ІНСТИТУТ ОЧНИХ ХВОРОБ І ТКАНИННОЇ ТЕРАПІЇ

ІМ. В.П.ФІЛАТОВА АМН УКРАЇНИ

Петруня Ольга Михайлівна

УДК 617.735-002:616.633.66:615.37

ЕФФЕКТИВНІСТЬ АНТРАЛЮ ТА ЕРБІСОЛУ В КОМПЛЕКСНІЙ ТЕРАПІЇ ХВОРИХ НА ПРОСТУ ДІАБЕТИЧНУ РЕТИНОПАТІЮ

14.01.18 – очні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Одеса – 2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Луганському державному медичному університеті МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Логай Іван Михайлович, Інститут очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П.Філатова АМН України, директор

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Кашинцева Людмила Терентіївна, Інститут очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П.Філатова АМН України, головний науковий співробітник відділення офтальмоендокриноло-гії та мікрохірургічного лікування глаукоми

доктор медичних наук, професор Веселовська Зоя Федорівна, Київський міський центр судинно-ендокринних захворювань органу зору Київської міської клінічної лікарні № 1 МОЗ України, директор

Провідна установа: Донецький державний медичний університет ім. М.Горького, кафедра очних хвороб, МОЗ України, м. Донецьк

Захист відбудеться “_25_”_квітня__2003 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.556.01 в Інституті очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П.Філатова АМН України (65061, Одеса-61, Французький бульвар, 49/51).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П.Філатова АМН України (65061, Одеса-61, Французький бульвар, 49/51).

Автореферат розісланий “ 25” березня 2003 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор _____________ Пономарчук В.С.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Цукровий діабет (ЦД) у теперішній час вий-шов на третє місце серед безпосередніх причин смерті у світі після сер-це-во-судин-них і онкологічних захворювань і займає лідируюче поло-жен-ня по частоті ус-к-ладнень, які призводять до ранньої інвалідізації хворих (Єфімов А.С., 1997). За-раз у світі більш ніж 100 млн. хворих на ЦД, щорічний приріст їх складає 5-7%, а кожні 15 років їх кількість подвоюється (Дедов І.І., 1997). Тому пи-тан-ня лікування і профілактики ускладнень ЦД є одними з важливих в сучасній медицині.

Відповідно до сучасної концепції патогенезу ЦД, провідне значення в ме-ха-нізмі виникнення уражень органів і тканин мають імунопатологічні ре-ак-ції, що грають також важливу роль у формуванні діабетичних мікро-ангіо-па-тій (Єфімов А.С., 1989, 1996; Кашинцева Л.Т., 1990, 1995, 1996; Гогіна І.Ф., 1995; Слепова О.С., 1996; Логай І.М. у співавт., 1998). Доведено роз-ви-ток аутоімунних реакцій у хворих на ЦД, спрямованих проти різних тканин-них структур, у тому числі і проти -клітин підшлункової залози (Єфімов А.С., 1989, 1996; Фролов В.М. у співавт., 1996). У патогенезі ЦД і його уск-лад-нень суттєве значення грають також вільнорадикальні процеси, що приз-во-дять до альтерації клітин і тканин, поразки мікросудинного русла (Ка-шин-це-ва Л.Т., 1995, 1996; Єфімов А.С., 1996). Ці зміни, як правило, від-бува-ють-ся на фоні порушень у системі антиоксидантного захисту, що погіршує пе-ре-біг патологічного процесу, служить причиною розвитку ускладнень діабету.

Ураження органа зору при ЦД, насамперед, розвиток діабетичної ре-тино-па-тії (ДР), є однією з головних причин сліпоти серед населення розвинутих кра-їн світу. При цьому інвалідність по зору мають більш 10% хворих на ЦД (Кац-нельсон Л.А. у співавт., 1995). Сліпота в хворих на ДР настає в 25 разів час-тіше, ніж у загальній популяції. У патогенезі ДР суттєве значення займають імунні і метаболічні порушення, активація аутоімунних реакцій, розлади мікрогемоциркуляції (Єфімов А.С., 1996; Кашинцева Л.Т., 1996; Дегтяренко Т.В., 1996, 1998; Жабоєдов Г.Д. у співавт., 2000).

Лікування пацієнтів на ДР і профілактика ускладнень з боку сітківки за--ли-шається актуальною і далеко невирішеною проблемою сучасної ме-ди-ци-ни. Це пов'язано насамперед з недостатністю в ряді випадків раціональної па-то--ге-не-тично обґрунтованої терапії, спрямованої на нормалізацію ліпідного і біл--кового обміну, імунного і метаболічного гомеостазу. З огляду на те, що ЦД супроводжується розвитком синдрому метаболічної інтоксикації (Гро-ма-шев--ська Л.Л., 1996), а також активацією аутоімунних і імунокомплексних ре-ак--цій (Єфімов А.С., 1989), можна вважати за доцільне використання пре-па-ра-тів з мембраностабілізуючою і антиоксидантною дією для лікування хворих на ДР. Нашу увагу привернули вітчизняні препарати ербісол та антраль. Ан-траль є координаційним з'єднанням алюмінію з аміно-кар-бо-но-вою кис-лотою, він синтезований в Інституті фізичної хімії АН України і доз-во-ле-ний до клінічного застосування фармакологічним комітетом МОЗ Ук-ра-їни 27.01.94 р. (протокол N1). Антраль володіє вираженими мем-бра-но-стабі-лі-зу-ю-чи-ми, антиоксидантними, протизапальними, анаболічними, ангіо-про--тектор-ни-ми властивостями (Григор'єва А.С. у співавт., 1994; Краснюк Є.П. у спів-авт., 1994; Фролов В.М. у співавт., 2000). Раніше опи-сана ефективність вико-рис--тан-ня ан-т-ра-лю додатково до загальноприйнятої терапії дистрофічних ура-жень сітківки у хворих на хро-нічні ураження печінки (Петруня А.М., 1997), при лікуванні ексу-да-тивних реакцій на інтраокулярну лінзу у пацієнтів піс---ля екст-рак-ції катаракти (Логай І.М. у співавт., 2000). У хворих на ДР антраль раніше не використовувався.

Ербісол є комплексом природних органічних сполук емб-ріо-наль-ної тка-ни-ни великої рогатої худоби. Препарат містить біологічно активні пептиди, які мають імуномодулюючи, протизапальні і анти-дис-тро-фіч-ні влас-тивості. Ербісол стимулює неспецифічний і активізує спе-ци-фіч-ний імунітет, процеси регенерації тканин, позитивно впливає на стан мікро-циркуляції. Препарат не викликає токсичної та алергічної реакції, не має тера-тогенної та канцерогенної дії (Бичкова Н.Г. у співавт., 1995, Боднар П.М. у співавт., 1997, 1999). Раніше ербісол використовувався в комплексному лікуванні хворих на цукровий діабет. Препарат оказує антиатерогенну дію, сприяє компен-са-ції діабету, поліпшує серцеву діяльність (Лопушенко Н.І., 1999). В офтальмології ербісол використовувався в експериментальних дос-лід-женнях при лікуванні хімічних опіків ока, при цьому вста-нов-лено, що препарат прискорює регенерацію тканини рогівки, знижує вираженість її помутнінь (Панько О.М. у співавт., 1998). Для лікування пацієнтів на ДР препарат раніше не використовувався.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисер-та-ційна робота виконувалася в Луганському державному медичному універ-си-теті, Луганській обласній клінічній лікарні, відділі екологічної генетики й іму-нології Українського науково-генетичного центру НАН України від-по-від-но до основного плану НДР Луганського державного медичного університету і являє собою фрагмент НДР "Вивчення патогенетичних механізмів дії та клінічної ефективності нових українських препаратів амізону та антралю" (N держреєстрації 0100V001927), в якій Петруня О.М. була співвиконавцем.

Мета і задачі дослідження. Мета роботи: підвищення ефективності комплексного медикаментозного лікування хворих на просту діабетичну ретинопатію з використанням мембраностабілізатора антралю та імуномодулятора ербісолу.

Для досягнення поставленої мети необхідно вирішити наступні задачі:

1.

2.

3.

4.

Об'єкт дослідження – хворі на просту (непроліферативну) діабетичну ретинопатію.

Предмет дослідження – вплив антралю та ербісолу на функціональні показники органу зору, загальний та місцевий імунітет, показники вільнорадикального окислення ліпідів і стан системи антиоксидантного захисту у хворих на просту діабетичну ретинопатію.

Методи дослідження - клінічні, імунологічні: вивчення показників системного та місцевого імунітету, біохімічні: вивчення активності процесів ПОЛ, ферментів системи антиоксидантного захисту, вираженості синдрому метаболічної інтоксикації (СМІ).

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше науково обгрунтовано можливість і доцільність використання мембраностабілізатора антралю та імунокоректора ербісолу для лікування хворих на просту (непроліферативну) діабетичну ретинопатію.

Встановлено, що використання антралю та ербісолу в комплесному лікуванні хворих на просту діабетичну ретинопатію ноормалізує показники системного та місцевого імунітету за рахунок зниження концентрації циркулюючих імуних комплексів (ЦІК), рівня аутоімунних реакцій до антигенів ока, підвищення активності захисних факторів сльози – лізоциму та секреторного імуноглобуліну А.

Додатково відкриті ланки впливу антралю та ербісолу в комплексному лікуванні хворих на просту діабетичну ретинопатію на вираженність синдрому метаболічної інтоксикації за рахунок зменьшення рівня середніх молекул в сироватці крови, на показники вільнорадикального окислення ліпідів, знижуючи рівень проміжних та кінцевих продуктів ПОЛ на тлі нормалізації активності ферментів антиоксидантного захисту.

Доведено, що при включенні мембраностабілізатора антралю та імунокректора ербісолу до комплексного лікування хворих на просту діабетичну ретинопатію виявлено синергізм комбінованного застосування цих препаратів у вигляді сумації ефектів, що впливають на функціональні показники зорового аналізатора.

Практичне значення одержаних результатів. Запропоновано патогенетично обґрунтовану схему комбінованого лікування хворих на просту ДР шляхом додаткового включення до комплексної терапії антралю по 0,2 г три рази на добу протягом 10-14 днів та ербісолу по 2,0 мл внутрішньом’язево щоденно протягом 15-20 днів в залежності від вираженості патологічного процесу в сітківці.

Показано, що тривале збереження циркулюючих імуних коплексів у сироватці крові більше 3,6 г/л, кон-цен-трації середніх молекул більше 1,1 г/л; зниження концентрації секреторного імуноглобуліну А сльо-зи нижче 0,16 г/л, міграційного індексу (МІ) з антигеном сітківки нижче 0,6 є ознаками недоцільності застосування запропонованої комплексної терапії у хворих на просту діабетичну ретинопатію.

Матеріали дисертації включені до Реєстру галузевих нововведень №215/17/2 “Спосіб лікування хворих на непроліферативну діабетичну ретинопатію”.

Отримані результати досліджень впроваджені в практичну діяльність 8 оч-них відділень Луганської, Одеської, Харківської, Запорізької, Київської, До-нецької областей. Основні наукові і практичні положення роботи впро-вад-же-но в учбовий процес і використовуються при читанні лекцій і проведенні прак-тичних занять на кафедрах очних хвороб Луганського, Харківського, До-нець-кого, Запорізького, Вінницького і Одеського державних медичних уні-вер-ситетів.

Особистий внесок здобувача. Ініціатива та обґрунтування напрямку на--укових досліджень належать здобувачу. Методологічна частина і ви-ко-рис-тан--ня методів дослідження хворих належать науковому керівнику роботи – док--тору медичних наук, професору І.М.Логаю. Автором самостійно про-ве-де-ні клінічні обстеження та лікування 136 хворих (272 ока) на просту ДР в очному та ен-докринологічному відділеннях Луганської обласної клінічної лікарні (ЛОКЛ). Імунологічні та біохімічні обстеження хворих проводились на базах біохімічної та імунологічної лабораторій ЛОКБ, міжкафедральної імунологічної лабораторії Луганського державного медичного університету.Прий-ма--ла безпосередню участь в аналізі отриманних результатів біохімічних і іму-но-ло-гіч--них дос-лід-жень у хворих, що спостерігалися. Самостійно проводила офтальмологічні дослідження, проаналізувала результати лікування органу зору з використанням препаратів антралю та ербісолу у хворих на просту ДР і провела диспансерне спостереження протягом трьох років за 112 хворими, яке включало вивчення функціональних показників зорового аналізатора, офтальмоскопічної картини, імунного статусу, активності процесів ПОЛ, активності ферментів АОЗ, вираженості синдрому метаболічної інтоксикації. Самостійно проведено математичний аналіз і статистична обробка отриманих результатів.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації докладені й обго-ворені на Ювілейній науково-практичній конференції офталь-мо-ло-гів, присвяченій 100-річчю з дня народження професора С.П.Петруні (Лу-ганськ, 1999); I Міжнародній кон-фе-рен-ції “Сучасні аспекти судинно-ендокринних захворювань органу зору: діаг-ностика, профілактика, засоби лікування” (Київ, 2000); Всеросійській науково-практичній конференції, при-с--вяченій 100-річчю Московського НДІ очних хвороб ім. Гельмгольца (Мос-к-ва, 2000), XIII конгресі Європейського товариства офтальмологів (Стамбул, Ту-реч-чина, 2001), міжобласній конференції офтальмологів (Донецьк, 2001), Х з’їзді офтальмологів України (Одеса, 2002), на засіданнях обласного товариства офтальмологів (Луганськ).

Публікації. Результати дисертації опубліковані в 10 роботах, у тому числі в 5 статтях у спеціалізованих виданнях, затверджених ВАК України 5 тезах доповідей на наукових конференціях і симпозіумах.

Структура й обсяг дисертації. Дисертація викладена на 162 сторінках. Складається з вступу, 6 розділів (огляд літератури, матеріали і методи, 4 роз-ді-лів власних досліджень), аналізу і узагальнення результатів досліджень, вис-новків. Ілюстрована 32 таблицями і 31 рисун-ко-м, що займає 33 сторінки. Список використаних літературних джерел містить 199 найменувань, з них 65 – вітчизняних, 65 – з країн СНД, 69 – іноземних, що займає 20 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріали та методи дослідження. Обстежено 136 хворих (272 ока) на просту ДР. Серед них було 60 чоловіків, 76 – жінок в віці від 19 до 58 років. ЦД I типу був діагностовано у 37 чоловік, II типу - у 99. Стан компенсації вуглеводного обміну спостерігався у 89 осіб, декомпенсації - у 47. Середньоважкий перебіг ЦД діагностовано у 93 хворих, важкий – у 43. Контрольну групу для вироблення норми імунних та біохімічних показників склали 112 практично здорових осіб – разових донорів станції переливання крові, що проживають у тому ж регіоні, порівнянних із групою обстежених хворих за віком і статтю. У 38 хворих діагностовано початкову стадію простої ДР, у 69 – розвинуту (виражену) , у 29 – далекозайшовшу стадію.

З інших очних захворювань діагностовано діабетичну двобічну почат-ко-ву катаракту - у 16 (11,7%), міо-пію середнього чи високого ступеня - у 10 (7,4%) на обох очах, гі-пер-мет-ро-піч-ну реф-ракцію – у 8 (5,9%) пацієнтів на обох очах. У 15 (11,0%) хворих на обох очах виявлені помутніння і дес-трук-ція склоподібного тіла. Із загальної со-ма--тичної патології діагноз вегето-су-дин-ної дистонії (ВСД) був вста-новлений у 23 (16,9%), дисметаболічної енце-фа-ло-патії (ДМЕ) - у 58 (42,6%), ішемічної хвороби серця - у 46 (33,8%), гіпертонічної хвороби - у 21 (15,4%).

Лікування хворих на ДР проводилося комплексно сумісно з ендокринологом з урахуванням змін очного дна, порушень загального характеру, що виникають при цукровому діабеті.

Для вивчення ефективності використання антралю і ербісолу пацієнти були розподілені на 4 групи, рандомізовані за віком і клінічною формою ураження сітківки. Першу групу (група співставлення) склали 32 пацієнта (64 ока), які отримували лише загальноприйняту в клініці терапію, що включає ангіопротектори, ретино-про-текто-ри, вітаміно-тканинну терапію, анаболічні стероїди, засоби, що поліпшують реологічні властивості крові, су-дин-но--роз-ширюючі препарати.

Другу групу склали 36 хворих (72 ока), які отримували додатково до загальноприйнятої терапії антраль по 0,2 г три рази на добу всередину протягом 10-14 днів. В третю групу увійшло 30 пацієнтів (60 очей), які отримували додатково до загальноприйнятої терапії ербісол по 2,0 мл внутрішньом’язово щоденно протягом 15-20 днів. Решта 38 пацієнтів (76 очей) склали четверту групу, які отримували додатково до загальноприйнятої терапії антраль по 0,2 г три рази на добу всередину протягом 10-14 днів та ербісол по 2,0 мл внутрішньом’язово щоденно протягом 15-20 днів.

Поряд із загальноприйнятими клініко-лабораторними й інстру-мен-таль-ни--ми обстеженнями, усім пацієнтам здійснювалося також комплексне спе-ці-аль--не офтальмологічне, імунологічне і біохімічне дослідження. Прово-дилося дос--лідження гостроти зору, рефракції - суб'єктивним методом, поля зору за до--по--могою проекційного периметра. Площа сліпої плями досліджувалася ме-то-дом кампіметрії. Здійснювалася офтальмоскопія в прямому і зворотному різновидах, офтальмохромоскопія, біомікроофталь-мос-ко-пія за допомогою щілин-ної лампи ЩЛ-2М. Фотореєстрація картини очного дна здійснювалася за допомогою апарату "Ретинофот" (Carl Zeiss Jena, Germany).

Електрофізіологічні показники органу зору досліджувалися за допомогою діагностичного модуля стимулятора офтальмологічного КНСО2-91 "Фосфен" (Одеса), при цьому виявлялися наступні показники: поріг електричної чутливості за фосфеном (ПЕЧФ), критична частота зникнення мигтінь за фосфеном (КЧЗМФ), критична частота злиття мигтінь (КЧЗМ).

Клітинні показники імунітету вивчалися в цитотоксичному тесті (Фро-лов В.М. у співавт., 1989) за допомогою моноклональних антитіл (МКАТ). Вико--рис-товувалися комерційні МКАТ класів СD3+ (тотальна популяція Т-лім---фо--ци-тів), CD4+ (Т-хелпери/індуктори), CD8+ (Т-супресори/кілери), CD22+ (В-лім-фоцити), фірми Ortho Diagnostic Systems Inc (USA). Рівень ЦІК виз--начали за методом преципітації в розчині полі-ети-лен-гліколю (ПЕГ) з моле-ку-ляр-ною масою 6000 дальтон (Фролов В.М. у спів-авт., 1986). Молекулярний склад ЦІК (велико-, середньо- і дрібномолекулярні фракції) дос-ліджували за ме-то-дом диференційованої преципітації в 2%, 3,5% і 6% роз-чи-нах ПЕГ (Фролов В.М. у співавт., 1990). Визначення рівня імуноглобулінів сироватки крові ос-нов-них класів проводилося за методом радіальної імунодифузії в агаровому гелі (Mancini G., 1965).

Активність аутоімунних реакцій виявлялася шляхом вивчення сен-сибі-лі---зації імуноцитів периферичної крові до антигенів сітківки (S-Аg), уве-аль-но-го тракту (U-Аg), кришталика (L-Ag) у реакції гальмування міграції лімфо-ци-тів (РГМЛ) за капілярним методом, при цьому обчислювався міграційний ін-декс (МІ) (Фрімель Г., 1986). Стан місцевого імунітету ока оцінювався за рів-нем секреторного імуноглобуліну А (sIgА) і лізоциму сльози. Крім того, проводилося вив-чен--ня титру антитіл (АТ) у сльозі до відповідних антигенів ока (S-Аg, U-Аg, L-Ag) у реакції пасивної гемаглютинації (РПГА) (Слепова О.С. у співавт., 1996). При постановці імунних тестів користувалися методичними рекомендаціями “Прискорена первинна оцінка імунологічного статусу людини” за редакцією Т.В. Дегтяренко (Одеса, 1990).

Біохімічні методи дослідження включали оцінку активності процесів ПОЛ за рівнем кінцевого продукту пероксидації біомембран - малонового ді-аль-де-гіду (МДА) (Коробейнікова О.Н. у співавт., 1989) і проміжних про-дук-тів ПОЛ - дієнових кон'югат (ДК) (Гаврилова В.Б. у співавт., 1983). Дослід-жу-ва-лися перекісна резистентність еритроцитів (ПРЕ) за показником перекісного гемолізу еритроцитів (ПГЕ) (Комаров Ф.І. у співавт., 1990). Стан сис-теми антиоксидантного захисту (АОЗ) оцінювали за активністю фер-мен-тів каталази (КТ) і супероксиддисмутази (СОД) (Чеварі С. у співавт., 1991). Розра-ховували інтегральний показник Ф=(КТхСОД)/МДА, що харак-тери-зує анти-оксидантний потенціал сироватки крові. Рівень СМ у сироватці крові виз-начався спектрофотометрично (Ніколайчик В.В. у співавт., 1991).

Обробка результатів дос-лід-жень проводилася за статистичними методами (багатофакторний комп'ютерний ана-ліз) на базі персонального комп'ютеру Intel Pentium 260 MMX за допо-мо-гою стандартного пакету комп'ютерних програм “Statistica”.

Вплив антралю та ербісолу на функціональний стан органу зору у хворих на просту діабетичну ретинопатію. У всіх хворих на просту ДР до лі-ку-вання виявлені суттєві порушення функціональних та електро-фізіо-ло-гіч-них показників органу зору: зниження гостроти зору в 2,0 рази, підвищення площі сліпої плями в середньому в 2,0 рази; сумарне поле зору зменшувалося помірно – на 14% нижче норми. Показник ПЕЧФ підвищувався більш ніж в 2,0 рази, рівень КЧЗМФ та КЧЗМ знижувався на 30% і 25% нижче норми.

У групі співставлення (1 група) після проведеного традиційного ліку-ван-ня в хво-рих не відзначено статистично достовірного підвищення гостроти зору (P>0,05 в порівнянні з попереднім показником) – воно підвищувалося на 14%. Сумарне поле зору в цій групі хворих зрос-та-ло в середньому до 504+2,2 градусів (P<0,05), площа сліпої плями зни-жу-ва-ла-ся до 160+2,8 мм2 (P<0,05), або на 20%. В електрофізіологічних дос-лід-женнях рівень ПЕЧФ знижувався помірно до 86,2+1,7 мкА (P<0,05), показники КЧЗМ і КЧЗМФ підвищувалися незначно - 37,1+1,2 Гц і 40,2+1,4 Гц відповідно (P<0,05) (табл.1).

Використання антралю в 2 групі хворих сприяло поліпшенню клі-ніч-них показників. Так, розсмоктування мікрогеморагій на очному дні відмічено на 4,10,8 діб раніше, нор-ма-лізацію калібру мікросудин (АВК) – на 3,70,6 діб раніше, ніж в 1 групі. Від-мі-че-но також позитивну динаміку клініко-функціональних показників: підви-щен-ня гостроти зору на 24% (P<0,05 в порівнянні з попереднім показником), сумарного поля зо-ру на 11% (P<0,01), зниження площі сліпої плями на 31% (P<0,01). В електрофізіологічних дос-лідженнях спостерігалося зниження показника ПЕЧФ в 1,6 ра-зів (P<0,01), КЧЗМ – в 1,22 рази (P<0,01), КЧЗМФ – в 1.2 рази (P<0,01) (табл. 1).

Аналогічна позитивна динаміка клініко-функціональних показників документована нами в 3 групі хворих, яким додатково призначали ербісол. З функцій органа зору спостерігалося підвищення гостроти зору до 0,58+0,02 од, або на 26% (Р<0,05 в порівнянні з попереднім показником), поля зору до 529+2,4 градусів (Р<0,01), показника КЧЗМФ до 43,1+0,5 Гц (Р<0,01) і КЧЗМ до 38,7+0,5 Гц (Р<0,01). Виявлено паралельне зниження площі сліпої плями в 1,6 разів (Р<0,01), показника ПЕЧФ в 1,5 рази (Р<0,01) (табл. 1).

Максимальне поліпшення клінічних і функціональних показників орга-ну зору відмічено в 4 групі хворих, у яких використовували антраль та ербі-сол в комплексній терапії. Так, вже через 6-8 днів лікування пацієнти відзна-ча-ли поліпшення гостроти зо-ру. В 4 групі розсмоктування гемо- і плаз-мо-ра-гій сітківки відбувалося на 5,4+0,3 днів раніше (P<0,01), набряк сітківки уздовж судин і в місцях біфуркації венул на 4,3+0,5 дні раніше (P<0,01), ніж у 1 групі. Вияв-ле-но поліпшення ста-ну мікрогемодинаміки при офтальмоскопії, при цьому АВК збільшувався до 1:3, нормалізувався калібр і хід мікросудин (на 6,21,3 дні раніше, ніж у 1 групі).

Таблиця 1

Функціональні і електрофізіологічні показники органа зору у хворих на просту ДР після лікування (Mm / %)

Тести | Норма

(n=112) | Группа 1 (n=64) | Группа 2

(n=72) | Группа 3 (n=60) | Группа 4 (n=76)

Гострота зору,од | 1,0±0,05 | 0,49+0,05** +14% | 0,57+0,04** +24% | 0,58+0,02** +26% | 0,62+0,03** +38%

Поле зору, град. | 558±4,7 | 504+2,2** +3% | 531+3,6* +11% | 529+2,4* +9% | 539+1,8* +12%

Кампімет-рія,мм2 | 102±1,2 | 160+2,8** –20% | 140+2,4* –

31% | 128+2,4*

-36% | 120+1,4*

-42%

ПЕЧФ, мкА | 53,3±1,2 | 86,2+1,7**

-25% | 68,5+1,4*

-37% | 70,1+1,5*

-34% | 63,5+1,4*

-43%

КЧЗМ,Гц | 43,5±0,6 | 37,1+1,2* +13% | 39,1+0,3* +22% | 38,7+0,5* +18% | 39,7+0,4* +23%

КЧЗМФ, Гц | 48,9±0,7 | 40,2+1,4* +15% | 42,6+0,7* +22% | 43,1+0,5* +25% | 44,1+0,2* +29%

Примітка. Достовірність різниць по відношенню до норми *- при P<0,05; *- при P<0,01. Відносний показник вказано в % по відношенню до вихідного значення

При функціональних і електрофізіологічних дослідженнях в 4 групі під впливом антралю та ербісолу відзначено поліпшення дос-лід-жуваних показ-ни-ків у 31 (81,6%) осіб на 62 очах. Гострота зору підвищилася в серед-ньо-му на 38%, склавши при цьому 0,62+0,03 од (P<0,05 у порівнянні з попереднім значенням). Поле зору розширювалося до 539+1,8 градусів (P<0,01). Встановлено зменшення площі сліпої плями в середньому до 120+1,4 мм2 (P<0,01). Позитивний вплив запропонованої терапії під-твер-джується елект-рофі-зіо-логічними дослідженнями, при цьому рівень ПЕЧФ знижу-вався до 63,5+1,4 мкА (P<0,01), підвищувалися значення КЧЗМФ і КЧЗМ - до 44,1+0,2 Гц (P<0,01) і 39,7+0,4 Гц (P<0,05) відповідно.

При диспансерному спостереженні протягом 1 року у 31 (81,6%) хво-рих 4 групи виявлено стабілізацію функцій органа зору і патологічного про-це--су в сітківці. У 8 (18,4%) пацієнтів 4 групи вже через 6 місяців відмічено по-гір-шення функцій органу зору. В 2 групі хворих стабілізацію зорових фун-к--цій відмічено у 26 (72,2%) обстежених, в 3 групі – у 22 (73,3%). В 1 групі ста---бі-лізацію клінічних, функціональних і електрофізіологічних показників орга--ну зору встановлено тільки у 16 (50,0%) осіб, тобто була в 1,6 разів ниж-че, ніж в 4 групі і в 1,4 нижче, ніж в 2 і 3 групах. В 1 групі у 3 (9,4%) паці-єн-тів вста-новлена трансформація простої ДР в проліферативну форму на обох очах.

Таким чином, використання антралю та ербісолу додатково до комплексної терапії хворих на просту ДР сприяє поліпшенню функцій органу зору, стабілізації патологічного процесу в сітківці.

Вплив антралю та ербісолу на показники системного і місцевого імунітету у хворих на просту діабетичну ретинопатію. При вивченні імун-но--го статусу у хворих на просту ДР до лікування була встановлена наявність іс--тот-ного зниження рівня загальної популяції Т-клітин в серед-ньо-му до 52,5+1,6% (P<0,01 у порівнянні з нормою). Вияв-ле-но дис-ба--ланс вмісту ре-гу-ля-торних субпопуляцій Т-клітин зі зниженням як цир-ку-лю-ючих Т-хел-пе-рів (40,9+2,1%, P<0,01), так і Т-супресорів (17,2+1,4%, P<0,01). Більш виражене зни-ження зазначених показників встановлено в аб-со-лютному обчисленні, при цьо-му рівень CD4-лімфоцитів склав 0,530,03*109/л (P<0,01), що було в 1,9 ра-зів нижче норми; рівень CD8-клітин зни-жувався до 0,220.02*109/л (P<0,01), що було в 2,2 рази нижче норми. Імуно-регуляторний індекс, що ха-рак-теризує співвідношення хелперно-супресорних субпопуляцій Т-лімфоци-тів (СD4/CD8), мав тенденцію до підвищення і склав 2,38+0,03 (P<0,01).

Встановлено суттєве підвищення рівня ЦІК у сироватці крові до 3,87+0,4 г/л, що в 2,1 рази перевищувало норму (P<0,01). При дослідженні мо--ле-кулярного складу ЦІК встановлено максимальне збільшення найбільш па--тогенних фракцій – середньо- і дрібномолекулярних імунних комплексів, що в абсолютному і відносному обчисленні вірогідно відрізнялися від по-каз-ни--ків норми. Виявлено дисбаланс вмісту імуноглобулінів сироватки крові ос-нов--них класів: рівень IgА мав тенденцію до зниження і склав 1,1±0,04 г/л (P<0,01); концентрація IgМ знижувалася в 1,4 рази нижче норми (P<0,01); в той же час вміст IgG підвищувався до 21,5±0,3 г/л (P<0,01). У РГМЛ вияв-ле-но сенсибілізацію імуноцитів периферичної крові до антигенів ока, що свід-чи-ло про активацію аутоімунних реакцій: МІ з S-Аg у середньому складав 0,62+0,03 (Р<0,01); МІ з U-Ag - 0,55+0,04 (P<0,01), МІ з L-Аg - 0,70+0,04 (P<0,01).

З боку місцевого імунітету ока при вивченні сльози встановлена ана-ло-гіч-на тенденція до активації аутоімунних реакцій, при цьому середній гео-мет-ричний титр АТ до S-Аg склав у всіх групах від 1:184 до 1:194 (P<0,01), до U-Аg – від 1:156 до 1:182 (P<0,01), до L-Аg – від 1:122 до 1:128 (P<0,01). Водночас виявлено зниження концентрації sIgА (0,14+0,04 г/л, P<0,01) і лізоциму (0,63+0,03 мг/мл, P<0,01) сльози.

У групі співставлення (1 група), незважаючи на клінічне поліпшення з боку органу зору, в імунному статусі зберігалися патологічні зміни клітинних і гуморальних факторів, а також показників місцевого імунітету ока.

У пацієнтів 2 групи під впливом антралю ви--яв-лено підвищення кіль-кос-ті Т-лімфоцитів (P<0,05 в порівнянні з попереднім значенням), норма-лі-за-ція субпопуляційного складу Т-лімфоцитів з одночасним підвищенням рівня як CD4- (P<0,05), так і CD8-лімфоцитів (P<0,05). При цьому імуноре-гуля-тор-ний ін--декс CD4/CD8 складав 2,09+0,04 (P<0,05). Спостерігалося зниження кон--це-н-трації ЦІК до 2.81±0.2 г/л (P<0,01) з нормалізацією їх мо-ле-ку-ляр-ного скла-ду, при цьому виявлено пере-важне зниження рівня серед-ньо- і дрібно-мо-ле-ку-лярних фракцій ЦІК. Відмі-чено зни-ження сенси-бі-лі-зації імуноцитів пе-ри-феричної крові до анти-ге-нів ока: МІ з S-Аg (P<0,01), МІ з U-Аg (Р<0,01), МІ з L-Аg (P<0,05). В сльозі в 2 групі відмі-че-но зниження середнього гео-мет-рич-ного титру АТ до S-Аg - 1:156 (Р<0,01), до U-Аg - 1:112 (Р<0,01), до L-Аg – 1:88 (Р<0,01). Паралельно спо-сте-рігалося підвищення кон-цен-трації sIgА (P<0,05) і лізоциму (P<0,01) сльози.

У пацієнтів 3 групи під впливом ербісолу відмічено аналогічну пози-тив-ну динаміку показників імунітету, як і в 2 групі. Виявлено підвищення рів-ня Т-клітин (P<0,01 в порівнянні з попереднім значенням), CD4- і CD8-лім-фоцитів (P<0,05), нормалізація імунорегуляторного індексу CD4/CD8 - 2,08+0,04 (P<0,05). Відмічено зниження концентрації ЦІК до 2.73±0.4 г/л (P<0,05) з нормалізацією їх молекулярного складу, підвищення МІ з анти-ге-на-ми ока (P<0,01). Концентрація імуноглобулінів сироватки крові мала тен-ден-цію до нормалізації: IgA - 1,4±0,03 г/л (P<0,01), IgM - 1,1±0,02 г/л (P>0,05), IgG - 17,1±0,2 г/л (P<0,05). В сльозі відмічено підвищення кон-цен-тра-ції sIgA (P<0,01) і лізоциму (P<0,01), зниження титру АТ до Ag ока: титр АТ до S-Ag склав 1:128 (P<0,01), АТ до U-Ag - 1:96 (P<0,01), АТ до L-Ag - 1:96 (P<0,01).

В імунному статусі у пацієнтів 4 групи під впливом антралю та ербісолу ви-яв--лена максимальна позитивна динаміка імунних тестів. Вста-нов-лено іс-тот-не підвищення рівня Т-лімфоцитів до 1,140,02*109/л (P<0,01), нор-малізація субпо-пуля-цій-ного скла-ду Т-лімфоцитів з одночасним під-ви-щен-ням рівня як CD4- (0,76±0,03*109/л, P<0,01 відповідно), так і CD8-лім-фоци-тів (0.36±0.03*109/л, P<0,01). При цьому імунорегуля-тор-ний ін-декс CD4/CD8 мав тенденцію до зменшення і склав 2,11+0,03 (P<0,05). Спос-те-рігалося знач-не зниження концентрації ЦІК у середньому в 1,6 рази (2,52±0,3 г/л, P<0,01) з нор--малізацією їх молекулярного складу, при цьо-му вияв-ле-но переважне зни-жен--ня рівня середньо- і дрібномолекулярних фрак-цій ЦІК. Так, рівень серед-ньо--молекулярних ЦІК (11S-19S) склав 33.9±1.8% (Р<0,05), дріб-но-мо-ле-ку-ляр-них ЦІК (<11S) - 22.5±2.1% (Р<0,05). Вста-новлено чітко ви-ра-жену тенденцію до нормалі-за-ції складу імуно-гло-булі-нів сироватки крові, при цьому рівень IgА підвищувався до 1,48±0,4 г/л (P<0,01), IgМ до 1,12±0,09 г/л (P<0,01), кон-цен-трація IgG помірковано зни-жу-ва-лася до 16,1±0,3 г/л (P<0,05). В 4 групі від-значене зниження сенсибілізації імуноцитів перифе-рич-ної крові до анти-ге-нів ока: МІ з S-Аg склав 1,0+0,03 (P<0,01), МІ з U-Аg – 0,950,05 (Р<0,01), МІ з L-Аg – 0,890,04 (P<0,05).

В сльозі під впливом антралю та ербісолу відзначено зниження се-ред-нього геометричного титру АТ до S-Аg - 1:128 (Р<0,01), до U-Аg - 1:92 (Р<0,01), до L-Аg – 1:64 (Р<0,01). Па-ра-лельно спостерігалося збільшення кон-цен--трації sIgА (0,23+0,06 г/л, P<0,01) і лізоциму (1,19+0,04 мг/мл, P<0,01) сльози.

Таким чином, під впливом антралю та ербісолу відбувалася нормаліза-ція фак--торів місцевого імунітету ока, зниження активності аутоімунних і імуно-ком-п-лексних реакцій, відновлення співвідношення регуляторних субпопуляцій Т-клітин.

Динаміка активності процесів ПОЛ, системи антиоксидантного захисту та вираженості синдрому метаболічної інтоксикації у хворих на просту діабетичну ретинопатію під впливом антралю та ербісолу. Пору-шен-ня метаболізму у хворих на просту ДР характеризувалися знач-ним під-ви-щен-ням активності процесів ПОЛ, на що вказувало зростання кон-центрації МДА в середньому в 2,8 рази в порівнянні з нормою (P<0,01) і ДК - у 2,5 рази (P<0,01), показника ПГЕ - у 4,5 рази (P<0,01). Відзначено виражене під-ви-щен-ня кон-цент-рації СМ у сироватці крові в середньому в 2,5 рази - до 1,34+0,4 г/л (P<0,01). Отримані дані свідчать про розвиток в організмі хворих синдрому метаболічної інтоксикації (СМІ).

Паралельно з інтенсифікацією процесів ПОЛ і підвищенням концент-ра-ції СМ у сироватці крові, у всіх хворих спостерігалися зміни в активності фер--ментів антиоксидантного захисту (АОЗ) в еритроцитах – КТ і СОД. У 119 (87,5%) хворих виявлене зниження активності КТ у середньому до 250+2,2 МО/мг Hb (P<0,01). Аналогічна тенденція відзначалася й у відношенні СОД, при цьому активність її склала 15,8+2,3 МО/мг Hb (P<0,01). Інтегральний по-ка-зник Ф був значно знижений - 448+21 (P<0,01). У той же час у 17 (12,5%) па--ці-єнтів встановлено чітко виражене під-ви-щення активності КТ (4151,2 МО/мг Hb; P<0,05) і СОД (34,61,7 МО/мг Hb; P<0,05). Коефіцієнт Ф при цьо-му склав 170928 (P<0,01). Клінічно це бу-ли молоді пацієнти (до 32 ро-ків) зі сприятливим перебігом ЦД і простої ДР, у яких був компенсований ЦД, відсутність різких коливань рівня глюкози в кро-ві, не відмічалося прог-ре-сування патологічного процесу в сітківці. Під-ви-щення активності КТ і СОД у цих хворих носило компенсаторно-захистний характер і свідчило про активацію системи АОЗ.

У пацієнтів з 1 групи після традиційного лікування встановлена пози-тив---на динаміка біохімічних тестів. Так, концентрація МДА піс-ля лікування скла--ла 6,7+0,5 мкмоль/л (Р<0.05 у порівнянні з попереднім по-казником), ДК - 14,6+0,9 мкмоль/л (Р<0.05). Показник ПГЕ знижувався нез-начно і склав 13,7 0,21% (P<0,05). Рівень СМ у сироватці крові зни-жу-вав-ся до 0,93+0,04 г/л (P<0,05), що було в 1,4 рази нижче вихідного показ-ни-ка. Отже, під впливом тра--ди--ційного лікування спостерігалося помірне зни-жен-ня активності ПОЛ і ви--ра-женості СМІ. Аналогічна тенденція спос-те-ріга-ла-ся й в активності фер-мен-тів АОЗ: активність КТ склала 294+2,1 МО/мг Hb (P<0,01), СОД - 18,3+1,5 МО/мг Hb (P<0,01). Інтегральний показник Ф підвищувався помірковано і склав 803+16 (Р<0.05).

В 2 групі під впливом антралю відмічено зменшення концентрації СМ в 1,7 разів (P<0,01), зниження актив-нос-ті процесів ПОЛ, на що вказувало змен-шен--ня концентрації МДА до 5,1+0,2 мкмоль/л (P<0,01) і ДК до 11,2+0,1 мкмоль/л (P<0,01). На цьому фоні відмічено збільшення активності КТ до 343+2,6 МО мг/Hb (P<0,01) і СОД 22,8+1,2 МО мг/Hb (P<0,01). Інтегральний по-каз-ник Ф в 2 групі склав 153326 (P<0,01), що було в 2,4 рази нижче норми.

Аналогічна позитивна динаміка біохімічних показників спостерігалася в 3 групі пацієнтів під впливом ербісолу. При цьому виявлено зниження концентрації СМ до 0,79±0,02 г/л (P<0,01), актив-нос-ті процесів ПОЛ: вміст МДА знижався до 5,0+0,3 мкмоль/л (P<0,01), ДК – до 10,9+0,5 мкмоль/л (P<0,01). Активність КТ склала 338+2,1 МО мг/Hb (P<0,01), СОД - 23,0+1,3 МО мг/Hb (P<0,01). Інтегральний показник Ф склав 155522, що було в 2,3 рази нижче норми (P<0,01).

Включення антралю та ербісолу (4 група) в лікувальний комплекс хво-рих сприяло зни-жен-ню процесів ПОЛ і підвищенню активності системи АОЗ. В цілому, в 4 гру-пі хворих відзначено зменшення концентрації СМ у сиро-ват-ці крові до 0,69+0,05 г/л (P<0,01), тобто в 1,9 разів нижче вихідного показ-ни-ка, що є оз-на-кою зниження вираженості СМІ. Виявлено падіння активності про-цесів ПОЛ, на що вказувало зменшення кон-цен-тра-ції МДА до 4,5+0,6 мкмоль/л (P<0,01), ДК – до 10,2+0,4 мкмоль/л (P<0,01). Показник ПГЕ мав тен-денцію до зменшення і склав 6,70,23% (Р<0.01). У більшості пацієнтів спо-с-терігалося підвищення активності ферментів АОЗ - КТ до 378+2,6 МО/мг Hb (Р<0.01) і СОД 23,6+1,1 МО/мг Hb (Р<0.01). Інтегральний показник Ф в основній групі склав 1982+26 (P<0,01).

Таким чином, призначення хворим на просту ДР запропонованого ком-п--лек-су антралю та ербісолу додатково до загальноприйнятої терапії сприяє зни--женню активності процесів ПОЛ, під-ви-щен-ню активності ферментів сис-те-ми АОЗ, елімінації з кровотоку токсичних мета-болітів і тим самим змен-шен--ню вираженості СМІ. Це корелює з поліпшенням клініко-імунологічних по-каз-ників у хворих. Отже, застосування антралю та ербісолу у хворих на просту ДР можна вважати ефективним і патогенетично обґрунтованим, при цьому встановлено взаємопотенцюючу дію даних препаратів.

З метою визначення прогностично значимих ознак, що є маркерами чут-ли-вості хворих до запропонованої терапії, нами був проведений ретро-с-пек--тивний математичний аналіз лабораторних показників пацієнтів із прос-тою ДР. Проаналізовано 12 лабораторних ознак, серед яких 4 описують сис-тем-ний імунітет (рівень CD3-лімфоцитів, імунорегуляторний індекс CD4 /CD8, МІ з S-Ag у РТМЛ, показник концентрації ЦІК), 2 - місцевий імунітет ока (sIgА і лізоцим сльози), 5 - інтенсивність процесів ПОЛ й активність сис-те-ми АОЗ (концентрація МДА і ДК, показник ПГЕ, активність ферментів КТ і СОД), 1 - ознака вираженості СМІ (рівень СМ у сироватці крові). За допо-мо-гою методу головних компонентів графічно були визначені конкретні ознаки, що сформували два фактори.

До I фактору підійшли три ознаки системного імунітету: рівень CD3+, абс. (+0,769), РГМЛ – МІ з S-Ag (+0,883), концентрація ЦІК, г/л (-0,895), одна ознака місцевого імунітету – рівень sІgА сльози, г/л (+0,882), і маркер метаболічної інтоксикації - концентрація СМ, г/л (-0,780).

Найбільші значення навантаження для формування II фактору були в нас-тупних ознак: коефіцієнт CD4/CD8 (-0,686), активність КТ, МО мг/Hb (+0,550), активність СОД, МО мг/Hb (+0,634). При аналізі значень сумарного на-ван-таження ознак I і II факторів встановлено, що вірогідно найбільшу суму має I фактор - 4,16±0,35, який, вірогідно, перевищує значення другого фак-то-ру - 1,30±0,11. Для практичного використання отриманої інформації нами був про--ведений множинний регресійний аналіз, метою якого стало математичне виз-начення залежності I фактору від ознак, що його формують. Ця залежність виглядає так:

Фактор I = - 0, 250 + 0, 122*CD3 (абс.) + 0, 283*РТМЛ (МІ з S-Аg) – 0,214*ЦІК (г/л) + 0, 27 sIg А (г/л) – 0, 25*СМ (г/л)

Отримана залежність має коефіцієнт детермінації - 0,9757, скори-гова-ний коефіцієнт детермінації - 0,9735, значення F дорівнює 456,93 (Р<0,0001).

Нами було визначено конкретне значення фактору, що є математичним роз---діль-ником між групами хворих із різною чутливістю до лікування ербі-со-лом та антралем, при якому запропонований метод прогнозування резис-тен-т-нос--ті має найбільшу специфічність і чутливість. Для цих груп цей показник складав - 0, 4977.

Таким чином встановлено, що інтенсивність зрушень показників системного, місцевого імунітету, ознак мета-болічної інтоксикації у хворих на просту ДР, їх внутрішній взає-моз-в'язок, які документовані факторним аналізом, мають практичне значення в прог-нозуванні ефективності комбінованої терапії за допомогою антралю і ербісолу.

ВИСНОВКИ

1. Діабетична ретинопатія є тяжким ускладенням цукрового діабету та грає головну роль в причинах сліпоти серед населення .В патогенезі розвитку діабетичних ураженнь сітківки провідну роль займають імунні та метаболічні порушення, що потребує впровадження більш ефективних методик лікування данної патології з урахуванням виявлених змін.

2. Застосування препаратів антралю в другій групі та ербісолу в третій групі додатково до комплексного лікування хворих на просту діабетичну ретинопатію підвищує ефективність лікування на 12% в порівнянні із загальноприйнятою терапією (перша група) по розрізняльній здатності зорового аналізатора.

3. Комбіноване застосування антралю та ербісолу в комплексному лікуванні хворих на просту діабетичну ретинопатію привело до підвищення функціональних показників зорового аналізатора на 24% та до норомалізації офтальмоскопічної картини очного дна в порівнянні з результатами загальноприйнятого лікування, що підтверджує стабілізацію патологічного процесу.

4. Додатково розкрито позитивний вплив антралю та ербісолу в комплексному лікуванні хворих на просту діабетичну ретинопатію на показники системного та місцевого імунитету у вигляді зниження вираженості аутоімунних реакцій до антигенів ока, рівня циркулюючих імунних комплексів в 1,6 рази, підвищення активності захисних факторів сльози – лізоциму в 2,0 рази та секреторного імуноглобуліну А в 1,8 рази.

5. Встановлено, що застосування антралю та ербісолу сприяє зниженню вираженості синдрому метаболічної інтоксикації, процесів перекисного окислення ліпідів на тлі нор-малізації активності ферментів антиоксидантного захисту у 86,8% пацієнтів.

6. Тривале зберігання рів-ня циркулюючих імунних комплексів в сироватці крові вище 3,6 г/л, кон-цен-тра-ції середніх молекул більш 1,1 г/л; зниження концентрації секреторного іму-но-глобуліну A сльози нижче 0,16