ЛУГАНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

МОЗ УКРАЇНИ

РаЗУМНИЙ Роман Валерійович

УДК: 616.233-002-08+616.12-008.331.1

КлІнІко-патогенетичНІ ОСОБЛИВОСТІ І ЛІКУВАННЯ

ХРОНІЧНОГО ОБСТРУКТИВНОГО БРОНХІТУ,

сполученого З АРТЕРІАЛЬНОЮ ГІПЕРТЕНЗІЄЮ

14.01.02 - внутрішні хвороби

Автореферат

на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Луганськ – 2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Луганському державному медичному університеті МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Путінцев Володимир Гнатович, Луганський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної терапії №2

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, Ячник Анатолій Іванович, Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновсь-кого АМН України, провідний науковий співробітник клініко-функціо-наль-ного відділення

доктор медичних наук, професор Спіцин Олег Миколайович, Луганський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри терапії невідкладних станів

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра факультетської терапії та ендокринології

Захист відбудеться 30.05.2003 р. о 9 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради К 29.600.01 при Луганському державному медичному університеті МОЗ України (91045, м. Луганськ, 50-річчя Оборони Луганська, 1. Телефон: 54-85-86)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Луганського державного медичного університету МОЗ України (91045, м. Луганськ, 50-річчя Оборони Луганська, 1. Телефон: 54-85-86)

Автореферат розісланий 29.04. 2003 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

д.мед.н., професор В.І. Коломієць

Загальна характеристика роботи

У даний час в індустріально розвинутих країнах світу, в тому числі і в Україні зберігається зростання захворюваності хронічними неспецифіч-ними захворюваннями легень [Фещенко Ю.І. і співав., 2001; Barnes P.J., 2003]. Дані епідеміологічних досліджень свідчать про те, що поширеність на хронічний обструктивний бронхіт (ХОБ) варіює від 0,2 до 40,4% і у розвине-них країнах складає 3-17%, у країнах, що розвиваються – 13-27% [Ball P. et al., 1998]. В Україні поши-реність захворювання серед дорослого населення в 1999 р. складала 2,5% [Фещенко Ю.І., 2002].

Актуальність теми. До числа найважливіших патогенетичних механізмів розвитку ХОБ відносяться порушення ефективності сис-теми місцевого захисту бронхів і ле-гень [Чернушенко Е.Ф. и соавт., 2000; Спіцин О.М. і співав., 2003], зміна сурфактантних властивостей легень [Синяченко О.В. і співав., 1999; Родіонова В.В., 2001], метаболічної активності епітеліального покрову бронхів [Норейко Б.В. і співав., 2000; Дзюб-лик О.Я. і співав., 2000], розладу мікрогемодинаміки і зміна реологіч-них властивостей крові [Петренко В.И., 2001; Лещенко С.І., 2001] та ін. Проте, патогенез ХОБ у даний час вивчений недостатньо.

У хворих на ХОБ артеріальна гіпертензія зустрічається у 38% випадків [Фуштей И.М. и соавт., 1999]. Це обумовлено зростаючою захворюваністю обома захворюваннями [Фещенко Ю.І. і співав., 2001; Москаленко В.Ф. і співав., 2002], а також схильністю до збіль-шення їхньої поширеності з віком [Дворецкий Л.И., 2001; Кобалава Ж.Д. и соавт., 2002; Viegi G. et al., 2001]. У 36,6% випадків її розці-нювали як гіпертонічну хворобу (ГХ), у 63,4% – як симптоматичну гіпер-тензію [Палеев Н.Р. и соавт., 2002]. Рядом авторів [Задионченко В.С. и соавт., 2000; Ларина Т.А., 2002] відмічено взаємопотенційований вплив артеріальної гіпертензії і ХОБ, що вира-жалося у більш ранньому формуванні у пацієнтів пост-капілярної леге-невої гіпертензії з наступним набряком інтерсти-ція, розвитком пневмо-склерозу і бронхіальної обструкції [Ячник А.І. і співав., 2000], збільшувалася швидкість стабілізації підвищення артеріального тиску (АТ), його добова варіабельність [Ольбинская Л.И. и соавт., 2001], відмічався більш ранній розвиток легенево-серцевої недостатності, зниження скоро-чувальної здатності міокарда, систоло-діастолічної дисфункції лівого шлуночка серця, пере-вантаження правих відділів серця, легеневої гіпертонії [Ячник А.І., 1996; Зельвеян П.А. и соавт., 2002]. В цієї категорії хворих є актуальним подальше вивчення інтегральних механіз-мів розвитку ХОБ, пошук діагностичних критеріїв і патогенетич-но обґрунтованих терапевтич-них заходів, що комплексно впливають на різні ланки патогенезу ХОБ. До числа таких засобів нале-жить індуктор ендогенного інтерфе-рону циклофе-рон. Особливостями цього препарату є багатосторонність пози-тив-ного впливу на гомеостатичні процеси організму за рахунок протизапальної, інтерфероно-ген-ної та імуномоделюючої дії, відсутність мутагенного, тератогенного, ембріотоксичного, канцерогенного й інших токсичних ефектів, гарна сполучуваність із традиційними терапевтичними засобами [Ершов Ф.И. и соавт., 1999]. У літературі зазначалася важлива роль інтерферо-нового статусу в підтримці адекват-ного функціонування органів і систем та порушень інтерфероногенезу в розвитку бронхо-легеневих [Перцева Т.О. і співав., 2001] і серцево-судин-них захворювань [Суркина И.Д. и соавт., 1999]. Ми не знайшли досліджень, присвячених вивченню впливу циклоферону на перебіг ХОБ у хворих із супутньою ГХ.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота була фрагментом комплексної науково-дослід-ної теми основного плану НДР Луганського державного медичного університету “Клініко-патогенетична характеристика захворювань внутрішніх органів та їхня корекція” (№ держреєстрації 0198U002238).

Мета дослідження – підвищення ефективності лікування хворих на хронічний обструктивний бронхіт, сполучений з гіпертонічною хворо-бою, шляхом патогенетичного обґрунтування включення до ком-плексної терапії індуктора ендогенного інтерферону циклоферону.

Для досягнення зазначеної мети були поставлені наступні задачі:

1. Вивчити особливості клінічних проявів і перебігу ХОБ, сполученого з ГХ.

2. Встановити у хворих на ХОБ, сполучений з ГХ, характер клітинного складу, метаболічної і функціональної активності клітин бронхо-альвео-ляр-ного простору в різні фази захворювання.

3. Дослідити у хворих на ХОБ, сполучений з ГХ, показники пристінного рН трахео-брон-хіаль-ного дерева.

4. Вивчити особливості порушень сурфактант-них властивостей легень і сироватки крові у хворих на ХОБ, сполуче-ний з ГХ.

5. Проаналізувати особливості порушень з боку системи мікрогемоцирку-ляції у хворих на ХОБ, сполуче-ний з ГХ.

6. Патогенетично і клінічно обґрунтувати доцільність використання в комплексному лікуванні хворих на ХОБ з супутньою ГХ індуктора ендоген-ного ін-терферону циклоферону.

Об’єкт дослідження – клінічні прояви ендобронхіту, системні механізми неспецифічної реактивності, шляхи їхньої корекції у хворих на ХОБ із супут-ньою ГХ.

Предмет дослідження – особливості клінічних проявів, цитологіч-ного складу бронхо-альвеоляр-ного секрету (БАС), метаболічної і фагоци-тарної активності клітин, пристінного рН трахеї і бронхів, сурфактант-них власти-востей конденсату вологи видихуваного повітря (КВВП) і сироватки крові (СК), показників мікрогемоциркуляції в хворих на ХОБ, сполучений з ГХ, вплив циклоферону на клінічні прояви і патогенетич-ні механізми захворю-вань, прогнозування ефективності лікування.

Методи дослідження – клінічні, біохімічні (комплекс показників для оцінки активності запалення), бактеріологічні (типію-вання мік-робної флори БАС), цитологічні (загальний цитоз БАС і його струк-тура), цитохі-мічні (визначення життєздатності клітинних елементів БАС, НСТ-тест), імуноло-гічні (фагоцитарна і потенційна мікробі-цидна активність альвео-лярних макрофагів), інструментальні (бронхоскопічне, рент-гено-логічне, ультразву-кове, електрокардіографічне, спірографічне, біомікроскопія буль-барної кон’юнктиви, офтальмоскопія очного дна, селективна ендоброн-хіальна пристінна рН-метрія), фізико-хімічне (тензіо- і реометрія КВВП і СК), ста-тистичні (параметричні і непараметричні методи).

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше в хворих на ХОБ з супутньою ГХ проведена оцінка клітинного складу, метаболічної і функ-ціональної активності клі-тин БАС, за даними динамічної міжфаз-ної тензіо- і ре--о----мет-рії досліджені фізико-хімічні властивості КВВП, методом ендо-бронхіальної селективної рН-метрії вивчені показ-ники пристінного рН ТБД. Характеризовано взаємозв’язок між цими показни-ками, активністю і пошире-ністю ендо-бронхіту. Встановлено негативний вплив супутньої ГХ на показники клітинних механізмів неспецифічної реактивності ТБД, рео-логічні властивості СК, стан мікрогемоциркуляції. Патогенетично об-ґрун-тована доціль-ність використання в комп-лексному лікуванні хворих на ХОБ з супут-ньою ГХ індуктора ендогенного інтерферону циклофе-рону. Вста-новлено його позитивний вплив на клітинні фактори неспе-цифічної реак-тивності бронхів, сурфактантні і реологічні властивості КВВП і СК, показ-ники пристінної рН-метрії ТБД та мікро-гемоциркуляції.

Практичне значення одержаних результатів. Результати ро-боти призначені для поліпшення якості діагностики і лікування хво-рих на ХОБ з супутньою ГХ.

Конкретизовані особливості цитологічних, цитохімічних, імуно-ло-гіч-них показників БАС, показників тензіо- і реометрії КВВП і СК, при-стін-ного рН трахеї і бронхів, мікрогемоциркуляції дозволили розробити додат-кові критерії загострення ХОБ, установити діагностичні і прогностичні критерії ефективності лікування.

Автором розроблені і впроваджені в практику “Пристрій для збору конденсату вологи ви-дих--нутого повітря” (Патент 48672 А України, А61В5/0205), “Спосіб ендоброн-хіаль-ної пристінної ендос-копіч-ної рН-мет-рії” (Патент 48671 А України, А61В5/0205). Обґрунтовано доціль-ність за-стосування останнього для діагностики активності і поширеності ендо-бронхіту.

Розроблено і впроваджено у практику метод лікування ХОБ, сполуче-ного з ГХ, шляхом додаткового призначення циклоферону в період загост-рення захворювання.

Особистий внесок здобувача. Внесок автора в отримані резуль-тати дослідження полягає в підборі, клінічному обстеженні і ліку-ванні хворих на ХОБ сполученого з ГХ. Автором безпосередньо обстежені 155 хво-рих на ХОБ і 25 практично здорових осіб, у яких вивчалися клінічні, лабора-тор-но-біохімічні, цитологічні і цитохімічні показники БАС, про-ведені тензіо- і реометрія КВВП і СК, селективна пристінна ендобронхіальна рН-метрія, мікрогемоциркуляція. Здобувачем запропо-новані і впроваджені в клінічну практику спосіб ендоброн-хіаль-ної при-стінної ендос-копіч-ної рН-метрії (Па-тент 48671А України) і пристрій для збору конденсату вологи ви-дих--нутого по-вітря (Патент 48672А України). Автором запропонований метод ліку-ван-ня циклофе-ро-ном у комплексній терапії хворих на ХОБ, спо-луче-ним з ГХ, прове-дена оцінка його клінічної ефективності, впливу на лабораторні показ-ники і впровадження в клінічну практику. Здобува-чем самостійно система-ти-зовані, статистично оброблені і проаналізовані результати дослід-ження. Дисертантом не були використані результати та ідеї співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації обговорювалися на міжнародній конференції “Фізіологія і патологія імуні-тету, гемостазу і перекисного окислювання ліпідів” (Полтава, 1997), ІІ з’їзді фтизіатрів і пульмонологів України (Київ, 1998), респуб-ліканській науково-практичній конференції “Досягнення і неви-рішені питання гастроентеро-логії” (Харків, 1998), XIV з’їзді терапевтів України (Київ, 1998), International Workshop on Surface Science in Medicine and Biology (Donetsk, 2000), науково-практичній конференції “Роль первин-ної і вторин-ної профілактики основних терапевтичних захворювань у поліп-шенні якості життя” (Харків, 2001), науково-практичній конференції “Досяг-нення і перспективи розвитку в клініці внутрішніх хвороб” (Харків, 2001), нау-ково-практич-ній кон-ференції “Сімейна медицина і розвиток поліклініч-ної допомоги в Україні” (Луганськ, 2001), IX конгресі Світової Федерації Українських лікарських товариств (Луганськ, 2002), науково-практичній конфе-ренції “Актуальні проблеми клінічної пульмонології” (Київ, 2003).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 8 наукових статей у про-відних виданнях, затверджених ВАК України, серед яких 5 виконані здобу-вачем самостійно, отримано 2 деклараційних патенти України на ви-нахід, а також 12 тез доповідей у матеріалах наукових конференцій і сим-позіумів.

Структура й обсяг дисертації. Дисертація викладена україн-сь-кою мовою на 139 сторінках тексту і включає вступ, 5 розділів (у тому числі огляд літератури, матеріали і методи дослідження, 3 роз-діли власних до-сліджень), ана--ліз і узагальнення результатів дослідження, висновки, прак-тичні рекомендації. Робота ілюстрована 21 таблицями і 6 рисунками. Спи-сок використаних джерел літератури, містить 361 найменування, зокрема 185 – кирилицею і 176 латиницею.

основний зміст роботи

Матеріал і методи дослідження. Під спостереженням знаходилося 155 хворих на ХОБ у віці 20-59 років (115 чоло-віків і 40 жінок). Верифіка-ція діагнозу здійснювалася на підставі даних анамнезу, клінічної картини, результатів комплексного лабо-раторного та інстру-ментального обсте-ження. В усіх пацієнтів захво-рю-вання знаходи-лося у стадії загострення. I стадія ХОБ була діагнос-то-вана--в 45 обстеже-них, ІІ -– у 110. Обсте-жені хворі були розділені на дві репрезентативні групи: I – 50 хворих на ХОБ з нор-маль-ним рівнем АТ, II – 105 пацієнтів, у яких ХОБ сполучався з ГХ І стадії. Лікуван-ня хворих здійснювалося у відповід-нос-ті зі схемою “кроко-вої те-рапії” ХОБ [Фещенко Ю.І. і співав., 2001; Чуча-лин А.Г., 2001]: використо-вувалися се-лективні анти-холінер-гічні препа-рати, ?2-агоністи короткої дії чи комбінації цих пре-паратів, призна-чалися мукорегуляторні препарати, за показан-нями – антибакте-ріальні, імуно-корегуючі, антиоксидантні засоби та ін. Хво-рим на ХОБ із супутньою ГХ призна-чалися гіпотензивні препа-рати з груп антаго-ністів кальцію, інгібіторів ангіотензин-перетворюючих ферментів, антаго-ністів рецеп-торів ангіотензину II. Таке лікування ми умов-но позна-чили як “базисне”. З числа хворих на ХОБ із супутньою ГХ були сформо-вані репрезентативні підгрупи: ІІ-а – 50 осіб, що одержували тільки засоби базисної терапії, і ІІ-б (55 осіб), лікуван-ня яких було допов-нено індукто-ром ендогенного інтерферону цикло-фероном внут-рішньом’язово по 2 мл 12,5% розчину (250 мг препарату) 1 раз на добу на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14 і 17 день з моменту госпіталізації. При збе-реженні актив-ності ендобронхіту введення препарату продовжува-лося на 20, 23, 26 і 29 дні в амбулатор-ному періоді. При призначенні циклоферону з базисної терапії виключалися імуномоде-люючі й анти-оксидантні засоби.

У перші й останні 1-2 дні перебування пацієнтів у стаціонарі уні-фі-кова-ними методами проводилися клінічні, біохімічні і лабора-торні до-слід-ження; виконувалося бронхоскопічне, рентгенологічне, електрокардіогра-фічне дослідження, аналізува-лися об’ємні і швидкісні показники функції зовніш-нього дихання. Для вивчення цитологічного складу, метаболічної і фагоци-тар-ної активності клітин бронхо-альвеоляр-ного простору в БАС визнача-лися загальний цитоз, віднос-ний і абсолют-ний зміст клітин брон-хіального епітелію, АМ і нейтро-філів [Danelet al., 1996], життєздатність епітеліо-цитів і АМ за допомогою тесту на виклю-чення трипанового си-нього [Гавриленко Т.И., 1998], потенційна мікро-бицідна активність АМ у пробі з нітросинім тетразолієм (НСТ-тест) [Маянский Д.Н. и соавт., 1988], вивча-лася фагоцитарна активність АМ за результатами їхньої інкубації з част-ками латексу (визначення ФЧ і ФІ) [Суховская О.А. и соавт., 1997]. Сурфак-тантні властивості КВВП і СК вивчалися методами тензіо- і реомет-рії [Синяченко О.В. і співав., 2000]. Пристінний рН ТБД вивчався розробле-ним нами способом ендоброн-хіальної пристінної ендоскопічної рН-метрії (Патент 48671 А України) з ви-користанням апаратно-програм-ного комплексу комп’ютерної внутрішньопорожнин-ної рН-метрії [Чер-нобровий В.М. і співав., 1999]. Стан мікрогемоцирку-ляції вивчався мето-дом біомікро-скопії бульбарної кон’юнктиви за допомо-гою щілинної лампи ЩЛ-2М з обчислен-ням кон’юнктивальних індексів – КІ1, КІ2 і КІ3; загаль-ний кон’юнктивальний індекс (КІзаг) розраховувався як сума КІ1+КІ2+КІ3 [Селезнев С.А. и соавт., 1985]. Контрольні значення досліджу-ваних показ-ни-ків були отримані при дослідженні 25 практично здоро-вих осіб. Матема-тична обробка отриманих даних виконувалася на IBM сумісної ЕОМ Pen-tium II 450 Intel MMX Technology з використанням пакетів ліцензійних про-грам “Microsoft Excel”, “Statistika”. Вірогідність розходжень оціню-ва-лася різнице-вим методом за критеріями Ст’юдента. Взаємозв’язок між кількіс-ними ознаками вивчався за коефіцієнтами кореляції Персона та ран-гової – Спірмана. Для ха-рак-терис-тики інтервалу індивідуальної норми використо-ву-вався метод диспер-сійного аналізу для обчислення найменшої істотної різ-ниці.

Результати власних досліджень та їх обговорення. Особливос-тями клінічних проявів ХОБ у хворих з ГХ було підвищення в 36,0% випадків системного АТ в гострій фазі захворювання, значна виразність бронхооб-струк-тив-ного і значна частота виявлення астено-невротичного синдромів. Так, у порівнянні з обстеженими I групи, в II-а і II-б під-групах частіше від-значалися продуктивний приступоподібний кашель (відповідно, 60,0 ±6,9%, 82,0 ±5,4%, Р<0,05 і 85,4 ±4,8%, Р<0,05), був більш акцентуйований астено-невро-тичний синдром. Скарги на слабість, підвищену стомлюва-ність, зни-ження працездатності, поверхневий сон, дратівливість і головний біль у I групі пред’являли 42,0 ±7,0% обстежених, у II-а підгрупі – 80,0 ±5,7% (Р<0,05) і II-б – 72,7 ±6,0% (Р<0,05). На відміну від пацієнтів I групи (в 4,0 ±2,8% випадків), у хворих з сполученою ГХ (в II-а підгрупі у 26,0 ±6,2% хво-рих, Р<0,05 і II-б – 25,4 ±5,9%, Р<0,05) частіше вислухувалися вологі хрипи в нижніх латеральних відділах грудної клітки. При електро-кардіографіч-ному дослідженні частіше реєструвалися ознаки гіпертрофії правого перед-сердя (в I групі у 4,0 ±2,8% хворих, II-а підгрупі – 18,0 ±5,4%, Р<0,05, II-б – 16,4 ±5,0%, Р<0,05), екстрасистолічні порушення серцевого ритму (відповід-но, 2,0 ±1,9%, 14,0 ±4,9%, Р<0,05 і 16,4 ±5,0%, Р<0,05). Уста-новлено лінійну залежність виразності венти-ляцій-них порушень і актив-ності ендобронхіту в хворих І групи, а також більш виражені явища ХЛН при меншій активності запалення у пацієн-тів із супутньою ГХ. В остан-ніх мало місце більш вира-жене зниження показників FEV1 (відпо-відно, 58,6 ±1,7%, 53,6 ±1,6%, Р<0,05 і 54,0 ±1,4%, Р<0,05), FEV1/VC (68,8 ±1,5%, 63,4 ±1,3%, Р<0,05 і 64,7 ±1,2%, Р<0,05), FEF75% (70,9 ±4,7%, 57,8 ±4,3, і 58,4±3,7, Р<0,05). В умовах базисної терапії в хворих ІІ-а підгрупи був виявле-ний повіль-ний темп регресії бронхообструк-тив-ного, інтоксика-цій-ного й ас-тено-вегетативного синд-ро-мів. До моменту виписки зі стаціо-нару явища ендобронхіту зберігалися в хво-рих на ХОБ з нормальним рів-нем АТ в 12,0 ±4,9% випадків, із супут-ньою ГХ – у 32,0 ±6,6% (Р<0,05). До моменту випис-ки зі стаціонару в 24% хворих II-а підгрупи самостійно від-новлюва-лися належні величини АТ, і при досягненні клінічної ремісії ХОБ у 32,0% випадків зберігалися клінічні і лабораторні ознаки ендобронхіту.

Дослідження БАС у періоді загострення ХОБ у хворих обох груп вияв-ляло однотипний характер змін ендобронхіальних факторів неспе-ци-фічної реактивності. У них збільшувався цитоз БАС (у 6,9 разів вище у по-рівнянні з референтною нормою) за раху-нок абсолют-ного числа клітин бронхіаль-ного епітелію, АМ і нейтро-філів. Разом з тим, у БАС зменшува-лися віднос-ний зміст клітин брон-хіального епі-телію, АМ і збільшувалося число нейт-рофілів. Збіль-шення цитозу БАС ми поясню-вали посиленням міграції фор-мених елементів крові, переважно нейтрофілів, у бронхо-аль-веолярний прос-тір. У гострій фазі ХОБ у хво-рих знижувалася життєздат-ність епітеліо-цитів (в І групі – 41,96 ±1,05%, в ІІ-а підгрупі – 40,03 ±1,32%, у практично здо-рових осіб – 51,0 ±2,3%, Р<0,05)

Таблиця

Показники динамічної міжфазної тензіометрії та реометрії КВВП і СК у хворих на ХОБ у гострій фазі захворювання (x±m)

Аналізовані

показники | Практично здорові

особи | Хворі на ХОБ

I група

(n=50) | II-а підгрупа (n=50) | II-б підгрупа (n=55)

1. КВВП

- 4 (мН/м) | 56,2±1,1 | 47,6±1,1* | 46,0±1,2* | 46,4±1,2*

- 2 (мНм-1сЅ) | 312,2±18,4 | 455,8±19,0* | 472,3±20,7* | 463,6±20,5*

- (мН/м) | 24,9±2,4 | 45,0±1,2* | 44,1±1,5* | 43,9±1,3*

- (с) | 461,8±23,7 | 677,0±30,1* | 712,6±32,1* | 722,5±45,4*

2. СК

- 1 (мН/м) | 69,6±0,3 | 72,87±0,12* | 72,99±0,18* | 72,93±0,17*

- 2 (мН/м) | 67,8±0,5 | 67,52±0,22 | 67,20±0,24 | 67,68±0,19

- 3 (мН/м) | 58,9±0,4 | 54,94±0,29* | 54,9±0,3* | 54,6±0,3*

- 4 (мН/м) | 45,7±0,9 | 47,03±0,30 | 47,50±0,39 | 47,36±0,33

- 1 (мНм-1сЅ) | 15,3±0,4 | 22,99±0,44* | 22,77±0,43* | 23,24±0,53*

- 2 (мНм-1сЅ) | 161,3±10,3 | 143,0±5,0 | 134,0±5,0* | 137,0±5,0*

- 3-4 | 13,2±0,8 | 7,92±0,39* | 7,37±0,54* | 7,21±0,45*

- 2/ 1 | 10,54±0,54 | 6,33±0,29* | 5,70±0,22* | 6,25±0,30*

- (мН/м) | 32,8±1,3 | 42,15±0,97* | 42,18±1,19* | 42,32±1,39*

- (с) | 103,7±3,2 | 300,0±12,0* | 308,0±11,0* | 310,0±11,0*

Примітка. * – Р<0,05 при порівнянні з показниками практично здорових осіб.

і АМ (від-повідно, 65,81 ±1,99% і 61,09 ±1,99%, 88,3 ±4,2, Р<0,05), зменшувалася кіль-кість АМ здат-них відновлю-вати нітросиній тетразолій (23,80 ±0,81% і 22,4 ±1,0%, 30,0 ±2,1%, Р<0,05) та інтенсив-ність його відновлення (1,70 ±0,11 і 1,66 ±0,12, 2,12 ±0,15, Р<0,05), знижувалося ФЧ (35,38 ±1,58% і 31,76 ±2,06%, 47,5 ±2,7%, Р<0,05) і ФІ (5,63 ±0,28 ум.од. і 5,14 ±0,30 ум.од., 8,85 ±0,85 ум.од., Р<0,05). Вираз-ність змін була найбільшою при II стадії ХОБ. До мо-менту виписки зі ста-ціонару після лікування засобами базисної тера-пії, віднов-лення належних показників БАС у хво-рих І групи відбува-лося в 42,0 ±7,0% випадків, ІІ-а підгрупи – у 20,0 ±5,7% (Р<0,05). При усуненні ендо-бронхіту в ІІ-а підгрупі в БАС збері-галися на 25,9% більш високий абсолютний і менший віднос-ний вміст АМ, пригноб-лення їх метабо-лічної і функціо-нальної активності, на 32,3% більш значний абсолют-ний і відносний вміст у БАС нейтрофілів свідчили про збереження в хворих на ХОБ, сполуче-ного з ГХ, напруги компен-саторних механіз-мів захисту слизової ТБД при зни-женні актив-ності ендобронхіту.

Тензіо- і реограми КВВП і СК в хворих на ХОБ з нормальним рів-нем системного АТ і з супутньою ГХ у гострій фазі захворювання мали одно-спря-мовану тенденцію змін (табл.). У порів-нянні з практич-но здоро-вими особами в них у КВВП на 16,7% були менші значення ?4, і на 32,7% більше 2. Подібні зміни ми поясню-вали наявністю в хворих витіснуваної адсорб-ції молекул поверхнево-активних речовин (ПАР), що раніше існу-вали спо-лу-чен-нями з менш вираженими властивостями, і пригнобленням інак-тива-ції ПАР у легенях та/чи підвищенням про-никненості аеро-гематичного бар’єра, посиленим виділенням їх з ви-дихуваним повіт-рям. Сумісне зни-ження 4 і збільшення показника 2, свідчили про збільшення сумарної концентрації ПАР з низькою поверхневою ак-тив-ністю і могли бути сполучені з функціо-нальною дезорганізацією сурфактантної системи ле-гень. Очевидно, знижен-ня специфічної функції, спрямованої на синтез фосфоліпідів сурфак-танту, за рахунок конкурентних взаємин з неспецифіч-ною метаболіч-ною функцією клі-тин було однією з причин зниження по-верхневої активності КВВП. По-рушення реологічних властивостей КВВП вияв-лялося збільшен-ням показ-ників і , відповідно в 1,8 і 1,5 рази. Збіль-шення 1 ми пояс-нювали дифу-зією до межі розподілу фаз і витісню-ваною адсорб-цією сурфактантів, що раніше існували, низькомолеку-ляр-ними ПАР. Зміна сумарної концентрації ПАР в сироватці крові характери-зува-лася збільшен-ням 1 і зниженням 2 (при ГХ). Значення показників 3-4 і 2/1 у 1,7 рази були нижче за такі у практично здо-рових осіб. Змен-шення різниці між рівно-важним поверх-невим натя-гом СК в МРТ2 і поверхневим натягом у ADSA, і зни-ження співвідношення 2/1 було зв’язано з виразністю вентиляцій-них порушень і стадією захворю-вання. Реологічні пору-шення СК виявлялися збільшенням у 1,3 рази і в 2,9 рази , що відби-вало надмо-ле-кулярну дезорганізацію сур-фак-танту. Кореляційне зіставлення тензіо- і реограм КВВП і СК свідчило про тісні зв’язки між фізико-хімічними параметрами біоло-гічних субстра-тів (напр. був установ-лений взаємозв’язок між 2 СК і 2 КВВП r=+0,64). Зазна-чені тензіо-рео-метричні порушення КВВП і СК свідчили про системне пору-шення дина-мічного адсорб-ційного поводження ПАР, їхньої моле-куляр-ної організації і фракційного складу. Виразність порушень залежала від ста-дії ХОБ і зрос-тала за мірою збільшення активності ендобронхіту. При базис-ній терапії відновлення тензіо-реограм КВВП і СК в І групі відбувалося в 52,0 ±7,1% випадків, в ІІ-а підгрупі – у 16,0 ±5,2% (Р<0,05).

Порушення мікроциркуляторних показників при загостренні ХОБ виявлялося зменшенням артеріоло-вену-ляр-ного коефіцієнта до 1:4-1:6 (у практично здорових осіб - 1:2-1:3), нерівномір-ністю калібру, звивистістю і поліморфізмом мікросудин, редукцією капілярної сітки, збільшенням чис-ла артеріоло-венулярних шунтів, що функціонували, яке представлялося у вигляді сітчастої структури судин. У 44,0 ±7,0% випадків у хворих I групи, у 56,0 ±7,0% II-а і 54,5 ±6,7% – II-б підгрупи були діагностовано мікроаневризми і сакуляції венул і капілярів; відповідно, у 22,0 ±5,9%, 36,0 ±6,8% і 30,9 ±6,2% спостережень – меандроподібна звивистість мікро-су-дин. Се-ред інтраваскулярних змін реєструвалися уповільнений і ретро-гра-д----ний кровоплин, стаз крові в капі-ля-рах і поодиноких артеріолах, у венулах – сладж-синдром II-III ступеня. Се-ред позасудинних порушень найбільш часто виявлялися периваскуляр-ний набряк I і II ступеня, що свідчив про підвищення проникненості судин-ної стінки, мікрогеморагії і пігментні плями. Одночасно у хворих збільшу-валися значення всіх КІ. Особливістю порушень мікроциркуля-торного гомеостазу при супутній ГХ були вірогідно великі (у порівнянні з хворими на ХОБ з нормальним рівнем АТ) величини показників КІ1 (4,6 ±0,2 бали, 5,6 ±0,2 бали, Р<0,05 і 5,8 ±0,2 бали, Р<0,05) і КІ2, (4,0 ±0,2 бали, 4,8±0,3 бали, Р<0,05 і 4,9 ±0,2 бали, Р<0,05), що відби-вали пору-шення судинного і внутрішньо-судин-ного компонентів мікро-цирку-ля-торного русла. В умовах базисної терапії при супутній ГХ був констатова-ний повільний темп поліпшення порушених показ-ників. Ендо-бронхіальна пристінна рН-метрія при загостренні ХОБ не виявляла істот-них розходжень між групами хворих при подібному характері і пошире-нос-ті ендобронхіту. При ХОБ, як і в практично здорових осіб, більш високі значення рН реєстру-валися в прокси-маль-них відділах ТБД. Відмінністю змін рН у гру-пах хворих було зменшення градієнта показника між прок-си-мальними і дистальними відділами ТБД. Величина пристінного рН залежа-ла від актив-ності і характеру ендобронхіту, його поширеності. При дифу-зійному ендо-бронхіті зміни рН реєструвалися в усіх селективних ділянках ТБД, при об-меженому – на ділянці слизової в зоні ендобронхіту. При ката-ральному і катарально-гнійному ендобронхіті нами встановлене збіль-шен-ня рН більш ніж на 3% (щодо референтної норми), що, очевидно, було сполучено з вазо-дилятируючим ефектом у зоні запа-лення ПАР на ендо-те-ліальні клітини посткапілярних венул, що при-водять до зміни кровопли-ну і підвищенню трансфузії плазми із судинного русла в інтерстиційний прос-тір, гіпертро-фією, гіперпла-зією і гіперфункцією клітин мукоциліар-ного комплексу, збільшенням осмотичної концент-рації секрету, зміною фракцій сіало- і фуко-муцинів [Орлов А.В. и соавт., 1999]. У 24,0% випадків у хво-рих на ХОБ з нормальним рів-нем АТ й у 25,7% із супутньої ГХ вели-чини рН більш, ніж на 2% були нижчі за показники референтної норми. В цих па-цієн-тів зменшення рН сполучалося з візуальними ознаками атрофіч-ного процесу в слизо-вій ТБД і, ймовірно, було обумовлене виснаженням ком-пен-саторних механізмів, розвитком склеротичних і метапластичних проце-сів у слизовій, редукцією кровоплину. В умовах базисної терапії в хворих на ХОБ із супутньою ГХ темп відновлення рН був уповільнений. Менш виражені зміни рН при ката-ральному і катарально-гнійному ендо-брон-хіті були зв’язані з помірно вираженими залишковими явищами ендо-бронхіту і незнач-ною кількістю, відповідно, слизува-того чи слизувато-гній-ного сек-рету в просвіті бронхів. При візуальних ознаках дифузій-ного атро-фіч-ного процесу в слизовій ТБД, зміни по-казників пристінного рН, так само, були зареєстровані тільки серед пацієнтів з нормальним рівнем сис-темного АТ.

Включення в комплексну терапію хворих на ХОБ із супутньою ГХ ін-дуктора ендогенного інтерферону циклоферону робило виражений пози-тив-ний вплив на клінічні, лабораторні й інструментальні показники, що характеризували прояви основного захворювання. У порівнянні з особами, що отримували базисну терапію, в них до моменту виписки зі стаціонару частіше ліквідувалися астено-вегетативний і бронхообструк-тив-ний синд-роми. При призначенні циклоферону в 2,7 рази рідше при виписці зі стаціо-нару в хворих реєструвалися ознаки ендоброн-хіту. При усуненні ендоброн-хіту самостійне відновлення належного рівня АТ в II-а підгрупі виявлено в 24,0 ±6,0% і II-б – у 20,0 ±5,4% випадків. При призначенні цик-лоферону в ІІ-б підгрупі (у порівнянні з II-а підгрупою) при усуненні актив-ності ендоброн-хіту в БАС реєстру-ва-лося в 1,4 рази менший вміст клі-тин. Абсолютне число клі-тин бронхіального епітелію в ІІ-а підгрупі скла-дало, 7,15 ±0,47?105/мл і ІІ-б – 5,37 ±0,37?105/мл (Р<0,05), АМ, – відпо-відно, 3,86 ±0,17?105/мл і 2,71 ±0,10?105/мл (Р<0,05), нейтрофілів – 6,16 ±0,43?105/мл і 3,86 ±0,26?105/мл (Р<0,05). Цитохімічне дослідження вияв-ляло в ІІ-б підгрупі більш високий вміст НСТ-позитивних АМ (22,93 ±0,91% і 25,88 ±0,78, Р<0,05) і підвищен-ня життєздатності даного пула клі-тин (65,47 ±1,71% і 71,41 ±1,59%, Р<0,05). Темп від-новлення фагоцитарної активності АМ, так само, був найбільш істот-ним при призначенні циклофе-рону. ФЧ в пацієнтів ІІ-а підгрупи до мо-менту виписки складало 36,26 ±1,66% і ІІ-б – 41,33 ±0,95% (Р<0,05), ФІ, – відповідно, 6,38 ±0,18 ум.од. і 7,09 ±0,18 ум.од. (Р<0,05). У хворих ІІ-б під-групи, більш повне у порівнянні з обстеженими II-а підгрупи, в КВВП було встановлене збільшення 4-- і зниження 2, що відбивало збільшення поверх-невої активності сурфактан-тів і зниження концентрації ПАР в КВВП. Вели-чина , складала відповідно 554,3 ±22,1 с, 637,1 ±25,2 с (Р<0,05), у практично здорових осіб – 461,8 ±23,7 с (Р<0,05). У СК до моменту виписки зі стаціо-нару в II-б підгрупі реєструвалося більш повне від-новлення величини 1 (70,93 ±0,4 мН/м, 72,54 ±0,24 мН/м, Р<0,05, і 69,6 ±0,3 мН/м, Р<0,05) і 3 (57,26 ±0,28 мН/м, 56,07 ±0,30 мН/м, Р<0,05, і 58,9 ±0,4мН/м, Р<0,05). Вели-чина 1 у них на 10,7% була нижче аналогічного значення в II-а підгрупі, а показники 3-4 і 2/1, відповідно, на 13,6% і 16,9% більші. Позитивний вплив цикло-ферону встановлений і на реологічні показники СК. Так, при усуненні актив-ності ендобронхіту в ІІ-а підгрупі значення складало 40,6 ±0,94 мН/м, ІІ-б – 36,3 ±1,04 мН/м (Р<0,05) і в практично здоро-вих осіб 32,8 ±1,3 мН/м (Р<0,05), , – відповідно, 264,0 ±11,0 с, 202,0 ±10,0 с (Р<0,05), і 103,7 ±3,2 с (Р<0,05). У хворих ІІ-б підгрупи вияв-лялася більш виразна тен-денція до відновлення мікрогемоперфузії: підвищу-валася лінійна щільність капілярів за рахунок розкриття нефункціонуючих раніше судин, у частині випадків ліквідувався сладж-синдром, розсмоктувалися мікрогеморагії, змен-шува-лася площа периваскулярного набряку. Пози-тивні зміни супро-воджува-ли-ся поліпшенням всіх КІ. Проведена при виписці зі стаціонару роздільна ендобронхіальна пристінна рН-метрія виявляла в обстежених під-групах різний темп відновлення величин рН. У пацієн-тів II-б підгрупи вели-чини рН зменшувалися на 3% і більше, скла-даючи в аналогічній селективній ділянці ТБД при однаковій пошире-ності й активності ендобронхіту – 6,75 ±0,07, і 6,56 ±0,02 (P<0,05). Найбільш виражені позитивні зміни рН реєстру-валися в них у прокси-мальних відділах ТБД. Зокрема, величина рН в ділянці каріни трахеї в них при виписці зі стаціонару не відрізня-лася від анало-гічних значень рН у практично здорових осіб: 6,61 ±0,04 і 6,53 ±0,02. У сукупності включення в базисну терапію циклоферону в середньому на 3 дні скорочу-вало терміни перебування хворих із супутньою ГХ в стаціо-нарі.

ВИСНОВКИ

Результати дослідження поглиблюють уявлення про патогенез хро-ніч-ного обструктивного бронхіту, сполученого з артеріаль-ною гіпертензією, за рахунок уточнення ендобронхіальних факторів неспецифічної реактив-ності (цитологічна і цитохімічна харак-теристика бронхо-альвеолярного секрету, пристінного рН у селективних ділянках трахеобронхіального де-рева, дисба-лансу сур-фактантної системи легень і сироватки крові, пору-шень мікрогемо-динаміки). За результатами ро-боти зроблені наступні висновки:

1. Загострення хронічного обструктивного бронхіту, сполученого з гіпер-то-нічною хворобою, в 36,0% випадків супроводжувалося підвищен-ням системного артеріального тиску, вираженим бронхообструктивним синдро-мом при відносно невисокій активності ендобронхіту, на 30,7% більш час-тішим розвитком акцентуйованого і тривалого астено-вегетатив-ного синдрому. Базисна терапія в 24,0% випадків сприяла нормалізації артеріального тиску; при досягненні клінічної ремісії в 32,0% випадків у хворих зберіга-лася активність ендобронхіту.

2. Загострення хронічного обструктивного бронхіту супроводжува-лося збільшенням цитозу бронхо-альвеолярного секрету внаслідок десква-мації бронхіального епітелію, міграції з крові нейтрофілів, збільшення числа альвеолярних макрофа-гів, пригнобленням функціональної і метаболічної активності останніх. В умовах базисної терапії в хворих з наявністю супут-ньої гіпертонічної хвороби відновлення належних значень показників бронхо-альвеолярного секрету відбувалося в 20,0% випадків.

3. У хворих на хронічний обструктивний бронхіт пристінний рН трахео-бронхіального дерева зменшувався від проксимальних до дисталь-них відділів і був на 3% і більше вищий відносно показників у здорових осіб. Значення рН залежали від поширеності, активності ендобронхіту, вираз-ності атрофічних змін слизової оболонки. У хворих із супутньою гіперто-нічною хворобою при лікуванні лише засобами базисної терапії був уповільнений темп відновлення рН.

4. При загостренні хронічного обструктивного бронхіту у хворих з супут-ньою гіперто-нічною хворобою виявлені порушення реологічних влас-тивостей конденсату вологи видихуваного повітря і сироватки крові – погір-шення дилатаційних характеристик адсорбційних шарів, зниження поверх-невого натягу, зміна молекулярної організації сурфактанту за раху-нок збіль-шення низькомолекулярних і зменшення високомолекулярних фракцій. Ба-зисна терапія сприяла відновленню цих показників лише в 16,0% випадків.

5. Загострення хронічного обструктивного бронхіту супроводжува-лося порушенням показників судинного, внутрішньо- і позасудинного відді-лів мікрогемоциркуляції. В хворих із супутньою гіпертонічною хворобою були на 17,9% більш значні негативні зміни в судинному і внутрішньосу-динному відділах мікрогемоперфузії.

6. При включенні в комплекс лікування хворих на хронічний обструктив-ний бронхіт із супутньою гіпертонічною хворобою індуктора ендо-генного інтерферону циклоферону, в них у більш ран-ній термін відбу-валося усунення бронхообструктивного, астено-вегетативного та інтоксика--ційного синдромів, порушень пристінного рН трахеї і бронхів, у бронхо-аль-веолярному секреті цитозу і функціональної активності альвео-лярних мак-рофагів, поверх-невого натягу, дилатаційних і реологічних характеристик, молеку-лярної організації сурфактантів біологіч-них рідин, мікрогемодина-міки в судинному, внутрішньо- і позасудин-ному відділах, на 3 дні скорочу-валися терміни перебування пацієнтів у стаціонарі.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Критеріями загострення хронічного обструктивного бронхіту в хво-рих із супутньою гіпертонічною хворобою поряд із бронхообструктивним, астено-вегетативним та інтоксикаційним синдромами є вміст у бронхо-аль-веолярному секреті загальної кількості клітин >19?105/мл і нейтрофілів >7,8?105/мл, показники тензіо-реограм конденсату вологи видихуваного повітря 4 <55 мН/м, 2 >332,9 мНм–1сЅ, >26,4 мН/м, >507,2 с, сироватки крові - 1 >70 мН/м, 3 <57 мН/м, 1 >21 мНм–1сЅ, >39 мН/м і >264 с, збільшення загального кон’юнктивального індексу >6,3 балів.

2. Ознаками наявності активного ендобронхіту при виконанні пристін-ної ендобронхіальної рН-метрії є збіль-шення рН у селективних ділянках трахеобронхіального дерева >3% щодо референтної норми і зменшення гра-дієнта рН між проксималь-ними і дистальними відділами.

3. При загостренні хронічного обструктивного бронхіту хворим із супут-ньою гіпертонічною хворобою в комплексну терапію доцільно вклю-чати індуктор ендогенного інтерферону циклоферон у дозі 2 мл 12,5% роз-чину (250 мг) 1 раз на добу внутрішньом’язово в 1, 2, 4, 6, 8,11, 14 і 17 дні (при явищах, що зберігаються, ендобронхіту введення препарату необхідно продовжувати в 20, 23, 26 і 29 дні в амбулатор-ному періоді).

Перелік праць, опублікованих за темою дисертації

1. Разумний Р.В. Імунокорегуючий ефект лаферону у хво-рих на хроніч-ний обструктив-ний бронхіт // Укр. медич. альма-нах. – 1999. – Т.2, №2. – С.125-126.

2. Путинцев В.И., Разумный Р.В. Диагностическое знач-е-ние межфаз-ной тензио-----метрии конден-са-та выды-хае-мого воз-духа и сыво-ротки крови у боль-ных хроническим обструктивным брон-хи-том // Укр. пульмонол. журн. – 2000. – №4. – С.35-38.

Особистий внесок автора полягає в тому, що здійснено підбір і обсте-ження хворих методом динамічної міжфазної тензіо- та реометрії.

3. Разумный Р.В. Методика эндо-брон-хиаль-ной прис-теночной рН-метрии // Укр. медич. альма-нах. – 2000. – Т.3, №4. – С.177-178.

4. Разумный Р.В. Динамика показателей сурфактантного гомеос---та-за и микро-цирку-ля-ции у больных хроническим обструк-тивным бронхи-том в условиях диф-ферен-цированной терапии // Укр. хіміотерапевт. журн. – 2001. – №3. – С.31-36.

5. Путинцев В.И., Разумный Р.В. Селективная раздельная рН-метрия брон-хов и сурфактантная система легких у больных хро-ни-ческим обструк---тив-ным бронхитом // Укр. тер. журнал. – 2001. – Т.3, №2. – С.81-86.

Особисто здобувачем здійснено визначення пристінного рН і дослідження сурфактантної системи легень.

6. Використання пристін--ної комп’юте-рної рН-метрії порож-нин-них орга-нів у діагностич-ному процесі / Ю.Г. Бурмак, Р.В. Разумний, І.В. Путін-цева, В.В. Бі-бік, Л.О. Гаврі-лова // Наук. вісн. Ужгород-ського уні-верситету се-рія мед. – 2001. – Вип. 13. – С. 59-60.

Особистий внесок автора полягає в проведенні ендобронхіальної пристін-ної рН-метрії.

7. Разумный Р.В. Сурфактант легких и сыворотки крови у боль-ных хрони-ческим обструктивным брон-хи-том в условиях диф-ференцированной те-ра-пии // Лікар. справа. – 2002. – №3-4. – С.58-63.

8. Разумный Р.В. Неспецифическая реак-тивность бронхов у боль---ных хрони-ческим обструктив-ным бронхи-том с сочетан-ной мяг--кой артери-альной гипер-тен-зией // Укр. пульмонол. журн. – 2002. – №1. – С.40-44.

9. Путінцев В.Г., Разумний Р.В. Спосіб ендоброн-хіаль-ної пристін-ної ендоско-піч-ної рН-метрії // Патент 48671 А України, А61В5/0205. – №2001117612, заявл. 07.11.2001; Опубл. 15.08.2002; Бюл. №8.

Особистий внесок автора полягає в проведенні ендобронхіальної пристін-ної рН-метрії.

10. Путінцев В.Г., Разумний Р.В. Пристрій для збору конденсату вологи ви-дих--нутого повітря // Патент 48672 А України, А61В5/0205. – №2001117613, заявл. 07.11.2001; Опубл. 15.08.2002; Бюл. №8.

Особистий внесок автора полягає в виготовлені та апробуванні пристрою для збору кон-денсату вологи видихуваного повітря.

11. Разумный Р.В. Состояние микро-гемо--циркуляции у больных хроничес-ким брон-хи-том // 3б. тез Між-на-родної конфе----ренції “Фізіологія та пато-логія імунітету, гемос-тазу та пере-кис-ного окислення ліпідів”. – Полтава. – 1997. – С.68-69.

12. Долинская М.Г. Разумный Р.В. Состояние микро-цир-ку-ляции и нес-пеци-фи-чес-кая реак-тив-ность трахео--брон-хиального дерева у больных хрони-чес-ким обструк-тив-ным бронхи-том (ХОБ) // Медико-биологи-чес-кие про-блемы про-мыш--ленного ре-гиона: сборник науч-ных ста-тей ученых Луган-ского госу-дарст-вен-ного медицин-ского уни-вер--си-тета. – Вып.1. – Луганск: Виталина, 1997. – С. 103-106.

13. Путинцев В.И., Разумный Р.В., Водяник Т.В. Эффективность интер-фе-рона и амизона в ле-чении неспеци--фичес-ких заболеваний лег-ких (НЗЛ) // Матеріали ІІ з’їзду фтизіатрів і пульмо-но-логів України. – Київ. – 1998. – С.193.

14. Разумный Р.В., Путинцева И.В. Поражение гастро-дуоде--нальной зоны у больных хроническим об-структивным брон-хи-том (ХОБ) // Матеріали наукових праць республі-кансь-кої науково-прак-тич-ної конференції “До-сягнення та неви-рі--шені питан-ня гастро-ентерології”. – Харків. – 1998. – С.160.

15. Разумный Р.В., Разумный В.И. Течение хронического обструк-тивного брон-хита (ХОБ) при атрофи-ческих и гипер-трофи-чес-ких изме-нениях слизис-той брон----хов // Матеріали XIV з’їзду терапевтів України. – Київ. – 1998. – С.19.

16. Razumniy R.V. Dynamic surface tension of condensate of exhale air and discrete pH-measuring trachea-bronchial branch among patients with chroni-cal obstructive bronchitis (COB) // Program and AbstInternational Work-on Surface Science in Medicine and Biology. – Donetsk (Ukraine). – 2000. – P.57.

17. Разумный Р.В. Неспецифическая реак-тив-ность бронхов в ста-дии ремис-сии хро-ни-чес-кого обструктивного бронхита // Материалы науч.-прак-ти-ч. конф. “Роль первичной и вторичной профи-лак-тики основных терапев-тиче-ских забо-ле-ваний в улучшении качества жизни”. – Харьков. – 2001. – С.113.

18. Разумний Р.В. Ендобронхіальні фак-тори неспе-ци-фічної реак-тив-ності брон-хів у хворих на хронічний обструк-тив-ний бронхіт // Українські медичні вісті. – 2001. – Т.4, №1.– С.91-92.

19. Разумний Р.В., Лінніченко О.Р. Що до питання про кри-терії ремісії хроніч-ного обструктивного бронхі-ту (ХОБ) // Міжвузівська наук.-практич. конф. “Сімей-на медицина та розвиток поліклінічної допо-мо-ги в Україні”. – Лу-ганськ. – 2001. – С.62-63.

20. Разумный Р.В. Патогенетические аспек----ты хрони-чес-кого обструк---тив-ного брон-хита при сопутст-ву---ющей мягкой артери-альной гипер-тензии // Зб. тез наук.-прак--тич. конф. “Досяг-нення та перспективи розвитку у