіології і функціональної діагностики

Провідна установа:

Дніпропетровська державна медична

академія МОЗ України, м. Дніпропетровськ,

кафедра госпітальної терапії №1

Захист відбудеться “ 16 ” грудня 2003 р. о 12 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 при Інституті карді-ології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (м. Київ, вул. Народного ополчення, 5).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту кардіології
ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України за адресою: 03680, м. Київ,
вул. Народного ополчення, 5.

Автореферат розісланий “15 ” листопада 2003р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Деяк С.І.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Хвороби системи кровообігу займають перше місце у структурі смертності і представлені в основному, ішемічна хвороба серця та цереброваскулярними захворюваннями, патогенетичною основою яких є атеросклеротичне ураження кровоносних судин [Коваленко В.М. 2002]. Експериментальні, епідеміологічні та клінічні дослідження виявили тісний взаємозв’язок між порушеннями ліпідного спектру (дисліпідеміями) і розвитком атеросклерозу [Смірнова І.П. 2002]. В Україні у 2002 році за зверненнями до лікарів зареєстровано більше 5,9 млн. пацієнтів з ішемічною хворобою серця [Лутай М.І. 2003]. За даними Інституту кардіології ім. М.Д. Стражеска АМН України в українській популяції рівень загального холестерину перевищує норму у працездатному віці від 48,5% у чоловіків та у 56,3% жінок [Свіщенко Є.П. 2002]. Дослідження останніх років показали, що, окрім гіперхолестеринемії і інші порушення являються факторами ризику розвитку атеросклерозу. На сьогодні встановлений прямий кореляційний зв’язок між захворюваністю на ішемічну хворобу серця та рівнем холестерину у плазмі крові, а гіперхолестеринемія, поряд з артеріальною гіпертензією, цукровим діабетом є головним фактором ризику розвитку атеросклерозу та його ускладнень. Діагностична концепція метаболічного синдрому як взаємозв’язаного кластеру факторів ризику серцево-судинних захворювань базується на тому, що інсулінорезистентність може бути сильним і раннім предиктором ризику виникнення і швидкого прогресування артеріальної гіпертонії, ішемічної хвороби серця та інсуліннезалежного цукрового діабету [Reaven G.M., 1996; Зимин Ю.В. 2000], тому своєчасне виявлення осіб з інсулінорезистентністю важлива як при проведенні профілактичних програм по запобіганню цих захворювань та їх ускладнень, так і у лікуванні конкретних хворих [Свіщенко Є.П. 2001; Perlini S. et al., 2001; Terpestra W.F. et al. 2001].

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалась відповідно до основного плану НДР кафедри кардіології та функціональної діагностики Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України як фрагмент теми: “Раптова смерть. Вивчення нейроімунних механізмів розвитку гострої серцево-судинної та цереброваскулярної патології. Розробка комплексу діагностичних тест-систем для вивчення груп ризику засобів профілактики та лікування” (шифр БК24,9 № держ. реєстрації 0199U000213). Автор є співвиконавцем цієї теми.

Мета і задачі дослідження: Розробка заходів з метою підвищення ефективності лікування хворих на ессенціальну гіпертензію з метаболічними розладами на підставі вивчення чинників, які сприяють розвитку інсулінорезистентності та впливу порушень чутливості до інсуліну на клінічні прояви артеріальної гіпертензії і опрацювання методів її корекції.

Відповідно до цього вирішувались наступні задачі:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Об’єкт дослідження: хворі на ессенціальну гіпертензію.

Предмет дослідження: метаболічні розлади у хворих на ессенціальну гіпертензію.

Методи дослідження: з метою оцінки стану інсулінорезистентності у хворих на ессенціальну гіпертензію та опрацювання підходів до лікування використовували загальноклінічні методи дослідження, добове моніторування артеріального тиску, ЕхоКГ, інсуліновий тест та гострий глюкозо-толерантний тест з визначенням в плазмі крові імунореактивного інсуліну, проведена оцінка відповіді інсуліну на навантаження глюкозою.

Наукова новизна одержаних результатів. Показана поширеність порушень ліпідного та вуглеводного обмінів у хворих з артеріальною гіпертензією. Визначені три варіанти відповіді на інсуліновий тест у хворих на ессенціальну гіпертензію. Прослідкований клінічний перебіг ессенціальної гіпертензії у хворих з метаболічними розладами у залежності від їх початкових типів. Опрацьовані підходи до лікування та клініко-гемодинамічні особливості виділених груп. В ході проспективного дослідження вивчено структуру метаболічних порушень у хворих на ессенціальну гіпертензію. Доведено існування тісного взаємозв’язку між ефективністю антигіпертензивної терапії та метаболічними розладами у хворих на ессенціальну гіпертензію.

Практичне значення одержаних результатів. Доведено обов’язкове включення в програму обстеження хворих на ессенціальну гіпертензію, вивчення показників вуглеводного обміну. Показано, що у хворих на ессенціальну гіпертензію з виявленою гіпертригліцеридемією, підвищеним індексом маси тіла необхідно проводити пробу на виявлення толерантності до глюкози, підшкірний інсуліновий тест. Відзначено, що для запобігання у цих пацієнтів розвитку цукрового діабету такі дослідження необхідно повторювати. Обґрунтована доцільність та необхідність включення у схему лікування хворих з метаболічними порушеннями препаратів, які корегують розлади вуглеводного та ліпідного обмінів, що дає змогу забезпечити підвищення ефективності антигіпертензивної терапії. Встановлено, що хворим з латентними порушеннями вуглеводного обміну для їх нормалізації і покращення чутливості до інсуліну, доцільно призначати статини.

Впровадження результатів дослідження. Результати дослідження впровадження в практику кардіологічних та терапевтичних відділень Чернівецьких лікарень №3, №1, обласного кардіологічного диспансеру, клінічних відділень інституту кардіології (аритмій серця, есенціальної гіпертензії) ім. акад. М.Д.Стражеска, використовуються в учбовому процесі кафедри кардіології та функціональної діагностики КМАПО ім.. П.Л. Шупика МОЗ України, про що свідчать акти впровадження.

Особистий внесок здобувача. Пошукачем самостійно визначена мета та завдання дослідження, проаналізована література та патентна інформація з даної проблеми. Автор самостійно проводила клінічне обстеження хворих з визначенням наявності метаболічних порушень, особисто обстежено 207 хворих, 102 проводили пробу на виявлення толерантності до глюкози, 343 хворих обстежені ретроспективно. Особисто дисертантом проведена обробка результатів клінічних, біохімічних, інструментальних методів дослідження, формування груп пацієнтів. Автором самостійно проведено статистичний аналіз результатів дослідження, написані всі розділи дисертації, сформульовані висновки та запропоновані практичні рекомендації. Пошукачем не використовувались ідеї та розробки співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи були представлені на підсумковій науковій сесії інституту кардіології ім. М.Д.Стражеска АМН України, присвяченій пам’яті академіка М.Д. Стражеска (Київ, 26-28.02.2002 р.), VІ Національному конгресі кардіологів України (18-21 вересня, Київ, 2000), науково-практичній конференції молодих вчених КМАПО ім.. П.Л. Шупика МОЗ України (20.03.2001р.). Апробація дисертації відбулася 29.05.2003 року на спільному засіданні кафедри кардіології та функціональної діагностики Київської медичної академії післядипломної освіти ім.. П.Л. Шупика МОЗ України та апробаційної ради інституту кардіології ім. М.Д. Стражеска АМН України за участю відділів аритмій серця, симптоматичних гіпертензій та серцевої недостатності, співробітників Чернівецького обласного кардіологічного диспансеру.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 7 наукових праць: 3 статті (1 самостійно) у виданнях, рекомендованих ВАК України та 4 тези у медичних журналах та збірках, матеріалах наукових конференцій, пленумів.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, розділу, в якому викладено клінічну характеристику хворих, матеріал та методи дослідження, трьох розділів, присвячених результатам власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій, переліку використаних джерел, що включає 297 робіт, з них 104 кирилицею та 193 латиницею друкованого тексту. Зміст дисертації викладено на 126 сторінках, вміщує таблиць та рисунків, що займають повних сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ.

Клінічна характеристика хворих та методологія дослідження. Обстежено 207 хворих на артеріальну гіпертензію, крім того для проведення ретроспективного дослідження проаналізовано 343 амбулаторні картки хворих на гіпертонічну хворобу. Середній вік пацієнтів склав 46,81,03 року. Тривалість захворювання на есенціальну гіпертензію по групі складала від одного до 23 років, в середньому 7,6 1,8 років. Всі хворі, які увійшли в проспективне дослідження мали дисліпопротеїнемію ІІа та ІІб типу за класифікацією Фредериксона. У хворих, які увійшли в обстеження, при огляді лікарем – окулістом відмічено зміни судин очного дна, у 76,5% гіпертонічна ангіопатія. З метою виділення груп хворих відповідно до критеріїв включення у дослідження: наявність есенціальної гіпертензії ІІ стадії, чоловіча стать, відсутність ожиріння та інших супутніх захворювань, які можуть зумовлювати розвиток артеріальної гіпертензії та метаболічних порушень.

В залежності від впливу модифікації способу життя (гіполіпідемічна дієта) обстежувані хворі розділені на дві групи: першу групу склали хворі, у яких дієта сприяла нормалізації вуглеводного обміну, друга група включала хворих, у яких порушення вуглеводного обміну зберігались незалежно від немедикаментозних методів впливу. Пацієнти даної групи підлягали ретельному дослідженню, яке вміщувало у себе:

І. Контрольний період.

ІІ. З-місячний період лікування.

ІІІ. Віддалене спостереження (3 роки).

В комплекс обстеження хворих, поряд із клінічним дослідженням включено: вимір артеріального тиску послідовно три рази та визначення середнього значення з трьох вимірів, біохімічне дослідження венозної крові з визначенням ліпідного спектру крові: визначення аспартатаміно-трансферази, аланінамінотрансферази, лужної фосфатази, загального холестерину, тригліцеридів, -холестерину, креатиніну, білірубіну, глюкози, загальний аналіз крові та сечі, електрокардіографію (ЕКГ) в стані спокою.

Діагноз встановлювали на базі комплексу клінічних, лабораторних та інструментальних показників. Інструментальне обстеження вміщувало ехокардіографію з визначенням товщини стінки лівого шлуночку, товщини задньої стінки лівого шлуночку, маси міокарда, ЕКГ спокою. При ехокардіографічному обстеженні гіпертрофія лівого шлуночка була виявлена в 86,5% випадків. Для оцінки рівня артеріального тиску проводили добове моніторування артеріального тиску за допомогою монітору АВРМ-02 фірми MEDITECH (Угорщина).

Визначали індекс маси тіла за формулою:

В довготривале спостереження включали чоловіків, які мали ессенціальну гіпертензію І чи ІІ стадії та дисліпопродеїмію ІІа - ІІв типу і не мали супутніх захворювань з виразними ознаками і/чи таких захворювань, що потребують призначення ліків. Хворі цієї групи отримували рекомендовану терапію (контроль за ефективністю якої здійснювався через три місяці та наприкінці трирічного спостереження).

Таб. 1

Характеристика хворих основної та контрольної груп.

Показник | Величина показника у хворих (Мm)

Контрольної групи | Основної групи

Вік, років | 46 2,10 | 46,481,80

Термін ЕГ, років | 9,95 1,64 | 11,102,14

АТс, мм рт ст | 168,10 6,15 | 166,814,29

АТд, мм рт ст | 103,63 3,01 | 102,672,82

ЧСС в хв | 76,32 2,74 | 81,143,13

Маса тіла, кг | 85,21 2,10 | 91,62,3

ММ, г | 266,44 23,05 | 284,7113,70

Загальний ХС, мг/дл | 241,2 8,9 | 258,297,70

ТГ, мг/дл | 149,0 15,9 | 173,7120,28

ХС ЛПВЩ, мг/дл | 49,90 2,16 | 46,632,31

Для визначення порушень вуглеводного обміну використовували такі методи: глюкозотолерантний тест, який проводили за методикою, рекомендованою ВООЗ та National Diabetes Data Group. Визначення кількості інсуліну в крові здійснювалось за допомогою радіонуклідного методу при глюкозотолерантному тесті. Для обстеження використанні ІРМА-набори фірми “IMMUNOTECH” (Чехія). В ході аналізу використовувались твердофазні мічені моноклональні антитіла до двох різних епітолів молекули інсуліну людини. Проводили інсуліновий тест за Хімсвортом. Вміст інсуліну в пробах висловлювали в мкОД. мл-1. Під час першого огляду всім хворим індивідуально призначали антигіпертензивну терапію - монотерапію антагоністами кальцію у 67% випадків. В інших випадках призначали бета-блокатори, інгібітори АПФ, сечогінні і у 18% хворі приймали комбіновану терапію. Усім хворим призначалась стандартна гіполіпідемічна дієта.

Протягом трьох місяців хворі основної групи приймали додатково до базисної терапії гіполіпідемічні засоби (ловастатин, Мевакор фірми “Мерк Шарп & Доум”). Один раз на чотири тижні пацієнти проходили лікарняний огляд та біохімічне дослідження венозної крові з метою оптимізації дози ловастатину. Дозу препарату збільшували на 20мг кожні чотири тижні при рівні загального холестерину крові, що перевищував 200 мг/дл. За результатами проведених обстежень хворим були надані довготривалі рекомендації щодо режиму, дієти та медикаментозного лікування.

Через три роки всі хворі активно були викликані на лікарський огляд і обстеження, яке включало в себе глюкозо-толерантний тест, комплекс клінічних, лабораторних та інструментальних досліджень.

Статистична обробка результатів досліджень проводилась загальновизнаними методами варіаційної статистики з використанням методів Фішера та за спеціально розробленою програмою за допомогою коефіцієнта Ст’юдента і кореляційного аналізу з допомогою статистичної обробки даних SPSS 8.0 for Windows (1998).

Результати дослідження

Аналіз результатів ретроспективного спостереження свідчить, що у хворих з артеріальною гіпертензією досить часто спостерігаються порушення вуглеводного та ліпідного обмінів. Так, серед обстежених 343 хворих, ознаки цукрового діабету відзначені у 17% хворих, порушення ліпідного обміну визначались у 43,6%, при цьому у 56% хворих з високим ризиком розвитку цукрового діабету. Проводили тест толерантності до глюкози, який виявився позитивним у 28% хворих. На жаль, ці хворі раніше не знали про наявність порушень вуглеводного обміну у них, заходи по запобіганню розвитку цукрового діабету та корекція порушень ліпідного та вуглеводного обмінів не проводились.

Те, що у хворих з метаболічними розладами перебіг гіпертонічної хвороби був важчим, а ефективність антигіпертензивної терапії нижчою вказували кризовий перебіг захворювання, необхідність призначення комбінованої терапії з трьох і більше препаратів, стійке підвищення артеріального тиску при повторних зверненнях та значний відсоток хворих на цукровий діабет у поєднанні з гіперхолестеринемією. Ці результати спонукали до проведення більш детального поглибленого дослідження, спрямованого на уточнення ролі порушень метаболізму глюкози, формування клінічного перебігу артеріальної гіпертензії. Ця гіпотеза була підтверджена при проспективному обстеженні селективно підібраної однорідної групи хворих на есенціальну гіпертензію. Серед 207 пацієнтів шляхом рандомізації за критеріями включення та виключення у дослідження відібрано 102 хворих на ессенціальну гіпертензію у яких визначена дисліпідемія ІІ а чи ІІ в типів. При проведенні інсулінового тесту та гострого глюкозо-толерантного тесту з визначенням ендогенного інсуліну серед однорідної за віком, індексом маси тіла, ступенем ессенціальної гіпертензії групи хворих визначено три різних типи відповіді, внаслідок чого сформовані слідуючи групи хворих: Першу групу (27 чоловік) склали хворі, у яких при проведенні гострого глюкозо-толерантного тесту спостерігався приріст інсуліну крові до 120 хвилини, цю групу ми охарактеризували як помірно інсулінорезистентну. Друга група (24 чоловіки) включала ІІ-й тип – резистентний, при якому форма кривої нагадувала відповідь в нормі, однак максимальне зниження глюкози крові склало

тільки 66% . ІІІ-й тип (22 чоловіки) – відстрочений до 60 хвилини, при якому зниження глюкози крові було досить вираженим – 49%, але спізнілим – до 60 хвилини. Рівень інсуліну крові натщесерце при всіх трьох типах не перевищував нормальних величин та мав практично однакові значення: 12,782,85 мод/дл, 12,263,89 мод/дл, та 13,07мод/дл, р0,05.

Рис. 1. Типи кривих інсулінового тесту у хворих есенціальною гіпертензією: І – відстрочений до 120 хвилини; ІІ – резистентний; ІІІ – відстрочений до 60 хвилини.

При навантаженні глюкозою в ІІ-й групі приріст інсуліну крові був неадекватно більшим на 60 хвилині – в 5,7 рази, не повернувшись до початкового рівня на 120 хвилині проти 12,263,89 мод/мл натщесерце. Представлені дані дозволили виділити серед даних трьох типів ІІ-й, резистентний тип інсулінового тесту як такий, який має максимально виражені ознаки інсулінорезистентності.

Відсутність нормалізації інсуліну крові при гострому глюкозо-толерантному тесті підтверджувало якісну присутність інсулінорезистентності. Серед селективно підібраної, однорідної групи хворих есенціальною гіпертензією та дисліпідемією ІІа чи ІІв типів виявлено три різні типи реакцій кривої підшкірного інсулінового тесту та інсуліну крові при проведенні гострого глюкозо-толерантного тесту, два з яких можна визнати як такі, що мають ознаки інсулінорезистентності (65% обстежених).

При ІІІ-му типі інсулінового тесту ознаки інсулінорезистентності були відсутні, про що свідчило максимальне співпадіння кривої підшкірного інсулінового тесту та інсуліну крові при гострому глюкозо-толерантному тесті з варіантом фізіологічної відповіді.

Найбільшу частину хворих за приростом інсуліну крові при гострому глюкозо-толерантному тесті в кількісному співвідношенні та за характером кривої інсулінового тесту, (позначеного як відстрочений до 120 хвилин), можна охарактеризувати, як помірно інсулінорезистентну.

Таб. 2

Динаміка артеріального тиску і загального холестерину крові у хворих протягом трьох місяців спостереження (М ± m)

Групи

хворих | Строки

обстеження | АТ сист. мм рт ст | АТ діаст. мм рт ст | Загальний ХС, мг/дл

І | 1 | Початок | 173,2 ± 5,6 | 104,93 ± 3,49 | 246,47 ± 10,16

2 | 3 місяці

р 1-2 | 139,45 ± 3,60

<0,001 | 85,64 ± 2,93

<0,001 | 195,27 ± 12,68

<0,001

ІІ | 1 | Початок | 159,18 ± 6,0 | 102,8 ± 3,64 | 220,89 ± 6,19

2 | 3 місяці

р 1-2 | 132,79 ± 5,27

<0,05 | 87,78 ± 2,64

<0,05 | 199,88 ± 10,86

>0,05

ІІІ | 1 | Початок | 169,78 ± 4,11 | 100,89 ± 3,50 | 234,88 ± 10,73

2 | 3 місяці

р 1-2 | 149,60 ± 3,89

<0,005 | 89,0 ± 6,6

>0,05 | 244,2 ± 25,66

>0,05

Друга група проявила виразні ознаки інсулінорезистентності, що дало нам можливість назвати її істинно резистентною. Слід зазначити, що за клініко- гемодинамічними показниками, такими, як рівень артеріального тиску, індекс маси тіла, рівень показників ліпідного обміну ці групи не відрізнялись (таблиця ). Хворим обстежуваних груп призначали антигіпертензивну терапію індивідуалізовано, емпіричним шляхом, з урахуванням показів та протипоказів. У більшості хворих (60%, 54,5% та 55,6% відповідно у І, ІІ та ІІІ групах) була призначена монотерапія антагоністами кальцію.

Важливо прослідкувати динаміку показників, що вивчались протягом якнайдовшого терміну. Аналіз результатів трьохмісячного лікування виявив ряд закономірностей. Сприятлива зміна гемодинаміки та показників вуглеводного і ліпідного обмінів відбувалась в І-й групі хворих з відстроченим до 120 хвилини типом інсулінового тесту. Це можна пояснити тим, що хворі цієї групи мали помірний ступінь інсулінорезистентності, що може бути наслідком незначних або початкових розладів вуглеводного обміну. Такі порушення виявились чутливішими до порівняно невеликого обсягу медикаментозних втручань. Хворі цієї групи, отримували цільову гіполіпідемічну терапію ловастатином (60% проти 18% відповідно) і в загальний ХС крові досяг практично нормальних величин (процент його зниження у групах був відповідно 21% та 10%).

Рис. 2. Динаміка кривих інсулінового тесту у хворих есенціальною гіпертензією у процесі 3-місячного спостереження.

У хворих есенціальною гіпертензією ІІ-ї групи антигіпертензивна терапія (переважно антагоністами кальцію) викликала аналогічну спрямованість як показників артеріального тиску, так і вуглеводного та ліпідного обмінів, тип кривої інсулінового тесту став нагадувати за формою відстроченого до 120 хвилини, тобто такого, який притаманний хворим І–ї групи (Рис. 2).

В процесі трьохмісячного лікування в аналізованих групах хворих відбувалось суттєве зниження артеріального тиску, однак ступінь його зниження відрізнявся і був максимальним в першій групі хворих: 19,5% проти 16,6% та 11,9% для артеріального тиску систолічного та 18,4% проти 9,8% і 10,8% для артеріального тиску діастолічного (Таб.2). Порівняльна характеристика результатів трьохмісячного лікування перших двох груп хворих показує, що у хворих есенціальною гіпертензією з ознаками інсулінорезистентності, ефективна антигіпертензивна терапія супроводжується нормалізацією рівня загального холестерину крові. Рівень зниження діастолічного артеріального тиску через три місяці в І-й групі був у два рази більшим за аналогічний показник у хворих ІІ-ї групи, що корелювало із ступенем зниження загального ХС крові: r = + 0,62, p ,05.

Результати порівняльного аналізу гемодинамічних параметрів та показників вуглеводного і ліпідного обміну у групах хворих, що отримували і не отримували цільову терапію ловастатином на фоні однотипного антигіпертензивного лікування. Зменшення ознак інсулінорезистентності відбувалось лише у тих, хто отримував ловастатин. Це супроводжувалось виразним зниженням артеріального тиску. Зниження ендогенного інсуліну крові при гострому глюкозо-толерантному тесті і зменшення глюкози крові на 60 хвилині гострого глюкозо-толерантного тесту відбувалось у тих хворих (69%), у яких застосування ловастатину супроводжувалось гіполіпідемічним ефектом. У 31% хворих спрямованість показників вуглеводного обміну була протилежною і нагадувала зміни аналогічних показників у тих, хто не застосувував ловастатин зовсім. Ці дві групи хворих за результатами показників демонстрували однакову спрямованість змін, проте їх виразність була різною. При гострому глюкозо-толерантному тесті у першому випадку реєстрували статистично підтверджений ріст глюкози крові, починаючи із 60 хвилини тесту.

Групи за своїми параметрами не відрізнялись між собою. Доза ловастатину, що застосовувалась у групах, де відбувався гіполіпідемічний ефект та без такого ефекту, була практично однаковою: 32,7 +\- 1,99 мг та 40 мг на добу. Додаткове призначення ловастатину у хворих з метаболічними розладами сприяє підвищенню ефективності антигіпертензивної терапії, навіть при відсутності виразної динаміки показників ліпідного обміну.

Ми провели аналіз вивчення показників, які впливають на динаміку рівня артеріального тиску у обстежуваних хворих. Встановлено, що вирівнювання кривої інсулінового тесту до 120 хвилини корелювало із ступенем зниження діастолічного АТ r= - 0,525, p < 0,05.

Результати показників ЕхоКГ представлені у таблиці (Таб. 3).

Таб. 3

Динаміка показників внутрішньосерцевоі гемодинаміки протягом 3-х місяців спостереження (М ±м)

Гру-пи хво-рих | Строки

обсте-ження | КДР,см |

КСР,см |

ФВ,% |

Тзслш,см | МШП, см |

ММ, г

І | Початок

3 місяці | 5,30±0,19

5,11±0,13 | 3,60±0,19

3,30±0,17 | 60,53±2,10

64,18±2,51 | 1,12±0,05

0,95±0,05 | 1,20±0,06

1,13±0,02 | 285,98±17,3

235,80±9,4

ІІ | Початок

3 місяці | 5,31±0,17

5,18±0,18 | 3,60±0,20

3,44±0,22 | 61,0±2,75

61,56±3,35 | 1,09±0,06

1,11±0,03 | 1,10±0,06

1,12±0,08 | 279,90±14,3

264,25±11,71

ІІІ | Початок

3 місяці | 5,20±0,11

4,65±0,21 | 3,43±0,09

3,12±0,14 | 61,78±1,72

56,50±4,98 | 1,09±0,04

1,08±0,09 | 1,30±0,07

1,4±0,07 | 260,88±11,1

201,50±9,8

Виділені два фактори, стосовно яких кореляційний зв’язок зниження маси міокарду найбільшим. Із цими факторами проведено багатофакторний лінійний зв’язок, в рамках якого побудований графік з використанням дисперсійного аналізу і коефіцієнта Фішера. Окрім того, проведено дисперсійний аналіз і визначення коефіцієнта Фішера з подальшим проведенням багатофакторного регресійного аналізу, сприяло становленню залежності між зменшенням маси міокарду, діастолічним артеріальним тиском і рівнем інсуліну в крові на 120 хвилині глюкозо-толерантного тесту .

У виділених групах суттєво відрізнялась також і динаміка показників ліпідного обміну. Статистично значиме зниження загального холестерину крові на 21% спостерігалось тільки у пацієнтів першої групи, при цьому даний показник досяг бажаного рівня. В другій групі хворих зниження загального холестерину не носило достовірного характеру і склало 10%, а у третій групі виявили навіть тенденцію до його збільшення на 4%. Рівень тригліцеридів та холестерину ліпопротеїдів високої щільності не змінились.

Відмінності в змінах загального холестерину крові у першій та другій групах ми пояснили двома причинами: з одного боку, в першій групі хворих спостерігали тенденцію до більш високого початкового значення загального холестерину крові та, оскільки, цільове значення холестерину крові до кінця третього місяця було досягнуто в обох групах (195,2712,68 та 199,8810,56), рівень його зниження через три місяці не відрізнявся. Несприятлива тенденція у змінах загального холестерину крові в третій групі хворих, серед яких 56% отримували ловастатин в добовій дозі 20 мг, з найбільшим ступенем ймовірності, пов’язана з особливостями виявленого метаболізму даних пацієнтів. Початкові значення артеріального тиску, частоти серцевих скорочень, маси тіла, рівня тригліцеридів та холестерину ліпопротеїдів крові не відрізнялись. При рівному ступені зниження артеріального тиску систолічного (відповідно 8,9 та 12,3%) та діастолічного артеріального тиску (відповідно на 11,1 та 14,3%) протягом трьох місяців спостереження у пацієнтів першої підгрупи маса міокарду, яка визначалась методом ехокардіографії, зменшилась на 21%, у другій підгрупі –

лише на 9,3%.

Рис. 3. Динаміка показників вуглеводного обміну у хворих основної і контрольної груп.

Напевно, зміни вуглеводного обміну у обстежуваних нами пацієнтів обумовлені гіполіпідемічним впливом ловастину. Причому, хоча антигіпертензивний ефект у наших хворих (в 1-й і 2-й підгрупах був порівняний), на відміну від такого у хворих основної і контрольної груп), його цінність для пацієнтів першої групи більш значима, оскільки, з одного боку, відмічена направленість змін параметрів вуглеводного обміну в бік нормалізації, з іншого боку, більш суттєвим було зменшення маси міокарду, що неможливо пояснити впливом тільки гемодинамічного фактору. Найбільш ймовірно, що зменшення ступеня гіпертрофії міокарду спричиняло зниження рівня ендогенного інсуліну в периферичній крові, що зменшувало його вплив як анаболічного гормону, здатного активізувати репаративні процеси в міокарді (рисунок 3).

За результатами гострого глюкозо-толерантного тесту всі пацієнти, яких ми включили в обстеження були толерантні до глюкози. Через три місяці пацієнти першої групи продемонстрували тенденцію до більш високих значень глюкози крові на 60-й хвилині тесту (127,3310,54 мг/дл проти 114,457,32 мг/дл), р0,05 та (107,897,37 мг/дл, р0,05). Представлені результати дозволяють стверджувати, що ознаки відносної інтолерантності до глюкози, виявлені нами при першому типі кривої інсулінового тесту, мали тенденцію до зниження в процесі трьохмісячного лікування. Хворі з другим типом кривої інсулінового тесту демонстрували зсув точок цукрового навантаження вниз, а при третьому типі реєстрували достовірну появу ознак відносної непереносимості глюкози.

Рис. 4. Інсулін крові(а) та динаміка інсулінового тесту(в) у хворих при 3-х річному спостереженні.

Завданням останнього етапу роботи було прослідкувати за тим, яких саме змін зазнає виявлена закономірність при більш тривалому спостереженні - протягом трьох років. Виявлена суттєва негативну динаміка захворювання: один пацієнт за цей час помер раптово, а у трьох діагностували цукровий діабет ІІ типу.

В цілому, за три роки спостерігали зниження артеріального тиску та загального холестерину крові. Хоча, у хворих, у яких за даними добового моніторування артеріального тиску, зберігалось навантаження тиском та були негативні зміни морфології серця: підтверджені ЕхоКГ потовщення стінки міокарду та збільшення маси міокарду.

В середньому, у пацієнтів реєстрували погіршення толерантності до глюкози. У них статистично підтверджено підвищення рівня ендогеного інсуліну крові у всіх трьох точках глюкозо-толерантного тесту та достовірне зміщення кривої інсулінового тесту вправо і вгору. Через три роки спостерігали посилення ознак інсулінорезистентності та появу відносної інтолерантності до глюкози. Динаміку показників демонструє рисунок 4.

Це співпадало зі змінами інсуліну крові та описувало загальний характер змін інсулінорезистентності в обстежених хворих: зменшення ознак інсулінорезистентності при контрольованому індивідуалізованому трьохмісячному антигіпертензивному і гіполіпідемічному лікуванні і наростання ознак інсулінорезистентності протягом наступних трьох років при відсутності регулярного прийому медикаментозних засобів.

Прогресування несприятливого впливу інсулінорезистентності відбувалося всупереч загальній позитивній направленості артеріального тиску і загального холестерину крові за трирічний період спостереження, що демонструє таблиця 4.

Таб. 4

Динаміка артеріального тиску і загального холестерину крові у хворих есенціальною гіпертензією в процесі трьохрічного спостереження (Mm)

Строки

обстеження | АТ систол.

мм рт. ст. | АТ діастол.

мм рт. ст. | Загальний ХС

мг/дл

Початок n=102 | 1 | 150,5 ± 2,6 | 96,9 ± 3,1 | 252,0 ± 11,3

3 місяці

P 1-2 n=102 | 2 | 139,8 ± 3,0

0,01 | 87,8 ± 2,8

0,05 | 206,1 ± 8,9

0,005

3 роки

P 1-3 n=53 | 3 | 142,2 ± 2,9

0,05 | 89,6 ± 1,89

0,05 | 223,9 ± 4,8

0,05

Таким чином, несприятливий перебіг ессенціальної гіпертензії у обстеженій групі хворих зберігався, про що свідчать зміни кривої інсулінового тесту, інсулін крові при глюкозо-толерантному тесті і, у кінцевому рахунку, маніфестування цукрового діабету другого типу у трьох осіб.

Існує ймовірність того, що у хворих з порушенням ліпідного та вуглеводного обмінів інсулінорезистентність може обумовлювати розвиток артеріальної гіпертензії, а при певному поєднанні ряду зовнішніх чи внутрішніх ліпідних аномалій інсулінорезистентність сприяє прогресуванню атеросклерозу. Отже, наявність інсулінорезистентності може бути важливим фактором патогенезу ЕГ, який треба визначати, контролювати і враховувати при веденні хворих на артеріальну гіпертензію, особливо у поєднанні з супутніми розладами ліпідного обміну. Отримані дані можна використовувати щодо категорій хворих аналогічних тим, хто був включений у дослідження.

ВИСНОВКИ

1. На підставі вивчення чинників, які сприяють розвитку інсулінорезистентності в ході проспективного спостереження та ретроспективного аналізу факторів ризику встановлені клініко–гемодинамічні особливості ессенціальної гіпертензії у хворих з метаболічними порушеннями, запропоновані критерії прогнозування перебігу та опрацьовані підходи антигіпертензивної терапіі у комбінації з ловастатином.

2. Хворі з артеріальною гіпертензією досить часто мають метаболічні порушення, про що свідчать результати ретроспективного дослідження: дисліпопротеінемія у 43%, цукровий діабет 17%, які супроводжувались важчим перебігом захворювання та розвитком ускладнень. При цьому, у значній кількості спостережень порушення вуглеводного метаболізму не діагностуються своєчасно.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

Практичні рекомендації

1. При наявності у хворого на ессенціальну гіпертензію гіпертригліцеридемії, підвищеного індексу маси тіла необхідно проводити пробу на виявлення порушень до вуглеводного навантаження та інсуліновий тест.

2. Хворим із латентними порушеннями вуглеводного обміну доцільно призначати статини, що дасть змогу забезпечити не тільки нормалізацію ліпідного обміну, дозволить знизити толерантність до глюкози та покращить у даних пацієнтів чутливість до інсуліну.

3. В ході довгострокового лікування хворих на ессенціальну гіпертензію з метаболічними порушеннями для запобігання розвитку цукрового діабету та посилення інтолерантності до глюкози необхідно неодноразово досліджувати стан толерантності до вуглеводного навантаження та проводити інсуліновий тест.

Список опублікованих праць за темою дисертації.

1. Пелех Н.В. Ретроспективний аналіз звернень хворих на ессенціальну гіпертензію// Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім.. П.Л. Щупика МОЗ України 2001., Вип. 10, Кн 3.-с. 626-632.

Дисертантом забезпечено відбір амбулаторних карток пацієнтів, аналіз та обробка отриманих результатів, статистична обробка даних, оформлення висновків, написанні статті.

2. Бобров В.А., Зайцева В.И., Пелех Н.В. Аномалии углеводного обмена и синдром инсулинорезистентности у больных эссенциальной гипертензией // Український кардіологічний журнал. – 2000.- № 4.-с.19-23.

Дисертантом проведено клінічне обстеження пацієнтів, аналіз та обробка отриманих результатів, прийнята участь у написанні розділів статті: клінічна характеристика, висновки, підготовка статті до друку.

3. Бобров В.А, Зайцева В.И., Савицкий С.Ю., Пелех Н.В. Радиоиммунологический метод как новый подход определения инсулинорезистентности у больных эссенциальной гипертензией при трехлетнем наблюдении // Збірка наукових праць асоціації радіологів України “Променева діагностика, променева терапія”.- 2001.- Вип. № 10.- с.190-198.

Дисертантом проведено клінічне обстеження пацієнтів основної групи обстежуваних, проводила взяття крові і підготовку до її подальшого дослідження, аналіз та статистична обробка отриманих результатів, прийняла участь у написанні статті.

4. Бобров. В.О., Зайцева В.І., Пелех Н.В. Інсулінорезистентність та аномалії ліпідного обміну при ессенціальній гіпертензії// Матеріали VІ Національного конгресу кардіологів України, 18-21 вересня, Київ, 2000 р.-с.54. Дисертантом сформовані основні та контрольні групи дослідження, оброблені та проаналізовані самостійно результати добового моніторування артеріального тиску, проводилась статистична обробка отриманих результатів, написання тезисів.

5. Бобров. В.О., Савицький С.Ю., Пелех Н.В. Синдром інсулінорезистентності у хворих ессенціальною гіпертензією при трирічному спостереженні// Матеріали об’єднаного пленуму правління Українського наукового товариства кардіологів та асоціації інтерністів ”Нові напрямки профілактики і лікування ішемічної хвороби серця та артеріальної гіпертензії” Київ-2001р.-с.96-97. Дисертантом проведено обстеження 43 хворих з аналізом даних інструментальних та лабораторних результатів, статистична обробка отриманих результатів, огляд та аналіз літератури, взята участь у написанні тезисів, доповіла на симпозіумі.

6. Пелех Н.В. Вплив статинів на клініко - гемодинамічний перебіг ессенціальної гіпертензії у хворих з метаболічними порушеннями// Матеріали української науково-практичної конференції “Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні в рамках реалізації національної програми”. Київ - квітень 2002 р.-с. 68-69. Дисертантом проведено клінічне обстеження пацієнтів основної групи обстежуваних, аналіз та обробка отриманих результатів, написання тезисів.

7. Bobrov V.O., Pelekh N.V., Zaitseva V.I. Involvement of glucose metabolism abnormalities and insulin resistance in essential hypertension // 3-d Congresso Congiunto SID-AMD, Lazio, Italia, 10-11 marso 2000.- No.7.- p.18

Дисертантом проведено огляд та аналіз літератури, взята участь у написанні тезів.

Анотація

Пелех Наталії Василівни “Особливості перебігу ессенціальної гіпертензії та підходи до лікування у хворих з метаболічними розладами”. Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 – кардіологія. - Інститут кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України, Київ, 2002.

Дисертація присвячена проблемі дослідження метаболічних порушень та підходів до лікування ессенціальної гіпертензії у хворих з метаболічними порушеннями з урахуванням клініко – гемодинамічних особливостей. Метою дослідження було на підставі вивчення чинників, які сприяють розвитку інсулінорезистентності у хворих на ессенціальну гіпертензію розробити заходи, направлені на корекцію метаболічних розладів та оптимізацію клінічного перебігу захворювання. Створено однорідну групу хворих згідно з критеріями включення та виключення у дослідження. Проведено детальне обстеження, яке включило у себе клінічне обстеження, проведення інсулінового тесту, глюкозо-толерантний тест з визначенням рівня ендогенного інсуліну, добове моніторування артеріального тиску та ЕхоКГ. За даними інсулінового тесту встановлено існування трьох типів кривих чутливості до інсуліну. На основі виконаного дослідження встановлено достовірну кореляцію між зменшенням ознак інсулінорезистентності за даними інсулінового тесту та зниженням діастолічного артеріального тиску, що підтверджує участь інсулінорезистентності у формуванні артеріальноі гіпертензії. Продемонстровано корегуючий вплив гіполіпідемічної терапії у пацієнтів на ессенціальну гіпертензію у хворих з метаболічними порушеннями.

Ключові слова: ессенціальна гіпертензія, інсулінорезистентність, прогнозування, проспективне дослідження, метаболічні розлади.

SUMMARY

N. V. Pelekh, Peculiarities of essential hypertension and approaches for treatment of patients with metabolic disorders.

Dissertation for obtaining of scientific degree of candidate of Medical Sciences on speciality 14.01.11 – Cardiology.- N. Strazhesko Institute of Cardiology of the Ukrainian Medical Sciences Academy, Kyiv, 2003.

Dissertation is devoted to the problem of research of metabolic disorders and approaches for treatment of essential hypertension in patients with metabolic disorders taking into consideration clinical-hemodynamic peculiarities. The purpose of this research was to elaborate measures for correction of metabolic disorders and optimization of clinic course of the disease. These measures were elaborated on the basis of studying of the factors contributing to the development of insulin-resistance in patients with essential hypertension. With this purpose the retrospective and prospective research of 207 patients was made. On the basis of the research there was established certain correlation between the decrease of insulin-resistance signs in accordance with insulin test data and decrease of diastolic arterial pressure that proves role of insulin-resistance in formation of arterial hypertension.

Key words: essential hypertension, insulin-resistance, forecasting, prospective research, metabolic disorders.

АННОТАЦИЯ

Пелех Н. В. Особенности течения эссенциальной гипертензии и подходы к лечению у больных с метаболическими нарушениями. Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 – кардиология. - Институт кардиологии им. акад. Н.Д.Стражеска АМН Украины, Киев, 2003.

Диссертация посвящена проблеме исследования метаболических нарушений и подходов к лечению эссенциальной гипертензии у больных