КИЇВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМЕНІ ТАРАСА ШЕВЧЕНКА

Похоленко Олександр Анатолійович

УДК 547.759.4

Взаємодія піридо[2,1-а]ізоіндолу і 2,4-диметилпіримідо[2,1-а]ізоіндолу з малеїнімідами та синтез нових похідних конденсованих ізоіндолів

02.00.03-органічна хімія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Київ-2003

Дисертацiєю є рукопис.

Робота виконана на кафедрi органiчноi хiмii хiмiчного факультету Киiвського нацiонального унiверситету iменi Тараса Шевченка.

Науковий керiвник: | кандидат хімічних наук, доцент

Войтенко Зоя Всеволодівна

кафедра органічної хімії хімічного факультету Київського національного університету імені Тараса Шевченка.

Офiцiйнi опоненти: |

доктор хiмiчних наук, професор

Ільченко Андрій Якович

провідний науковий співробітник Інституту органічної хімії НАН України.

кандидат хімічних наук,

Смолій Олег Борисович

старший науковий співробітник Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України.

Провiдна установа: | Національний технічний університет України Київський політехнічний інститут

Захист вiдбудеться “23” грудня 2003 р. о 14.00 годинi на засiданнi спецiалiзованоi вченоi ради Д 26.001.25 Киiвського нацiонального унiверситету iменi Тараса Шевченка за адресою: 01033, м. Киiв, вул. Володимирська, 64.

З дисертацiєю можна ознайомитись у науковій бiблiотецi Киiвського нацiонального унiверситету iменi Тараса Шевченка за адресою: 01033, м. Киiв, вул. Володимирська, 58.

Автореферат розiсланий “21”листопада 2003 р.

Вчений секретар

спецiалiзованоi вченоi ради, д.х.н., доц. Колендо О.Ю.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Дослідження хімічних властивостей похідних ізоіндолу є важливим напрямком хімії гетероциклів. Ароматична система ізоіндолу є дивовижним поєднанням ароматичності та реакційної здатності і тому є типовим об’єктом досліджень теоретичної хімії, а численні сполуки з ізоіндольним ядром демонструють різноманітну біологічну активність. Ряд сполук, що містять ізоіндольне ядро, було знайдено в природі.

Одна з найхарактерніших реакцій ізоіндолів – [2+4] циклоприєднання (Дільса-Альдера) - тривалий час вивчалася на кафедрі органічної хімії Київського університету імені Тараса Шевченка під керівництвом Ф.С.Бабічева, а потім – В.О.Ковтуненка, і було набуто необхідний досвід щодо ідентифікації складних тривимірних структур адуктів.

На противагу реакціям циклоприєднання у простих ізоіндольних системах, взаємодію з дієнофілами для конденсованих ізоіндолів з містковим атомом нітрогену досліджено недостатньо та несистематично. З літератури відомо кілька прикладів реакцій циклоприєднання похідних піридо[2,1-a]ізоіндолу з дієнофілами з подвійним та потрійним зв’язком, які проходять за положеннями 1,4 та 4,6, а також альтернативна реакція спряженого приєднання (Міхаеля) у положення 6 (?-положення пірольного фрагменту піридо[2,1-a]ізоіндолу). Для піримідо[2,1-a]ізоіндольної ароматичної системи реакції такого типу експериментально не вивчалися. На основі квантово-хімічних розрахунків електронної будови піридо[2,1-a]ізоіндолу, піримідо[2,1-a]ізоіндолу та ряду інших конденсованих по грані a азино- та азолоізоіндолів, проведених на кафедрі органічної хімії Київського університету імені Тараса Шевченка, було висловлено гіпотезу про можливість конкуренції між реакціями циклоприєднання (Дільса-Альдера) та спряженого приєднання (Міхаеля), та для першої з них - вказано альтернативний напрям взаємодії за положеннями 6, 10b. Існування трьох формальних дієнових фрагментів у структурах піридо[2,1-a]ізоіндолу та піримідо[2,1-a]ізоіндолу та кількох положень з підвищеною електронною густиною ставить теоретично важливі проблеми регіоселективності перебігу дієнового синтезу у цих системах. На основі вищезгаданих розрахунків була висунута гіпотеза про однотипність взаємодії простих похідних ізоіндолів та вказаних конденсованих ізоіндолів з дієнофілами. Перевірка цієї гіпотези і була покладена в основу даної роботи.

Отже, експериментальне дослідження реакцій циклоприєднання у системах піридо- та піримідо[2,1-a]ізоіндолу є актуальним продовженням досліджень, традиційних для кафедри органічної хімії Київського університету імені Тараса Шевченка.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалася у рамках наукових тем кафедри органічної хімії Київського національного університету імені Тараса Шевченка (теми № 01БФ037-03 та №01ДФ037-06). Ряд фізико-хімічних досліджень отриманих сполук було проведено у рамках договору про співробітництво між Київським національним університетом імені Тараса Шевченка та університетом Поля Сабатьє, Тулуза, Франція.

Мета і задачі дослiдження. За мету у даному дослідженні було поставлено систематичне вивчення реакції циклоприєднання у конденсованих азиноізоіндолах на прикладі піридо- і 2,4-диметилпіримідо[2,1-a]ізоіндолу. Досягнення цієї мети передбачало вирішення таких задач:

дослідження взаємодії вказаних ізоіндольних систем з похідними малеїніміду за умов кінетичного і термодинамічного контролю;

пошук оптимальних умов реакції для виділення індивідуальних продуктів;

встановлення будови цих продуктів фізичними методами;

дослідження хімічних і спектральних властивостей отриманих речовин;

розробка методів синтезу конденсованих ізоіндолів, синтезу відповідних вихідних та проміжних сполук, дослідження їх будови та хімічних властивостей з метою спрощення підходу до нових конденсованих ізоіндольних систем.

Наукова новизна одержаних результатiв. Показано, що піридо[2,1-a]ізоіндол є 14?-електронною ароматичною системою зі значним ступенем між’ядерного спряження. Систематично досліджено взаємодію піридо[2,1-a]ізоіндолу з похідними малеїніміду. На основі вказаної взаємодії в умовах термодинамічного контролю було знайдено нове перегрупування, що веде до таких нових сполук як [2’-(1-R-2,5-диоксопіролідінен)-2’-(1-R-2,5-диоксопіролідін)метил]феніл піридини, будову яких доведено спектральними методами та, на трьох прикладах, за допомогою РСА. За складом отримані сполуки є адуктами піридо[2,1-a]ізоіндолу з похідними малеїніміду у співвідношенні 1:2.

Проаналізовано хід реакції та висловлено гіпотезу щодо механізму цього перетворення, а саме: кінцеві - перегруповані адукти складу 1:2 - утворюються в результаті таких послідовних перетворень як реакція спряженого приєднання (Міхаеля) у ?-положення пірольного кільця і утворення адукту складу 1:1; наступне приєднання другої молекули малеїніміду за реакцією Дільса – Альдера по положеннях 6,10b системи піридо[2,1-a]ізоіндолу з утворенням адукту складу 1:2, який має будову трициклічної 7-азабензонорборненової системи; і подальше перегрупування останнього у продукт реакції з одночасною ароматизацією піридинового фрагменту та виникненням екзоциклічного подвійного зв’язку.

Показано, що синтезовані продукти є об’єктами для стереохімічних досліджень, оскільки, по-перше, складають новий клас органічних сполук зі скрученим подвійним зв’язком (кут скручення якого за данними РСА складає 6 - 100), по-друге, у розчинах, в широкому інтервалі температур, існують у вигляді рівноважної суміші атропоізомерів. Вільна енергія активації процесу взаємоперетворення, підрахована на основі вимірювання температур коалесценції при дослідженні залежності спектрів ЯМР-1Н від температури, складає 78-80 кДж/моль.

Використовуючи розроблений на кафедрі органічної хімії Київського університету (акад. Ф.С.Бабічев) підхід до синтезу конденсованих ізоіндолів, було синтезовано нову сполуку – метиловий естер 2-(2-оксоциклогексанкарбоніл)бензойної кислоти. Отримана сполука містить 1,3 та 1,4 дикарбонільний фрагмент, завдяки чому може бути використана як вихідна речовина у синтезі різноманітних функціоналізованих гетероциклічних сполук, у тому числі і (о-карбоксифеніл)заміщених аза-гетероциклів. Показано, що 3-(о-карбоксифеніл)заміщені похідні піразолу, синтезовані за таким принципом, можуть бути трансформовані у нові похідні піразоло[5,1-a]ізоіндолу. На прикладі взаємодії 5-метил-1,3,4,5-тетрагідро-2H-ізоіндоло[2,1-b]індазолу з п-толілмалеїнімідом, що має результатом утворення 1-(п-толіл)-3-1-(п-толіл)-2,5-діоксотетрагідро-1H-3-піролідіден[2-(1-метил-4,5,6,7-тетра-гідро-1H-3-індазоліл)феніл]метил-2,5-піролідиндіон, показано, що ароматична система піразоло[5,1-a]ізоіндолу реагує з малеїнімідами однотипно до піридо[2,1-a]ізоіндолу з утворенням аналогічних перегрупованих адуктів.

Вперше, на прикладі реакції 2,4-диметилпіримідо[2,1-а]ізоіндолу з похідними малеїніміду, досліджено взаємодію ароматичної системи піримідо[2,1-а]ізоіндолу з дієнофілами. Показано, що за умов термодинамічного контролю реакція проходить також у співвідношенні 1:2 і супроводжується перегрупуванням, але відмінним від такого, описаного для піридо[2,1-a]ізоіндолу. Кінцевими продуктами реакції є нові сполуки - представники системи 4-аміно-2-R-9-(1-R-2,5-диоксотетрагідро -1H-3- піроліл)-2,3дигідро-1H-бензо[f]ізоіндол-1,3-діону з аліфатичними та ароматичними замісниками R. Синтезовані сполуки демонструють у розчинах інтенсивну флуоресценцію.

Практичне значення одержаних результатiв. Знайдено зручний метод і розроблено методики синтезу 2-[2’-(1-R-2,5-диоксопіролідінен)-2’-(1-R-2,5-диоксопіролідін)метил]феніл піридинів та 3(5)-[2’-(1-R-2,5-диоксопіролідінен)-2’-(1-R-2,5-диоксопіролідін)метил]феніл піразолів.

Розроблено спектральні критерії ідентифікації перегрупованих адуктів піридо[2,1-a]ізоіндолу та піримідо[2,1-a]ізоіндолу, які можна використовувати для дослідження циклоприєднання у інших конденсованих ізоіндольних системах і фіксувати проходження подібних перегрупувань.

Розроблено препаративний метод синтезу 4-аміно-9-(2,5-диоксотетрагідро-1R-3-піроліл)-2,3-дигідро-1R-бензо[f]ізоіндоло-1,3-діонів.

Розроблено методику отримання метилового естеру 2-(2-оксоциклогексилкарбоніл) бензойної кислоти та показано перспективність застосування отриманої сполуки у синтезах нових гетероциклічних сполук з потенційною біологічною активністю.

Особистий внесок здобувача. Основний обсяг експериментальних досліджень, обробка та попередній аналіз одержаних результатів виконані здобувачем особисто. Постановка задач та планування експерименту здійснювалися за участю наукового керівника роботи Войтенко З.В. У деяких синтезах вихідних сполук та процедурах з очищення продуктів реакцій брали участь студенти Кондратов І.С., Силенко О.М., Ількун О.Т., Гавриленко Н.В., Шкаров О.О. Рентгеноструктурний аналіз отриманих сполук проводився у науковій групі д.х.н. Шишкіна О. В., Інститут монокристалів НАН України, м. Харків, та в Університеті Поля Сабатьє, Тулуза, Франція (наукові групи доктора Вольфа Ж.Ж. (J.G.Wolf) та Боне Ж.Ж. (J.J.Bonnet)). Частина ЯМР-досліджень, дослідження методом електронної спектроскопії та флуоресцентної спектроскопії проводились спільно з доктором Вольфом Ж.Ж., Університет імені Поля Сабатьє, Тулуза, Франція. Дослідження методом високоефективної рідинної хроматографії проводились спільно з Карбовською Р. В., Український державний центр стандартизації, метрології та сертифікації.

Апробація результатів дисертації. Основні результати дисертації доповідалися на конференціях: Третя Всеукраїнська конференція студентів та аспірантів “Сучасні проблеми хімії” (Київ, 2002 р.), ХІХ Українська конференція з органічної хімії (Львів, 2001 р.), Міжнародна Європейська конференція з хімії, SFC Eurochem (Тулуза, Франція, 2002 р.), Міжнародна науково-практична конференція “Новые технологии получения и применения биологически активных веществ” (Алушта, 2002 р.), Journee Chimie Grand Sud-Ouest (Montpellier, Франція, 2002), Друга міжнародна хімічна конференція “Тулуза-Київ” (Тулуза, Франція, 2003).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 4 статті, патент України і 12 тез доповідей.

Структура та обсяг дисертації. Робота викладена на 181 сторінці машинописного тексту, вона містить 34 таблиць і 71 рисунок. Бібліографія включає 96 джерел. Дисертація складається з вступу, п'яти розділів (літературного огляду, трьох розділів з обговоренням результатів та експериментальної частини), висновків, списку літератури і додатків.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У вступі обгрунтовано актуальність і наукову новизну роботи, сформульовано її мету, наведено перелік найважливіших результатів проведених досліджень. В першому розділі подано огляд літератури за темою дисертації, в якому розглянуто та систематизовано методи синтезу та властивості піридо[2,1-а] (1), піримідо[2,1-а] (2) та піримідо[6,1-а]ізоіндольних (3) систем. Серед описаних синтезів частка таких, що ведуть саме до ароматичних похідних азиноізоіндолів, є низькою; найбільше таких похідних повідомлено для системи 1, описано лише декілька представників ароматичної системи 2, заміщених у кільці A, за відсутності родоначального 2, і зовсім відсутні представники ароматичної системи 3. Методи синтезу похідних 1 найчастіше базуються на замиканні кільця В шляхом утворення зв’язку С6-N5, або, рідше С10а-С10b; також зустрічаються синтези, основані на добудові кільця A. Для похідних 2 та 3, навпаки, характерним методом синтезу є добудова кільця A (Рис.1).

Описані реакції приєднання до ароматичних похідних 1 таких дієнофілів як дегідробензену за положеннями 4,6, та ДМАК за положеннями 1,4 та 4,6, а також спряженого приєднання у положення 6 деяких заміщених стиролів і похідних малеїнової та фумарової кислот. Для 2,4-диметилпіримідо[2,1-а]ізоіндолу описано ацилюваня хлорангідридами/ангідридами карбонових кислот та ізоціанатами у положення 6.

Квантово-хімічні розрахунки описуваних азиноізоіндолів вказують, по-перше, на 14-? електронний характер та цілісність їх ароматичних систем при певній локалізації подвійних зв'язків у положенннях 1-2, 9-10 та, особливо, 3-4 та 7-8, а по-друге - на підвищену електронну густину у положенннях 6 та 10b (?-положення пірольного кільця В), що дозволило висунути гіпотезу про здатність розгляданих азиноізоіндолів до реакцій циклоприєднання з дієнофілами за положеннями 6 10b. Перевірка цієї гіпотези для піридо[2,1-а] та піримідо[2,1-а]ізоіндольної системи і лягла в основу даної роботи.

Другий розділ присвячено викладенню та обговоренню результатів експериментального дослідження взаємодії піридо[2,1-а]ізоіндолу з малеїнімідами як стандартними дієнофілами. Для експериментального вирішення проблеми будови піридо[2,1-а]ізоіндолу, його, та його протоновану форму – 6Н-піридо[2,1-а]ізоіндолій у вигляді броміду - було досліджено методом РСА. Отримані дані показали, що якщо протонована форма піридо[2,1-а]ізоіндолу існує у вигляді 6Н-ізомеру (Рис.3), у якому маємо дві незалежні ароматичні системи бензену та солі піридинію, що мають певне спряження, аналогічно до біфенільного, то при її депротонуванні, та, відповідно, переході до чистого піридо[2,1-а]ізоіндолу (Рис.2) утворюється спільна 14?-електронна система, що супроводжується значним руйнуванням попередніх 6?-електронних систем, що проявляється у певній локалізації подвійного характеру зв’язків у положеннях 1-2, 9-10 та, особливо, 3-4 та 7-8.

При дослідженні піридо[2,1-а]ізоіндолу було експериментально виявлено, що його взаємодія з малеїнімідами в умовах термодинамічного контролю призводить до адуктів складу 1:2 неочікуваної будови, а саме Е-ізомерів 2-[2’-(1-R-2,5-диоксопіролідінен)-2’-(1-R-2,5-диоксопіролідін)метил]феніл піридинів 7. Вказані сполуки були виділені з реакційних сумішей з високим (більше від 90%) виходом, а чистота, індивідуальність та будова отриманих адуктів була однозначно доведена, зокрема РСА (Рис.4). Вказана будова отриманих сполук 7 вказує на протікання нового перегрупування, що є унікальним способом отримання сполук такого класу. З даних РСА для трьох адуктів було знайдено, що подвійний зв’язок має перманентне скручення з торсійним кутом в межах 6-100.

Як механізм утворення описуваних адуктів ми пропонуємо послідовне утворення адукту Міхаеля 4 за положенням 6, приєднання до нього другої молекули малеїніміду за положеннями 6,10b з утворенням адукту Міхаеля-Дільса-Альдера та перегрупування екзо-ізомеру 6 останнього у продукт 7 з поновленням ароматичної будови піридинового кільця та зняттям стеричної напруги 7-азанорборненової системи інтермедіату (схема 1). Стереоспецифічний перебіг реакції, що проявляється у отриманні лише Е-ізомерів адуктів 7, вказує на жорстку структуру перегрупованого інтермедіату - така властивість притаманна каркасній структурі екзо-адукту 6.

Незважаючи на доведену чистоту та індивідуальність отриманих адуктів, їх ПМР-спектри містили збільшену кількість сигналів протонів сукцинімідних кілець та ?-піридинового протону, що вказувало на існування адуктів 7 у розчинах у декількох формах та протікання уповільнених у шкалі часу ЯМР процесів взаємоперетворень між цими формами. На основі детального аналізу ПМР-спектрів, COSY H-H експериментів, записом спектрів ПМР за умов подавлення сигналів певних протонів, а також при низькій температурі (рис.7), коли сигнал від Не при 6.3 м.д. перетворюється на триплет, що вказує на його зв'язок з карбоном, встановлено ідентичність топологічних структур речовин 7 у кристалічному стані та у розчинах. Звідси висновок – у розчині сполуки 7 існують у вигляді динамічної, рівноважної суміші діастереомерів. Дослідження зміни ПМР-спектрів як при охолодженні, так і при нагріванні дозволило знайти коалесценцію сигналів сукцинімідних протонів та ?-піридинового протону при температурах близько 900С (Рис.6), більш детальне вимірювання при нагріванні та зворотньому охолодженні дозволило точно визначити температуру коалесценції та вирахувати вільну енергію активації відповідного перетворення за формулою ?G?=19.14Т(9.97+lgTс/Дн) ?Дж/моль, де ?G? вільна енергія активації, Тс-температура коалесценції (К), ?н-?ізниця в хімічних зсувах сигналів, Гц., виміряна за температури, набагато нижчої від Тс. Знайдені величини були близько 80 кДж/моль. Дослідження молекулярно-механічних моделей адуктів показало, що найбільші стеричні перепони має обертання в “стирольному” фрагменті адукту (Рис.5).

Порівняння гемінальних КССВ протонів сукцинімідних кілець D та E (Рис.8) у адуктах 7 показало незвичну величину у 21.7-22 Гц. для КССВ протонів Ha Hb кільця E проти 17.6-18 Гц для протонів Hc Hd кільця D. Це можна пояснити додатковим впливом подвійного зв’язку, аналогічно відомому з літератури (Х.Гюнтер) підвищенню відповідної КССВ при переході від метану до ацетонітрилу та малонодинітрилу, а також КССВ у циклопентандионі-1,3, яка для виділених протонів складає 21.5 Гц. (Рис.8). У останньому випадку маємо максимальну структурну подібність фрагментів та максимально близьке значення КССВ, що є переконливим доказом вірності наведених пояснень (Рис.8). Отже, вказана КССВ є однозначним індикатором екзоциклічного подвійного зв’язку у сукцинімідному кільці, що є унікальним результатом описуваного перегрупування. Отже, прояв такої КССВ у адуктах, отриманих при взаємодії похідних ізоіндолів з малеїнімідами (або їх структурними аналогами) однозначно вказує на протікання перегрупування, подібного до описаного для піридо[2,1-a]ізоіндолу. На цей висновок можна спиратись при подальшому дослідженні похідних ізоіндолу.

У наступному розділі (розділ 3), з метою дослідження взаємодії з малеїнімідами, ми розглянули можливості синтезу інших конденсованих ізоіндолів, виходячи з наступної схеми ретро-синтетичного підходу (схема 2) (Ф.С.Бабічев і співр.).

Ми синтезували (схема 3) нову сполуку - метиловий естер 2-(2-оксо-циклогексанкарбоніл) бензойної кислоти 9 який містить ?-дикетонний фрагмент, а тому може стати зручною вихідною сполукою у синтезі прекурсорів для синтезів різноманітних конденсованих ізоіндолів (схема 4). Нами на його основі було синтезовано ряд похідних нової гетероциклічної системи 1,3,4,7-тетрагідро-2H-ізоіндоло[2,1-b]індазолу (13, 15, 16). Додатково було описано ряд проміжних сполук та продуктів типових для них реакцій (сполуки 11-14). А при взаємодії дикетону 9 з амідинами відбувається очікуване замикання піримідинового циклу (сполуки 10), що, однак, супроводжується неочікуваним спонтанним гідролізом естерної групи (схема 5) – феноменом, що не спостерігався при замиканнях піразольного кільця (сполука 11). Даний феномен можна пояснити внутрішньомолекулярним нуклеофільним каталізом атомом нітрогену піримідинового кільця (рис.9).

1,3,4,7-тетрагідро-2H-ізоіндоло[2,1-b]індазол 15, що отримується відновленням 13 LiAlH4, є похідним піразоло[5,1-a]ізоіндолу 18 і може існувати у вигляді декількох таутомерних форм (15, 15а), однак, за даними ПМР, реалізується 6Н-форма (15). Його алкілування по атому нітрогену – це шлях до фіксації власне ізоіндольної ароматичної системи 15а. Слід відзначити, що при отриманні солі 5-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2H-ізоіндоло[2,1-b]індазолію 16, виявилось, що 15 метилюється за умов, значно жорсткіших від таких, у яких, за літературними даними, відбувається реакція метилювання інших похідних азолоізоіндолів, зокрема триазоло- та тетразоло[5,1-а]ізоіндолів 17 (Ф.С.Бабічев і співр.). Додатково, 17 метилюються регіоселективно по атому нітрогену у положенні 1, це пояснювалось пониженою нуклеофільністю атому нітрогену у положені 3. У випадку 18, такий атом нітрогену у положенні 3 є єдиним нуклеофільним центром, а його понижена реакційна здатність до алкілування в сполуці 15 корелює з регіоселективністю алкілування 17.

При дослідженні взаємодії (схема 8) з п-толілмалеїнімідом 5-метил-1,3,4,5-тетрагідро-2H-ізоіндоло [2,1-b]індазолу 19, генерованого депротонуванням солі 16, було отримано адукт складу 1:2, який за спектральними даними мав будову 20, яка є однотипною з перегрупованими адуктами піридо[2,1-a]ізоіндолу 7. Отже, у цьому випадку також відбувається перегрупування, однотипне з описаним (схема 1) для піридо[2,1-a]ізоіндолу.

У наступному розділі (розділ 4) ми звернулися до представника системи 2 - 2,4-диметилпіримідо[2,1-а]ізоіндолу. Дослідження його взаємодії з малеїнімідами показало, що взаємодія в умовах термодинамічного контролю веде до суміші продуктів, з яких було ізольовано похідні 4-аміно-2-R-9-(1-R-2,5-диоксотетрагідро -1H-3- піроліл)-2,3дигідро-1H-бензо[f]ізоіндол-1,3-діонів 22 – жовті, високоплавкі, малорозчинні у більшості органічних розчинників сполуки, розчинам яких властива інтенсивна блакитна флуоресценція. Індивідуальність і чистота зразків та будова отриманих речовин була однозначно встановлена спектральними та аналітичними методами. Отримання таких сполук є незвичним як з досвіду взаємодії з малеїнімідами простих похідних ізоіндолу, так і деяких конденсованих, зокрема вищезгаданого 1 та інших похідних азино- та азолоізоіндолів (Войтенко та співавт.), що досліджуються у нашій наукові групі. Ми пропонуємо наступний механізм утворення цих сполук (схема 9): Спочатку проходить приєднання у два етапи двох молекул малеїніміду з утворенням екзо-адуктів Міхаеля-Дільса-Альдера 21, які містять напружену 7-азанорборненову систему. Остання здатна до екструзії місткового атому нітрогену, що і відбувається у цьому випадку, та супроводжується ароматизацією нафталінового кільця. Нарешті, відбувається відщеплення бувшого фрагменту піримідинового кільця шляхом гідролізу імінового, або єнамінового зв’язку.

Далі порівнюється взаємодія піридо[2,1-а] та 2,4 -диметилпіримідо[2,1-а]ізоіндолів з малеїнімідами, які згідно припущених механізмів взаємодії, дають при цьому однотипні інтермедіати (6 та 21), які, однак, перетворюються в подальшому зовсім по-різному (схема 10). Інтермедіат 21 відрізняється від 6 наявністю двох периферійних метильних груп та атому нітрогену піридинового типу замість групи СН у бувшому положенні 1 азиноізоіндолу (Z=CH або N, Рис.10). Остання різниця видається ключовою для направлення подальших перетворень вказаних інтермедіатів за різними шляхами, оскільки нітроген піридинового типу має значні від’ємні як резонансні, так і індуктивні ефекти, порівняно з СН групою. Розглядаючи загальну будову обговорюваних інтермедіатів на базі моделей, отриманих молекулярно-механічними розрахунками, можна помітити, що містковий зв’язок С С просторово розміщений так, що може вступати в певне спряження як з С=О групою сукцинімідного кільця так і з єнамінодієновою системою піридинового кільця (Рис.10). Оскільки єнамінодієнова система – очікуваний донор ?-електронів, а С=О група – їх акцептор, то в описаній системі виникає пуш-пульний ефект, що поляризує розриваний звязок С С. Звертаючись до структури 21, бачимо, що там на шляху пуш-пульного ефекту лежить sp2-гібридизований атом N піридинового типу, що є акцептором ?-електронів, як наслідок, 21 в значній мірі позбавлені описуваного пуш-пульного ефекту та перегруповуються у іншому напрямку. У тому ж напрямку впливає і низька енергія ароматизації піримідинового кільця порівняно до такої нафталінового кільця.

ВИСНОВКИ

Знайдено експериментальні докази висловленої раніше на основі квантово-хімічних досліджень гіпотези про 14?-електронну ароматичну систему піридо[2,1-а]ізоіндолу та про активність положень 6,10b у 14?-електронних системах піридо та піримідо[2,1-а]ізоіндолів у реакціях циклоприєднання.

Відкрито два нових перегрупування: показано, що продуктами взаємодії піридо[2,1-а]ізоіндолу з малеїнімідами за умов термодинамічного контролю є нові, неочікувані сполуки [2’-(1-R-2,5-диоксопіролідінен)-2’-(1-R-2,5-диоксопіролідін)метил]феніл піридини, що є продуктами нового перегрупування; показано, що продуктами взаємодії 2,4-диметилпіримідо[2,1-а]ізоіндолу з малеїнімідами є також нові і неочікувані сполуки: 4-аміно-2-(4-R)-9-[1-(4-R)]-2,5-диоксотетрагідро-1H-3-піроліл-2,3дигідро-1H-бензо[f]ізоіндол-1,3-діони, що також є продуктами нового перегрупування та наступної фрагментації.
Утворення вказаних сполук пояснено послідовним приєднанням двох малеїнімідних компонентів до ізоіндольного за Міхаелем та Дільсом-Альдером з формуванням проміжних адуктів складу 1:2, що є спільним для обох конденсованих ізоіндолів, та наступними перегрупуваннями утворених проміжних трициклічних 7-азанорборненових систем, що супроводжуються неоднотипними розривами їх місткових зв’язків.

Запропоновано препаративну методику синтезу [2’-(1-R-2,5-диоксопіролідінен)-2’-(1-R-2,5-диоксопіролідін)метил]феніл піридинів. Показано, що у розчинах вони існують у вигляді рівноважної суміші діастереомерів. Вільна енергія активації процесу взаємного переходу складає 78-80 кДж/моль.

На основі аналізу спектральних характеристик вироблено критерії ідентифікації перегрупованих адуктів, які можна використовувати для дослідження циклоприєднання у інших конденсованих ізоіндольних системах без використання РСА. Вказані критерії було використано для ідентифікації отриманого при взаємодії 1,3,4,5-тетрагідро-2H-ізоіндоло[2,1-b]індазолу з п-толілмалеїнімідом 1-(п-толіл)-3-1-(п-толіл)-2,5-діоксотетрагідро-1H-3-піроліліден[2-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1H-3-індазоліл)феніл]метил-2,5-піролідиндіону, як продукту перегрупування, однотипного до такого для піридо[2,1-а]ізоіндолу.

Пропонуються нові синтетичні еквіваленти для побудови конденсованих ізоіндолів на основі метилового естеру 2-(2-оксоциклогексанкарбоніл)бензойної кислоти. Показано нові шляхи з їх використання при добуванні похідних піразоло[5,1-a]ізоіндолу.

Методом РСА було детально досліджено особливості будови 9 сполук.

ПУБЛІКАЦІЇ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ.

Voitenko Z.V. , Pocholenko O.A. , Chkarov O.O., Shishkin O.V. , Shishkina S.V., Dall’ava A.,. Vedrenne M , Sanchez M. , Wolf J. G. Structure of the cycloaddition adducts of pyrido (2,1-a)isoindole with maleimide derivatives: X-ray diffraction analysis and 1H NMR variable temperature spectra// Eur. J. Org. Chem.- 2001.- Vol.7.- P. 1401-1405.

Войтенко З.В., Похоленко А.А., Шкаров О.О., Ковтуненко В.А., Бабичев Ф.С. Циклоприсоединение в конденсированных изоиндолах. 2 Метод синтеза новых производных 2-фенилпиридина // Хим. Гет. Соед.-2002.-№ 2.- C. 211-218.

Похоленко О.А., Войтенко З.В. Новий метод синтезу 1-(о-карбоксифеніл)-1,3-дикетонів: синтез метилового естеру 2-(2-оксо-циклогексанкарбоніл)бензойної кислоти// Вісн. Київ. Ун.-ту. Хімія.-2003.-Bип.39-40.-C.87-89.

Ковтуненко В.О., Похоленко О.А., Войтенко З.В., Карбовська Р.В., Тилтін А.К. Взаємодія 2,4-диметилпіримідо[2,1-a]ізоіндолу з малеїнімідами // Вісн. Київ. Ун.-ту. Хімія.-2003.-Bип.39-40.-C.90-91.

Патент 38328А, UA МПК С 07 D 403/14. Спосіб одежання похідних 3-(2,5-діоксо-1-R-тетрагідро-1Н-3-піроліліден(2-(гетарил)феніл)метил)-1-R-2,5-піролідиндіонів та трициклічні похідні 7-азабензонорборненової системи як проміжні сполуки./ Самойленко В.П. Войтенко З.В. Похоленко О.А. № 2000127614; Заявл. 28.12.00; Опубл. 15.05.01; Бюл. № 4. - 14с.

Pokholenko О. A., Kondratov I.S., Voitenko Z.V. New potentially biologically active derivatives of pyrazoloisoindole system // Тезисы докладов Международной научно-практической конференции “Новые технологии получения и применения биологически активных веществ”. Алушта, Крым. Украина, 20-25 мая 2002.- Симферополь. Издат-во КНЦ. -2002.-С.47-48.

Pokholenko O.A., Kondratov I.S., Voitenko Z.V., Andrй C. , Wolf C. Synthesis and further conversions of 2-(2-oxocyclohexylcarbonyl)benzoic acid derivatives // SFS Eurochem.- Toulouse (France).- 8-11 July 2002.

Voitenko Z.V., Pokholenko O.A., Vedrenne M., Pelletier G., Leroy E., Ilkun L., Wolf J.G. Rearrangement original des adduits de cycloaddition du 2,4-dimethyl pirimido[2,1-A]isoindole avec les maleimides: apport des spectres de fluorescence // - Premiere Journee de Spectrofluorescence.- Toulouse (France)- 2002.

Похоленко О.А., Ількун О.Т., Тилтін А.К., Войтенко З.В. Bзаємодія 2,4-диметилпіримідо[2,1-a]ізоіндолу з малеїнімідами // Збірка тез доповідей Третьої Всеукраїнської конференції студентів та аспірантів “Сучасні проблеми хімії”.- Київ (Україна).- 16-17 травня 2002 р.- С.110.

Похоленко О.А., Кондратов І.C., Гавриленко Н.В., Сіленко О.М., Войтенко З.В. Cинтез та хімічні властивості метилового естеру 2 оксоциклогексилкарбоніл) бензойної кислоти // Збірка тез доповідей Третьої Всеукраїнської конференції студентів та аспірантів “Сучасні проблеми хімії”.- Київ (Україна).- 16-17 травня 2002 р.- С.113.

Похоленко О.А., Войтенко З.В., Тилтін А.К. Реакції 2,4- диметилпіримідо[2,1-a]ізоіндолу з похідними малеїніміду // Тези доповідей ХІХ української конференції з органічної хімії.- Львів (Україна).- 10-14 вересня 2001 р.- С.541.

Voitenko Z.V., Pokholenko O.A., Karbovs’ka R.V., Il’kun O.T., Kovtunenko V.O., Wolf J.G. Interaction of 2,4-dimethylpyrimido[2,1-a]isoindole with maleimide derivatives // Book of abstracts 12-eme Journee chimie Grand Sud-Ouest.- Montpellier (France).- 22 novembre 2002.- P.3-03.

Pokholenko О.А., Voitenko Z. Synthesis of 2,3-tetramethylene-1-methyl-1H,6H-pyrazolo[5,1-a]isoindolim perchlorate and reaction of 2,3-tetramethylene-1-methyl-1H-pyrazolo[5,1-a]isoindole with p-tolylmaleinimide // Book of abstracts of Second International Chemistry Conference Toulouse-Kiev.- Toulouse (France).- 2-3 June 2003.- P.62.

Massou S., Vedreunne M., Pokholenko O.A., Wolf J.G. , Voitenko Z.V. Low temperature effects in PMR of 1-(p-tolyl)-3-1-(p-tolyl)-2,5-dioxotetrahydro-1H-3-pyrrolyliden[2-(2-pyridyl)phenyl] methyl-2,5-pyrrolidinedione // Book of abstracts of Second International Chemistry Conference.-Toulouse-Kiev.-Toulouse (France).-2-3 June 2003.-P.35.

Pokholenko O.A., Voitenko Z.V., Kovtunenko V.O. Push-pull effect within tricyclic 7-azabenzonorbornenes with annelated succinimide and heterocycle rings // Book of abstracts of Second International Chemistry Conference.-Toulouse-Kiev.-Toulouse (France).-2-3 June 2003.-P.25.

Pokholenko O.А., Voitenko Z. , Donadieu B., Bonnet J.J. Comparative analysis of aromatic systems in pyrido[2,1-a]isoindole and 6H- pyrido[2,1-a]isoindolium bromide based on X-ray crystallographic studies. // Book of abstracts of Second International Chemistry Conference.-Toulouse-Kiev.-Toulouse (France).-2-3 June 2003.-P.68.

Pokholenko O.А., Andre Ch., Wolf J.G., Voitenko Z.V. Sterically hindered 1-aryl-3-1-aryl-2,5-dioxotetrahydro-1H-3-pyrrolyliden[2-(2-pyridyl)phenyl]methyl-2,5-pyrrolidinediones // Book of abstracts of Second International Chemistry Conference.-Toulouse-Kiev.-Toulouse (France).-2-3 June 2003.-P.64.

Анотація:

Похоленко О.А. Взаємодія піридо[2,1-а]ізоіндолу та 2,4-диметилпіримідо[2,1-а]ізоіндолу з малеїнімідами та синтез нових похідних конденсованих ізоіндолів – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 – органічна хімія. – Київський національний університет імені Тараса Шевченка, Київ, 2003.

Методом РСА вивчено будову піридо[2,1-a]ізоіндолу та його 6Н-протонованої форми, показано 14?-електронний характер ароматичної системи піридо[2,1-a]ізоіндолу. Вивчено взаємодію піридо[2,1-a]ізоіндолу з малеїнімідами у співвідношенні 1:2 в умовах термодинамічного контролю, що призводить до [2’-(1-R-2,5-диоксопіролідінен)-2’-(1-R-2,5-диоксопіролідін)метил]феніл піридинів як продуктів нового перегрупування. Проаналізовано динамічні ефекти у спектрах ЯМР отриманих адуктів, які є наслідком атропоізомерії, притаманної даним сполукам, досліджено зміну ПМР-спектрів при зміні температури, знайдено коалесценцію подвоєних сигналів сукцинімідного кільця та ?-піридинового протону [2’-(1-R-2,5-диоксопіролідінен)-2’-(1-R-2,5-диоксопіролідін)метил]феніл піридинів, розраховано вільну енергію активації процесу взаємопереходу їх атропоізомерів що складала величину 78-80 кДж/моль, знайдено спектральні критерії ідентифікації продуктів відкритого перегрупування. Синтезовано нові похідні піразоло[5,1-a]ізоіндолу та показано, що взаємодія 5-метил-1,3,4,5-тетрагідро-2H-ізоіндоло[2,1-b]індазолу з п-толілмалеїнімідом проходить з перегрупуванням, аналогічним перегрупуванню у реакції піридо[2,1-a]ізоіндолу з малеїнімідами. Досліджено взаємодію 2,4-диметилпіримідо[2,1-а]ізоіндолу з малеїнімідами в умовах термодинамічного контролю, що проходить з утворенням 4-аміно-2-R-9-(1-R-2,5-диоксотетрагідро -1H-3- піроліл)-2,3дигідро-1H-бензо[f]ізоіндол-1,3-діонів.

Ключові слова: піридо[2,1-a]ізоіндол, 2,4-диметилпіримідо[2,1-a]ізоіндол, піразоло[5,1-a]ізоіндол, малеїнімід, реакція Міхаеля, реакція Дільса-Альдера, спряжене приєднання, 7-азанорборнени, перегрупування, атропоізомерія, коалесценція.

Аннотация:

Похоленко А.А.. Взаимодействие пиридо[2,1-а]изоиндола и 2,4-диметилпиримидо[2,1-а]изоиндола с малеинимидами и синтез новых производных конденсированных изоиндолов – Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 – органическая химия. – Киевский национальный университет имени Тараса Шевченко, Киев, 2003.

Методом РСА изучено строение пиридо[2,1-a]изоиндола и его 6Н-протонированной формы, показано 14?-электронный характер ароматической системы пиридо[2,1-a]изоиндола. Изучено взаимодействие пиридо[2,1-a]изоиндола с малеинимидами в условиях термодинамического контроля, которое осуществляется в соотношении 1:2 и приводит к [2’-(1-R-2,5-диоксопирролидинен)-2’-(1-R-2,5-диоксопирролидин)метил]фенил пиридинам как продуктам новой перегруппировки. Найдены спектральные критерии идентификации продуктов такой перегруппировки. Проанализированы динамические эффекты в спектрах ЯМР синтезированных аддуктов, в частности исследовано изменение ПМР-спектров при смене температуры для отдельных представителей перегруппированных аддуктов в диапазонах высоких и низких температур, найдена коалесценция удвоенных сигналов сукцинимидного кольца и ?-пиридинового протона, рассчитана свободная энергия активации процесса, которая составила 78-80 кДж/моль, показано что источником данных эффектов является атропоизомерия. Синтезированы новые производные пиразоло[5,1-a]изоиндола. Показано, что взаимодействие 5-метил-1,3,4,5-тетрагидро-2H-изоиндоло[2,1-b]индазола с п-толилмалеинимидом протекает с перегруппировкой, аналогичной перегруппировке в реакции пиридо[2,1-a]изоиндола с малеинимидами. Изучено взаимодействие 2,4-диметил пиримидо[2,1-a]изоиндола с малеинимидами, которое осуществляется в соотношении 1:2 и приводит к 4-амино-2-(4-R)-9-[1-(4-R)]-2,5-диоксотетрагидро-1H-3-пирролил-2,3дигидро-1H-бензо[f]изоиндол-1,3-дионам.

Ключевые слова: пиридо[2,1-a]изоиндол, 2,4-диметилпиримидо[2,1-a]изоиндол, пиразоло[5,1-a]изоиндол, малеинимид, реакция Михаэля, реакция Дильса-Альдера, 7-азанорборнены, перегруппировка, атропоизомерия, коалесценция.

Summary:

Pokholenko O.A.. Reaction of pyrido[2,1-а]isoindole and 2,4-dimethylpyrimido[2,1-а]isoindole with maleimides and synthesis of novel derivatives of annelated isoindoles. – Manuscript. Thesis for a candidate degree in Chemical Sciences on speciality 02.00.03 – organic chemistry. – Kyiv National Taras Shevchenko University, Kyiv, 2003.

Molecules of pyrido[2,1-a]isoindole and pyrido[2,1-a]isoindolium were studied crystallographically. Pyrido[2,1-a]isoindole was shown to have integral 14р-electrone aromatic system with noticeable localization of peripheral double bonds in pyridine and benzene rings.

Reaction between pyrido[2,1-a]isoindole and maleimides was systematically studied and found to lead to [2’-(1-R-2,5-dioxopyrrolidinene)-2’-(1-R-2,5-dioxopyrrolidine)methyl] phenyl pyridines (E-diastereomers) as products of new rearrangement in the conditions of thermodynamic control. The following mechanism of the reaction seems likely : the first molecule of maleimide adds to the 6 position of pyrido[2,1-a]isoindole in a Michael reaction, then the newly formed isoindole structure incorporates the second maleimide molecule through positions 6, 10b in Diels-Alder reaction. The obtained 7-azanorbornene structure is constrained because of annelated rings and crowded medium. Therefore it rearranges into end product. The process seems to be thermodinamically favoured because of constrained cycle cleavage and aromatization of pyridine ring. The proposed mechanism explains stereospecific formation of E-diastereomers of the rearranged adducts. PMR spectra of the adducts present complicated patterns, variated with temperature change, thus indicating the dynamic processes. Irradiation experiments in PMR as well as PMR registration at low temperatures (down to 173K) allowed separation of the observed complex patterns into groups of signals belonging to individual participants of dynamic process and proved them to be atropoisomers. Coalescence temperature measurement gave the free activation energy of the convertion between the atropoisomers in the range of 78-80 kJ/mol.

Analysis of spectral characteristics of obtained adducts lead to formulation of spectral criteria for identification of similar structures, containing 2’-(1-R-2,5-dioxopyrrolidinene)-2’-(1-R-2,5-dioxopyrrolidine)methyl fragment.

New derivatives of pyrazolo[5,1-a]isoindole were obtained, 5-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-isoindolo[2,1-b]indazole was found to react with p-tolylmaleinimide with rearrangement, similar to described for pyrido[2,1-a]isoindole.

Reaction of 2,4-dimethylpyrimido[2,1-a]isoindole with maleimides in the conditions of thermodynamic control was found to lead to 4-amino-2-R-9-(1-R-2,5-dioxotetrahydro-1H-3-pyrrolyl)-2,3-dihydro-1H-benzo[f]isoindole-1,3-diones, where R comes from maleimide component. The proposed mechanism includes the addition of the first molecule of maleimide to the 6 position of pyrimido[2,1-a]isoindole component in a Michael reaction, then the newly formed isoindole structure incorporates the second maleimide molecule through positions 6, 10b in Diels-Alder reaction. The obtained 7-azanorbornene structure is constrained because of annelated rings and crowded medium, therefore it extrudes the 7-aza fragment thus forming naphtalene ring. Finally, the enamine or azomethyne bond hydrolyses thus yielding 4-amino group of the product. The driving force of the reaction seems to be cleavage of constrained 7-azanorbornene system and aromatization of naphtalene ring.

Pyrido[2,1-a]isoindole and 2,4-dimethylpyrimido[2,1-a]isoindole react with maleimides in similar way until the 7-azanorbornene intermediate is formed. The difference of the intermediates is either CH group or N atom in the 1 position of azino[2,1-a]isoindole fragment. This difference seems to be the trigger of the further reaction pathway because of negative mesomeric and inductive effect of such nitrogen.

Key words: pyrido[2,1-a]isoindole, pyrimido[2,1-a]isoindole, pyrazolo[5,1-a]isoindole, maleimide, Michael reaction, Diels-Alder reaction,7-azanorbornenes, rearrangement, coalescence, atropoisomers.