МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

КРИМСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. С.І. ГЕОРГІЄВСЬКОГО

РАББАНІ ФАЗАЛ

УДК 616.155.194-053.32-08:615.03

ЗАСТОСУВАННЯ ЕРИТРОПОЕТИНУ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ

РАННЬОЇ АНЕМІЇ НЕДОНОШЕНИХ

14.01.10 –педіатрія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Сімферополь –2003

Дисертацією є рукопис.

Дисертаційна робота виконана на кафедрі госпітальної педіатрії Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського МОЗ України (зав кафедри заслужений діяч науки і техніки України, заслужений працівник вищої освіти АРК, лауреат премії АРК, професор, доктор медичниих наук М.В. Іванова).

Науковий керівник: доктор медичних наук, доцент кафедри госпітальної педіатрії Фазель Хамід, Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського МОЗ України

Офіційні опоненти:

-доктор медичних наук, професор Ліхачoва Аза Сергіївна, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України (Харків), професор кафедри неонатології

-доктор медичних наук, професор Дриневський Микола Павлович, Український НДІ дитячої курортології та фізіотерапії МОЗ України, директор.

Провідна установа – Інститут охорони здоров’я дітей та підлітків АМН України (м.Харків), відділення педіатрії

Захист дисертації відбудеться 18.06.2003 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 52.600.01 при Кримському державному медичному університеті ім. С.І. Георгієвського МОЗ України за адресою: (95006, м. Сімферополь, бул. Леніна, 5/7).

З дисертацією можна ознакомиться в бібліотеці Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського МОЗ України за адресою: (95006,м. Сімферополь, бул. Леніна, 5/7).

Авторефрат розісланий 25.04.2003 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради А.Д. Сахалтуєв

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Одним із найбільш частих захворювань періоду новонароджених є анемія, вона спостерігається приблизно у 5% доношених дітей і найбільш часто у недоношених.

Анемія – це стан, який характеризується зменшенням кількості еритроцитів та концентрації гемоглобіну в одиниці об’єму крові на два і більше стандартних відхилення від середніх значень, що є нормою для даного віку. Надзвичайно важлива проблема анемії у новонароджених дітей, оскільки анемії ведуть до гіпоксії тканин і сприяють більш тривалому перебігу постнатальної адаптаії, формуванню хронічних процесів, порушенню фізичного розвитку дітей.

В останні роки у всьому світі, в тому числі, і в Україні спостерігається ріст народження недоношених дітей, фізіологічні особливості яких сприяють розвитку ранніх анемій.

Причинами анемії новонароджених є різні фактори: стан здоров’я матері, її харчування в період вагітності, перебіг і можливі ускладнення вагітності, шкідливі звички , хвороби, зокрема, анемії та екологічні чинники.

Виражена форма ранньої анемії недоношених, яка розвивається в кінці першого місяця життя, виникає, як установили Maier R.F. (1994), Donato Н. (2000), Н.М. Пясецька (2001), в першу чергу, через порушення продукції еритропоетину. Вважається, що причиною цього є не тільки низький синтез еритропоетинів, але і низька (або навіть повна відсутність ) чутливість кісткового мозку до еритропоетинів.

У теперішній час анемії в періоді новонародженості діагностуються рідше, ніж зустрічаються, що зумовлено відсутністю єдиного погляду на вікові фізіологічні розходження значень гемоглобіну та еритроцитів, загальні підходи в диференційній діагностиці і виявлення значимих пре- і постнатальних факторів, які призводять до розвитку анемії.

До 26-го тижня гестації сформовано клітинний склад крові плода, що свідчить про достатню зрілість гемопоетичної системи. В наступні місяці внутрішньоутробного розвитку відбувається її функціональне вдосконалення. В цей період формується кістковий мозок (КМ) в якості основного і постійного органу кровотворення, підсилюється активний транспорт заліза через плаценту, формується депо заліза, відмічається зростання концентрації гемоглобіну і кількості еритроцитів, зміна типів гемоглобіну, зміна місць продукції еритропоетину тощо. Останній триместр внутрішньоутробного розвитку є активним періодом еритропоезу, який призводить до збільшення об’єму крові та еритроцитарної маси (Н.П. Шабалов, Н.А. Торубарова, Ф. Хамид).

Період новонародженості характеризується стрімкими змінами з боку показників червоної крові. Внутрішньоутробно рівень гемоглобіну і кількість еритроцитів прогресивно зростають з гестаційним віком, і в перші дні після народження відмічається фізіологічна поліцитемія (поліглобулія). Це свідчить про активність фетального еритропоезу і забезпечує перехід новонародженого до нових умов.

Така картина з боку червоної крові відмічається і у недоношених новонароджених. Однак, у недоношених новонароджених (особливо гестаційного віку менше 30 тижнів) спостерігається значне зниження рівня гемоглобіну, приводячи до розвитку “ранньої анемії недоношених”, основною причиною якої є недостатня еритропоетинова відповідь у результаті гіпопродукції ендогенного еритропоетину та інших речовин гемопоетичної дії.

Регуляція еритропоезу здійснюється еритропоетином (ЕП) – основним гормоном еритропоезу, рівень якого виявляється в крові плода до 16-го тижня гестації. Інтенсивність еритропоезу зумовлена рівнем ЕП в крові, фізіологічним стимулом продукції якого є гіпоксія. Внутрішньоутробно основним місцем продукції ЕП є печінка, яка зберігає за собою цю функцію (в меншій мірі) і після народження. Після народження основним органом, що продуцює ЕП (до 90%), є нирки (Гудим В.И., Еременко Л.Л., Иванова В.С., 1991; Владимирская Е.В., Володин Н.Н., Румянцев А.Г., 1997).

Для лікування РАН в більшості клінік до цього часу в якості основного методу лікування використовується переливання еритроцитарної маси, що неминуче пов’язано з ризиком серйозних ускладнень, таких як інфікування вірусами гепатитів і вторинного імунодефіциту, реакції несумісності, пригнічення імунітету. Патогенетично обгрунтованим методом лікування РАН є використання рекомбінантного людського ЕПО (рлЕПО), що компенсує недостатню продукцію ендогенного гормона.

Рекомбінантний людський еритропоетин (рлЕП) отриманий за допомогою методів генної інженерії в 1985 р. і впроваджений в клінічну практику в 1987 р. для лікування анемій, обумовлених хронічною нирковою недостатністю. Але справжньою сенсацією стало повідомлення Halperin в 1991 р. про першу спробу застосування рлЕП (“Eprex”) у 7 недоношених новонароджених з анемією недоношених. На підставі одержаних результатів (розвиток помірної ретикулоцитарної реакції) автори прийшли до висновку щодо ефективності рлЕП в лікуванні АН. Подальші дослідження були присвячені вивченню клінічної ефективності більш високих доз рлЕП в лікуванні АН, оскільки фармакокінетичні досліди на тваринах і дослідження у дітей показали, що у новонароджених об’ємний розподіл і кліренс ЕП істотно вище по відношенню до маси тіла, ніж у дорослих. На думку ряду авторів, останнє зумовлює необхідність використання більш високих доз рекомбінантного ЕП та ретельного клінічного спостереження (Maier R.F. , 1994; Donato Н. , 2000; Kumar P., 2000).

Однак, показання щодо призначення рлЕПО, оптимальні терміни початку лікування, дозування і тривалість введення препарату до цього часу залишаються об’єктом вивчення і дискусій.

Враховуючи достатньо високу ефективність ЕП для лікування ранньої анемії недоношених, але відсутність єдиної думки про дозування і кратність введення препарату, а також можливість розвитку побічних реакцій була вивчена ефективність застосування рлЕП для лікування ранньої анемії недоношених різними дозами та різними курсами з урахуванням терміну гестації, маси тіла та супутньої патології.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана на кафедрі госпітальної педіатрії Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського (зав. кафедри – заслужений діяч науки і техніки України, заслужений працівник вищої освіти АРК, лауреат премії АРК, професор, доктор медичних наук М.В. Іванова) у відповідності з планом НДР кафедри госпітальної педіатрії “Фізіологія і патологія новонароджених з малою масою ” (№ держ.реєстрації 01.96.U013433, шифр теми 1.118, шифр проблеми 11).

Мета дослідження: покращити результати застосування рекомбінантного людського еритропоетину “Eprex для лікування анемії недоношених дітей шляхом уточнення методики використання препарату та запобігання можливих побічних реакцій.

Задачі дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

Об’єкт дослідження: недоношені діти з ранньою анемією недоношених.

Предмет дослідження: вивчення ефективності рекомбінантного людського еритропоетину для лікування ранньої анемії недоношених.

Методи дослідження: гематологічні показники, еритроцитарні індекси, біохімічні дані.

Наукова новизна одержаних результатів. Доведено, що рання анемія недоношених розвивається в перші 8 днів у 17%, в перші 14 днів –у 39,2% з 15 до 30-го дня – у 34,7%, після 1 місяця життя у 26,1% дітей. Час появи РАН залежить від терміну гестації. Ранню анемію недоношених варто розглядати як особливість адаптаційного періоду недоношених дітей.

Обгрунтована найбільш ефективна методика та доза рлЕП для лікування ранньої анемії недоношених, яка відрізняється від наведених рекомендацій і використання якої дає можливість уникнути переливання еритроцитарної маси. Доведено, що чим молодше дитина і раніше почато лікування, тим ефект вище. Застосування рлЕП достатньо ефективно за наявності у недоношених, окрім РАН, інфекційно-запальних захворювань.

Практичне значення одержаних результатів. Обгрунтовано застосування рлЕП для лікування ранньої анемії недоношених. Указана доза і кратність введення рлЕП, розроблені показання для призначення рлЕП та критерії ефективності лікування.

Установлений час розвитку ранньої анемії недоношених дозволить провести своєчасну профілактику ранньої анемії недоношених.

Для охорони здоров’я запропоновані методичні рекомендації щодо лікування анемій недоношених дітей. Препарат “Eprex” повинен бути включений в терапію для лікування анемії недоношених.

Особистий внесок здобувача. Автором здійснено збір та аналіз літератури; підбір хворих з ранньою анемією недоношених, їх обстеженян і лікування в умовах стаціонару; клінічний аналіз і статистична обробка одержаних даних, оформлення роботи.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації були представлені на Національному конгресі педіатрів (Київ, 2001 р); науково-практичних конференціях Республіканської дитячої клінічної лікарні (Сімферополь, 2000-2001 рр.), Днях науки, що проводилися на кафедрі госпітальної педіатрії Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського (Сімферополь, 2001-2002 рр.); міжкафедральній конференції педіатричних кафедр КДМУ (10.12. 2002 р., Сімферополь); апробаційній раді КДМУ (28.01.2003, Сімферополь).

Публікації. Опубліковано 6 наукових праць, із низ 3 – у виданнях, рекомендованих ВАК України, в тому числі, в журналах “Педіатрія, акушерство та гінекологія”, “Лікарська справа. Врачебное дело”, “Таврический медико-биологический вестник”.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 139 сторінках машинописного тексту, складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалу і методів дослідження, розділу власних досліджень, заключення, висновків, практичних рекомендацій і списку використаної літератури, який складається із 70 вітчизняних і російських та 130 іноземних авторів і займає 21 сторінку. Робота ілюстрована 20 таблицями, 17 рисунками та 6 історіями хвороби.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Матеріалом даної роботи послужили результати комплексного клініко-лабораторного дослідження 102 недоношених новонароджених з діагнозом ранньої анемії недоношених (нормохромна анемія з низьким вмістом ретикулоцитів), що мають потребу в терапії. В групу досліджуваних дітей не включали новонароджених з ознаками спадкових гематологічних захворювань, гемолітичної хвороби новонароджених, внутрішньоутробної інфекції.

Новонароджені спостерігались у відділенні недоношених новонароджених РДКЛ м. Сімферополя.

Серед 102 новонароджених хлопчиків було 48, дівчаток– 54. Діти були розподілені на 2 групи:

1-а група складалась із 41 недоношеного новонародженого, які отримували в лікуванні анемії еритропоетин.

2-а група включала 61 недоношених новонароджених. Ці діти отримували традиційну загальноприйняту терапію: грудне годування, вітамін Е, по показанням – введення еритроцитарної маси.

Методи дослідження включали: акушерський анамнез матері; оцінка новонароджених за шкалю Апгар і Сільвермана; клінічний огляд новонароджених; розгорнутий аналіз периферичної крові: гемоглобін, гематокрит, еритроцити, ретикулоцити, лейкоцити, лейкоцитарна формула, тромбоцити; еритроцитарні індекси: MCV, MCH, MCHC; біохімічні дослідження: вміст білірубіну, його фракцій; трансамінази; загальний білок; рівень цукру крові; сироваткове залізо; інструментальні дослідження: рентгенографія органів грудної клітки, УЗД мозку, серця, ЕКГ.

Статистичну обробку проводили з використанням критеріїв Ст’юдента. Дані представлені у вигляді середньої величини та середньої помилки. Достовірність відмінностей середніх величин визначали за допомогою t- критерю Ст’юдента. Відмінності між показниками рахували при p<0,05.

Результати досліджень та їх обговорення. При вивченні акушерского анамнеза було виявлено, що всі діти народились від вагітності і пологів, що протікали патологічно.

За ступенем недоношеності спостерігаємих дітей: І ст. було 17,8%, ІІ –38,6%, ІІІ –27,4%, IV – 16,2%.

Маса тіла при народженні була наступною: екстремальна маса –11,8%, надзвичайно низька маса –35,3%, низька маса –52,9% (рис.1).

Рис.1. Маса дитини при народженні

Установлено, що у 39,2% дітей анемія розвинулась в перші 15 днів, із них у 17,4% – до 8-го дня життя, у 34,7% – протягом 15-30 днів та у 26,1% після 1 місяця (рис.2).

Рис 2. Час появи анемії у недоношених.

Клінічно це проявлялось сонливістю дитини, блідістю шкірних покривів, долонь, носа, прозорістю кінчиків вух, у 70% прослуховувся систолічний шум, відмічалась тахікардія і тахіпное. З боку периферичної крові спостерігався так званий фізіологічний анізоцитоз, був знижений вміст гемоглобіну до 100-60%, еритроцитів, але особливо відмічався низький гематокрит. Кількість ретикулоцитів була також зниженою. При дослідженні еритроцитарних індексів відмічені крупні об’ємні еритроцити при високій концентрації в них гемоглобіну. Кількість білірубіну була підвищеною, особливо за рахунок непрямої фракції. Рівень загального білка коливався від 42 до 61 мл/л, вміст сироваткового заліза був або зниженим, або на нижній межі норми (7,5-14 мг/%).

Показанням для лікування РАН були : 1. недоношеність, особливо III-IV ст. 2. Екстремально низька маса (з 1000-1500 г); 3. Клінічні ознаки анемії; 4. Вміст гемоглобіну менше 100-110 %, еритроцитів 3,0-3,5 х 1012 г/л та гематокриту – менше 35%.

Схема лікування РАН та критерії ефективності були наступними : вітамін Е (токоферол ацетат) –10 мг/кг/доб; вітамін А –1500 од/доб; фолієва кислота –1 мг/кг/доб. По показанням призначали препарати заліза (Нумед, Актиферрин, Гемофер) призначались у дозі 3-5 мг/кг/доб; гемотрансфузія.

У недоношених першої групи, окрім вказаної терапії, було використано людський рекомбінантний еритропоетин (Eprex) фірми ЯНССЕН СІЛАГ (Швейцарія), 2000-4000 од. у флаконі. Препарат вводили підшкірно в дозах 200-300-400 од. 3 рази на тиждень протягом 2 тижнів.

Критеріями ефективності терапії були:

1)

2)

3)

При вивченні результатів застосування ЕП при РАН установлено, що при застосуванні рлЕП гематологічні показники покращуються і кількості еритроцитарної маси вимагається значно менше (табл.1).

Наши дані наближаються до даних, які рекомендує 1200 од/кг на тиждень для лікування РАН (Donato H.). Цілком показним був і аналіз гематологічних показників в залежності від віку, в якому дитина розпочала отримувати рлЕП. Чим молодше дитина, тим стабільніше тримається рівень еритроцитів, гемоглобіну, гематокриту, а особливо кількість ретикулоцитів.

Таблиця 1.

Динаміка гематологічних показників при застосуванні еритропоетину

Гру-

пи |

n | Еритро

цити, 1012/л | Гемогло-

бін, г/л | Гемато-

крит , % | Ретикулоцити, ‰ | Переливан ня еритр. маси

І

гру-

па | До ліку- вання

Eprex41 |

3,410,06 |

109,02,2 |

35,610,94 |

41,644,32 |

6,3%

Після лікуван-

ня Eprex

41 |

3,600,10

р>0,05 |

111,03,0

р>0,05 |

36,670,96

р>0,05 |

62,805,73

p<0,01

ІІ гру-

па | До ліку- вання | 61 | 4,790,11 | 152,63 3,89 | 50,021,48 | 35,522,91 |

46%

Після лікуван

ня |

61 | 3,490,05

p<0,001 | 110,932,35

p<0,001 | 36,710,71

p<0,001 | 41,784,63

р>0,05

Найбільш високі показники ретикулоцитів і менше гематокриту відмічені при лікуванні анемії в перші дні народження. І переливань еритроцитарної маси було менше, ніж в інших вікових групах (табл.2).

Таблиця 2.

Гематологічні показники у дітей, які отримували рлЕП, в залежності від віку (Мm)

Вік | Еритро-

цити, х1012в/л | Гемоглобін, г/л | Гематокрит, % | Ретикуло

цити , ‰ | К-сть перелив. ерит. маси

8-14 день

(n=10) | До ліку вання

Після лікуван

ня

3,320,13

4,000,12

р<0,001 | 108,04,2

127,54,01

р<0,001 | 36,01,6

39,81,1

p>0,05 | 44,43,9

63,55,2

p>0,05 |

2

15 днів-

1 міс.

(n=14) | До ліку вання

Після лікуван ня

3,480,08

3,240,19

р>0,05 | 111,02,8

103,06,1

р>0,05 | 35,551,24

35,852,35

p>0,05 | 55,289,53

56,857,84

p>0,05 |

3

1,0-1,5міс.

(n=17) | До ліку вання

Після лікуван ня

3,250,11

5,912,46

р>0,05 | 101,253,53

109,084,20

p<0,05 | 33,331,54

35,831,38

р>0,05 | 50,005,45

78,588,78

p<0,05 |

4

Проведено також аналіз між масою тіла дитини і застосуванням рлЕП (рис.3).

Як виявилось , найбільш динамічним для дітей з масою менше 1000 г є показник гематокриту (p<0,001), в той час як ріст числа ретикулоцитів був незначним. У дітей з масою 1000-1500 г число ретикулоцитів збільшується значно (p<0,05).

Тобто, є істинна стимуляція червоного ростка, а не перерозподіл форменних елементів.

В наших дослідженнях виявлена велика ефективність раннього призначення рлЕП, яка не досягає, однак, в деяких випадках рівня статистично достовірного. Це, ймовірно, пов’язано з недостатньою кількістю пацієнтів в підгрупах і невеликою різницею в термінах початку введення рлЕП.

Рис.3. Динаміка ретикулоцитів у хворого на ранню анемію недоношених в залежності від маси тіла.

В останні роки йдуть інтенсивні пошуки доз ЕП. З цього приводу існують різні думки. Так, Brawn M.C., Keitz (1999) вважають, що чим менше гестаційний вік новонародженого і маса, тим більша повинна бути доза рлЕП. Тим паче, що досліди показали, що у новонароджених об’ємний розподіл і кліренс ЕП істотно вище по відношенню до маси тіла, ніж у дорослих. Це зумовлює необхідність використання більш високих доз рекомбінантного ЕП і ретельного клінічного спостереження, віку, в якому застосування еритропоетину дає більший ефект, кратність і тривалість курсу.

Ось чому ми поставили перед собою мету – вивчити ефективність застосування рлЕП в різних його дозуваннях у дітей з РАН.

Препарат вводили підшкірно 200 од/кг, 300 од/кг, 400 од/кг 3 рази на тиждень, тобто 600, 900 та 1200 од/кг на тиждень протягом 2 тижнів.

Критеріями служили вказані раніше показники: загальний стан дитини, маса тіла і гематологічні показники – кількість еритроцитів, гемоглобін, гематокрит, ретикулоцити і кількість переливань еритроцитарної маси, необхідної дітям для лікування анемії.

При порівняльному аналізі застосування різних дозувань рлЕП найкращий ефект отриманий при введенні 400 од/кг х 3 рази на тиждень –1200 ОД (табл.3.).

Таблиця 3.

Гематологічні показники у дітей, які отримували рлЕП, в залежності від дози (Мm)

Показники | Еритроцити, х1012 /л | Гемогло бін, г/л | Гемато крит, % | Ретикулоцити, ‰ | К-сть переливань ерит. маси

200 од/кг

(n=11) | До ліку вання Eprex

Після лі кування

Eprex3,290,13

3,150,19

р>0,05 | 105,24,1

99,16,0

p>0,05 | 34,82,4

34,82,0

p>0,05 | 67,76,3

73,07,2

p>0,05 |

3-5

300 од/кг

(n=12) |

До ліку вання Eprex

Після лі кування Eprex |

3,510,10

3,490,14

р>0,05 | 110,54,1

109,55,2

р>0,05 | 36,31,4

36,51,8

p>0,05 | 25,72,1

75,56,9

р<0,01 |

2

400

од/кг

(n=18) | До ліку вання Eprex

Після лі кування

Eprex3,430,09

3,860,14

p<0,05 | 110,13,3

118,43,7

р>0,05 | 35,61,2

37,91,3

р>0,05 | 31,02,2

52,64,5

p<0,01 |

0-1

При аналізу стану дитини треба відмітити, що діти, які отримували рлЕП, набирали у вазі повільніше, ніж звичайно, але помітного відставання не було. Вони були спокійні, добре смоктали, була реакція на огляд.

Вивчена також ефективність застосуванян рлЕП у глибоконедоношених та дітей з екстремальною масою тіла (< 1000 г). З’ясувалось, чим молодше гестаційний вік дитини та його вага, тим ефект від застосування рлЕП вище.

Проведені також дослідження застосування ЕП у дітей з інфекційно-запальними захворюваннями, у яких спостерігається РАН (рис.4).

.

Рис.4. Динаміка покаників гемоглобіну, гематокриту, RВС і ретикулоцитів при лікування рлЕП РАН та РАН, що протікає на фоні інфекційно-запальних захворювань.

Відмічено високий ефект від застосування рлЕП в дозі 1200 од/кг у цих хворих, що ми пояснюємо блокуванням протизапальних цитокинів високими дозами рлЕП. Про це також пишуть І.П. Борисова, Е.Ф. Морщакова та ін.

При дослідженні еритроцитарних індексів виявилось, що для РАН характерний так званий “фізіологічний анізоцитоз”, що підтверджує і Н.М. Пясецька, при цьому відмічається велика кількість еритроцитів великого об’єму і достатньо висока концентрація гемоглобіну.

Після застосування еритропоетину кількість об’ємних еритроцитів збільшується. Вміст і особливо концентрація гемоглобіну залишається високою. Це свідчить на користь недостатньої зрілості кісткового мозку, коли в периферичну кров попадають фетальні, а не зрілі еритроцити .

Однак, наряду зі значним ефектом від застосування еритропоетину деякі дослідники відмітили низьку прибавку ваги (R.F. Maier et al.), нейтропенію, транзиторне збільшення тромбоцитів (D.S. Halperim et al., K.M. Shannon et al., H.C. Donato).

В зв’язку з відсутністю чітких даних щодо побічного ефекта рлЕП, ми вивчили можливість побічних дій еритропоетину, його токсичну дію на організм дитини.

Були виділені 2 групи новонароджених з РАН. 1-а група – 41 дитина отримували рлЕП з приводу анемії, 2-а група – 61 дитина отримували традиційну терапію анемії: вітамін Е, гемотрансфузії, препарати заліза.

Таблиця 4.

Еритроцитарні індекси у дітей, які отримували різні дози еритропоетину

Показники | Дози | Норма

200 од/кг | 300 од/кг | 400 од/кг

MCV, фл | До ліку- вання Eprex

Після лікування Eprex | 103,033,69

112,164,69

p>0,05 | 101,950,64

101,772,47

p>0,05 | 103,310,72

106,821,62

p<0,05 |

93,5

MCH, пг | До ліку- вання Eprex

Після лікування Eprex | 32,371,23

32,851,66

p>0,05 | 31,890,35

31,022,57

p>0,05 | 32,430,27

31,101,40

p>0,05 |

36,2

MCHC,% | До ліку- вання Eprex

Після лікування Eprex | 30,462,13

32,432,91

p>0,05 | 31,820,48

28,631,62

p>0,05 | 31,150,52

29,6 0,33

p<0,01 |

35,5

При вивченні вагових характеристик виявилось, що всі діти, як в 1-й, так і в 2-й групі набирали вагу, в середньому, ця прибавка за 2 тижні склала 12,5%, щоденно на фоні введення еритропоетину діти прибавляли 17 г (рис.5).

Рис.5. Динаміка маси в досліджуваних групах.

За даними нашого аналізу, немає підстав говорити про токсичну дію еритропоетину на масу тіла, однак деяке зусилля фізіологічної втрати маси при цьому у частини дітей може спостерігатися.

Досліджувалась і динаміка тромбоцитів до і після початку лікування еритропоетином. До введення кількість тромбоцитів склала 1957,1 х 109/л, після введення –2088,0 х 109/л (р>0,05).

Таким чином, підводячи підсумки одержаних даних, можна відмітити, що виражених побічних дій еритропоетину у відношенні маси тіла, впливу на тромбоцитарний гемостаз та інші показники крові нами не відмічено. Можна лише говорити про деяке подовження термінів відновлення фізіологічної втрати маси тіла.

Таким чином, РАН, на нашу думку, є результатом особливості адаптації періоду новонародженості недоношеної дитини. І вона виникає у 73,9% дітей на протязі першого місяця життя, а у 26,1% –після першого місяця. Особливістю цієї анемії є наявність “фізіологічного анізоцитозу” і крупних об’ємних еритроцитів з високим вмістом гемоглобіну. Клінічно характерні порушення периферичної гемодинаміки у вигляді блідості шкірних покривів, долонь, прозорості мочок вух , зниження рухової активності.

Для лікування РАН обгрунтованим є застосування рлЕП в дозах 400 ОД/кг х 3 рази на тиждень, тобто 1200 од/кг. Побічних явищ при застосуванні рлЕП не виявлено . Можна лише говорити про деяке подовження термінів відновлення фізіологічної втрати маси тіла дитини.

ВИСНОВКИ

В дисертації встановлені терміни розвитку ранньої анемії недоношених, клініко-гематологічні особливості ранньої анемії недоношених та обгрунтовано призначення високих доз рекомбінантного людського еритропоетину.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

АНОТАЦІЯ

Раббані Фазал. Застосування еритропоетину для лікування ранньої анемії недоношених. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.10 – педіатрія. – Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського МОЗ України, Сімферополь, 2003.

У дисертації установлені терміни розвитку ранньої анемії недоношених, клініко-гематологічні особливотсі ранньої анемії недоношених та обгрунтовано призначення високих доз рекомбінантного людського еритропоетину.

РАН, на нашу думку, є результатом особливостей адаптації періоду новонародженості недоношеної дитини. І вона виникає у 73,9% дітей на протязі першого місяця життя, а у 26,1% – після першого місяця. Особливістю цієї анемії є наявність “фізіологічного анізоцитозу” і крупних об’ємних еритроцитів з високим вмістом гемоглобіну. Клінічно характерні порушення периферичної гемодинаміки у вигляді блідості шкірних покривів, долонь, прозорості мочок вух, зниження рухової активності.

Для лікування РАН огрунтованим є застосування рлЕП в дозах 400 ОД/кг х 3 рази на тиждень, тобто 1200 од/кг. Побічних явищ при застосуванні рлЕП не виявлено. Можна лише говорити про деяке подовження термінів відновлення фізіологічної втрати маси тіла дитини.

Ключові слова: еритропоетин, рання анемія, недоношені діти.

АННОТАЦИЯ

Раббани Фазал. Применение эритропоэтина для лечения ранней анемии недоношенных. –Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.-1.10 –педиатрия. –Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского МОЗ Украины, Симферополь, 2003.

В диссертации установлены сроки развития ранней анемии недоношенных, клинико-гематологические особенности ранней анемии недоношенных и обосновано назначение высоких доз рекомбинантного человеческого эритропоэтина.

В динамике лечения было обследовано 102 ребенка с явлениями ранней анемии недоношенных (РАН) в возрасте от 3 до 45 дней. Дети были разделены на 2 группы: 1-ая группа состояла из 41 недоношенного новорожденного, получавших в лечении анемии эритропоэтин и 2-я группа из 61 недоношенного новорожденного, которые получали традиционную общепринятую терапию и служили контролем.

Методы исследования включали: акушерский анамнез матери; оценка новорожденных по шкале Апгар и Сильвермана; клинический осмотр новорожденных; развернутый анализ периферической крови: гемоглобин, гематокрит, эритроциты, ретикулоциты, лейкоциты, лейкоцитарная формула, тромбоциты; эритроцитарные индексы: MCV, MCH, MCHC; биохимические исследования: содержание билирубина, его фракций; трансминазы; общий белок; уровень сахара крови; сывороточное железо; инструментальные исследования: рентгенография органов грудной клетки, УЗД мозга, сердца, ЭКГ.

По степени недоношенности наблюдаемых детей: І ст. была у 17,8%, ІІ –38,6%, ІІІ –27,4%, IV – 16,2%. Масса тела при рождении была следующей: экстремальная масса –11,8%, чрезвычайно низкая масса –35,3%, низкая масса –52,9% новорожденных. Установлено, что у 39,2% детей анемия развилась в первые 15 дней, из них у 17,4% – к 8-му дню жизни, у 34,7% – в течение 15-30 дней и у 26,1% после 1 месяца .

РАН, по нашему мнению, является результатом особенностей адаптации периода новорожденности недоношенного ребенка, и она возникает у 73,9% детей на протяжении первого месяца жизни, а у 26,1% -после первого месяца. Особенностью этой анемии является наличие “физиологического анизоцитоза” и крупных объемных эритроцитов с высоким содержанием гемоглобина. Клинически характерны нарушения периферической гемодинамики в виде бледности кожных покровов, ладоней, прозрачности мочек ушей, снижение двигательной активности. Для лечения РАН обоснованным является применение рчЭП в дозах 400 ЕД/кг х 3 раза в неделю, т.е. 1200 ед/кг.

Побочных явлений при применении рчЭП не выявлено . Можно лишь говорить о некотором удлинении сроков восстановления физиологической потери массы тела ребенка.

Ключовые слова: эритропоэтин, ранняя анемия, недоношенные дети.

S U M M A R Y

Rabbani Fazal. Use of erythropoetin in treatment of early anemia of premature infants. -Manuscript.

Dissertation for defending of scientific degree of a candidate of medical sciences on the specialty 14.-1.10 - pediatry. Crimea state medical university named by S.I.Georgievsky MHP Ukraine, Simferopol, 2003.

The terms of the development of early anemia of premature infants (EAI), clinico-haematologic features of early anemia of premature infants have been fixed in dissertation. It was grounded administered high doses of recombinant human erythropoetin (rHuEPO).

We think EAI to be a result of features of adaptation of the period of birth of premature infant, it occurs in 73,9 % children within the first month of the life, and in 26,1 % - after the first month. Presence of “physiologic anizocytose” and great volumetric erythrocytes with a high content of hemoglobin appears to be a peculiarity of this kind of anemia. Disorders of peripheral haemodynamics as paleness of dermal integuments, palms of the hands, transparence of lobules of the ears, lowering of moving activity. Use of rHuEPO in the dosage 400 unites/kg per a weak, i.g. 1200 un/kg is a ground for treating EAI.

Use of rHuEPO did not revealed any side effects. It is possible to say about some lengthening of the terms of physiological loss of child body mass.

Key words: erythropoetin, early anemia, premature infants

СПИСОК СКОРОЧЕНЬ

АН – анемія недоношених

ЕМ –еритроцитарна маса

ЕП –еритропоетин

КМ –кістковий мозок

РАН –рання анемія недоношених

рлЕП –рекомбінантний людський еритропоетин

РЕПО – рекомбінантний людський еритропоетин

Hb – гемоглобін

Ht –гематокрит

MCH – середній вміст гемоглобіну

MCHC – середня концентрація гемоглобіну в даному об’ємі еритроцитів

MCV – середній об’єм одного еритроцита

RTC – ретикулоцити

Підписано до друку 10.04.2003 р.

Формат 60х84, 1/16. Умовн. друк. арк. 0,9. Тираж 100 зам.

_______________________________________________________________

Надруковано в типографії “Крим-Фарм-Трейдинг”, м. Сімферополь, пр. Кірова, 28 Тел. (0652) 24-81-78