Інститут очних хвороб і тканинної терапії

ім. В.П.Філатова АМН України

РАЇФ А. Х. САЛЕХ

УДК 617.723-006.81.04 –08-07-001.18

Підвищення ефективності різних видів органозберігаючого лікування хворих на увеальну меланому на основі врахування прогностичного значення клініко-морфологічних ознак і показників виживання

14.01.18. - очні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Одеса-2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П.Філатова АМН України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Терентьєва Людмила Сергіївна,

Інститут очних хвороб і тканинної терапії ім.В.П.Філатова

АМН України, головний науковий співробітник відділення

фтальмоонкології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Бездітко Павло Андрійович,

Харківський державний медичний університет МОЗ України,

завідувач кафедри очних хвороб

доктор медичних наук, професор

Павлюченко Костянтин Павлович,

Донецький державний медичний університет ім. М. Горького

МОЗ України,

завідувач кафедри очних хвороб

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України,

кафедра очних хвороб, м. Дніпропетровськ.

Захист відбудеться " 24 " жовтня 2003 р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.556.01 в Інституті очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П.Філатова АМН України за адресою: 65061, м.Одеса, Французький бульвар, 49/51.

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П.Філатова АМН України за адресою: 65061, м.Одеса, Французький бульвар, 49/51.

Автореферат розісланий " 24 " вересня 2003 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор Пономарчук В.С.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. В останні два десятиліття широке поширення в лікуванні внутрішньоочних пігментних новоутворень одержали методи органозберігаючого лікування. Це, у першу чергу, фото- і лазеркоагуляція меланом, кріотерапія, брахітерапія, транспупілярна лазерна термотерапія, ЗВЧ- і ультразвукова термотерапія. Найбільше поширення одержала брахітерапія. Ефективність брахітерапії, за даними літератури, різна. Це пов'язано з використанням різних джерел іонізуючого випромінювання та режимів впливу, незначним числом тривалих спостережень за хворими. Незважаючи на велику кількість робіт і до цього часу немає чітких показань до застосування того чи іншого виду брахітерапії. Недостатня ефективність брахітерапії, застосовуваної самостійно, призвела до необхідності розробки комбінованих впливів на увеальную меланому різними фізичними факторами.

Перераховані вище труднощі призвели також до необхідності створення міжнародної комісії офтальмоонкологів (COMS), основною метою якої є розробка найбільш оптимальної тактики використання брахітерапії. Практично, найбільш точні відомості щодо ефективності того чи іншого методу брахітерапії отримані саме цією комісією.

При оцінюванні ефективності проведеного органозберігаючого лікування більшість дослідників при встановленні ступеня злоякісності увеальних меланом і зміні її в процесі лікування використовують такі фактори ризику, як розмір меланоми, локалізація переднього краю пухлини, ступінь інвазії склери, клітинний тип, ступінь пігментації, ступінь розвитку кровоносних судин пухлини (Yanoff., Fine., 1975; Blodi., 1977; McLean., Foster., Zimmerman., 1977; Rummelt et al., 1995; Makitie et al., 1999; Folberg et al., 2001). Проте, прогностичне значення перерахованих факторів ризику може істотно змінюватися в процесі лікувального впливу (Віт В.В., 1987). Саме цей факт не враховується більшістю дослідників. Більш того, оцінюється прогностична значимість різних клінічних і морфологічних ознак окремо, без використання багатофакторних методів аналізу. Лише в роботах Paul., Parnell., FraKer (1982-1991), McLean (1995) показано, що використаний багатофакторний аналіз, причому, лише у встановленні злоякісності меланом, не підданих органозберігаючому лікуванню. Зміна прогностичної цінності різних ознак системно вивчається в цей час тільки міжнародною комісією офтальмоонкологів (COMS). Проте, багато проблем не вирішено і донині. Це пов'язано з декількома причинами; автори при проведенні досліджень включали в аналіз різні клінічні і морфологічні ознаки пухлин і використовували різні класифікаційні принципи при оцінюванні особливостей морфологічної будови меланом; автори використовували різні методи статистичної обробки матеріалу, а також по-різному трактували отримані дані; дослідженню піддавалися хворі з меланомами різної локалізації, розміру, різними режимами впливу фізичних факторів; не враховувався факт можливої зміни біології пухлини в процесі впливу на неї лікувального фактора. На підставі викладеного виникає необхідність проведення дослідження, метою якого є з'ясування спрямованості і біологічних особливостей зміни прогностичного значення факторів ризику увеальних меланом при органозберігаючому лікуванні з включенням до аналізу морфологічних характеристик пухлини.

Проведення такого дослідження стало можливим у результаті тривалого використання органозберігаючих методів лікування у відділенні офтальмоонкології Інституту очних хвороб і тканинної терапії ім.В.П. Філатова. При цьому основна маса хворих спостерігалася протягом тривалого часу після лікування.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Фрагменти данної работи входили в науково-дослідну тему, зареєстровану і виконану в Інститутi очних хвороб і тканинної терапії ім.В.П. Філатова АМН України (№ держ. Реестрацiї 0198U002540) “Вивчити прогностичне значення клінічних, морфологічних і імунологічних показників ефективності органозберігаючого лікування увеальних меланом на підставі ретроспективного багатофакторного аналізу і розробити оптимальну тактику лікування” (1998-2000р.), в якiй десертант був виконавцем.

Мета i задачi дослідження. Мета роботи - підвищення ефективності органозберігаючого лікування (фотокоагуляція, брахітерапія, фотокоагуляція + брахітерапія) меланом увеального тракту шляхом встановлення особливостей прогностичного значення клінічних і морфологічних характеристик пухлини в процесі лікування і використання їх у вдосконаленні тактики лікування.

Вiдповiдно до поставленої мети дослiдження були визначенi такі задачi:

1. Вивчити зміну прогностичного значення клінічних, морфологічних ознак увеальних меланом, підданих фотокоагуляції і комбінованому лікуванню за допомогою методів багатофакторного аналізу .

2. Розробити спосіб точного виміру розміру меланом переднього відділу ока в динаміці органозберігаючого лікування на основі ультразвукової біометрії.

3. Виявити фактори, що визначають швидкість зміни розміру новоутворень при фотокоагуляції і комбінованому лікуванні і їхнє прогностичне значення.

4. Вивчити особливості структурних змін пухлинної тканини увеальних меланом при комбінованому лікуванні.

5. Вивчити ймовірність розвитку ускладнень комбінованої терапії меланом увеального тракту і їхні клінічні особливості, а також способи профілактики.

Об'єкт дослідження: хворі на увеальну меланому, піддані енуклеації ураженого ока чи органозберігаючому лікуванню (фотокоагуляція, фотокоагуляція + брахітерапія). Тканина пухлини чи уражене меланомою очне яблуко, піддане органозберігаючому лікуванню.

Предмет дослідження: процеси, що відбуваються в увеальній меланомі ока при впливі на пухлину органозберігаючих лікувальних факторів різного механізму дії (фотокоагуляція, що іонізує енергію), а також їхній вплив на клінічну ефективність проведеного лікування і тривалість життя хворих.

Методи дослідження: Використано клінічні методи обстеження хворих і їхнього динамічного спостереження (офтальмобіомікроскопія, діафаноскопія, флюоресцентна ангіографія, ехосканування, методи вивчення швидкості зміни розміру пухлини), а також світлова й електронна мікроскопія вилученої пухлинної тканини. Основними були методи багатофакторного аналізу (дискримінантний аналіз, множинна регрес, непараметричний аналіз, побудова кривих виживання за Каплан-Мейер), найбільше широко використовувані в сучасній офтальмоонкології і рекомендовані до застосування міжнародною організацією офтальмоонкологів (COMS). Для проведення багатофакторного аналізу була сформована система управління базою даних. У цій базі реєстрували дані щодо клінічних і морфологічних особливостей увеальних меланом, виражені абсолютними чи відносними величинами. Усього було враховано 52 ознаки, включаючи дані динамічного тривалого спостереження за хворими. Сформована в такий спосіб база даних, що включає, у цілому, 4025 хворих (енуклеація - 2637; фотокоагуляція - 744; комбіноване лікування - 644), з'явилася основою дослідження. У залежності від поставленого завдання, кількість вивчених хворих відрізнялося (табл.1). Це визначалося критеріями добору хворих для того чи іншого аналізу.

Таблиця 1

Кількість вивчених хворих, у залежності від рішення конкретного завдання

Завдання дослідження |

Кількість хворих

Вивчення показників виживання хворих, яким проведена тільки енуклеація | 2637

Вивчення показників виживання хворих після фотокоагуляції |

744

Вивчення показників виживання хворих після комбінованого лікування (фотокоагуляція+брахітерапія) | 644

Вивчення прогностичного значення швидкості зміни розміру меланоми після фотокоагуляції | 395

Вивчення прогностичного значення швидкості зміни розміру меланоми після комбінованого лікування (фотокоагуляція+брахітерапія) | 426

Вивчення структурних змін після комбінованого лікування |

140

Вивчення ускладнень комбінованого лікування (фотокоагуляція+брахітерапія) при локалізації меланом у передньому відділі ока | 51

Ультраструктурні дослідження |

6

Наукова новизна отриманих результатів: Вперше показано, що при застосуванні органозберігаючих методів лікування увеальних меланом; фотокоагуляція, брахітерапія, комбіноване лікування (фотокоагуляція + брахітерапія) змінюється прогностична цінність найбільш важливих клінічних і мікроскопічних особливостей пухлин (клітинний тип, первинне вистояння и т.д.). Найбільш значущими стають ознаки, що характеризують швидкість зміни розміру меланоми в процесі лікування. Причому, ступінь прогностичного значення цієї ознаки залежить від типу застосовуваного лікування (при фотокоагуляції, при швидкій регресії меланоми смертність дорівнює 18%, а при швидкому росту пухлини -46%, при комбінованому лікуванні, швидкість зміни розміру меланоми не має прогностичного значення, при швидкій регресії i швидкому росту пухлини смертність дорівнює 20%)

Встановлено, що особливостями патоморфозу пухлини при застосуванні комбінованого лікування (фотокоагуляція + брахітерапія) є наявність структурних змін, характерних як для коагулюючої дії світлової енергії (сухий і вологий некроз), так і для променевого ушкодження клітин (вакуольна і балоноклітинна дегенерація). При цьому дія світлової енергії, що коагулює, виявляється безпосередньо після впливу, а променеві зміни виникають через кілька тижнів після впливу, а їхній максимум спостерігається через 1-2 місяці, зберігаючись протягом багатьох місяців. Основною відмінністю лікувального патоморфозу при комбінованому лікуванні меланом від фотокоагуляції є практично повна відсутність ознак проліферативної активності меланомних клітин і менш виражений прояв імунної відповіді організму хворого на лікувальний вплив (Лімфо- плазмоклітинна інфільтрація паренхіми пухлини).

Вперше з’ясовано, що в процесі комбінованого лікування увеальних меланом з'являються морфологічні ознаки наростання ступеня анаплазії (гипехромія, клітинний поліморфізм, поява епітеліоїдних клітин), новоутворень, що, проте, не виявляється наростанням показників смертності хворих (11,9%).

Вперше показано, що ймовірність регрес чи триваючого росту увеальної меланоми в процесі комбінованого лікування не залежить від первинного розміру пухлини, її клітинного типу. Існує залежність імовірності регрес меланоми від сумарної поглиненої дози випромінювання, що виявляється лише при одночасному обліку інших факторів, зокрема, первинного розміру меланоми.

Практичне значення одержаних результатів. Виявлено високу ефективність комбінованого лікування (фотокоагуляція + брахітерапія) меланом увеального тракту ока. Ефективність методу зводиться до можливості досягнення у великому відсотку випадків (62%) зворотного розвитку меланом середнього і великого розміру, незалежно від їхньої локалізації; зниженню показників смертності від метастазування (11,9%), у порівнянні з енуклеацією (20,9%), у частині випадків збереженню функцій ураженого ока.

Серед клінічних факторів ризику встановлено практичне значення, зокрема, швидкості зміни розміру пухлини і клінічного типу реакції на комбіноване лікування (регрес, стабілізація, прогрес), що необхідно враховувати практичному лікарю.

На основі дискримінантного аналізу з великою ймовірністю можно прогнозувати тип клінічної реакції пухлини на лікувальний вплив (фотокоагуляція + брахітерапія), а також визначити оптимальну дозу іонізуючого впливу.

Встановлено, що сумарна поглинена доза іонізуючого випромінювання не впливає на тривалість життя хворих.

Для підвищення ефективності органозберігаючого лікування важливим виявилося попередити ускладнення виникають у процесі лікування (помутніння кришталика, помутніння склистого тіла, підвищення внутрішньо очного тиску). Встановлено, що імовірність виникнення ускладнень залежить від первісного розміру меланоми і режиму впливу.

Дано рекомендації з можливого вдосконалення режимів впливу на пухлину і контролю за проведеним лікуванням. До них можна віднести доцільність істотного зниження сумарної дози випромінювання (до1000Гр.), необхідність систематичного диспансерного спостереження з повторенням курсів лікування, важливість твердого контролю за гідродинамікою ока, оскільки підвищення ВОТ супроводжується погіршенням прогнозу щодо тривалості життя хворих (смертнiсть 9,9 % при внутріочного тиску 19,1 мм.рт.ст., і 26,6 % при внутріочного тиску 32,6 мм.рт.ст.).

Розроблений новий спосіб точного визначення розмірів меланоми переднього відділу ока на основі УЗ-біометрії впроваджений в практичну роботу відділення офтальмоонкології Інституту очних хвороб і тканинної терапії ім.В.П.Філатова.

Особистий внесок здобувача. Особисто автором проведений аналіз прогностичних цінностей клінічних та морфологічних ознак увеальних меланом, що зазнавали комбінованого лікування (фотокоагуляція + брахітерапія) 644 хворих, проведений статистичний аналіз матеріалу. Детально вивчений тип реакції пухлин на комбіноване лікування (фотокоагуляція + брахітерапія). Спільно з к.м.н. А.Г. Ковальчуком розроблено новий спосіб ультразвукової біометрії, що дозволяє визначити розміри меланом циліарного тіла на момент діагнозу і контролювати динаміку зміни розміру в процесі органозберігаючого (фотокоагуляції + брахітерапія) лікування. Самостійно проведено аналіз ускладнень 51 хворих, що виникають в процесі комбінованого лікування. Спільно з науковим керівником д.м.н. Л.С. Терентьєвою наведені відомості щодо прогностичного значення швидкості зміни розміру меланоми і проаналізована клінічна ефективность лікування цих хворих. Особисто автором написані всі розділи дисертації і сформульовані висновки. Гістологічні дослідження 147 хворих (ультраструктурні дослідження у 6 хворих) проводились на базі патоморфології інституту очних хвороб і тканинної терапії ім. В. П. Філатова з участю д.м.н. В.В. Віта.

Апробація результатів дисертації. Матеріали, отримані в результаті проведення дисертаційної роботи, обговорювались на науково-практичній конференції з міжнародною участю, Москва (1998); II Українсько-польскій конференції з офтальмології, Трускавець (1999); XII Міжнародному офтальмологічному симпозіумі, Одеса-Генуя “Хiрургiчне та медикаментозне вiдновлення зору”, Чернівці (2001).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 9 наукових праць, з яких 6 статей - у фахових журналах та 3 - в тезах.

Обсяг і структура дисертації. Робота викладена на 148 сторінках машинописного тексту і складається з вступу, огляду літератури, 7 розділів власних досліджень, аналізу й узагальнення результатів досліджень, висновків. Матеріали дисертації ілюстровані 22 таблицями і 32 малюнками, що займають 19 сторінок. Список літератури включає 196 джерел, разміщується на 18 сторінках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Проведене порівняльне дослідження клінічної ефективності органозберігаючого лікування і виживання хворих показало, що ефективність фотокоагуляції і комбінованого (фотокоагуляція+брахітерапія) лікування у відношенні регресу пухлини досить висока.

При застосуванні фотокоагуляції регрес спостерігається в 69% віпадкив, а при комбінованій терапії - у 76% віпадків. Смертність хворих від метастазів при фотокоагуляції дорівнює – 15,9%, при використанні комбінованого лікування (фотокоагуляція+брахітерапія) - 11,9%. У той же час, при використанні тільки енуклеації смертність від метастазів дорівнює 20,9%. Істотно відрізняються і криві виживання хворих .Дискримінантний аналіз, проведений для з'ясування зміни прогностичної значимості клінічних морфологічних характеристик увеальної меланоми в

алежності від типу проведеного органозберігаючого лікування дозволив встановити, що комплекс факторів ризику, які найбільш повно відбивають імовірність виживання хворих, істотно відрізняється в залежності від застосованого методу лікування (табл.2).

Таблиця 2

Прогностичні фактори в залежності від застосованого лікування увеальних меланом (результат дискримінантного аналізу), розташовані в порядку значущості

Енуклеація | Фотокоагуляція | фотокоагуляція+брахітерапія

1. Клітинний тип | 1. Енуклеація | 1. Підвищення внутрішньо очного тиску

2.Первинне вистояння | 2. Первинне вистояння | 2. Вік

3. Локалізація | 3. Вік | 3. Енуклеація

4. Стать | 4. Швидкість зміни вистояння

5. Клітинний тип | 5. Локалізація

6. Локалізація | 6. Первінне вистояння

7. Швидкість зміни вистояння

Так, при використанні тільки енуклеації, прогностичне значення має такий комплекс ознак: клітинний тип меланоми, вистояння пухлинного вузла, локалізація пухлини. При застосуванні фотокоагуляції прогнозувати результат захворювання можна комплексно з огляду на ознаки: наявність енуклеації, вистояння, вік і стать хворого, клітинний тип, локалізація, швидкість зміни вистояння меланоми. У той же час, при застосуванні комбінованого лікування значущими стають підвищення внутрішньоочного тиску, вік, наявність енуклеації, швидкість зміни вистояння, первінне вистояння, локалізація. Видно, що змінюється не тільки кількісний склад значущих ознак, але змінюється і їхній якісний склад. Тобто прогностичне значення при різних методах лікування має різні ознаки. Звертає на себе увагу і виявлене нами вперше прогностичне значення такого параметра, як швидкість зміни розміру меланоми в процесі лікування. Приведені дані свідчать про те, що в залежності від типу застосованого лікувального фізичного фактору відбуваються різні зміни біології меланом, що і виражається зміною значущості факторів ризику. Цей факт необхідно враховувати як клініцисту при призначенні того чи іншого типу лікування, так і патоморфологу, що оцінює спрямованість зміни пухлини після впливу. Оскільки нами встановлено прогностичне значення спрямованості (збільшення чи зменшення пухлини) і швидкості зміни розміру пухлини, надалі ми більш детально вивчили фактори, що впливають на ці показники. Проведене дослідження дозволило встановити ряд важливих закономірностей зміни розміру меланом при фотокоагуляції і комбінованому лікуванні. По-перше, швидкість росту меланоми в процесі застосування органозберігаючого лікування у першу чергу визначається клітинним типом пухлини.По-друге, прогностичне значення швидкості росту пухлини у відношенні життя хворого залежить від застосовуваного методу лікування. Так, при застосуванні фотокоагуляції значущими факторами ризику смерті від метастазів стають як спрямованість зміни розміру меланоми, так і зміна швидкості росту. Видно, що при швидкій регресії меланоми смертність дорівнює 18%, а при швидкому росту пухлини - 46% (табл.3).

Таблиця 3

Смертність хворих на увеальну меланому після фотокоагуляції в залежності від швидкості росту пухлин |

Швидкість росту

(мм3 /міс.) | n | Смертність хворих за період спостереження

1 | (-200) – 0

(регрес) | 14 | 18,3%

2 | 0

(стабілізація) | 23 | 17,0%

3 | 0 – (+100)

(прогрес) | 184 | 32,1%

4 | >100

(прогрес) | 28 | 46,4%

Примітка: рівень значимості розходжень між групами (Р< 0,05).

Інші закономірності виявлені при застосуванні в лікуванні хворих комбінованого впливу світловою енергією й іонізуючим випромінюванням. Як і при фотокоагуляції, прогностичне значення має тільки спрямованість зміни розміру меланоми. На відміну від фотокоагуляції, при комбінованому лікуванні, швидкість росту меланоми не має прогностичного значення (табл. 4).

Таблиця 4

Смертність хворих, підданих комбінованому лікуванню, при розвитку меланом в залежності від швидкості зміни обсягу пухлини |

Швидкість росту

(мм3 /міс.) | n | Смертність хворих за період

Спостереження

1 | (-200) – 0

(регрес) | 34 | 20,6 %

2 | 0

(стабілізація) | 9 | 0

3 | 0 – (+100)

(прогрес) | 49 | 18,4 %

4 | >100

(прогрес) | 10 | 20 %

Примітка: рівень значимості розходжень між групами (Р> 0,05).

Таким чином, при використанні комбінованого лікування офтальмолог повинен контролювати тільки спрямованість зміни розміру пухлини, а не швидкість зміни розміру меланоми. Показники швидкості росту стають значущими лише при їхньому комплексному обліку з іншими факторами, такими як розмір і локалізація меланоми. Вивчення морфологічних проявів комбінованої терапії увеальної меланоми дозволило установити, що цей вплив призводить до сполучення коагулюючого ушкодження паренхіми меланоми світловою енергією (сухий і вологий некроз) і променевого ушкодження клітин (вакуольна і балоноклітинна дегенерація ). Звертає на себе увагу і той факт, що відрізняється і динаміка морфологічних проявів імунної відповіді організму на ушкодження пухлини. Найбільш виражена лимфоїдная інфільтрація визначається через шість місяців після курсу лікування і зберігається досить довгостроково (табл. 5).

Таблиця 5

Динаміка розвитку вторинних змін паренхіми увеальних меланом у різний термін (місяці) після комбінованого лікування при аналізі 141 видаленого очного яблука

Вторинні зміни паренхіми пухлини | До3 міс. | 3-6

міс. | 6–24 міс. | Більш 24 міс. | незалежно від часу

Дегенерация пухлин | n=7 (15,2%) | n=20 (58,8%) | n=10

(22,7%) | n=0

(0%) | n=37

(26,2%)

Некроз паренхіми пухлини | n=28 (60,9%) | n=9

(26,5%) | n=0

(0%) | n=0

(0%) | n=37

(26,2%)

Лімфо- плазмоклітинна інфільтрація паренхіми пухлини | n=11

(23,9%) | n=5

(14,7%) | n=34

(77,3%) | n=17

(100%) | n=67

(47,5%)

n

% | 46

(100%) | 34

(100%) | 44

(100%) | 17

(100%) | 141

(100%)

Звертає на себе увагу і той факт, що відрізняється і динаміка морфологічних проявів імунної відповіді організму на ушкодження пухлини. Найбільш виражена лимфоїдная інфільтрація визначається через шість місяців після курсу лікування і зберігається досить довгостроково. Не менш важливим фактом є те, що при органозберігаючому лікуванні в деяких меланомах з'являються морфологічні ознаки анаплазії пухлинних клітин, що виявляються появою гіперплоїдії, появою груп атипових клітин і патологічних мітозів. Ознаки атипії, що з'являються при фотокоагуляції і комбінованому лікуванні, мають різне прогностичне значення. Так, при фотокоагуляції їхню появу корелюють з гіршим прогнозом для життя хворих, а при комбінованому лікуванні - ні. Це свідчить про різну біологію виникаючих змін пухлини в залежності від типу впливу. У роботі певна увага була приділена з'ясуванню режиму комбінованого лікування на імовірність регресії пухлинного вузла і тривалість життя хворих. Зв'язку між імовірністю регресії чи прогресивного росту меланоми і сумарною поглиненою дозою іонізуючої енергії, підведеної до пухлини, не виявлено. Тип реакції увеальних меланом у залежності від сумарної

дози іонізуючої енергії в табл. 6.

Таблиця 6

Тип реакції увеальних меланом у залежності від сумарної дози іонізуючої енергії

Тип реакції | до 1000

Гр. | 1000-2000 Гр | 2000-3000 Гр | Більш 3000

Гр

Зменшення розміру | 44,7±3,1% | 67,1±4,4 | 56,9±3,2% | 56,9±2,9%

Стабілізація розміру | 38,3±2,6% | 16,8±1,9% | 13,4±2,0% | 16,7±1,7%

Збільшення розміру | 17,0±0,8% | 16,1±1,9% | 29,9±2,5% | 26,4±1,8%

n | 47 | 143 | 216 | 72

Так, при сумарній дозі випромінювання до 2000 Гр. регрес пухлинного вузла настає в 67%, а понад 3000 Гр - у 56,9%. Ці дані свідчать про те, що при визначенні оптимальної дози іонізуючого впливу необхідно враховувати комплекс факторів. Використання дискримінантного аналізу дозволило нам одержати достовірну модель прогнозування типу реакції, у яку ввійшли наступні ознаки: первинне вистояння меланоми, кількість курсів фотокоагуляції, сумарна доза іонізуючого випромінювання, кількість курсів комбінованого лікування. Крім того, встановлено, що сумарна поглинена доза іонізуючого випромінювання не впливає і на тривалість життя хворих .

Незалежно від потужності підведеної до меланоми іонізуючої енергії, криві виживання хворих практично ідентичні. В оцінюванні органозберігаючого лікування увеальних меланом важливе місце займає вивчення ймовірності розвитку і характер виникаючих у процесі лікування ускладнень, що можуть істотно погіршити результат лікування чи призвести до необхідності видалення ока.

При розвитку меланоми найбільше часто виникають контактна катаракта, помутніння скилистого тіла, відшарування сітківки (табл. 7).

Таблиця 7

Розподіл хворих з увеальною меланомою в залежності від локалізації, проміненції і супутніх ускладнень до початку лікування

Ускладнення | Іридоциліарна локалізація | Циліохоріоїдальна локалізація

Проміненція (мм) | Проміненція (мм)

до 3 | 3-5 | 5-7 | >7 | Усього | до 3 | 3-5 | 5-7 | >7 | Усього

Помутніння кришталика | 1 | 9 | 3 | 1 | 14 | 1 | - | 1 | 5 | 7

Помутніння скилистого тіла | 3 | 2 | - | - | 5 | - | 2 | 3 | 2 | 7

Ексудативне відшарування сітківки | - | - | 2 | - | 2 | - | 4 | 4 | 6 | 14

n | 4 | 11 | 5 | 1 | 21 | 1 | 6 | 8 | 13 | 28

Ускладнення можуть виникати в процесі лікування як одиничні, так і комбіновані. Імовірність виникнення ускладнень залежить від первісного розміру меланоми і режиму проведення комбінованого лікування. У хворих з одиничними ускладненнями позитивний результат лікування дорівнює 84%, а у хворих з наявністю комбінованих ускладнень - 46 %.

Нерідко розвивається глаукома, особливо при тривалому існуванні пухлини, патогенез якої може бути різний. Це імбібіція міжтрабекулярних просторів продуктами розпаду пухлинних клітин і зернинами меланіну, інтенсивна інфільтрація структур кута передньої камери меланофагами, що призводять до блокади шляхів відтоку камерної вологи, набряк міжтрабекулярної мережі в результаті гострого цикліту, некроз трабекулярної мережі на тлі інтенсивної запальної реакції.

Розвиток глаукоми є несприятливим прогностичним фактором не тільки щодо одержання гарного ефективного лікування, але й щодо тривалості життя хворих. Підвищений внутрішньоочний тиск корелює з гіршим прогнозом для життя.

ВИСНОВКИ

1. Незважаючи на широке поширення променевої терапії увеальних меланом, багато питань не вирішено. Недостатньо точно відпрацьовано режими впливу різних джерел випромінювання, не встановлено вплив брахітерапії на тривалість життя хворого. Відсутні глибокі знання біологічних механізмів реалізації лікувального ефекту, особливостей взаємодії пухлини й організму хворого в процесі лікування. Усе це стосується й питання вивчення ефективності лікування увеальних меланом при використанні комбінованих (фотокоагуляція + брахітерапія) лікувальних методів.

2. При використанні в лікуванні хворих з увеальною меланомою енуклеація чи органозберігаючих методів лікування, зокрема, фотокоагуляції і комбінованому впливі (фотокоагуляція + брахітерапія), змінюється склад і прогностичне значення клінічних і морфологічних ознак, що свідчить про зміну біологічних особливостей меланом у процесі лікування, а також про зміну характеру взаємини пухлини й організму хворого; а- при енуклеації, прогностичними факторами в порядку їхньої значущості клітинний тип, вистояння і локалізація новоутворення, б- при фотокоагуляції прогностичне значення мають наявність енуклеації очного яблука, первинне вистояння, вік, стать, клітинний тип, локалізація, швидкість зміни вистояння пухлини, в-при комбінованому лікуванні прогностичне значення мають внутрішньоочний тиск, вік, наявність енуклеації, швидкість зміни вистояння, локалізація, первинне вистояння.

3. При застосуванні органозберігаючих методів лікування увеальних меланом високе прогностичне значення має швидкість зміни розміру меланоми в процесі лікування. Причому ступінь прогностичного значення цієї ознаки залежить від типу застосовуваного лікування (у процесі фотокоагуляції при швидкій регресії меланоми смертність дорівнює 18%, при швидкому росту пухлини смертність дорівнює 46%), при комбінованому лікуванні швидкість зміни розміру пухлини не має прогностичного значення (при швидкій регресії й швидкому росту меланоми смертність дорівнює 20%).

4. При застосуванні комбінованого впливу облік швидкості в прогнозуванні тривалості життя хворих менш значущий, ніж облік спрямованості зміни розміру пухлини ( регресія чи триваючий ріст меланоми) щодо життя. Збільшення розміру меланоми в процесі лікування істотно погіршує прогноз у хворого (виживання хворих при регрес пухлини дорівнює 90%, і 76% при прогресії меланоми).

5. Розроблений новий спосіб ультразвукової біометрії дозволяє визначити розміри меланом циліарного тіла на момент діагнозу і контролювати динаміку зміни розміру в процесі органозберігаючого (фотокоагуляції + брахітерапія) лікування.

6. При застосуванні комбінованого лікування в паренхімі увеальної меланоми розвиваються зміни, властиві як коагулюючій дії світлової енергії, так і променевому ушкодженню клітин. При цьому коагулююча дія світлової енергії виявляється безпосередньо після впливу, а променеві зміни виникають через кілька тижнів, зберігаючись протягом багатьох місяців.

7. У процесі комбінованого лікування увеальних меланом з'являються морфологічні ознаки наростання ступеня анаплазії новотворів (поліморфізм, поява епітеліоїдних клітин, гіпертрофія ядерець) що, проте, не підвищує показників смертності хворих (смертність не перевищує 11,9%).

8. При комбінованому лікуванні можливий розвиток як одиничних, так і комбінованих ускладнень. Наявність комбінованих ускладнень зменшує імовірність досягнення позитивного результату лікування, а імовірність проведення енуклеації зростає в 5,9 разів. Одним з найбільш несприятливих ускладнень, що впливають не тільки на безпосередній результат проведеної терапії (енуклеація), але і на тривалість життя хворих, є підвищення внутрішньоочного тиску.(неоваскулярна глаукома).

9. Комбіноване лікування хворих з увеальною меланомою має високу ефективність як у досягненні безпосереднього клінічного ефекту (62,6%- регресія пухлини, 14% - стабілізація розміру, 23,4% - триваючий ріст), так і що до тривалості життя хворих (смертність від метастазів при застосуванні комбінованого лікування, дорівнює 11,9%, а при енуклеації 20,9%).Виявлені закономірності в застосуванні клінічних і морфологічних прогностичних факторів увеальної меланоми в процесі лікування будуть сприяти вдосконаленню тактики органозберігаючого лікування, підвищенню клінічної ефективності та поліпшенню прогнозу щодо життя хворих.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Вит В.В., Терентьева Л.С., Раиф Абдул-Латиф Салех. Изменение размеров меланом цилиарного тела и хориоидеи при ксеноновой фотокоагуляции и прогностическое значение этих показателей // Офтальмол. журн. - 1999. - №5. - С. 299-305.

2. Раиф Абдул-Латиф Салех, Вит В.В., Терентьева Л.С. Зависимость показателей выживания больных увеальными меланомами от особенностей изменения размера опухолей в процессе комбинированного лечения // Офтальмол. журн. - 2000. - №6. - С. 77-83.

3. Вит В.В., Раиф Абдул-Латиф Салех. Морфологические изменения увеальных меланом при комбинированном (фотокоагуляция и брахитерапия) лечении // Офтальмол. журн. - 2001. - №1 . - С. 68-73.

4. Раиф Абдул-Латиф Салех, Терентьева Л.С., Шамбра В.В., Спирко В.К. Органосохраняющее лечение меланом цилиарного тела // Проблеми екологiчної та медичної генетики i клiнічної iмунологiї. Київ-Луганськ-Харкiв. – 2001. – Вип.1 (33). - С. 76-79.

5. Раиф Абдул-Латиф Салех, Вит В.В., Терентьева Л.С. Эффективность брахитерапии меланом увеального тракта глаза человека (Обзор литературы) // Офтальмол. журн. - 2001. - №3. - С. 4-9.

6. Раиф А. Салех., Терентьева Л.С., Вит В.В. Осложнения комбинированного лечения (фотокоагуляция +брахитерапия) у больных увеальной меланомой с преимущественной локализацией в цилиарном теле // Офтальмол. журн. - 2002. -№2. - С.34 –37.

7. Терентьева Л.С., Вит В.В., Раиф Салех., Полякова И.В. Современные аспекты диагностики и лечения увеальных меланом // Тез. научн.-практ. конф. “Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения”. – М., 1998. - С.66-67.

8. Терентьева Л.С., Шамбра В.В., Спирко В.К., Раиф Абдул-Латиф Салех. Органосохранное лечение меланом цилиарного тела // Тези II Українсько-польської конференцiї з офтальмологiї. – Трускавець, 1999. - С. 101-102.

9. Терентьева Л.С., Вит В.В., Малецкий А.П., Полякова С.И., Спирко В.К., Шамбра В.В., Раиф Абдул-Латиф Салех, Драгомирецкая Е.И. Прогностическое значение клинических и морфологических показателей эффективности органосохранного лечения увеальных меланом // Тези XII міжнар. офтальмо-логічного симпозіума Одеса-Генуя “Хiрургiчне та медикаментозне вiдновлення зору”. - Чернівці, 2001. – С.73

АНОТАЦІЯ

Раїф А. Х. Салех. Підвищення ефективності різних видів органозберігаючого лікування хворих на увеальну меланому на основі врахування прогностичного значення клініко-морфологічних ознак і показників виживання. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.18 – очні хвороби. – Інститут очних хвороб і тканинної терапії ім. акад. В.П. Філатова АМН України, Одеса, 2003.

У дисертації вивчалася зміна факторів ризику увеальних меланом при різних видах органозберігаючого лікування, можливість їхнього використання в прогнозуванні безпосередньої клінічної ефективності проведеного лікування, а також їхнього значення в прогнозуванні тривалості життя хворих і розробки тактики лікування. Звернено увагу на морфологічні особливості прояву лікувального патоморфозу меланом у залежності від типу лікування. Показано, при використанні в лікуванні хворих з увеальною меланомою органозберігаючих методів лікування, змінюється склад і прогностичне значення клінічних і морфологічних ознак. Встановлено, що при органозберігаючих методах лікування прогностичне значення має така ознака, як швидкість зміни розміру меланом у динаміці лікування. . Вперше показано, що при проведенні комбінованого лікування існує зв'язок між спрямованістю зміни розміру пухлини і сумарною дозою випромінювання, що виявляється лише при одночасному обліку інших факторів, зокрема, первінного розміру меланоми. Велике значення в ефективності органозберігаючого лікування має попередження виникнення ускладнень, найбільш несприятливим з яких є підвищення внутрішньоочного тиску.

Ключові слова: меланоми увеального тракта ока, органозберігаючі методи лікування, фактори ризику, лікувальний патоморфоз.

АННОТАЦИЯ

Раиф А. Х. Салех. Повышение эффективности различных видов органосохранющего лечения больных увеальной меланомой на основе учета прогностического значения клинико-морфологических признаков и показатели выживания – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.18 – глазные болезни. – Институт глазных болезней и тканевой терапии им.акад. В.П. Филатова АМН Украины, Одесса, 2003.

В диссертации изучалось изменение факторов риска увеальных меланом при различных видах органосохраняющего лечения, возможность их использования в прогнозировании непосредственной клинической эффективности проводимого лечения (вероятность регрессии опухоли), а также их значения в прогнозировании продолжительности жизни больных и разработки тактики лечения. Обращено внимание на морфологические особенности проявления лечебного патоморфоза меланом в зависимости от типа лечения (фотокоагуляция, фотокоагуляция + брахитерапия), значение параметров лечебного воздействия (мощность излучения, количество курсов воздействия и др.) в эффективности лечения. Впервые показано, что при использовании в лечении больных увеальной меланомой органосохраняющих методов лечения, в частности, фотокоагуляции и комбинированного воздействия, изменяется состав и прогностическое значение клинических и морфологических признаков, что свидетельствует об изменении биологических особенностей меланом, а также характера взаимоотношения опухоли с организмом больного. Установлено, при органосохраняющих методах лечения прогностическим значением обладают такой признак, как скорость изменения размера меланом в динамике лечения. Прогностическая значимость этого показателя зависит от типа лечения (в процессе фотокоагуляция, при быстрой регрессии меланомы смертность равняется 18%, при быстром росте опухоли смертность равняется 46%), при комбинированном лечении, скорость изменения размера опухоли не имеет прогностическое значение (при быстрой регрессии и быстром росте меланомы смертность равняется 20%). Впервые показано, что при проведении комбинированного лечения существует связь между направленностью изменения размера опухоли и суммарной дозой излучения, которая выявляется лишь при одновременном учете других факторов, в частности, первоначального размера меланомы. Установлено, что особенностями лечебного патоморфоза меланомы при применении комбинированного лечения является наличие структурных изменений, характерных как коагулирующего действия световой энергии (сухой и влажный некроз), так и лучевому повреждению клеток (вакуольная и баллоно-клеточная инфильтрация). При этом коагулирующее действие световой энергии обнаруживается непосредственно после воздействия, а лучевые изменения возникают несколько недель спустя после воздействия, а их максимум наблюдается через 1-2 месяца, сохраняясь до двух лет. Развиваются они значительно раньше и более длительно существуют. Основным отличием лечебного патоморфоза при комбинированном лечении меланом от фотокоагуляции является практически полное отсутствие признаков пролиферативной активности меланомных клеток и менее выраженное проявление иммунного ответа организма больного на лечебное воздействие (интенсивность плазмоклеточной и лимфоцитарной инфильтрации меланомы). В процессе комбинированного лечения увеальных меланом появляются морфологические признаки нарастания степени анаплазии новообразований (полиморфизм, появление эпителиоидных клеток, гипертрофия ядрышек) что, тем не менее, не проявляется нарастанием показателей смертности больных (смертность не превышает 11,9%). Комбинированное лечение больных увеальной меланомой обладает высокой эффективностью как в достижении непосредственного клинического эффекта (62,6% - регрессия опухоли, 14% - стабилизация размера, 23,4% - продолжающийся рост), так и в отношении продолжительности жизни больных (смертность от метастазов при применении комбинированного лечения, равняется 11,9%, при использовании только энуклеации - 20,9%). Большое значение в эффективности органосохраняющего лечения имеет предупреждение возникновения осложнений, наиболее неблагоприятным осложнением является повышение внутриглазное давления. Осложнения могут возникать в процессе лечения как единичные, так и сочетанные. Вероятность возникновения осложнений зависит от первоначального размера меланомы и режима проведения комбинированного лечения. У больных с единичными осложнениями положительный результат лечения равен 84%, а у больных с наличием сочетанных осложнений - 46 %. Повышение внутриглазного давления сопровождается ухудшением прогноза относительно продолжительности жизни больных (смертность 9,9% при внутриглазном давлении 19,1 мм. рт.ст., и 26,6% при внутриглазном давлении 32,6 мм. Рт. ст.).

Ключевые слова: меланомы увеального тракта глаза, органосохраняющие методы лечения, факторы риска, лечебный патоморфоз.

ANNOTATION

Raef A. H. Saleh. Increase efficacy of different kinds of organ-preserving treatment patients with uveal melanoma based on study of Prognostic significance of clinical and morphological signs and survival .- Manuscript.

Thesis for а scientific degree of the candidate of medical sciences оп а specialty 14.01.18 - eye diseases – The Filatov Institute of Eye Diseases and Tissue Therapy, AMS of Ukraine, Odessa, 2003.

The change of risk factors of uveal melanoma was studied The dissertation in different kinds of organ-preserving treatment, opportunity of their use in prognosis of efficacy of treatment, and also their value in prognosis of survival patient’s and development of tactics of treatment. Attention is drawn to morphological features (pathomorphosis) depending on a туре of treatment significance of parameters of medical influence in efficacy of treatment. It was established that in using organ- preserving methods of treatment, in particular, the structure, clinical and morphological signs changed. It was established for the first time that during organ-preserving methods of treatment, prognostic values have such signs, as velocity of change of tumor size in dynamics of treatment. This parameter depends оп a туре of treatment. After combined treatment, tendency of change of the size of а tumour depends upon total doze of radiation, which is revealed only in the simultaneous consideration of other factors, in particular, initial size of melanoma. Prevention of complications, the most infavorable being increase IOP, has agreat importance for efficacy of organ-preserving therapy.

KEY WORDS: uveal tract melanoma, methods of organ-preserving therapy, risk factors, pathomorphosis.