ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА ТА ГІНЕКОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

РОГАЛЬСЬКИЙ ІГОР ОЛЕГОВИЧ

УДК:616.248-039.38:616.71-007.234-008.924.1]-073.75/-085-053.2

ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ МЕТОДІВ КОРЕКЦІЇ ТА ПРОФІЛАКТИКИ ПОРУШЕНЬ СТАНУ КІСТКОВОЇ ТКАНИНИ У ДІТЕЙ ІЗ БРОНХІАЛЬНОЮ АСТМОЮ

14.01.10 – педіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Тернопільській державній медичній академії
ім. І.Я. Горбачевського МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Банадига

Наталія Василівна, Тернопільська державна

медична академія ім. І.Я. Горбачевського МОЗ

України, завідувач кафедри педіатрії факультету

післядипломної освіти.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Ласиця Ольга

Іларіонівна, Київська медична академія

післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ

України, завідувач кафедри педіатрії №1, головний

дитячий алерголог МОЗ України

доктор медичних наук, професор

Безруков Леонід Олексійович,

Буковинська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної педіатрії та дитячих інфекційних хвороб.

Провідна установа: Національний медичний університет

ім. О.О. Богомольця (м. Київ) МОЗ України,

кафедра педіатрії №2.

Захист дисертації відбудеться “04” квітня 2003року о 15.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальностями “Педіатрія”, “Акушерство та гінекологія” при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м.Київ, вул.Мануїльського, 8).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).

Автореферат розісланий “05” лютого 2003року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Квашніна Л.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Поширеність та невпинний ріст атопічної патології, перед усім бронхіальної астми (БА), серед дітей викликає неабияке занепокоєння педіатрів (И.И. Балаболкин, 1997; Л.О. Безруков., 1998; P.G. Gibson et al., 1998; Ю.Г. Антипкін і співавт., 2002). Оскільки, БА не лише суттєво погіршує якість життя молодого покоління (А.Ф. Мозалевський и др., 1997), сповільнює природні темпи розвитку ростучого організму, але й не рідко є безпосередньою причиною інвалідності у дитячому віці (Н.В. Банадига, 1999). Зростання питомої частки БА у структурі захворюваності дітей обумовлено також несприятливою екологічною ситуацією, що спостерігається останні два десятиріччя на Україні (О.М. Лук’янова і співавт., 2000).

Істотним кроком вперед що до проблеми БА було прийняття вітчизняного консенсусу (О.І. Ласиця, Т.С. Ласиця, 2001), який покликаний підвищити своєчасність діагностики, ефективність лікування та зменшити частку ускладнень серед дітей. Однак, сьогодні є ще велика група пацієнтів із тривалим перебігом БА, які до недавна не отримували ступеневої терапії (О.І. Ласиця і співавт, 2002). Саме вони потребують особливої уваги клініцистів та дослідників, оскільки тривале вживання препаратів системної дії спроможне викликати небажані ефекти. Численні наукові розробки (Ю.Е. Вельтищев, О.Б. Святкина, 1995; Д.Н. Маянский, 1995) встановили, що перебіг БА у дітей супроводжується представницькою супутньою патологією, котра поряд із основним захворюванням спроможна дестабілізувати окремі ланки гомеостазу (W.M.C. Aalderen et.al., 1998). Тяжкість перебігу БА визначає функціональну спроможність дихальної системи у кожної окремої дитини. Однак, за умов хронічного алергічного запалення, яке притаманне ядусі, порушення метаболічних процесів торкається і механізмів остеогенезу (В.В. Поворознюк, 1997; Л.І. Омельченко, І.В. Дутка, 1999; М.Б. Лежина и соавт., 2000; В.В. Поворознюк, О.М. Лук’янова, 2000). Виникає замкнене коло, в якому тяжкість БА може впливати на інтенсивність процесів остеогенезу у дитини, що росте, а зміни кістяка, зокрема каркасу грудної клітки визначають функціональні резерви органів дихання. Такого плану дослідження при ядусі не проводилися. Однак, є ґрунтовні роботи, які довели сутність та значення імунологічних порушень (Ю.Е. Вельтищев, 1992; А.Е. Богорат и соавт., 1996 ), дисбалансу окисно-відновних процесів (Н.В. Банадига, 1998), стану метаболічних процесів у сполучній тканині (Н.В. Банадига, 1999) у формуванні особливостей клінічного перебігу БА у дітей. Водночас, багаторічні дослідження групи авторів (Т.В. Рабова и соавт., 1998; А.Т. Бруско и соавт., 1998; Л.І. Омельченко і співавт., 1999; В.Г. Гришко, 2000; О.М. Лук’янова і співавт., 2001, 2002) встановили залежність гармонійного фізичного розвитку та остеогенезу від стану імунологічної резистентності, інтенсивності кальцій-фосфорного обміну, ендокринного статусу, метаболізму вітаміну D при соматичній патології. Аналогічних робіт присвячених БА немає, за винятком окремих розробок (А.Є Марков, 1998; О.І. Ласиця і співавт., 2001). Обраний напрямок досліджень покликаний підвищити ефективність ранньої діагностики порушень остеогенезу при БА, щоб забезпечити фізіологічні темпи нарощення кісткової маси та мінеральної щільності, які є запорукою гармонійного розвитку дитини, а в майбутньому дорослої людини.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами та темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського, є фрагментом наукової роботи кафедри педіатрії “Профілактика вторинного остеопорозу та диференційований підхід до лікування” (номер держреєстрації №0101V001318).

Мета дослідження. Підвищити ефективність діагностики та лікування ускладнень бронхіальної астми у дітей шляхом виділення найбільш інформативних методів клініко-лабораторної та інструментальної верифікації порушень кісткової тканини та удосконалення патогенетичної терапії і профілактики виявлених порушень.

Задачі дослідження:

1. Визначити особливості клінічного перебігу бронхіальної астми у обстежених дітей.

2. Дослідити стан кальцій-фосфорного обміну при бронхіальній астмі.

3. Встановити рівень насичення кальцієм кісток у дітей із бронхіальною астмою за допомогою рентгенівської двофотонної денситометрії.

4. Вивчити стан метаболізму сполучнотканинних елементів при загостренні бронхіальної астми.

5. Вдосконалити патогенетичну терапію бронхіальної астми в залежності від глибини метаболічних зрушень та стану кісткової тканини.

6. Вивчити в катамнезі ефективність доповненого патогенетичного лікування бронхіальної астми у дітей із діагностованими раніше порушеннями метаболізму кісткової тканини.

Об’єкт дослідження. Структурно-функціональний стан кісткової системи.

Предмет дослідження. Форми бронхіальної астми, патогенетичні механізми, методи лікування і профілактики.

Методи дослідження. Використані клінічні, інструментальні, біохімічні, імунологічні, лабораторні методи дослідження.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше при БА у дітей вивчено кальцій-фосфорний обмін в залежності від віку і тяжкості основного захворювання. Вперше розроблені нормативні дані денситометрії поперекового відділу хребта у здорових дітей та запропоновано діагностичні значення хворих із бронхіальною астмою. За допомогою денситометричного методу визначено насиченість кісткової тканини кальцієм в залежності від тяжкості і тривалості захворювання, віку, статі, вираженості остеопенії, дана порівняльна характеристика отриманих даних із групою здорових дітей. На основі отриманих даних запропоновано вдосконалений діагностичний алгоритм порушень мінералізації кісток. Вперше виділена група хворих із бронхіальною астмою, які потребують цілеспрямованого денситометричного обстеження. Патогенетично обґрунтовано та апробовано модифіковані схеми лікування. Катамнестично вивчено стан мінеральної щільності кісток при бронхіальній астмі та характер кальцій-фосфорного обміну після лікування.

Практичне значення отриманих результатів. Обґрунтовано доцільність розширення діагностичного комплексу визначенням стану метаболізму кісткової тканини у дітей із бронхіальною астмою. Розроблені лабораторні та інструментальні критерії, на основі яких можна діагностувати остеопатію. Показана доцільність денситометричного обстеження у хворих на БА і з визначенням кісткової щільності, лінійних розмірів хребців, що корелює із тяжкістю, тривалістю та складом базисної терапії патології. Обгрунтовані методи корекції порушень кісткової тканини в комплексному лікуванні БА у дітей. В результаті катамнестичного обстеження пацієнтів, котрі отримували модифіковані схеми патогенетичної терапії, доведена ефективність лікування із застосуванням кальцеміну або комплексу відеїну та гліцерофосфату кальцію, що сприяло стабілізації процесів мінералізації кісткової тканини та досліджуваних параметрів гомеостазу (імунної системи, сполучнотканинного обміну, перекисного окислення ліпідів). Запропонований діагностичний алгоритм та доповнена патогенетична терапія буде сприяти проведенню індивідуальної базисної та терапії загострень, що підвищить ефективність диспансерного ведення таких хворих.

Впровадження в практику. Результати проведених досліджень впроваджені на базі пульмонологічного відділення Тернопільської обласної дитячої клінічної лікарні і міської дитячої лікарні, Рівненської обласної дитячої лікарні, дитячого відділення ТМО Рогатинського району Івано-Франківської області, у дитячих відділеннях ЦРЛ Підволочиського і Теребовлянського районів. Основні положення роботи використовуються на практичних заняттях студентів з факультетської педіатрії медичного факультету та курсантів кафедри педіатрії ФПО Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я Горбачевського.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є завершеним самостійним науковим дослідженням. Автором самостійно проведено аналіз та узагальнення сучасних джерел вітчизняної та зарубіжної літератури з досліджуваної проблеми, вибір методології досліджень, відбір хворих, створення комплексу обстеження дітей усіх груп та проведення диференційованих методів лікування, аналіз та статистична обробка даних, узагальнення результатів дослідження, формулювання всіх положень і висновків роботи, розробка та апробація лікувальних заходів. Дисертантом самостійно підготовлені до друку наукові праці, виступи, наукові розробки впроваджень у роботу медичних закладів.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи доповідалися на щорічних підсумкових науково-практичних конференціях Тернопільської державної медичної академії (1999, 2000, 2001, 2002); на ІІІ, IV, V міжнародних медичних конгресах студентів і молодих вчених (Тернопіль, 1999, 2000, 2001, 2002); республіканській науково-практичній конференції “Патогенез та лікування бронхіальної астми. Легенево-серцева недостатність” (Харків, 1998); ІІІ Українській науково-практичній конференції “Остеопороз: епідеміологія, клініка, діагностика, профілактика та лікування” (Київ, 1999); ІІ науково-практичній міжнародній конференції “Глюкокортикоїдіндукований остеопороз” (Івано-Франківськ, 2000); науково-практичній конференції “Медико-соціальні аспекти реабілітації дітей-інвалідів” (Харків, 2000); науково-практичній конференції “Ендогенна інтоксикація та її корекція в педіатрії” (Тернопіль, 2001); міжнародній конференції “Кісткова тканина у дітей та підлітків” (Євпаторія, 2001), ІІ Всеукраїнській науково-практичній конференції “Питання імунології в педіатрії” (Київ, 2002).

Публікації. Результати наукових досліджень, що містить дисертація, наведено у 25 наукових працях, з них 15 у фахових виданнях і 10 у збірниках наукових праць, тезах конференцій (в авторефераті наведено 10 робіт).

Структура дисертації. Робота складається з вступу, огляду літератури, викладу основних методик проведених досліджень, чотирьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел літератури та додатків. Повний обсяг дисертації складає 162 сторінок тексту, робота проілюстрована 27 таблицями та 25 рисунками, список використаних джерел містить 249 публікацій, які займають 25 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. В умовах спеціалізованого відділення Тернопільської обласної комунальної дитячої лікарні, міської комунальної дитячої лікарні м. Тернополя та на базі консультативно-діагностичного центру Тернопільської медичної академії обстежено 129 дітей, хворих на БА. Групу порівняння склали 40 здорових дітей аналогічного віку.

Верифікація клінічного діагнозу проводилася згідно положень міжнародного консенсусу з БА (1992) та наказу МОЗ України №311 від 31.12.1999 р. на підставі результатів повного клініко-лабораторно-інструментального обстеження хворих. Дослідження передбачало вивчення провідних скарг, особливостей анамнезу захворювання та життя дитини, детально проаналізовані дані харчового анамнезу.

Клінічне дослідження передбачало оцінку фізичного та нервово-психічного розвитку, детальну характеристику кістяка. Усім хворим повне фізикальне обстеження доповнювалося загальноклінічними, лабораторними обстеженнями. У випадку супутньої патології хворі оглядалися вузькими спеціалістами та проводилися диференційовано спеціальні методи обстеження. Комплекс досліджень передбачав проведення пікфлоуметрії чи спірографії.

Для досягнення поставленої мети виконувалися спеціальні методи обстеження: біохімічний аналіз крові (загальний білок, кальцій, фосфор, магній, лужна фосфатаза) за загально відомими методиками (А.А. Покровский, 1969).

Оцінка стану обмінних процесів у сполучній тканині базувалася на аналізі вмісту у крові оксипроліну (В.В. Меньшиков, 1987) та румалонових антитіл (С.В. Бененсон и соавт., 1992).

За вмістом у крові малонового діальдегіду (МДА) (И.Д. Стальная, Т.Г. Гаришвили, 1997), визначали інтенсивність процесів пероксидації ліпідів, за вмістом супероксиддисмутази в гемолізаті (С. Чевари и соавт., 1985) і церулоплазміну за Равіном (1969) оцінювали стан антиоксидантної системи.

Дослідження стану імунної системи охоплювало визначення вмісту у крові основних класів імуноглобулінів методом радіальної імунодифузії в гелі за G. Mancini (1965), імуноглобуліну Е в реакції споживання комплементу (В.В. Желтвай, В.М. Чекотило, 1978). Показники клітинного імунітету досліджували набором моноклональних антитіл (Росія, 1999). Концентрацію імунних комплексів визначали за методом V. Haskova у модифікації Ю.А. Гріневича (1986); рівень комплементу вивчали методом титрування за 50% гемолізом (Л.А. Зильбер, 1968).

Визначення стану кісткової тканини проводилося методом двофотонної рентгенівської денситометрії поперекового відділу хребта хворих на апараті DPX-A фірми “LUNAR”. При цьому аналіз поглинання рентгенівських променів кістками дав підстави оцінити: рівень щільності кісткової тканини (BMD), г/см2; стандартне відхилення від вікового статевого нормативу (Z); вміст мінералів (BMC), г.; площу (Area), см2, ширину (Width), см, висоту (Height), см, хребців; вміст мінералів на одиницю ширини хребця (ВМС/W), г/см.

Статистичний аналіз результатів дослідження виконували на персональному комп’ютері IBM PC/AT за допомогою електронних таблиць Excel 2000 for Windows (Microsoft, USA) і статистичних програм InStat (Graph PAD Software, USA, 1993) та Statistica for Windows v. 4.02. (StatSoft, USA).

Середні величини представленні як Мm. Використано точний тест Fisher для таблиць 22. Нормальність розподілу підтверджували за допомогою W тесту Shapiro-Wilk. Для порівняння двох незалежних вибірок застосовувався непарний t-тест. Для оцінки змін показників під впливом лікування використовували парний t-тест. Для встановлення кореляції використовувався метод лінійної регресії.

Результати досліджень та їх обговорення. Контингент обстежених представлений пацієнтами із БА у віці від 5 до 15 років, однак найбільшу групу склали діти віком 11 – 15 років 61 (47,23 %). Серед хворих вагомо переважають особи чоловічої статі 103 (80,00 %) у всіх вікових групах, що відображає сучасну структуру патології і узгоджується із даними інших авторів (О.І. Ласиця і співавт., 1994, 2001; Н.В. Банадига, 1999).

В структурі БА переважала персистуюча форма 102 (79,07 %) пацієнти, та її середньотяжкий перебіг у 65 (63,72 %) хворих, що відповідає ІІІ ступеню ядухи. При поступленні провідними скаргами були приступи ядухи і сухого кашлю у 97 (75,19 %) дітей. В меншій мірі турбували задишка при фізичному навантаженні 27 (20,93 %), дихання із свистом 33 (25,58 %), утруднене носове дихання 23 (17,83 %). Тривалість захворювання у 92 (71,31 %) хворих була більшою, а ніж 3 роки, а тому вважали, що ядуха є сформованою патологією із визначеними особливостями перебігу. Зокрема, хворі із персистуючою БА хворіли більше 5 років - 40 (38,76 %) обстежених, а до 5 років – 26 (25,58 %).

Поглиблений аналіз харчового анамнезу з’ясував, що уже з першого року життя 114 (88,37%) дітей отримували не раціональне харчування, яке не могло відповідати інтенсивності процесів остеогенезу. При цьому дослідники акцентують увагу (H. Stracke, et al., 1993; E.M. Widdowson, 1991) на ньому, як на можливій причині формування остеопатії. Однак, і надалі харчування дитини визначає в значній мірі швидкість і якість остеогенезу (B. Allolio, 1996; B. Dawson Hughes, 1996; O.M. Lesmak, 1998). Зокрема, лише у 21 (16,45 %) дитини харчовий раціон мав різноманітний характер, а в решти їжа одноманітна, здебільшого вуглеводна. Лише кожна четверта дитина вживає молочні продукти, але в недостатній кількості.

Серед ймовірних факторів виникнення остеопатій виділяють вплив медикаментів, серед яких найчастіше - глюкокортикоїди та еуфілін (B.P. Lukert, L.G. Raisz, 1990; А.Е. Марков, 1998; О.І. Ласиця і співавт., 2001). Встановлено, що 45 (34,58 %) пацієнтів потребували внутрішньовенного введення глюкокортикоїдів під час приступів. Однак, тривалість та кратність стероїдної терапії визначалась ступенем тяжкості БА. Найбільшу групу склали хворі, які отримували спорадично гормони впродовж двох років 17 (37,50 %). В загальній кількості у 19 (56,75 %) пацієнтів їх використовували при тяжкій формі БА. Ретельне дослідження з’ясувало, що 101 (78,29 %) пацієнту еуфілін був першим препаратом вибору, натомість дозовані інгалятори для зняття приступу використовувалися лише у 28 (21,71 %) випадків.

На момент поступлення в стаціонар стан більшості хворих 87 (67,48 %) оцінений як середньої тяжкості і лише у 27 (21,14 %) обстежених – тяжкий. Об’єктивне дослідження з’ясувало, що лише у 24 (18,60 %) дітей було відставання у фізичному розвитку. Звертало на себе увагу зниження м’язового тонусу у 89 (69,35 %) обстежених при задовільному розвитку м’язів. Загострення БА супроводжувалося виникненням діжкоподібної конфігурації грудної клітки, фіксованого плечового поясу, однак стійка деформація грудної клітки спостерігалася у 28 (34,88%) пацієнтів, а сколіоз – І – ІІ ступеня у 29 (22,48 %). Фізікальні дані з боку органів дихання визначалися періодом хвороби (загострення чи ремісія) і відповідали тяжкості ядухи.

Проведення комплексного лабораторно-інструментального обстеження доповнило картину тяжкості перебігу БА та виявило супутню патологію. Зокрема, перше місце займають хронічні вогнища інфекції 36 (27,90 %), друге - хронічна гепатобіліарна патологія 30 (23,25 %), третє – сколіоз 29 (22,48 %).

В роботі встановлено, що перебіг БА у період загострення супроводжується активацією ПОЛ. Свідченням чого є істотне зростання удвічі вмісту МДА у крові при всіх формах БА. Рівень МДА в крові при інтермітуючій БА (І ступінь) становив 4,580,93 мкмоль/л (р<0,001), а при тяжкій персистуючій (ІV ступінь) 5,480,25 мкмоль/л (р<0,001). Встановлено, що вміст супероксиддисмутази (СОД) у крові незалежно від тяжкості БА, є істотно низьким (p<0,001), що доводить виснаження факторів внутрішньоклітинного антиоксидантного захисту (АОЗ). В той же час, активність позаклітинного захисту істотно перевищувала показники норми. Поряд з цим встановлено, що з наростанням тяжкості ядухи виснажується механізм захисно-адаптаційного підвищеного синтезу церулоплазміну (ЦП). А саме, при тяжкій персистуючій БА рівень ЦП становив 359,59+31,78 мг/л, а при персистуючій легкій 440,00+37,86 мг/л. Тобто, в ході дослідження встановлено, що в умовах хронічної гіпоксії істотне прискорення ПОЛ за умови функціонально низького синтезу СОД та компенсаторної гіперпродукції ЦП.

Дослідження стану імунологічної рівноваги у дітей з БА виявило, що загострення хвороби перебігає на фоні дефіциту Т-ланки імунітету. Передусім зменшується загальна кількість Т-лімфоцитів (CD3) у порівнянні з нормою (p<0,05), а також порушується співвідношення між окремими субпопуляціями. Зокрема, діагностовано зменшення вмісту CD8 (р<0,05) при фізіологічному рівні CD4 (р>0,05), що є вихідним станом для розвитку алергічних реакцій.

За умов вторинної Т-лімфоцитопенії, складаються сприятливі умови для виникнення дисімуноглобулінемії. В групі обстежених на перший план виступала гіперпродукція Ig E, який перевищував показники норми (p<0,05) при всіх формах БА. Однак, найвищих значень Ig E сягнув при інтермітуючій БА (99,00+12,25 МО). Рівень Ig А у крові хворих мав тенденцію до зниження, а глибина дефіциту його зростала паралельно із тяжкістю перебігу ядухи. Зокрема, при І ступені тяжкості БА Ig А сягав 1,69+0,15 г/л (р>0,05), а при ІV ступені – 1,41+0,09 г/л, що нижче показників у здорових. Окрім того, дисімуноглобулінемія доводилася зниженим вмістом у крові Ig G (p<0,05), та збільшеним у три рази Ig М (р<0,001). Перебіг БА зумовлений глибиною хронічного запального процесу, доказом чого є підвищена концентрація ЦІК (p<0,05) у крові у поєднанні із зниженням продукції комплементу.

Встановлено, що перебіг БА супроводжується активацією обміну оксипроліну в крові. Незалежно від тяжкості ядухи рівень оксипроліну істотно вищий (р<0,05), за показники у здорових, але істотної різниці його вмісту в залежності від ступеня тяжкості хвороби нема. Високий рівень оксипроліну розцінювався, як ознака активованого синтезу молодого і деструкції старих колагенових структур. Отримані результати є доказом не лише дисметаболізму сполучної тканини, на що вказують інші дослідники (K.J.Quelch, et al., 1984; Н.В. Банадига, 1999), але є наслідком хронічного запального процесу в бронхіальному дереві при БА.

У всіх хворих із БА виявлений збільшений у 1,8-2,5 разів рівень румалонових антитіл (РмАт) у крові. Максимально високі значення РмАт властиві найтяжчому перебігу БА. А саме при IV ступені ядухи вони сягали 41,43+2,83 ум.од., при значеннях у здорових 16,53+1,32 ум.од. Гіперпродукція РмАт розцінювалась, як ознака прискореного метаболізму сполучної тканини, яке може впливати на механізми формування кісткової тканини.

Дослідження стану мінерального обміну встановило, що рівень загального кальцію (Са) у крові дітей з БА був нижчий, за показники у здорових дітей (p<0,05). При цьому найбільш виражена гіпокальціємія характерна тяжкій персистуючій формі ядухи і становила 1,92+0,05 ммоль/л, p<0,001. Вміст фосфору (Р) у хворих не відрізнявся від значень у здорових дітей, за винятком тяжкого перебігу БА (1,09+0,09 ммоль/л). Фракція іонізованого Са при всіх ступенях БА була нижчою, за норму. Діагностований дефіцит іонізованої фракції Са у поєднанні із зменшенням вмісту сироваткового Са дають підстави припустити про ймовірне виснаження депо Са в кістках. Фізіологічний кальцій-фосфорний обмін забезпечується адекватним вмістом магнію (Mg) в організмі (Е.П. Подрушняк, 1998). У дітей із БА встановлені такі ножиці, коли легкому перебігу астми відповідає підвищений вміст Mg (p<0,01), а тяжкому – знижений вміст Mg, який не істотно відрізнявся від значень у здорових. Аналізуючи вміст Mg у дітей різного віку встановлено, що у хворих дошкільного віку і у дітей 12-15 років він був істотно підвищений (1,38+0,10 ммоль/л). Його зниження у віці 7-12 років пояснюється надмірним використанням Mg так, як і інших мінералів в період першого скелетного витяжіння.

Поряд з цим, визначення вмісту лужної фосфатази (ЛФ) у крові дітей із БА продемонструвало істотне її зростання, яке не залежить від віку і тяжкості перебігу БА. Звідси зменшується діагностична інформативність ЛФ, як маркера кісткового обміну (О.О. Корж і співавт., 1997; В.В. Поворознюк і співавт., 1997).

Комплекс діагностованих змін мінерального обміну у дітей із БА потребував проведення інструментального дослідження кісткової тканини шляхом денситометричного обстеження поперекового відділу хребта (денситометр “LUNAR” DPX-A). Проведене обстеження здорових дітей віком від 5 до 15 років, що склали групу контролю (n=30). За результатами денситометричного обстеження у 44 (57,14 %) хворих виявлені порушення щільності кісткової тканини. У 9 (11,70 %) хворих із БА виявлена надмірна мінералізація кісткових тканин та змінені морфометричні дані поперекових хребців . У даній групі хворих крім підвищеної мінералізації встановлено, що явища остеосклерозу зростали із віком дітей. Максимальні прояви остеосклерозу спостерігались у хворих пубертатного віку. У дітей з підвищеною мінералізацією кісток виявлено збільшення площі хребців за рахунок інтенсивного збільшення ширини. На противагу цьому у дітей із фізіологічною мінералізацією хребців приріст площі обумовлений рівномірним збільшенням висоти і ширини. У даній групі виявлене збільшення загальної маси мінералів (BMC), яка збільшується удвічі в дітей старших 10 років, у порівнянні із молодшими. Такий приріст загальної маси мінералів, залежний від віку, є властивий і здоровим дітям.

У 35 (45,44 %) хворих з БА діагностована остеопенія різної глибини. Ступінь остеопенії класифікували за загальновизнаним критерієм Z (Н.С. Шевченко, 1999; С.Д. Шевченко, Т.А. Єрмак, 1999). Остеопенія І ступеня діагностована у 20 (25,98випадків, ІІ ступеня у 7 (9,08 %), ІІІ ступеня – 2 (2,59 %), ОП – 6 (7,79хворих (рис.)

Серед хворих із остеопенією І ступеня (Z -1,0 - -1,5) було 12 (63,16 %) дітей віком до 10 років і 8 (36,84 %) старше 10 років. Діагностовано збільшення площі та ширини тіла хребців L1 – L4 (р<0,05). Однак, у дітей менших 10 років – висота хребців має тенденцію до збільшення у порівнянні з нормою, а у дітей старше 10 років висота хребців така ж, як у здорових.

Діагностована остеопенія ІІ ступеня зустрічалася рівномірно у дітей різного віку. Однак, у пацієнтів молодших 10 років, виявлено збільшення площі, ширини хребця, при нормальній висоті. Водночас, у пацієнтів старшої вікової групи остеопенія супроводжувалася зміненими морфометричними параметрами. Перед усім, діагностовано зменшення у порівнянні із здоровими, ширини, висоти, площі хребців. Так, площа L1 становила 8,15+0,60 см2 при показниках у здорових 8,76+0,31 см2 ; ширина відповідно: 3,07+0,07 і 3,17+0,08 см; висота відповідно: 2,66+0,18 і 2,77+0,08 см. Мінеральна щільність (BMD) поперекових хребців даної групи коливалася в межах 0,73-0,77 г/см2, при даних у здорових – 0,80–0,90 г/см2, р<0,05.

Остеопенія ІІІ ступеня (Z > -2,0 і < -2,5; відсоток мінеральної щільності в межах 76,00-73,00%) діагностована лише у дітей старших 10 років 2 (2,59 %). Окрім, виявленого розрідження кісткової тканини, встановлено зменшення площі, ширини і висоти хребця. Поряд з цим загальна кількість мінералів (BMC) та мінеральна щільність (BMD) в одиниці площі були нижчими, за показники у здорових, відповідно L4 – становила 0,65+0,04 г/см2, 0,90+0,04 г/см2.

Остеопороз (значення Z>-2,5; відсоткова щільність кісткової тканини 67-72%) виявлений у 6 (7,79 %) обстежених дітей. Характерним було спотворення лінійних розмірів, зменшення загального вмісту мінералів (BMC) та мінеральної щільності (BMD). У дітей даної групи денситометрично визначена нормальна висота хребців (L1 - 2,84+0,13 см, р>0,05). Співставляючи висоту хребців з площею, загальним вмістом мінералів, логічно випливає, що у даній групі хворих розрідження кісткової тканини максимальне.

Виділено дві вікові групи: І – діти віком до 10 років і ІІ – старше 10 років (див. табл.). З’ясовано, що у пацієнтів старше 10 років остеопенія діагностується частіше. Співставляючи показник BMD у дітей І групи із контрольними, виявлена його тенденція до зниження (р>0,05). У ІІ групі обстежених у L3 і L4 ці показники мають достовірне зниження у хворих. Порівняння BMC у І групі, виявило, що він мав тенденцію до зниження. Але у хлопчиків після 10 років, це зниження мінералів у кістці, має достовірну різницю, р<0,01. Так, при нормі у L1 - 7,85+0,63 г, у хворих L1 - 6,26+0,53 г, так і аналогічно за L4: в нормі L4 – 11,55+0,92 г, у хворих - L4 – 8,82+0,86 г.

Площа хребців у хворих БА двох вікових груп порівняно, із здоровими дітьми не різниться, але фактичний дефіцит мінералізації хребців очевидний. Оцінюючи показник Z, спостерігаємо стрімке його відхилення у дітей ІІ вікової групи, у порівнянні із здоровими відповідно:(L1 - (-1,82+0,15) до L1 - 0,03+0,06 і L4 - (-2,10+0,22) до L4 - (-0,21+0,05), що вказує на значне погіршення стану мінералізації хребців у хворих пубертатного віку .

Співставлення насиченості кісткової тканини, у хворих в залежності від статі з’ясувало, що у дівчаток молодшої групи показники BMD дещо менші, у порівнянні із такими же показниками у хлопчиків відповідно: L1 – (0,55+0,02) г/см2 до L1 – (0,65+0,03) г/см2, аналогічно: L4 – (-0,66+0,02) г/см2 до L4 – (0,72+0,03) г/см2. Співставляючи цей самий показник у групі дітей після 10 років, виявлено, що у дівчаток процеси мінералізації прискорені.

Поглиблений аналіз остеопенії торкнувся тяжкості та тривалості перебігу БА. Зокрема, у групі обстежених 7 (34,58 %) пацієнтів, з остеопенією І ступеня, застосовували для зняття приступів глюкокортикоїди (в основному внутрішньовенно преднізолон). Ці діти за тривалістю захворювання розподілилися наступним чином: до 3 років – 5 (22,22 %), до 5 років – 8 (38,89 %) і більше 5 років – 7 (38,89 %) обстежених. У групі хворих з остеопенією ІІ ступеня значну частину складають пацієнти віком після 10 років 6 (85,71 %) і важким перебігом ядухи (IV ступінь) – 4 (57,14 %). 4 (57,14 %) хворих з остеопенією ІІ ступеня хворіють БА понад 5 років, а 2 (28,57 %) - хворіють 3-5 років. Однак, лише у 2 (33,33 %) застосовувалися для зняття приступів глюкокортикоїди системної дії. У групі пацієнтів, котрі мають остеопенію ІІІ ступеня і ОП діти тільки після 10 років, із середньо-тяжким чи тяжким перебігом ядухи. Цим пацієнтам призначалися гормональні препарати, як для зняття приступів, так і лікування БА.

Аналіз залежності інтенсивності метаболізму сполучної тканини у дітей із БА від глибини діагностованої остеопенії, встановив, що у пацієнтів із ІІІ ступенем остеопенії та ОП виявлені найвищі значення РмАт у крові 41,43+2,83 ум. од. Тобто, за умов недостатньої мінералізації кісткової тканини компенсаторно активізується синтез грубоволокнистих білків. Аналогічна ситуація стосується обміну оксипроліну.

Окрім того, проведений порівняльний аналіз вмісту мінералів в крові і ступенем мінералізації кісткової тканини. Встановлено, що ОП у дітей із БА супроводжується істотним зменшенням іонізованого Са при фізіологічному вмісті загального Са та Р, гіпомагнеємією. В міру збільшення ступеня остеопенії динамічно зменшується рівень Mg в крові та Са, при цьому зменшення частки іонізованого Са є недостатнім. Визначені кореляційні зв’язки між глибиною остеопенії та досліджуваними показниками гомеостазу. Зокрема, при остеопенії І ступеня встановлена між стандартним відхиленням (Z) і вмістом РмАт зворотній кореляційний зв’язок (r = -0,426); між вмістом Са в плазмі і BMD тісний прямий зв’язок (r = 0,444) і ВМС (r = 0,328). Водночас, виявлені тісні прямі зв’язки між ВМС і площею хребців (r = 0,930). В міру зростання остеопенії встановлюються тісніші взаємозв’язки показників мінерального обміну з інтенсивністю обмінних процесів у сполучній тканині. Зокрема, при остеопорозі встановлений зворотній тісний зв’язок між значенням Z і рівнем оксипроліну крові (r = - 0,532). Поряд з цим між Z і вмістом РмАт існує не тісний зворотній кореляційний зв’язок (r = - 0,365). Діагностований ОП підтверджувався тісним зворотнім зв’язком між рівнем Са і: BMD (r = - 0,500); ВМС (r = - 0,520); площею (r = - 0,450). Розрідження кісткової тканини прямо впливає на параметри площі хребців, що доводиться : між BMD і площею тісний прямий звязок (r = 0,763), аналогічно між ВМС і площею (r = 0,910).

Виявлені в ході роботи зміни з боку кісткової тканини поперекового відділу хребта у дітей із БА потребували цілеспрямованої корекції. Окрім, проведення ступеневої терапії ядухи апробовано дві схеми лікування. І група хворих отримувала гліцерофосфат кальцію добова доза: по 0,2 г два рази на день у поєднанні з вітаміном D3 (відеїн) у дозі 4000 ОД/добу, впродовж 30 днів. Надалі аналогічний курс повторювався через 3 місяці і тривав 30 днів у попередньому дозуванні. ІІ група хворих отримувала кальцемін по 1 капсулі 2 рази в день протягом 30 днів, повторне вживання через 3 місяці у попередній дозі, 30 днів. Оцінка ефективності проведеного лікування проводилась через 7 місяців – 3 роки.

У динаміці комплексній оцінці підлягали 44 пацієнти із БА. При цьому у 28 дітей попередньо була діагностована остеопенія різного ступеня. Таким чином, до І групи (n=17) увійшли хворі, які окрім ступеневої терапії БА отримували комбінацію відеїну та гліцерофосфату кальцію; до ІІ групи (n=18) увійшли діти, які отримували кальцемін. ІІІ групу (n=16) склали хворі із нормальною або підвищеною мінералізацією кісток, що отримували традиційну терапію.

Ефективність модифікованих схем лікування оцінювали передусім за клінічним перебігом. У 8 (47,06 %) пацієнтів І групи модифіковане лікування не мало суттєвого впливу на тяжкість ядухи та частоту її загострення. У 7 (38,89) % дітей І групи приступи ядухи стали рідшими, вони не потребували госпіталізації під час приступу і відмічали покращення загального самопочуття. Аналіз клінічного перебігу у хворих ІІ групи встановив, що у 10 (58,83 %) пацієнтів було покращення перебігу БА, у 5 (29,42 %) - тяжкість перебігу залишилась попередньою, і у 2 (11,77 %) хворих відмічено збільшення частоти приступів.

Клінічний перебіг у дітей ІІІ групи за час катамнестичного спостереження, характеризувався у 7 (43,75 %) дітей позитивною динамікою, у 6 (37,50 %) - без суттєвих змін тяжкості перебігу та у 3 (18,75 %) обстежених приступи ядухи реєструвалися частіше, окремі з них потребували госпіталізації (IV ступінь БА).

Ретроспективне дослідження стану імунітету встановило у дітей І групи, що кількість СD3 становила 49,06+4,98 %, і не відрізнялася від значень вихідних, але була меншою за показники у здорових (p<0,05). Аналогічним вихідним значенням залишається кількість В-клітин (СD72), які мали тенденцію до зниження. Співвідношення СD4 (35,82+3,09 %) до СD8 (14,64+2,80 %) залишалось порушеним за рахунок дефіциту СD8 (p<0,05). Показники клітинного імунітету у дітей ІІ групи також не зазнали суттєвих змін у порівнянні із даними до лікування і були водночас нижчими, за норму.

Визначення методом моноклональних антитіл активності показників клітинного імунітету серед пацієнтів ІІІ групи виявило, що спостерігаються дефіцит загальної кількості Т- і В-лімфоцитів і порушення кількісного співвідношення між окремими субпопуляціями, нормальна кількість СD4 при дефіциті СD8 (p<0,05). У пацієнтів І та ІІ груп в період ремісії БА діагностовано покращення стану гуморальної ланки імунітету та тенденцію до нормалізації вмісту ЦІК (p<0,05). У пацієнтів ІІІ групи утримується практично вихідна дисімуноглобулінемія, в тому числі високий вміст Ig Е, а також ЦІК.

Проведення комплексного лікування БА у дітей І, ІІ групи спонукало до нормалізації вмісту МДА в крові (р<0,01), збільшення рівня СОД, що наближався до значень у здорових. Однак, значення ЦП в крові утримувались підвищеним (р2<0,01). У пацієнтів ІІІ групи показники системи ПОЛ – АОЗ залишались практично на вихідному рівні.

Визначення в динаміці показників сполучнотканинного метаболізму в період ремісії з’ясувало, що рівень оксипроліну зазнав зниження у пацієнтів І і ІІ групи, а тому істотно не відрізнявся від показників у здорових. У пацієнтів ІІІ групи вміст оксипроліну сягав 66,62+1,33 мкмоль/л, і істотно перевищував показники норми(p1<0,001) та дані до лікування (p2<0,01). Порівнюючи показники РмАт у трьох клінічних групах, слід відмітити, що у пацієнтів І та ІІ груп є тенденція до зниження показників, а в ІІІ групі вони залишаються на вихідному рівні, що удвічі перевищує норму (р<0,01). Дослідження рівня мінералів у крові дітей з’ясувало, що на фоні специфічного лікування кальцієвмісними перепаратами відбулися суттєві зрушення. Зокрема, у хворих ІІ групи нормалізувався вміст загального Са, Р та ЛФ в крові (р1>0,05). В той же час концентрація іонізованого Са в крові хоч і зросла, але повністю не нормалізувалася. Серед пацієнтів І групи, зросли показники Са і Р в крові, рівень Mg і ЛФ мали тенденцію до нормалізації. Безумовно, що більшою діагностичною інформацією володіє частка іонізованого Са, що становив 0,99±0,07 ммоль/л і не різнився від значень у здорових дітей (р1>0,05). Динаміка показників кальцій-фосфорного обміну у крові пацієнтів ІІІ групи була менш вираженою. Вміст Р і Mg магнію у крові хворих БА (ІІІ група) мав тенденцію до нормалізації. За результатами повторної денситограми у пацієнтів І групи з’ясовано, що у 10 (58,83 %) випадків досягнуто значного покращення мінеральної щільності поперекових хребців. Про що свідчили: збільшення вмісту Са у тканині від 14,00 до 24,00 %, збільшення значення BMD, BMC, а поряд з ними зростала площа хребців поперекового відділу.

Таким чином, у пацієнтів І групи застосування модифікованої схеми лікування у 10 (58,83 %) дітей завершилосянормалізацією показників денситометрії, при цьому частка остеопенії І ступеня діагностована у 3 (17,65 %) дітей. Катамнестичне спостереження за дітьми ІІ групи принесло такі результати: у 14 (77,79 %) хворих діагностовано істотне покращення параметрів поперекових хребців та їх мінеральної щільності. А тому, у 8 (44,45 %) дітей ІІ групи після завершення лікування досягнуто фізіологічних показників, і у 6 (33,34 %) - покращення, що відповідало нижчій на один рівень остеопенії. Серед пацієнтів, в яких показники нормалізувалися (або покращилися) збільшення мінералізації було в межах від 4,00 до 27,00 %. Поряд з цим зросли параметри хребців та насиченість кістки мінералами.

Узагальнюючи вище наведене слід відмітити, що при застосуванні І чи ІІ комплексу терапії, практично у 50,00 % і більше хворих досягнуто нормалізації процесів остеосинтезу. Лише у 4 (23,52 %) (І група) обстежених в динаміці глибина остеопенії зросла, а у 2 (11,11 %) (ІІ група) – не зазнала позитивних змін.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукового завдання – підвищення ефективності діагностики та лікування ускладнень бронхіальної астми у дітей шляхом виділення найбільш інформативних методів клініко-лабораторної та інструментальної верифікації порушень кісткової тканини та удосконалення патогенетичної терапії і профілактики виявлених порушень.

1. У формуванні остеопенії при бронхіальній астмі відіграють важливу роль активація пероксидації ліпідів у поєднанні із дефіцитом внутрішньоклітинних ферментів антиоксидантного захисту, вторинний імунодефіцит, зменшення іонізованого кальцію сироватки крові та прискорений метаболізм сполучної тканини.

2. За результатами денситометричного дослідження поперекового відділу хребта у 57,14% пацієнтів діагностовані суттєві порушення щільності кісткової тканини. При цьому у 45,44% випадків виявлена різного ступеня остеопенія і у 11,70% - остеосклероз.

3. Остеопенія І ступеня здебільшого діагностована у дітей із бронхіальною астмою, молодших 10 років і супроводжувалась збільшенням площі та ширини хребців; з боку крові: гіпокальціємією, гіпермагнеємією, дефіцитом іонізованої фракції кальцію (Р<0,05) та дисбалансом метаболізму сполучної тканини.

4. Остеопенія II ступеня, діагностована в основному у дітей до 10 років характеризувалась збільшенням площі та ширини хребців, натомість в старшій віковій групі зменшенням розмірів хребців, а також істотною гіперпродукцією румалонових антитіл і прискореним обміном