МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ`Я УКРАЇНИ

ЗАПОРІЗЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Писанко Олександр Володимирович

УДК 616.12-008.331.1-06:

611.018.74]-072-085.225.2

РОЛЬ ЕНДОТЕЛІАЛЬНОЇ ДИСФУНКЦІЇ В РОЗВИТКУ СИМПТОМАТИЧНОЇ РЕНОПАРЕНХІМАТОЗНОЇ АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ

14.01.11 – кардіологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Запоріжжя - 2003

Дисертацію є рукопис.

Робота виконана в Запорізькому державному медичному університеті

МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Поливода Сергій Миколайович,

Запорізький державний медичний університет,

завідувач кафедри госпітальної терапії-2.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Крайдашенко Олег Вікторович, Запорізький державний медичний університет, завідувач кафедри клінічної фармакології, фармації і фармакотерапії;

доктор медичних наук, професор Кошля Володимир Іванович, Запорізький державний інститут удосконалення лікарів, завідувач кафедри сімейної медицини.

Провідна установа:

Інститут терапії АМН України, відділ артеріальної гіпертонії, м. Харків.

Захист відбудеться “_17__”_____грудня_________ 2003 р. о _16.00__ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 17.600.02 у Запорізькому державному медичному університеті (69035, м. Запоріжжя, проспект Маяковського, 26).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Запорізького державного медичного університету (69035, м. Запоріжжя, проспект Маяковського, 26).

Автореферат розісланий “_15_”_______листопада_____________ 2003 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д 17.600.02,

доктор медичних наук, професор Волошин М.А.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Артеріальна гіпертензія є одним з найбільш розповсюджених захворювань серцево-судинної системи (Амосова Е.Н., 1997; Свищенко Е.П., Коваленко В.Н., 2001). В Україні, за даними офіційної статистики, артеріальною гіпертензією страждають більше 5 мільйонів чоловік (Коваленко В.Н., Лутай М.И., Свищенко Е.П. і співавт., 2001), причому близько 5% випадків захворювання має симптоматичний характер (Сиренко Ю.М., 2001). З кожним роком для лікування артеріальної гіпертензії використовуються все більше нових препаратів, однак захворюваність і смертність при зазначеній патології залишається на високому рівні (Алексеенко З.К., Дзяк Г.В., Коваленко В.Н. і співавт., 1999).

Симптоматична артеріальна гіпертензія, яка виникла на тлі ренопаренхіматозних захворювань, є актуальною проблемою, тому що велика частина пацієнтів із хронічним гломерулонефритом відноситься до працездатного віку (Пиріг Л.А., Валецька Р.О., 1994). Розвиток артеріальної гіпертензії на тлі ренопаренхіматозних захворювань є несприятливим прогнозом для прогресування хронічної ниркової недостатності (Levey A.S., Eknoyan G., 1999).

Роль функціонального стану ендотелія артеріальних судин при становленні і стабілізації симптоматичної ренопаренхіматозної артеріальної гіпертензії вивчено недостатньо. В даний час визначені численні функції судинного ендотелію, серед яких найбільш важливими є регуляція судинного тонусу, процесів гемостазу на місцевому рівні, проліферації, міграції клітин у судинну стінку й ін. (Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А., 1998). Дисфункція судинного ендотелію сприяє порушенню балансу між синтезованими ним субстанціями, а отже, патологічному впливу на вищевказані процеси (Лутай М.И., Слободской В.А., 2001). Залишається остаточно нез'ясованим практичне значення порушень вазорегулюючої функції ендотелію, змін синтезу і вироблення субстанцій ендотеліального генеза при розвитку симптоматичної ренопаренхіматозної артеріальної гіпертензії (Thambyrajah J., Landray M.J., McGlynn F.J. і співавт., 2000).

На сьогоднішній день становить інтерес вивчення різних аспектів фармакологічної дії антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ, тому що остаточно не визначено їхнє місце в програмах протигіпертензивної терапії артеріальної гіпертензії. Цілком не вирішене питання про необхідність корекції порушень дисфункції судинного ендотелію у хворих на симптоматичну ренопаренхіматозну артеріальну гіпертензію, а також використання для цієї мети препаратів із групи антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ, що обумовило актуальність даної проблеми в даному дослідженні.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дане дослідження є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри госпітальної терапії-2 Запорізького державного медичного університету “Структурно-функціональні зміни кровоносних судин у хворих з різними формами симптоматичних артеріальних гіпертензій” (№ держреєстрації 0101U003304, шифр ІН. 14.01.11.01). Автором проведено вивчення особливостей функціонального стану судинного ендотелію у хворих на симптоматичну ренопаренхіматозну артеріальну гіпертензію.

Мета дослідження. Встановити особливості функціонального стану ендотелію артеріальних судин у хворих на симптоматичну ренопаренхіматозну артеріальну гіпертензію та оцінити ефективність ірбесартану в корекції ендотеліальної дисфункції.

Задачі дослідження:

1.Вивчити функціональний стан ендотелію артерій м'язового типу в хворих на симптоматичну ренопаренхіматозну артеріальну гіпертензію.

2.Описати функціональний стан ендотелію артеріол у хворих на симптоматичну ренопаренхіматозну артеріальну гіпертензію.

3.Визначити рівень ендотеліну-1 у плазмі крові в хворих на симптоматичну ренопаренхіматозну артеріальну гіпертензію.

4.Оцінити активність фактора Віллебранда в плазмі крові у хворих на симптоматичну ренопаренхіматозну артеріальну гіпертензію.

5.Провести комплексний аналіз взаємозв'язку параметрів функціонального стану судинного ендотелію з характером і вираженістю змін гемодинамічних параметрів у хворих на симптоматичну ренопаренхіматозну артеріальну гіпертензію.

6.Проаналізувати вплив антагоніста рецепторів ангіотензину ІІ - ірбесартана, на функціональний стан ендотелію артеріальних судин у хворих на симптоматичну ренопаренхіматозну артеріальну гіпертензію.

Об'єкт дослідження - хворі на симптоматичну ренопаренхіматозну артеріальну гіпертензію, хворі в ангіпертензивній стадії хронічного гломерулонефриту, практично здорові особи.

Предмет дослідження - показники, які характеризують функціональний стан судинного ендотелію в хворих на симптоматичну ренопаренхіматозну артеріальну гіпертензію.

Методи дослідження - венозна оклюзійна плетизмографія з проведенням проби з реактивною гіперемією для оцінки функціонального стану ендотелію артерій м'язового типу; бульбарна біомікроскопія з проведенням фармакологічної проби з ацетилхоліном для вивчення функціонального стану артеріол; методи імуноферментного аналізу для визначення вмісту ендотеліну-1 в плазмі крові; мікрометод ристоміцин-індукованої агрегації формалінізованих тромбоцитів для встановлення активності фактора Віллебранда.

Наукова новизна отриманих результатів. В результаті проведеного дослідження встановлено, що у хворих на хронічний гломерулонефрит по мірі формування симптоматичної ренопаренхіматозної артеріальної гіпертензії виявляється ендотеліальна дисфункція, яка проявляється порушенням механочутливості артерій м’язового типу, зміною ендотелійзалежної дилятації артеріол та підвищенням активності фактора Віллебранда. Встановлено, що провідним патогенетичним механізмом формування симптоматичної ренопаренхіматозної артеріальної гіпертензії є підвищення плазмового рівня ендотеліну-1. Вперше показана ефективність застосування антагоністу рецепторів ангіотензину ІІ ірбесартану у хворих на симптоматичну ренопаренхіматозну артеріальну гіпертензію та його ендотелійпротективні ефекти у даної категорії хворих.

Практичне значення отриманих результатів. Розроблено критерії діагностики ендотеліальної дисфункції при розвитку симптоматичної ренопаренхіматозної артеріальної гіпертензії. Показано високу діагностичну значущість визначення активності фактора Віллебранда з метою встановлення наявності ендотеліальної дисфункції, а також застосування ацетилхолінової проби при проведенні мікроморфометрії бульбарних судин з метою оцінки ендотелійпротекторних ефектів терапії. Ірбесартан є препаратом вибору для лікування хворих на симптоматичну ренопаренхіматозну артеріальну гіпертензію, який являється не тільки ефективним протигіпертензивним препаратом, але й проявляє ендотелійпротективну дію. Результати роботи впроваджені в практику відділень терапевтичного профілю 10-ї міської клінічної лікарні м.Запоріжжя, міської клінічної лікарні екстреної та швидкої медичної допомоги м.Запоріжжя, Запорізької міської багатопрофільної клінічної лікарні №9, спеціалізованої МСЧ №1 м.Енергодар, Нововоронцовської центральної районної лікарні (Херсонська обл.), Новоархангельської центральної районної лікарні (Кіровоградська обл.), Луганської міської клінічної багатопрофільної лікарні №1, міської клінічної лікарні №3 м.Донецьк, Сумської обласної клінічної лікарні та використовується в навчальному процесі на кафедрах госпітальної терапії – 2 Запорізького державного медичного університету, терапії №1 Запорізького державного інституту удосконалення лікарів, кардіології та функціональної діагностики Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика.

Особистий внесок здобувача. Автором роботи особисто сформульовані мета і задачі дослідження, проведено літературний пошук і узагальнено його результати, проведено клінічне обстеження всіх пацієнтів і осіб, включених у контрольну групу, самостійно проводилося призначення протигіпертензивної терапії пацієнтам з ренопаренхіматозною артеріальною гіпертензією і контроль у процесі динамічного спостереження. Лабораторні дослідження проведені при особистій участі автора. Самостійно проводилася статистична обробка результатів дослідження. Особисто автором сформульовані висновки, практичні рекомендації, відібрані дані, які послужили основою для опублікованих статей. У спільних статтях автором не були запозичені результати і ідеї співавторів.

Апробація результатів дисертації. Основні положення і результати дисертаційної роботи доповідались на Українській науково-плановій конференції “Сучасні проблеми кардіології та ревматології – від гіпотез до фактів” (м.Київ, 2001р.), Російськом національному конгресі кардіологів “Кардиология: эффективность и безопасность лечения” (м.Москва, 2001р.), ІІІ національному конгресі ревматологів України (м.Дніпропетровськ, 2001р.). Апробація роботи пройшла на розширеному засіданні кафедри госпітальної терапії-2 Запорізького державного медичного університету 2 квітня 2003р.

Публікації. За матеріалами роботи опубліковано 7 робіт, з них 4 статті – у фахових наукових виданнях, внесених до переліку ВАК України, 3 роботи написані без співавторів.

Об’єм та структура дисертації. Робота викладена на 220 сторінках машинописного тексту, ілюстрована 37 таблицями і 17 рисунками, складається зі вступу, розділів, які включають огляд літератури, матеріали і методи дослідження, результати власних спостережень, а також заключну частину, висновки, практичні рекомендації і список літератури, що містить 96 джерел написаних кирилицею і 471 - латиною.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих і методи дослідження. Результати роботи базуються на даних комплексного дослідження і динамічного спостереження за 118 хворими з хронічним гломерулонефритом, у 86 з яких (59 - чоловіки, 27 – жінки) діагностована симптоматична ренопаренхіматозна артеріальна гіпертензія, у 36 (25 - чоловіки, 11 – жінки) виявлені ознаки хронічної ниркової недостатності I-II стадії, 32 хворих (21 - чоловіки, 11 – жінки) - в ангіпертензивній стадії хронічного гломерулонефриту. Крім цього, було обстежено 28 практично здорових осіб, середній вік яких склав 29,153,75 років, які ввійшли в контрольну групу.

Обстежені були розділені на 4 групи: 1 група – хворі в ангіпертензивній стадії ХГН; 2 група – хворі з РПАГ; 3 група - хворі з РПАГ й ознаками ХНН (I-II стадії); 4 (контрольна) група – практично здорові особи.

30 хворих з РПАГ (22 – чоловіки, 8 - жінки) приймали в складі комплексної терапії в якості протигіпертензивного засобу ірбесартан (“Апровель”, фірма Sanofi-Synthelabo) у дозі 75-150 мг (у середньому 112,5±6,9мг) один раз на добу. Підбор дози препарату всім пацієнтам здійснювався індивідуально. В групі хворих, які приймали ірбесартан, дослідження проводили до початку курсу терапії, а також через один і три місяці регулярного прийому ірбесартана.

Особам, які спостерігалися, крім загальноприйнятих досліджень проводили комплексне вивчення функціонального стану судинного ендотелію. Вазорегулюючу функцію ендотелію артерій м'язового типу вивчали методом венозної оклюзійної плетизмографії з проведенням проби з реактивною гіперемією. Мірою оцінки ЕЗВД служив КМЧ артерій м'язового типу. За допомогою методу біомікроскопії судин бульбарної кон'юнктиви з проведенням фармакологічної проби з ацетилхоліном вивчали ЕЗВД артеріол. Вазорегулюючу функцію артеріол характеризував ступінь зміни діаметра артеріол у відповідь на введення ацетилхоліну. Кількісне визначення эндотелина-1 в плазмі крові проводили імуноферментним методом з використанням стандартних наборів фірми "Amersham LIFE SCIENCE" (Великобританія). Активність фактора Віллебранда оцінювали по ристоміцин-індукованій агрегації формалінізованих тромбоцитів мікрометодом, розробленим у лабораторії кафедри госпітальної терапії-2 Запорізького державного медичного університету.

Отримані величини представлені у вигляді: вибіркове середнє значення + стандартна помилка вибіркового середнього значення. Оцінку розбіжностей вибіркових сукупностей проводили, використовуючи t-критерій Gosset U. (Student). Оцінка ступеня взаємозв'язку між парами незалежних ознак, виражених у кількісній шкалі, здійснювалася за допомогою коефіцієнта рангової кореляції Spearman P.- r. Наявність і ступінь впливу передбачуваних факторів на кінцевий результат, виражений у досліджуваному наборі перемінних, проводили за однофакторною схемою дисперсійного аналізу. Усі статистичні процедури проводили з використанням пакетів прикладних програм “Microsoft® Excel 97” (Microsoft®), “STATISTICA® for Windows 5.0” (StatSoft Inc.), окремі статистичні процедури й алгоритми реалізовані у вигляді спеціально написаних програм алгоритмічною мовою Visual Basic® 3.0 (Microsoft®). Результати вважали достовірними при р<0,05.

Результати дослідження, їхній аналіз і обговорення. Проведений аналіз отриманих результатів показав, що достовірні відмінності за значенням ОШКс були зафіксовані між пацієнтами з РПАГ зі збереженою функцією нирок, хворими з ознаками ХНН і практично здоровими особами, де різниця склала відповідно 27,11% і 34,86%. У пацієнтів 2 групи ОШКс була нижче, ніж у 3 групі, на 22,27%. Після проби з РГ ОШКрг була мінімальною у хворих 2 групи, відрізняючись від відповідного значення хворих 1 групи на 11,49%, пацієнтів 3 групи - на 21,15% і даних контрольної групи - на 30,21%. Максимально зменшеним КМЧ був у пацієнтів 2 групи, таким чином характеризуючи найбільш виражені зміни з боку функціонального стану ендотелію артерій м'язового типу у даної категорії хворих, який у порівнянні з даними контрольної групи був у 56,91 рази менший. У осіб 1-ї групи КМЧ був у 35,48 разу, відповідно в 3-ї групи – у 17,55 раз нижче, ніж відповідне значення показника практично здорових осіб. Досліджуваний показник прогресивно знижувався в міру приєднання у хворих з ХГН артеріальної гіпертензії й ознак ХНН. У хворих 2 групи КМЧ був на 63,21% нижче, ніж у 1 групі, на 229,91% нижче, ніж у 3 групі (табл.1). При оцінці впливу статі і віку обстежених на стан механочутливості ендотелію артерій м'язового типу достовірних відмінностей у кожній з розглянутих груп виявлено не було. Великий інтерес представляє оцінка впливу ступеня АГ на КМЧ. Зі збільшенням ступеня АГ (табл.2) значення КМЧ у пацієнтів 1 групи з різним ступенем АГ істотно відрізнялися. При ІІІ ступені АГ КМЧ був на 24,78% нижче, ніж при II ступені АГ і на 90,24%, ніж при I ступені АГ. У пацієнтів з II ступенем АГ КМЧ був на 52,48% нижче, ніж при I ступені АГ. Оцінка КМЧ у групі осіб із ХНН показала достовірну різницю щодо досліджуваного параметра лише між пацієнтами з I і ІІІ ступенем АГ, де різниця склала 22,03%.

У пацієнтів 1 групи виявлений негативний кореляційний зв'язок між значенням КМЧ, а також систолічним АТ (r=-0,50), діастолічним АТ (r=-0,44) і середнім АТ (r=-0,48). В 2 групі кореляція між зазначеними показниками була трохи нижче – відповідно –0,47, -0,41 і –0,51. З КМЧ корелювали ЗПСО і ППСО, для 1 групи r склав –0,41 і –0,33, для 2 групи –0,51 і –0,44 відповідно. У пацієнтів, що склали 2 групу, КМЧ корелював з рівнем креатиніну (r=-0,62).

В усіх досліджених групах хворих показники ЕЗВД артеріол були знижені в порівнянні з даними контрольної групи (див. табл.1). Показник %Д у пацієнтів із РПАГ був у середньому на 47,21% нижче, ніж у 4 групі, на 27,18% - у порівнянні з даними 3 групи. У хворих РПАГ і ознаками ХНН зміни з боку ендотелію артеріол були найбільш вираженими. У відповідь на введення АХ показник %Д був нижче, ніж у пацієнтів 1 групи на 24,59%, і на 45,09%, ніж у 3 групі. У хворих 3 групи %Д був на 27,50% нижче, ніж у контрольній групі. В обстежених осіб різної статі по всіх аналізованих групах достовірних відмінностей виявлено не було. При аналізі вікового впливу на функціональний стан судинного ендотелію у всіх групах відзначене недостовірне зниження реактивності артеріол після введення АХ зі збільшенням віку.

Таблиця 1

Функціональний стан судинного ендотелію у обстежених осіб

Групи обстежених осіб | КМЧ | %Д | ЕТ-1 | ФВ

1 група | -19,872,40* | 13,42 ± 1,64* | 11,34 0,52* | 167,56 ± 4,02*

2 група | -32,432,32* | 10,12 ± 1,58* | 14,23 0,68* | 188,48 ± 3,45*

3 група | -9,832,38* | 18,43 ± 1,36* | 8,48 0,42* | 139,73 ± 2,94*

4 група | -0,562,20 | 25,42 ± 1,52 | 5,96 0,34 | 112,53 ± 2,36

Примітка. * - достовірність відрізнень в порівнянні з контрольною групою при p<0,05.

Значущий вплив на реактивність ендотелію артеріол має ступінь АГ. У 1 групі %Д у пацієнтів з I ступенем АГ був на 22,91% вище, ніж при II ступені АГ і на 49,10%, ніж при III ступені АГ (табл.2). При II ступені АГ різниця по досліджуваному показнику в порівнянні з хворими з III ступенем АГ склала 21,31%. У хворих 2 групи розходження були менш вираженими. При I ступені АГ %Д був вище, ніж при II і III ступені АГ на 9,98% і 32,13% відповідно. Різниця по даному показнику при II і III ступені АГ склала 20,14%. Ступінь зміни діаметра артеріол, який характеризує функціональний стан ендотелію артеріол, у хворих РПАГ корелював із систолічним (r=-0,45), діастолічним АТ (r=-0,47). Приєднання ХНН трохи знижувало взаємозв'язок між оцінюваними показниками (відповідно r=-0,34 і r=-0,38). У пацієнтів 1 групи показник %Д корелював з ЗПСО і ППСО (r=-0,36 і 0,38 відповідно). В 2 групі кореляція між даними показниками була трохи менш вираженою (відповідно –0,32 і –0,34). У хворих РПАГ 2 групи показник %Д корелював з рівнем креатиніну (r=-0,51).

За даними проведеного дослідження, максимальний вміст ЕТ-1 було відзначено у хворих 2 групи, де даний показник перевищував значення контрольної групи на 138,76%, 3-ї групи - на 67,82%, відповідний показник 1-ї групи - на 25,49% (див.табл.1).

Таблиця 2

Функціональний стан судинного ендотелію у обстежених осіб в залежності від ступеня артеріальної гіпертензії

Сту-пінь АГ | Групи обстежених осіб

Група 1 | Група 2

КМЧ | %Д | ЕТ-1 | ФВ | КМЧ | %Д | ЕТ-1 | ФВ

І | -14,85±

2,18* | 14,97±

0,87* | 10,43

0,28* | 160,31±

2,46* | -30,37±

2,09 | 11,02± 1,12 | 13,58 0,19 | 175,12± 2,36

ІІ | -22,64±

2,04* | 12,18± 0,72 | 11,26 0,24* | 169,71± 3,23* | -33,76±

2,15 | 10,02± 0,84 | 13,93 0,27 | 190,54± 3,02

ІІІ | -28,25±

2,23* | 10,04± 0,76 | 12,08 0,18* | 178,92± 2,13* | -37,06±

2,07 | 8,34± 0,93 | 14,97 0,12 | 206,73± 2,43

Примітка. * - достовірність відрізнень між групами при p<0,05.

У пацієнтів 1 групи різниця щодо вмісту ЕТ-1 у плазмі в порівнянні з контрольною групою склала 90,27%, з 3 групою – 33,73%. Слід зазначити, що достовірне підвищення вмісту ЕТ-1 у плазмі в порівнянні з практично здоровими особами відзначено в пацієнтів 3 групи в середньому на 42,28%. Таким чином, у пацієнтів із РПАГ відзначене значне підвищення вмісту найбільш сильного вазоконстрикторного пептиду ЕТ-1 у плазмі, максимальне підвищення зареєстроване при розвитку ХНН, а найменше збільшення вмісту ЕТ-1 зафіксовано у хворих в ангіпертензивній стадії ХГН. Фактор статі не мав впливу на плазмовий вміст ЕТ-1. В міру збільшення віку обстежених спостерігалося недостовірне підвищення вмісту ЕТ-1 у плазмі.

Слід звернути увагу на вплив ступеня АГ у хворих 1 і 2 групи на вміст ЕТ-1 у плазмі – у пацієнтів з I і II ступенем АГ обох груп різниця між плазмовим вмістом ЕТ-1 була недостовірною (див.табл.2). У 1 групі в пацієнтів з III ступенем АГ вміст ЕТ-1 був вище, ніж у хворих з I ступенем АГ у середньому на 15,82% і на 7,28% у порівнянні з відповідним значенням хворих з II ступенем АГ. В 2 групі вміст ЕТ-1 у плазмі пацієнтів з III ступенем АГ був вище, ніж у хворих з I і II ступенем АГ відповідно на 10,24% і 7,47%. За даними кореляційного аналізу, виявлений взаємозв'язок між вмістом ЕТ-1 у плазмі і систолічним, діастолічним і середнім АТ (відповідно r=+0,51, +0,47 і +0,49 для пацієнтів 1 групи і r=+0,44, +0,39 і +0,45 для хворих 2 групи). Вміст ЕТ-1 корелював у хворих 1 і 2 груп зі значенням ЗПСО (відповідно r=+0,44 і +0,51) і ППСО (r=+0,41 і 0,47 відповідно). У хворих 2 групи вміст ЕТ-1 у плазмі корелював з рівнем креатиніну плазми (r=+0,47). Таким чином, у хворих РПАГ по мірі зростання ступеня АГ вміст ЕТ-1 у плазмі збільшувався. Приєднання ХНН впливало на вміст ЕТ-1 у плазмі незалежно від ступеня АГ.

При оцінці отриманих результатів, було відзначено, що максимальна активність ФВ мала місце у хворих із РПАГ і ознаками ХНН, вірогідно відрізняючись від відповідного показника інших груп. Так, активність ФВ у 2 групі була вище, ніж у 1 групі на 12,49%, перевищувала значення 3 і 4 груп на 34,89% і 67,49% відповідно. У пацієнтів 1 групи активність ФВ була на 19,92% і на 48,90% вище, ніж у 3 і 4 групах відповідно. Підвищення активності ФВ відзначалося у пацієнтів 3 групи, що виявлялося достовірним перевищенням відповідного значення контрольної групи на 24,17%. Підвищення активності ФВ у хворих ХГН відзначається ще до появи АГ, розвиток РПАГ і зниження ниркової функції у даної категорії хворих сприяє прогресуючому збільшенню активності ФВ. Вплив статі і віку на активність ФВ у всіх групах був незначущим.

Активність ФВ збільшувалася у хворих РПАГ при підвищенні ступеня АГ. Так, максимальні значення досліджуваного показника у пацієнтів 1 групи відзначені при III ступені АГ у порівнянні з I ступенем АГ (на 11,61%) і II ступенем АГ (на 5,43%). У хворих з II ступенем АГ активність ФВ була вище, ніж при I ступені АГ на 5,86%. В 2 групі активність ФВ також була найбільш високою при III ступені АГ: на 18,05% і 8,50% вище, ніж при I і II ступені АГ відповідно. У хворих з II ступенем АГ даний показник був вище, ніж при I ступені АГ на 8,81%. Кореляція між активністю ФВ і систолічним АТ у пацієнтів 1 групи була позитивною (r=+0,49), для діастолічного і середнього АТ r склав +0,52 і +0,54 відповідно. У хворих РПАГ і ознаками ХПН активність ФВ корелювала з рівнем креатиніну (r=+0,51). Таким чином, при розвитку РПАГ відзначено підвищення активності ФВ, яка прогресивно наростала з утяжелінням АГ. Приєднання ознак ХПН впливало на інтегральний показник ендотеліальної дисфункції в хворих РПАГ.

Для встановлення спрямованості і ступеня виразності впливу різних факторів на досліджувані ознаки був проведений однофакторний дисперсійний аналіз. У хворих РПАГ зі збереженою функцією нирок КМЧ визначав величину ступеня зміни діаметра артеріол на 84,21%, вплив активності ФВ на ступінь зміни діаметра артеріол склав 79,62%, рівень систолічного, діастолічного і середнього АТ визначав ступінь зміни діаметра артеріол на 56,38%, 60,47% і 63,19% відповідно. Рівень креатиніну плазми у хворих 1 групи не мав впливу на ступінь зміни діаметра артеріол. Вплив зазначених факторів на величину КМЧ, активність ФВ був подібним і відрізнявся лише абсолютними значеннями. У той же час, на вміст ЕТ-1 ступінь впливу різних факторів був іншим. Зокрема, на вміст ЕТ-1 у меншій мері впливало КМЧ, визначаючи дану величину на 48,21%, активність ФВ визначала вміст ЕТ-1 на 43,52%. Інші фактори мали приблизно такий же вплив, як і на інші величини, що характеризують функціональний стан судинного ендотелію у хворих РПАГ.

За даними однофакторного дисперсійного аналізу, у хворих РПАГ з ознаками ХНН на силу впливу різних факторів на показники функціонального стану судинного ендотелію мали істотний і неоднорідний вплив параметри функціонального стану нирок. Менший вплив мали на досліджувані показники значення систолічного, діастолічного і середнього АТ, ЗПСО і ППСО. Більш виражений вплив у порівнянні з даними 1 групи мав рівень креатиніну, який визначав КМЧ на 71,53%, ступінь зміни діаметра артеріол - на 61,75%, вміст ЕТ-1 у плазмі й активність ФВ – на 52,87% і 62,12% відповідно. У пацієнтів 2 групи значущість ниркової недостатності, за впливом на функціональний стан судинного ендотелію, перевищує значущість АГ.

У хворих в ангіпертензивній стадії ХГН на функціональний стан судинного ендотелію впливав переважно вік пацієнтів, тому що у них був виключений вплив двох основних факторів, які мають вплив на ступінь вираженості ендотеліальної дисфункції, – АГ і ниркової недостатності.

За даними однофакторного дисперсійного аналізу, основними факторами, які мають вплив на функціональний стан судинного ендотелію, є АГ і ХНН, а при їхній відсутності – вік пацієнтів. Ступінь впливу АГ і ХНН порівняна з показниками функціонального стану судинного ендотелію (КМЧ, ступеня зміни діаметра артеріол, вмісту ЕТ-1 у плазмі й активності ФВ), у той час, як вплив віку пацієнтів на всі зазначені показники практично однаковий.

Застосування у хворих РПАГ ірбесартана протягом 1 місяця привело до зниження систолічного АТ на 22,1%, діастолічного і середнього АТ - на 14,5% і 16,6% відповідно. Через 3 місяці лікування ірбесартаном різниця з вихідними значеннями аналізованих показників збільшилася до 25,5%, 19,6% і 23,1% відповідно. Через 3 місяці регулярного застосування препарату відзначене зниження ЗПСО на 22,1%, ППСО – на 25,9%. Рівень протеїнурії через 1 місяць після початку застосування ірбесартана знизився в середньому в 4,4 разів, через 3 місяці – у 5,9 разів. Швидкість клубочкової фільтрації через 1 і 3 місяці регулярного застосування ірбесартана була відповідно на 23,3% і 26,9% вище в порівнянні з вихідними даними.

Виявлено виражений вплив ірбесартана на функціональний стан судинного ендотелію у хворих РПАГ. Так, КМЧ артерій м'язового типу через 1 і 3 місяці застосування препарату збільшився відповідно на 38,48% і 57,79% (табл.3). Ступінь зміни діаметра артеріол після закінчення 1 місяця прийому препарату підвищився на 21,17%, через 3 місяці – на 23,52%. Активність ФВ вірогідно знизилася на 10,5% через 1 місяць і на 19,3% - через 3 місяці лікування ірбесартаном. Разом з цим, слід зазначити відсутність значущої зміни вмісту ЕТ-1 у плазмі хворих РПАГ у процесі терапії ірбесартаном. Це, очевидно, зв'язано з більш глибокими порушеннями судинного ендотелію, для корекції яких необхідні певні терапевтичні підходи, можливо, зв'язані з більш тривалим застосуванням ірбесартана. Однак вирішення цієї проблеми не входило в рамки нашої роботи.

За даними проведеного кореляційного аналізу, виявлений взаємозв'язок між різними показниками, які характеризують функціональний стан судинного ендотелію у хворих РПАГ. Так, КМЧ позитивно корелював зі ступенем зміни діаметра артеріол (r=+0,53), відзначена негативна кореляція КМЧ із плазмовим вмістом ЕТ-1 (r=-0,60), а також активністю ФВ (r=-0,54). У свою чергу, ступінь зміни діаметра артеріол негативно корелював з плазмовим вмістом ЕТ-1 (r=-0,52) і активністю ФВ (r=-0,48). Нарешті, вміст ЕТ-1 у плазмі хворих РПАГ знаходився в позитивній кореляційній залежності з активністю ФВ (r=+0,61).

Таким чином, у хворих РПАГ відзначені односпрямовані зміни з боку

Таблиця 3

Динаміка показників функціонального стану судинного ендотелія у хворих на ренопаренхіматозну артеріальну гіпертензію в процесі терапії ірбесартаном

Показники | До лікування | Через 1 місяць терапії | Через 3 місяці терапії

КМЧ | -20,09±2,48 | -12,36±1,25* | -8,48±1,07*

%Д | 12,33±0,62 | 14,94±0,58* | 15,23±0,47*

ЕТ-1 | 12,43±0,61 | 12,56±0,82 | 11,32±0,45

ФВ | 174,83±4,32 | 156,48±5,02* | 141,10±4,24*

Примітка. * - достовірність відрізнень в процесі лікування ірбесартаном при p<0,05.

функціонального стану судинного ендотелію, що супроводжувалося зниженням механочутливості артерій м'язового типу, порушенням реактивності артеріол у відповідь на ендотелійопосередковану стимуляцію АХ, а також підвищенням у плазмі вмісту сильного вазоконстриктора ендотеліального походження ЕТ-1 і активності ФВ, що характеризує стан ендотеліальної функції в людському організмі в цілому.

ВИСНОВКИ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.

2.

3.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

АНОТАЦІЯ

Писанко О.В. Роль ендотеліальної дисфункції в розвитку симптоматичної ренопаренхіматозної артеріальної гіпертензії.-Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.11 - кардіологія. - Запорізький державний медичний університет МОЗ України, Запоріжжя, 2003 р.

При обстеженні хворих на ренопаренхіматозну артеріальну гіпертензію в зіставленні з хворими з ознаками хронічної ниркової недостатності, а також особами в ангипертензивной стадії хронічного гломерулонефрита відзначене порушення функціонального стану судинного ендотелія, що виявлялося зниженням коефіцієнта механочутливості артерій м'язового типу, зменшенням ступеня зміни діаметра артеріол у відповідь на введення ацетилхоліну, підвищенням плазмового змісту найбільш могутнього ендогенного вазоконстриктора ендотеліального походження – ендотеліна-1, а також активності фактора Віллебранда. Виявлені основні фактори, що визначають зміни з боку функціональних показників судинного ендотелія у вивчених груп пацієнтів. Запропоновано спосіб фармакологічної корекції ендотеліальної дисфункції при ренопаренхиматозній артеріальній гіпертензії за допомогою антагоніста рецепторів ангіотензина II ірбесартана.

Ключові слова: ренопаренхіматозна артеріальна гіпертензія, ендотеліальна дисфункція, ірбесартан, механочутливість, ендотелін-1, фактор Віллебранда.

АННОТАЦИЯ

Писанко А.В. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии симптоматической ренопаренхиматозной артериальной гипертензии. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 - кардиология. - Запорожский государственный медицинский университет МЗ Украины, Запорожье, 2003 г.

Диссертация посвящена изучению функционального состояния сосудистого эндотелия у больных ренопаренхиматозной артериальной гипертензией, а также возможности ее коррекции у указанной категории больных ирбесартаном.

Объектом иследования были 118 пациентов, из которых 50 больных ренопаренхиматозной артериальной гипертензией, 36 пациентов с признаками хронической почечной недостаточности, 32 больных в ангипертензивной стадии хронического гломерулонефрита, 28 практически здоровых лиц, составивших контрольную группу. 30 человек в качестве противогипертензивной терапии в течение 3 месяцев принимали ирбесартан, контрольные исследования которым проводились через 1 и 3 месяца от начала приема препарата.

Проведено комплексное изучение функционального состояния сосудистого эндотелия у обследованных лиц путем определения механочувствительности эндотелия артерий мышечного типа, реактивности эндотелия артериол в ответ на введение ацетилхолина, плазменного содержания эндотелина-1 и активности фактора Виллебранда. Были определены основные факторы, определяющие развитие эндотелиальной дисфункции у вышеуказанных пациентов, предложен способ коррекции эндотелиальной дисфункции с помощью антагониста рецепторов ангиотензина II ирбесартана.

Установлено, что у больных с ренопаренхиматозной артериальной гипертензией было отмечено достоверное снижение коэффициента механочувствительности артерий мышечного типа в сравнении с данными практически здоровых лиц в 34,48 раз, у лиц с присоединением признаков хронической почечной недостаточности в 56,91 раз.

Выявлено, что эндотелийзависимая вазодилятация артериол у больных ренопаренхиматозной артериальной гипертензией была сниженной по сравнению со здоровыми людьми в среднем на 47,21%, наличие признаков хронической почечной недостаточности увеличивало разницу до 60,19%. У лиц в ангипертензивной стадии хронического гломерулонефрита данный показатель был ниже, чем в группе контроля в среднем на 27,50%.

Максимальный уровень эндотелина-1 был отмечен у пациентов с ренопаренхиматозной артериальной гипертензией и признаками хронической почечной недостаточности – 14,23 пг/мл, что было в 2,39 раза выше, чем у практически здоровых лиц, на 67,8%, чем у лиц в ангипертензивной стадии хронического гломерулонефрита и на 25,5% по сравнению с соответствующим показателем у пациентов с ренопаренхиматозной артериальной гипертензией и сохраненной почечной функцией.

Выявлено, что у больных с ренопаренхиматозной артериальной гипертензией активность интегрального маркера эндотелиальной дисфункции фактора Виллебранда была повышена в среднем на 48,90% по сравнению с практически здоровыми лицами, у лиц с присоединившейся хронической почечной недостаточностью разница составила 67,49%, минимальные изменения отмечены у пациентов в ангипертензивной стадии хронического гломерулонефрита.

У больных ренопаренхиматозной артериальной гипертензией на показатели функционального состояния сосудистого эндотелия основное влияние оказывали артериальная гипертензия и хроническая почечная недостаточность, а при их отсутствии – возраст пациентов.

Выявлено положительное влияние ирбесартана у больных с ренопаренхиматозной артериальной гипертензией, которое сопровождалось не только нормализацией уровня артериального давления, но и реверсией эндотелиальной дисфункции артериальных сосудов, что выражалось повышением коэффициента механочувствительности артерий мышечного типа на 57,79% через 3 месяца терапии, степени изменения диаметра артериол повысилась соответственно на 23,5%, активность фактора Виллебранда снизилась на 19,3% после 3-х месяцев приема ирбесартана. Уровень эндотелина-1 снизился недостоверно на 8,9% к концу 3-го месяца приема ирбесартана.

Ключевые слова: ренопаренхиматозная артериальная гипертензия, эндотелиальная дисфункция, ирбесартан, механочувствительность, эндотелин-1, фактор Виллебранда.

SUMMARY

Pisanko A.V. Role of endothelial dysfunction in the development of symptomatic renoparenchymal arterial hypertension.-Manuscript.

The dissertation for the scientific degree of candidate of medical sciences in speciality 14.01.11 - cardiology.-Zaporozhye State Medical University, Zaporozhye, 2003.

Violation of functional state of a vascular endothelium was noted during inspection of patients with renoparenchymal arterial hypertension at comparison with patients with renal failure and persons with anhypertensive stage of chronic glomerulonephritis. It characterized by decreasing of mechanosensitivity coefficient of muscular arteries, changes of arterioles diameter after administration of acetylcholine, rising plasma level of the most potent endogenic vasoconstrictor endothelin-1 and von Willebrand factor activity. Principal factors that determined changes of function indexs of vascular endothelium in investigated patients were noted. Method of pharmacological correction of endothelial dysfunction by antagonist of receptors of angiotensin II irbesartan was offered.

Key words: renoparenchymal arterial hypertension, endothelial dysfunction, irbesartan, mechanosensitivity, endothelin-1, von Willebrand factor.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АГ - артеріальна гіпертензія

АТ - артеріальний тиск

АХ - ацетилхолін

%Д - ступінь зміни діаметра артеріол у відповідь на

введення ацетилхоліну

ЕЗВД - ендотелійзалежна вазодилятація

ЕТ-1 - ендотелін-1

ЗПСО - загальний периферичний судинний опір

КМЧ - коефіцієнт механочутливости

ОШКрг - об'ємна швидкість кровотоку після проби з реактивною

гіперемією

ОШКс - об'ємна швидкість кровотоку в спокої

ППСО - питомий периферичний судинний опір

РГ - реактивна гіперемія

РПАГ - ренопаренхіматозна артеріальна гіпертензія

ФВ - фактор Віллебранда

ХГН - хронічний гломерулонефрит

ХНН - хронічна ниркова недостатність

r - коефіцієнт рангової кореляції Spearman P.