ІНСТИТУТ ОЧНИХ ХВОРОБ ТА ТКАНИННОЇ ТЕРАПІЇ ІМ. В.П. ФІЛАТОВА АМН УКРАЇНИ

Пасєчнікова Наталія Володимирівна

УДК 617.735-085.849.19+615.849.19

Теоретичні та клінічні дослідження ефективності лазерних технологій лікування патологій очного дна

14.01.18 – очні хвороби

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

Одеса – 2003

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України.

Науковий консультант: член-кореспондент НАН та АМН України, доктор медичних

наук, професор Сергієнко Микола Маркович,

Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.

Шупика МОЗ України, завідувач кафедри очних хвороб

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Венгер Галина Юхимівна,

Одеський державний медичний університет, завідуюча кафедри очних хвороб

доктор медичних наук, професор Бездітко Павло Андрійович,

Харківський державний медичний університет, завідувач кафедри очних хвороб

доктор медичних наук, професор Салдан Йосип Романович

Вінницький державний медичний університет, завідувач кафедри очних хвороб

Провідна установа: Донецький державний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, кафедра очних хвороб, м. Донецьк

Захист відбудеться “23” жовтня 2003 р. о 10.00 годині на засіданні

спеціалізованої вченої ради Д 41.556.01 при Інституті очних хвороб та тканинної терапії ім. В.П. Філатова АМН України (65061, м. Одеса, Французський бульвар, 45/51)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П. Філатова АМН України (65061, м. Одеса, Французький бульвар, 49/51)

Автореферат розісланий “23” вересня 2003 р

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Пономарчук В.С.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Різні форми патології очного дна зараз вважаються найбільш складними для діагностики і лікування. XXI століття — доба нових технологій у науковому пізнанні і практичній діяльності. Офтальмологія, як галузь медицини, не стоїть осторонь віянь запровадження нових технологій у процеси діагностики, прогнозування і лікування патологій органа зору. Не викликає сумніву той факт, що тільки поєднання теоретичних розробок і клінічної практики може істотно вплинути на ефективність лікувальних заходів. Слід зазначити, що офтальмологія досить добре оснащена технічно і використовує найпередовіші досягнення науки і техніки.

На сьогодні широке впровадження в практику офтальмології одержали лазерні методи лікування, що розширили арсенал засобів боротьби з очними захворюваннями. Найперспективнішим визнане лікування з використанням лазерних втручань, спрямованих на коагуляцію і стимулювання (Акопян В.С., 1981; Балашевич Л.И., 1985, 1996; Иванішко Ю.А., 1992; Кацнельсон Л.А. із співавт., 1988-1990; Краснов М.М., 1989; Лібман Е.С., 1985; Ліннік Л.А. із співавт., 1986, 2001; Саприкін П.И., 1982 та багато інших авторів). Доведено можливість профілактики і лікування відшарування сітківки, деяких її дистрофічних захворювань, гемоциркуляторних порушень, різних видів макулопатій, глаукоми.

Одночасно з використанням у клінічній практиці лазерної терапії розробляються теоретичні засади, що розкривають механізми впливу лазерного випромінювання на структури ока, а саме біологічних ефектів його дії. Теоретичні дослідження склали базу для розробки лікувальних заходів, методів і схем лікування (Авдєєв П.С., Березін Ю.Д., Волков В.В. та ін., 1982;
Балашевич Л.И., 1996; Лібман Е.С., 1973; Ліннік Л.А. із співавт., 1971, 1982, 1988, 2001; Преображенський П.В., Шостак В.И., Балашевич Л.И., 1986; Чечин П.П., 1985; Dessmetre T.J., et al., 1998; Thomson C.R., et al., 1996 і багато інших авторів). Проблемам ефективності лазерної коагуляції присвячені численні наукові статті і ряд монографій.

Актуальність теми дослідження.

Незважаючи на велику кількість літератури, є, проте, ціла низка питань, які вивчені недостатньо або залишилися поза увагою дослідників і лікарів-клініцистів. Немає єдиної думки щодо тактики і методик лазерного лікування. Не з’ясовано багатьох елементів в механізмі лікувальної дії лазерних втручань. У лазерній офтальмології відчувається потреба в розробці коагуляторів нового покоління і необхідність розширення можливостей нової техніки для лікування захворювань органа зору.

Недосконалість методів діагностики, недостатність на сучасному етапі знань про патогенез, розмаїття методик лазерного лікування, обмежений діапазон клінічного застосування більшості з них робить актуальним розв’язання таких завдань, як:

а) оптимізація лазерних технологій лікування окремих патологій очного дна;

б) розробка схем лікування й алгоритмів діагностики;

в) підвищення ефективності лазерної терапії;

г) впровадження нових лазерних технологій в офтальмологічну клінічну

практику.

Результати проведених у цьому напрямку досліджень у комплексі з клінічною практикою і визначають актуальність даної роботи.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дослідження, викладені в дисертаційній роботі, виконані відповідно до планів науково-дослідних робіт Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика № держреєстрації 01.96.0039076.

Мета і задачі дослідження.

Мета цієї дисертації — підвищення ефективності лазерної терапії захворювань очного дна шляхом розробки теоретичних основ ефективності лазерного впливу на структури очного дна та розвитку наукових основ нових лазерних технологій для вирішення однієї з основних наукових та медико-соціальних проблем – запобігання центральній сліпоті та слабкозорості. Для досягнення поставленої мети необхідно вирішити такі завдання:

1. Проаналізувати різні методи і способи лазерної коагуляції з погляду їхньої ефективності у лікуванні патологій очного дна;

2. Провести математичне моделювання термічних процесів, що відбуваються в тканинах очного дна при лазерній коагуляції з метою мінімізації ушкоджень, викликаних опромінюванням;

3. Теоретично вивчити величини необхідних параметрів селективної лазерної коагуляції структур очного дна;

4. Вивчити питання про визначення індивідуальної дози лазерного опромінювання;

5. Дослідити ефективність транспупіллярної термотерапії в лікуванні хоріоідальних неоваскулярних мембран ;

6. Вивчити можливості фотодинамічної терапії для лікування субретинальної неоваскуляризації;

7. Дослідити ефективність Nd:YAG лазерної задньої гіалоїдотомії при премакулярних крововиливах;

8. Дослідити ефективність панретинальної лазерної коагуляції при діабетичній ретинопатії та традиційної лазерної коагуляції при діабетичній макулопатії у пацієнтів із різними типами цукрового діабету;

9. Розробити методику селективної лазерної коагуляції сітківки при діабетичній макулопатії;

10. Розробити методику лазерної коагуляції для лікування центральних хоріоретинітів;

11. Дослідити ефективність лазерної коагуляції постконтузійних центральних розривів судинної оболонки;

12. Вивчити можливість проведення селективної лазерної коагуляції сітківки при ретинопатії недоношених дітей із використанням офтальмокоагулятора “Eyelight 532”.

Об'єкт дослідження — патології очного дна.

Предмет дослідження — лазерні технології лікування патології очного дна: їхня можливість і ефективність.

Методи дослідження.

1. Методи обстеження - різноманітні методи візометрії, кампіметрії, офтальмоскопії, а також біомікроскопія, тонометрія, скотометрія, флюоресцентна ангіографія (ФАГ), кольорове фотографування очного дна.

2. Лазерні методи лікування патології очного дна — транспупіллярна термотерапія, фотодинамічна терапія, лазерна коагуляція, селективна лазерна коагуляція, гіалоїдотомія — дозволили виявити їх ефективність для кожного конкретного випадку і, тим самим, показати патогенетичну орієнтованість лазерних втручань;

3. Методи і способи інформаційних технологій — графічний аналіз, діаграмний аналіз, математичне моделювання — дозволили визначити параметри лазерного випромінювання, оптимальні для кожного конкретного випадку, а також сприяли конкретизації результатів і висновків.

Наукова новизна отриманих результатів.

1. Вперше теоретично обґрунтовано визначення граничних величин енергії випромінювання лазера в клінічній офтальмології, що дозволило створити методику лікування, яка мінімізує негативні впливи лазерного випромінювання на тканини очного дна.

2. Вперше встановлена можливість у реальному масштабі часу визначати для кожного ока індивідуальні параметри лазерного випромінювання, які оптимізують процес лазерного лікування, та контролювати цей процес.

3. В результаті клінічних дослідженнь транспупіллярної термотерапії субретинальних неоваскулярних мембран доведено, що її застосування забезпечує регрес неоваскулярних мембран без зниження зорових функцій, а селективний вплив транспупіллярної термотерапії зменшує ушкоджувальну дію опромінювання на сітківку і клінічний ефект виникає поступово.

4. Вперше показана можливість застосування у лікуванні субретинальної неоваскуляризації фотодинамічної терапії, яка дозволяє домогтися регресу субретинальних неоваскулярних мембран при центральній інволюційній дегенерації сітківки та високій ускладненій короткозорості без втрати зорових функцій ока.

5. Вперше клінічно обґрунтовано, що Nd:YAG лазерна задня гіалоїдотомія дозволяє дренувати премакулярні крововиливи в ранні терміни і скоротити час лікування з поступовим підвищенням гостроти зору та розсмоктуванням гемофтальму протягом 3-х місяців.

6. На базі масових тривалих клінічних досліджень вперше обґрунтовано ефективність методик застосування панретинальної лазерної коагуляції у лікуванні різних форм діабетичної ретинопатії, що дозволило з високою вірогідністю диференціювати застосування методик лазерної коагуляції для хворих з різними типами діабету.

7. Вперше вивчено селективний вплив лазерного опромінювання на пігментний епітелій сітківки при ексудативній формі діабетичної макулопатії, що дозволило показати здатність селективної лазерної коагуляції викликати регрес макулярного набряку при діабетичній макулопатії.

8. Вперше встановлені параметри лазерного випромінювання і тактика лікування центральних хоріоретинітів, що дозволяють мінімізувати ушкодження тканин, які оточують запальне вогнище.

Практичне значення отриманих результатів полягає в тому, що:

1. На підставі результатів клінічного дослідження різних лазерних технологій лікування патології очного дна вироблено рекомендації щодо використання найбільш раціональних методик лазерного лікування для тієї чи іншої патології.

2. Розроблено метод мікрофлюоресцентної ангіоскопії, що створює унікальну можливість підбору необхідних параметрів випромінювання лазера індивідуально для кожного ока. Створений новий спосіб лазерного лікування патології очного дна. Патент України № 55334А.

3. Створений метод цифрової динамічної біомікроскопії очного дна в режимі on-line для проведення та контролю лазерної коагуляції з можливістю індивідуального підбору енергії лазерного випромінювання. Патент України № 55336А.

4. Запропонований спосіб лікування субретинальних неоваскулярних мембран, який значно підвищує ефективність лікування цієї патології. Патент України № 56976A.

5. Створений лазерний пристрій для проведення транспупіллярної термотерапії субретинальних неоваскулярних мембран. Патент України № 55335А.

6. Запропонований спосіб лазерної коагуляції центральних хоріоретинітів, який дозволяє мінімізувати ушкодження тканин, які оточують запальне вогнище. Патент України №56969А.

7. Лазерні технології — транспупіллярна термотерапія в лікуванні субретинальних неоваскулярних мембран, лазерна коагуляція сітківки при ретинопатії недоношених дітей, селективна лазерна коагуляція при діабетичній макулопатії, гіалоїдотомія при премакулярних крововиливах, лазерна коагуляція при хоріоретинітах — впроваджено в офтальмологічну практику в УДСЛ “ОхМатДит”, Київській клінічній офтальмологічній лікарні “Центр мікрохірургії ока”, Центральній міській клінічній лікарні м. Києва (всього 6 актів впровадження).

Основні положення роботи включені в програму лекцій і практичних занять Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика.

Особистий внесок автора полягає в постановці і розробці проблеми дослідження, організації і проведенні лазерної терапії в клініці, медичній верифікації отриманих результатів, безпосередньому впровадженні в офтальмологічну клінічну практику лазерних технологій. У наукових працях, опублікованих по темі дисертації в співавторстві, провідна роль у постановці завдань дослідження й аналізі їх результатів, з погляду медичної вагомості і можливості використання в клініці, належить автору даної роботи.

Апробація результатів дисертації. Основні положення і результати дослідження доповідалися і обговорювалися на засіданнях: Наукового товариства офтальмологів України (Київ, 1997), BIOS`97 (Сан-Ремо, Італія, 1997), Міжнародної конференції з офтальмології (Київ, 1998), Польсько - української конференції

офтальмологів (Люблін, 1999), Українсько-польської міжнародної конференції з офтальмології (Трускавець, 1999), науково-практичної конференції “Діабет — проблема загальнолюдська” (Дніпропетровськ, 1999), XIII міжнародної науково-практичної конференції “Застосування лазерів у медицині і біології” (Алупка, 1999), I міжнародної конференції дитячих офтальмологів України (Ялта, 2000), Х з'їзді офтальмологів України (Одеса, 2002), Міжнародної конференції “Нові лазерні технології в офтальмології” (Калуга, Росія, 2002), Міжнародної конференції з офтальмології “Euretina`2002” (Барселона, Іспанія, 2002), наукової конференції “Лазерна, рефракційна та інтраокулярна хірургія” (Санкт-Петербург, Росія, 2002), Міжнародна конференція „Euretina 2003” (Гамбург, Німеччина, 2003).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 72 роботи, у тому числі 33 статті у наукових журналах і збірниках, рекомендованих ВАК України. Отримано 5 патентів на винахід (у співавторстві).

Структура і обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається із вступу, 5 глав, висновків і списку використаних джерел літератури. Викладена на 312 сторінках машинописного тексту, містить 79 малюнків, 26 таблиць, з яких 4 малюнки та 5 таблиць займають окремі сторінки. Список використаних джерел літератури включає 406 джерел і розміщений на 44 сторінках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Вступ, де формулюються актуальність, мета, завдання, новизна, практична значимість роботи, а також розглядається структура й обсяг дисертації.

У першій главі проаналізовані наукові напрямки, що сформувалися, стосовно:

1. Патологій очного дна, які потребують лазерних методів лікування. В даному випадку термін „потребують” означає найбільш ефективний метод лікування;

2. Найраціональніших технологій діагностики захворювань органа зору;

3. Технологій і тактики лікування із застосуванням лазерного втручання як для самостійного лікувального впливу, так і в комплексі з іншими лікувальними заходами.

Крім того, у цьому ж розділі наведені відомості з проблем, які намітилися у лазерній офтальмології і певною мірою служать орієнтиром подальшого розвитку даної предметної галузі. Причому ці проблеми розглянуті в ракурсі досягнутих результатів з лазерної терапії.

В історичному аспекті коротко викладається становлення і виділення лазерної офтальмології як самостійного наукового напрямку і об’єкта практичної діяльності.

Практично в усіх аналізованих роботах відзначаються позитивні сторони лазерних технологій, такі як: неінвазивний характер лазерного лікування, можливість застосування в амбулаторних умовах, високі показники ефективності і безпечності. Але, якщо проводити аналіз значимості лазерних методів у лікуванні патології очного дна, то не можна обминути увагою й проблеми, що виникають при цьому. Тільки розгляд досягнень у комплексі з проблемами може стати конструктивним кроком на шляху до розвитку і вдосконалення лазерної офтальмології.

Аналіз і узагальнення літературних даних із зазначених вище позицій дозволив окреслити проблему, що потребує вирішення з погляду теорії і клінічної практики, а саме: створення єдиної патогенетично обґрунтованої системи лазерних втручань. Дана система розуміється як:

а) патогенетична обґрунтованість різних видів лазерного втручання;

б) пошук прогностично значущих ознак ефективності лазерних втручань;

в) пошук оптимальних технологій (методик) лазерного лікування з урахуванням індивідуальної дози лазерного опромінювання.

г) вирішення мінімаксної задачі: мінімум деструктивного впливу лазерної коагуляції при максимально можливому ефекті лікувального впливу.

д) розробка теоретичних основ шляхів попередження ускладнень, які можливі після проведення лазеркоагуляції.

Результати виконаного дослідження істотно скорочують брак відомостей щодо оптимізації методів лікування окремих патологій очного дна, розробки схем лікування й алгоритмів діагностики, мінімізації патологічного деструктивного впливу лазерного опромінювання на структури ока, розширення сфери застосування лазерної терапії.

Необхідність і доцільність проведення даного дослідження диктується недостатньою широтою впровадженням в офтальмологічні клініки лазерних технологій лікування патології очного дна і обмеженістю опрацювання в Україні таких методів терапії.

У другій главі описані розроблені нами методики, що оптимізують процес лазерної терапії. Під оптимізацією процесу розуміємо мінімізацію патологічного деструктивного впливу лазерного опромінювання на тканини очного дна для одержання лікувального ефекту.

МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ

У підрозділі 2.1.1. представлена клінічна характеристика хворих. Під обстеженням знаходилися 1249 хворих (1675 очей). В основну групу ввійшли хворі, які отримували лазерне лікування - 891 хворий (1179 очей). Контрольна група хворих, які не отримували лазерного лікування, склала 358 хворих (496 очей). Проведений аналіз амбулаторних карт 2743 пацієнтів із цукровим діабетом для виявлення патології очного дна, крім того було оглянуто 250 недоношених дітей (500 очей), із яких у 118 випадках була виявлена ретинопатія недоношених. Розподіл пацієнтів за статтю, віком, формою та стадіям різних патологій очного дна приведено у відповідних розділах.

У підрозділі 2.1.2. приведені методики обстеження: різноманітні методи візометрії, кампіметрії, офтальмоскопії, а також біомікроскопія, тонометрія, скотометрія, критична частота злиття миготінь (КЧЗМ), флюоресцентна ангіографія (ФАГ), кольорове фотографування очного дна, визначення точки фіксації погляду. Для проведення флюоресцентної ангіографії була використана фундус-камера “Carl Zeiss FF 450” із цифровою обробкою зображень.

У підрозділі 2.1.3. приведені методики лазерних втручань та використана для цього апаратура.

а) лазерний бараж фовеа у вигляді одно-дворядної „підкови”;

б) „фокальна” коагуляція;

в) „панмакулярна” лазер коагуляція;

г) транспупіллярна термотерапія;

д) Nd:YAG лазерна задня гіалоїдотомія;

е) лазерне втручання при ретинопатії недоношених.

ж) фотодинамічна терапія;

Розділ 2.2. присвячений розробленому автором методу мікрофлюоресцентної ангіоскопії (МФАС). Суть методу полягає в тому, що безпосередньо в процесі лазерного втручання лікар має можливість визначити для кожного ока в реальному масштабі часу необхідні параметри лазерного випромінювання для досягнення терапевтичного ефекту при мінімальному ушкодженні сітківки і хоріоідеї.

Безпосередньо перед проведенням лазерного втручання хворому вводять в кубітальну вену 5 мл 10% розчину флюоресцеїну. Щільова лампа лазерного пристрою модернізується наступним чином: очне дно освітлюється не білим (природнім) світлом, як при проведенні звичайної операції, а лише синьою частиною спектру, яка здатна збуджувати люмінесценцію флюоресцеїну. З цією метою в освітлювальну консоль щільової лампи перед джерелом світла встановлюється полосовий фільтр, який пропускає лише синю частину спектру та не пропускає випромінювання люмінесценції флюоресцеїну. Для спостереження слабої люмінесценції флюоресцеїну використовується полосовий фільтр, який максимально пропускає випромінювання лише в області люмінесценції флюоресцеїну.

За такого розташування фільтрів лікар бачить на очному дні хворого ті місця, де скрізь пігментний епітелій сітківки просвічує хоріоідея (завжди буде видимою ділянка зорового нерва). Інша частина очного дна буде сприйматися як чорна. Вибравши місце для тестового припікання, лікар визначає параметри лазерного випромінювання (потужність та експозицію) нижче тих значень, при яких відбувається видиме припікання, і робить серію лазерних імпульсів. При початку коагуляції пігментного епітелію сітківки в цьому місці з'являється світла цятка (люмінесценція флюоресцеїну в судинах хоріоідеї). Якщо при мінімально обраних параметрах цього не трапляється, вибирається інше місце прицілювання і збільшується потужність або експозиція, і так доти, поки після імпульсів не з'явиться світла цятка на очному дні, що свідчить про те, що відбулася деструкція пігментного епітелію.

Отримані параметри для даного ока будуть мінімальними, такими що дають необхідний терапевтичний ефект і застосовуватимуться в ході подальшої операції. При цьому лазерне втручання можна проводити в звичайному режимі, забравши фільтри. По завершенні операції або під час неї можна проконтролювати ефективність, знову поставивши фільтри, і побачити місця селективної коагуляції.

Відзначимо, що однією з переваг методу МФАС є унікальна можливість підбору необхідних параметрів випромінювання лазера індивідуально для кожного ока безпосередньо під час операції без попереднього дослідження. Встановлені при проведенні МФАС параметри опромінювання опосередковано враховують ступінь прозорості кришталика і коефіцієнт пропускання склистого тіла, характеристики пігментного епітелію сітківки (ПЕС). Зрозуміло, що обрані параметри будуть істотно залежати від типу застосованого лазера, характеру патології і можуть бути різні навіть в одного хворого для кожного з очей.

Таким чином, метод мікрофлюоресцентної ангіоскопії робить можливим за рахунок значного підвищення контрастної чутливості, що забезпечується використанням схрещених фільтрів, встановлення індивідуально для кожного ока параметрів лазерного опромінювання, що призводить до ефективного селективного впливу на ПЕС та контроль цього процесу у реальному часі, що не можливо при звичайних методах лікування діабетичної макулопатії.

У розділі 2.3 розглянута розроблена нами імідж-система для підбору і контролю селективного ушкодження структур очного дна в ході операції з використанням комп'ютерної інформаційної технології. В наш час медицину вже важко уявити без застосування новітніх інформаційних технологій: комп'ютерних систем діагностики, прогнозування, лікування. При вирішенні різних завдань: дослідження, діагностики, прогнозування і лікування - використовують технічні засоби, цілі комплекси технічних засобів, об'єднані в єдину систему, що включає і засоби обчислювальної техніки. Використання цих засобів створило умови для ефективнішого вирішення завдань. Це призвело до появи нового класу складних систем, активною сполучною ланкою яких є лікар. Такий клас систем одержав назву біотехнічних. Під біотехнічною системою розуміють комплексну систему, що включає об'єкт (біосистеми різного рівня ієрархії в нормі і/чи патології) дослідження діагностики і/чи управління; дослідника або лікаря і технічну підсистему, зокрема комп'ютер, що об'єднані єдиним алгоритмом функціонування.

Таке розуміння біотехнічної системи цілком може бути віднесене і до розробленої імідж-системи. Дана система складається з блоку живлення та управління, а також встановлених на загальній основі лазерного генератора, офтальмологічного мікроскопу з додатковим окуляром та щільового освітлювача. Виходи лазерного генератора та щільового освітлювача через напівпрозорі призми оптично зв’язані з об’єктивом мікроскопу, перед окулярами якого встановленим непрозорий поворотний диск із чотирма гніздами для фільтрів. Цифрова фотокамера встановлена на місце додаткового окуляру щільової лампи, фільтр (480 нм), встановлений на виході освітлювача та два фільтри (520 нм), які встановлені у гнізда поворотного диску, а вихід цифрової фотокамери підключений до комп’ютеру. Інформація з цифрової фотокамери поступає в комп’ютер, де за допомогою спеціально розробленої програми виконується порівняльний аналіз фотознімків до, під час та після проведення лазеркоагуляції. Головною ланкою такої композиційної системи, що формує керівний вплив — потужність лазерного опромінювання і тривалість експозиції, — є лікар.

Алгоритм функціонування даної системи полягає в тому, що:

а) до проведення лазерного втручання виробляється серія цифрових знімків очного дна через встановлену контактну лінзу Гольдмана;

б) визначаються параметри необхідного лазерного випромінювання;

в) робляться пробні лазерні припікання зі зміною потужності;

г) виготовляється серія цифрових знімків, що обробляються спеціальною комп'ютерною програмою;

д) після аналізу отриманих даних проводиться основне лазерне втручання.

Для статистичної обробки отриманних данних був використаний пакет стандартних програм для IBM сумісного комп’ютера (Statgraphics, Statistica, SPSS). Для оцінки різниці чисельних параметрів використовувався t-критерій Ст’юдента після попередньої перевірки розподілення на нормальність по критерію Колмагорова-Смирнова. У випадку відхилення від нормального розподілення оцінка різниці виконувалася з використанням непараметричного критерію Манна-Уітні. При численних порівняннях середніх величин у досліджуваних групах використовувався метод багаточисленних порівнянь Шеффе.

У третій главі розглянуто ряд питань, що стосуються механізмів лазерного впливу на тканини очного дна, обґрунтована необхідність використання математичного моделювання для опису термічних процесів, що відбуваються в тканинах очного дна під час лазерної коагуляції; наведено методи оцінки параметрів лазерного випромінювання для різних видів патології очного дна на основі математичних залежностей, синтезованих автором.

Зрозуміло, що розв’язання окресленої вище проблеми потребувало, насамперед, вироблення і верифікації механізмів лікувальної дії лазеркоагуляції. В офтальмохірургії зазвичай використовується високоінтенсивне лазерне випромінювання. Дія інтенсивного світла на тканини очного дна на сьогодні вивчена досить глибоко, як в експерименті на очах тварин, так і в клініці. Оскільки дане дослідження носить теоретико-клінічний характер, то в роботі розглянуто механізми світлових ушкоджень ока; механізми лікувального впливу лазерної терапії з акцентом на патології очного дна та питання так званих порогових величин енергії випромінювання в клінічній офтальмології, тобто свого роду інформаційне поле медико-біологічних знань, які необхідні для подальшого математичного моделювання. Останнє займає важливе місце серед багато чисельних методів пізнання біологічних систем, стосовно теоретичного дослідження як в біології, так і в медицині.

Механізм дії світлового випромінювання на орган зору різний і залежить від довжини хвилі, потужності і тривалості впливу. Ці параметри є визначальними і для лазерних випромінювань. Розрізняють три основні групи ухкоджуючих механізмів впливу світла на орган зору (П.В. Преображенский, В.И. Шостак, Л.И. Балашевич, 1986). Це:

а) фотохімічні механізми;

б) термічний механізм;

в) фотомеханічні ушкодження.

Відповідно до фотохімічної теорії ушкодження рецепторних клітин (W.Noell, 1980), існує три можливі шляхи реалізації дії малих ушкоджуючих доз світла на сітківку:

а) активація окисних деструктивних реакцій у дисках фоторецепторів (фотооксидація);

б) порушення метаболічних функцій клітин сітківки і, насамперед,пігментного епітелію;

в) утворення надлишкової кількості токсичного продукту, яким може бути ретинол, здатний розчиняти клітинні мембрани. Ретинол міститься у великій кількості в зовнішніх сегментах рецепторів та при тривалому впливі світла накопичується у пігментному епітелії, ушкоджуючи його.

Термічний механізм ушкодження органа зору світловим опромінюванням полягає в тому, що значна частина енергії випромінювання видимої й інфрачервоної частини спектра, поглинаючись оболонками ока, перетворюється на тепло і нагріває око. При досить високій щільності енергії та потужності опромінювання, тепло, яке виділяється у осередку опромінення, викликає коагуляцію білків, що клінічно проявляється у вигляді опіку тканини. Лазерні опіки, в зв'язку з малою розбіжністю проміня і його високою потужністю, мають, як правило, локальний характер.

Фотомеханічні ушкодження (розриви сітківки) відбуваються за рахунок перетворення частини поглинутого світла на механічну енергію тиску, що спостерігається при масивній коагуляції внутрішньоочних пухлин.

Для вибору патогенетично обґрунтованої й ефективної системи лазерної терапії абсолютно необхідні знання про основні механізми лікувальної дії лазерного опромінювання чи хоча б про ключові ланки цього механізму. Механізми взаємодії лазерного випромінювання з тканинами очного дна включають: офтальмоскопічну картину ушкодження очного дна, морфологічний і ультраскопічний характер змін окремих структур тканин сітчастої і судинної оболонок ока. Відомо, що офтальмоскопічна картина ушкодження сітківки може бути найрізноманітнішою і залежить від дози впливу. Гістологічні дослідження осередку світлового опіку виявили руйнування пігментного епітелію, елементів сітківки і судинної оболонки. Дослідженнями на електронно-мікроскопічному рівні відкрите і доведене явище регенерації клітин пігментного епітелію сітківки і мембрани Бруха в осередку фототравми. Показано, що утворення істинного хоріоретинального зрощення пов'язане з проростанням відростків мюлеровських клітин через мембрану Бруха в хоріоідею і, можливо, лише за умови середніх і важких ушкоджень.

Механізми лікувальної дії лазеркоагуляції проявляються, наприклад, у поліпшенні трофіки сітківки за рахунок появи хоріоретинальних шунтів, що з'являються вздовж посткоагуляційних спайок, і в посиленні дренажу міжтканинної рідини з хоріокапілярного шару в сітківку і в зворотньому напрямку (М.М. Краснов, 1989). Доведено вплив лазеркоагуляції на метаболізм сітківки в цілому, на активацію руху рідин і кисню між сітківкою і судинною оболонкою. Терапевтичний ефект лазеркоагуляції пояснюють і підвищенням активності деяких ферментів у мюлеровських клітинах і макрофагах. Велику роль в ефективності лазерного лікування відіграє пігментний епітелій. Вважається, що лазеркоагуляція впливає насамперед на бар'єрну і “антивазопроліферативну” функцію пігментного епітелію. Висловлено таке припущення про механізм лікувальної дії (J.D.M. Gass, 1985): руйнування коагуляцією пігментного епітелію (наприклад, при серозному його відшаруванні) сприяє проникненню патологічних рідин у субретинальний простір, де вони всмоктуються сусідніми “здоровими” клітинами пігментного епітелію, внаслідок чого відбувається прилягання відшарування. На думку автора, можливий і інший механізм: лазеркоагуляція веде до ушкодження, наступної проліферації і поновлення відповідного шару пігментного епітелію, що забезпечує відновлення хоріоретинального насоса.

Стимулююча дія лазерної коагуляції проявляється в поліпшенні трофіки інтактної сітківки навколо ділянок впливу. Інакше кажучи, лазеркоагуляція стимулює життєдіяльність прилеглих відділів сітківки. Стимуляція відбувається за рахунок дії розсіяного і відбитого випромінювання, яке відповідає за інтенсивністю “субпороговому”, що стимулює синтез нуклеїнових кислот у клітинах сітківки і може бути ще одним додатковим фактором лікувальної дії лазеркоагуляції (Л.А. Лінник із співавт., 1986; Ю.А. Иванішко, 1992).

Знання механізмів терапевтичної дії лазерів різного типу особливо необхідне у зв'язку з появою лазерної стимуляції з використанням енергій, що не викликають видимих руйнувань у опромінених тканинах. Різні типи лазерного випромінювання не викликають уніфікованого тканинного ефекту. Можливо, це зумовлено тим, що хвилі різної довжини поглинаються тканинами організму неоднаково. Стосовно до структур очного дна кожне випромінювання характеризується власним спектром поглинання. Тому, виходячи з патоморфології об'єкта лазеркоагуляції, має бути вирішене питання про глибину коагуляції, що залежить від рівня ураження сітківки по її вертикальному зрізу і, отже, про вибір відповідного лазерного джерела. Крім вибору типу лазера, велике значення має величина граничної енергії впливу при лазеркоагуляції з терапевтичною метою. Встановлення граничних величин енергії, тобто найменшої енергії світлового потоку, здатної призвести до мінімальної травматизації тканин, необхідної для терапевтичної дії, має велике значення в клінічній офтальмології. По суті, при визначенні граничної енергії потрібно розв’язати мінімаксне завдання: мінімум травматизму за максимального терапевтичного ефекту. Складність вирішення такого завдання полягає ще й у тому, що величину граничної енергії, вивченої на мавпах або кроликах, не завжди можна легко інтерполювати на людину. Тут велике значення мають, насамперед, часті порушення рефракції, особливості побудови пігментного епітелію. Не можна також не враховувати ролі змін у тканинах, пов'язаних з наявністю патологічного процесу. Досить важливим для визначення порогу є і локалізація процесу відносно оптичної вісі ока.

В експериментальній офтальмології використовується декілька методик визначення граничної енергії Епор. залежно від виду діагностики змін структур ока і часу спостереження. Однак найбільш широко використовується методика, що визначає Епор. як величину, що приводить до появи мінімальних офтальмоскопічно помітних осередків коагуляції (30-40 мкм) у 50% випадків через 5 хвилин після впливу. На теперішній час (Л.А. Ліннік із співавт., 1988) встановлена залежність порогів коагуляції тканин очного дна від віку хворих. Синтезовані математичні моделі залежності Епор. від віку для різних довжин хвиль показали експонентне зростання Епор. з віком.

Методи і способи інформаційних технологій, зокрема метод математичного моделювання, існують нарівні з методами експериментальної біології і медицини.

Перевага методу математичного моделювання полягає в тому, що він дає можливість вивчати проблеми, недоступні методам експериментального дослідження, і тим самим більш свідомо рухатися по шляху до розв’язання проблеми, підвищуючи рівень узагальнення і системності дослідження.

Лазерна терапія висуває ряд проблем, що найефективніше вирішуються з використанням різних математичних моделей. Математичне моделювання термічних процесів, які відбуваються в тканинах очного дна під час лазерної коагуляції, дозволяє провести попереднє моделювання впливу різних параметрів опромінювання (довжина хвилі, інтенсивність випромінювання, час експозиції тощо) на ефективність лазерної терапії. Успішно використовуються так звані аналітичні моделі теплового ушкодження тканини. Аналітичне вирішення рівняння теплоти дозволяє проводити обчислювальні експерименти. Для прогнозу ступеня ушкодження тканин очного дна світловим опромінюванням розроблені моделі, в яких ураховується характер розподілу світлової енергії у пучку, що формується даною оптичною системою, й абсорбційні характеристики біологічної тканини, яка опромінюється.

Клінічна апробація розробленого методу селективної фотокоагуляції ретинальних структур, заснованого на властивостях повторюваних коротких імпульсів, потребувала попередніх розрахунків тривалості імпульсів, енергії, часу повторів і кількості імпульсів. Мета селективної коагуляції — зробити деструкцію визначеного шару структур очного дна, наприклад, пігментно-епітеліального шару, і при цьому завдати якнайменше патологічних ушкоджень хоріоідеї і сітківці. Зрозуміло, що такі розрахунки, у свою чергу, потребували синтезу відповідних математичних моделей. У результаті були розроблені:

а) модель взаємодії окремого лазерного імпульсу зі структурами очного дна;

б) модель взаємодії серії лазерних імпульсів зі структурами очного дна;

Для побудови математичних моделей були прийняті такі припущення:

а) лазерний промінь можна вважати однорідним і спрямованим перпендикулярно тканинам очного дна, оскільки його діаметр істотно менший від кривизни очного дна;

б) поглинання лазерного випромінювання в рогівці, кришталику і склері можна знехтувати, тому що воно незначне в порівнянні з поглинанням у пігментно-епітеліальному шарі і хоріоідеї;

в) усі структури мають теплові характеристики води;

г) залежність величини біологічного впливу опромінювання на очне дно від щільності енергії на ділянці від Рн (де Рн — початкова щільність видимих офтальмоскопічних впливів) до Рп (де Рп — порогове значення щільності енергії, після якого настають необоротні деструкції структур очного дна) прийнята за лінійну.

МОДЕЛЬ ВЗАЄМОДІЇ ОКРЕМОГО ЛАЗЕРНОГО ІМПУЛЬСУ ЗІ СТРУКТУРАМИ ОЧНОГО ДНА

При побудові цієї моделі використовуються відомі з фізики математичні вирази для визначення енергії імпульсу лазерного променя і щільності енергії. Характеристики взаємодії променя і структур очного дна розглянуті для імпульсу, тривалість якого 0,1с.

Відомо, що 0,1с є характерним часом процесів теплопровідності для водяних

середовищ. Тоді втратами енергії за рахунок відведення тепла можна знехтувати. Відомо, що величина біологічного впливу на тканину залежить від кількості поглинутої тканиною енергії. Причому, відповідно до закону поглинання середовищ, величина первісної енергії (Ео) із глибиною шару тканини падає за експоненціальним законом:

, (1)

де: E0 — падаюча енергія;

Eh — енергія променя на глибині h;

k — коефіцієнт поглинання середовища;

h — глибина шару тканини.

Використовуючи формулу (1), можна розрахувати енергію на межі ділянки сітківка—пігментний епітелій:

, (2)

де: hc — товщина сітківки;

kc — коефіцієнт поглинання середовища.

Через малість значень kc і hc можна вважати, що:

. (3)

Отже, поглинання енергії в сітківці можна знехтувати.

Розглянемо математичні вирази для розрахунку поглинання енергії в пігментному епітелії (ПЕС) і хоріоідеї. Отже, на ПЕС падає енергія, рівна початковій (Ео). На межі шару ПЕС і хоріоідеї енергія, відповідно до формули (1), буде дорівнювати:

, (4)

де kе — коефіцієнт поглинання ПЕС;

hе — товщина ПЕС.

Тоді величина енергії, поглинута ПЕС:

. (5)

Таким чином, підставляючи значення kе і hе і знаючи вихідну енергію лазерного імпульсу, можна розрахувати значення енергії, поглиненої ПЕС. А від значення цієї енергії буде залежати і величина біологічного впливу лазерного променя на ПЕС.

Енергія, на виході хоріоідеї, розраховується також по формулі (1) з урахуванням формули (4), оскільки на хоріоідею уже впаде не початкова енергія (Eo) а енергія Eh=hе. Тоді:

, (6)

де kx — коефіцієнт поглинання хоріоідеї;

hx — товщина хоріоідеї.

Знаючи енергію на вході хоріоідеї і на її виході, можна визначити енергію, поглинену хоріоідеєю:

. (7)

Математичні вирази (1), (5) і (7) дозволили при селективній лазерній терапії визначати величини енергії випромінювання, що поглинається різними шарами очного дна, і в такий спосіб підбирати потрібний рівень енергії для деструкції визначеного шару. Рішення останнього завдання вимагало теоретичного аналізу залежності величини біологічного впливу опромінювання на очне дно від щільності енергії. Відзначимо, що залежність щільності енергії від величини енергії відома з фізики: щільність енергії прямо пропорційна величині енергії і обернено пропорційна квадрату діаметра лазерного променя.

Як було сказано вище, залежність величини біологічного впливу на очне дно від щільності енергії на ділянці від Рн до Рп була прийнята за лінійну.

Для імпульсу, тривалість якого 0,1 с, використовуючи ряд математичних перетворень, вдалося показати, що величина біологічної дії лазерного опромінювання практично не залежить від тривалості імпульсу:

, (8)

де Wo — вихідна потужність лазера,

d — діаметр променя лазера

МОДЕЛЬ ВЗАЄМОДІЇ СЕРІЇ ЛАЗЕРНИХ ІМПУЛЬСІВ ЗІ СТРУКТУРАМИ ОЧНОГО ДНА

Ця модель побудована для випадку, коли на сітківку подається серія повторюваних імпульсів зі періодичністю l і l0,1 с. За цих умов у час між імпульсами пройдуть усі процеси теплової релаксації, крім тих необоротних змін, які спричинив попередній імпульс. У цьому випадку ефект біологічного впливу, наділеного адитивними властивостями, накопичується пропорційно часу експозиції Т. Тоді, згідно з формулою (8):

. (9)

Дана формула справедлива, якщо поставлена задача лазерної коагуляції ПЕС. Для селективної лазерної терапії необхідно досягти деструкції ПЕС і при цьому заподіяти якнайменше патологічних ушкоджень хоріоідеї і сітківці.

Покажемо, як можна розв’язати цю задачу. Відповідно до формул (4) і (9) величина біологічного впливу окремого імпульсу на хоріоідею визначається в такий спосіб:

. (10)

При опроміненні очного дна допороговими послідовними імпульсами hе поступово зменшується внаслідок деструкції, а величина Вх у цьому випадку залежатиме від Т у складніший спосіб:

. (11)

Зробивши відповідні обчислення, одержимо:

, (12)

де а і b є const 0.

Дослідження на екстремум виразу (12) показали наявність мінімуму при Т=/2. Отже, існує оптимальна експозиція, що мінімізує негативний вплив лазерного опромінювання на хоріоідею. Розрахунки показали, що такою експозицією є величина порядку 0,51,0 с.

У результаті проведених оцінок можна рекомендувати наступне: при використанні серії імпульсів з 0,1 с із періодичністю l0,1 c для досягнення необхідної величини біологічного впливу офтальмолог повинен при експозиції Т=1 с підібрати параметри d і Wo, щоб одержати цей ефект. При цьому найдоцільніше вибрати якомога менше варіантне значення d і, виходячи з цього, варіювати тільки вихідною потужністю лазера, домагаючись необхідного ефекту.

У випадку ~0,1 с і більше неможливо нехтувати дисипацією теплової енергії з точки опромінення, тому теоретичні оцінки впливу лазерного опромінювання на очне дно не можна вважати лінійними внаслідок нелінійних залежностей теплопередачі від швидкості кровотоку і температури.

Дослідження стаціонарних режимів, коли тривалість імпульсу опромінення значно перевищує характерний час встановлення стаціонарного режиму, тобто 0,1 с, виявили, що в цьому випадку тепловий вплив на сітківку вищий, ніж на хоріоідею, отже, при необхідності видалення деякої ділянки сітківки (наприклад, аваскулярних ділянок сітківки при ретинопатії недоношених) оптимальним є використання імпульсів 0,1 с необхідної для біологічного ефекту потужності. При цьому ушкодження хоріоідеї, особливо при використанні випромінювання з довжиною хвилі ~ 500 нм, будуть мінімізовані. За потреби мінімізації ушкоджень сітківки і, одночасно, хоріоідеї необхідно застосовувати серії коротких імпульсів з 0,1 с.

Дані математичні моделі використовувалися для розрахунків параметрів лазерного променя під час проведення селективної лазеркоагуляції діабетичної ретинопатії, хоріоретинітів, ретинопатії недоношених.

У четвертій главі наведені результати клінічного дослідження патогенетично орієнтованих лазерних втручань при різних патологічних станах очного дна.

Розділ 4.1. присвячений дослідженню клінічних можливостей транспупіллярної термотерапії субретинальних неоваскулярних мембран. Неоваскулярна мембрана є одним з найбільш серйозних ускладнень, що вражають макулярну ділянку і спричиняють різке необоротне зниження зору.

Субретинальні неоваскулярні мембрани (СНМ) — основна причина втрати центрального зору. При лікуванні СНМ не йдеться про відновлення втрачених функцій. Існуючі способи впливу на СНМ спрямовані на запобігання подальшому зниженню зору. Як лікувальний метод пропонується лазерна коагуляція, що є найбільш вивченим методом. Однак показання до лазерної коагуляції обмежені через ймовірність руйнування сітківки під час лікування. Наше клінічне дослідження транспупіллярної термотерапії (ТТТ) в лікуванні СНМ було спрямоване на обґрунтування доцільності її застосування як одного з можливих методів лікування СНМ. ТТТ — різновид лікування локальною гіпертермією, ефект якого зосереджений у СНМ.

Таким чином, метою клінічного дослідження є досягнення внаслідок застосування ТТТ регресу СНМ без зниження зорових