НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ “ЛЬВІВСЬКА ПОЛІТЕХНІКА”

Cеменюк Наталія Богданівна

УДК 678.746.744

основи ТЕХНОЛОГІї одержання ГРАНУЛЬНИХ МЕТАКРИЛАТНИХ (ко)полімерів та їх СОРБЦІЙНО-

ДЕСоРБЦІЙНІ ВЛАСТИВОСТІ

05.17.06 – технологія полімерних і композиційних матеріалів

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата технічних наук

Львів – 2003

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у Національному університеті “Львівська політехніка” Міністерства освіти і науки України

Науковий керівник : | доктор хімічних наук, професор

Суберляк Олег Володимирович,

Національний університет “Львівська політехніка”, завідувач кафедри хімічної технології переробки пластмас

Офіційні опоненти : | доктор технічних наук, професор

Яковлєва Раїса Антонівна,

Харківський державний технічний університет будівництва і архітектури,

завідувач кафедри загальної хімії

доктор хімічних наук, професор

Чуйко Леонід Сидорович,

Національний університет “Львівська політехніка”,

професор кафедри технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології

Провідна установа: | Національний технічний університет “Харківський по-лі-тех-нічний інститут” Міністерства освіти і науки України, кафедра технології пластичних мас (м.Харків)

Захист відбудеться “ 5 ” червня 2003 р. о 16 00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.052.07 у Національному університеті “Львівська політехніка” за адресою: 79013, м. Львів-13, вул. С. Бандери, 12, корпус 8, ауд. 339.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного університету “Львівська політехніка” (79013, м. Львів-13, вул. Професорська,1)

Автореферат розісланий “ 3 ” травня 2003 р.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради Д 35.052.07,

кандидат технічних наук, доцент Дзіняк Б.О.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Полімерні гідрогелі знаходять широке практичне застосування у біомедичній галузі як матеріали для ендопротезування, контактних лінз, напівпроникних (гемо)діалізних мембран, ізолюючих пов’язок тощо. Вони набря-ка-ють, але не розчиняються у воді та фізрозчині. Завдяки своїй структурі, яка нагадує структуру живих тканин, гідрогелі відзначаються доброю біосу-місністю, що дозволяє використовувати їх при безпосередньому контакті з живим ті-лом. Однією з перспективних галузей застосування полімерних рідкоструктуро-ваних гідрогелів є фармацевтичне виробництво, зокрема, виробництво систем направленого і контрольованого вивільнення ліків, іммобілізації ферментів тощо. Найбільш вигідною і ефективною формою таких систем є полімерні сферичні частинки заданих розмірів та полідисперсності з селективними сорбційно-десорбційними властивостями. Полімерні матеріали у формі мікросфер є також перспективними в імунодіагностиці та гемофільтрації.

Серед широкого спектру гідрогелевих полімерів, відомих на даний час, з наукової і практичної точки зору значний інтерес викликають полімери на основі 2-оксиетиленметакрилату (ОЕМА), а також його кополімери з полівініл-піролідоном (ПВП), оскільки вони є біосумісними та відзначаються селективною сорбційною здатністю, що визначає їх використання в тому числі для іммобілізації ліків після катіонних, аніонних, хелатних та інших модифікацій. І якщо блочна полімеризація і полімеризація в розчині таких систем досить детально вивчена, то відомості про закономірності і технологічні особливості синтезу гранульних (ко)полімерів є малоінформативними і несистематичними. У зв’язку з цим дослідження закономірностей синтезу і розроблення основ технології одержання сферичних полімерних частинок на основі (мет)акрилатів є актуальним завданням в галузі технології полімерних і композиційних матеріалів.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконувалася відповідно до напрямку наукових досліджень кафедри хіміч-ної технології переробки пластмас Національного університету “Львівська полі-тех-ніка” “Дослідження шляхів створення гідрогелевих проник-них співполі-ме-рів біо---ме--ди-чного призначення” та Державної науково-технічної програми 05.08/07278 “Біоматеріали” (проект №2/570-97 “Синтез та дослідження полімер-них матеріалів для біосумісних імплантантів і клеїв”, № держ. реєстрації 0197U017253).

Мета і задачі досліджень. Метою даної роботи було розробити технологічні основи одержання гранульних сорбційноздатних (ко)полімерів на основі метакрилатів, придатних для застосування як полімерні носії біологічно-активних сполук та систем контрольованого вивільнення ліків, встановлення впливу умов одержання на їх структуру і сорбційно-десорбційні властивості.

Для досягнення цієї мети необхідно було вирішити наступні наукові та практичні завдання:

визначити основні технологічні режими одержання монодисперсних полімер-них мікрочастинок шляхом дисперсійної полімеризації метакрилових мономерів у присутності феромагнітного наповнювача зародка полімеризації;

дослідити закономірності гранульної гомополімеризації метакрилових естерів та їх кополімеризації з ПВП;

встановити взаємозв’язок технологічних умов синтезу, структури та влас-тивостей (ко)полімерів;

дослідити сорбційно-десорбційні властивості (ко)полімерів відносно модель-них сполук і конкретних лікарських форм;

визначити можливі напрямки практичного застосування синтезованих гра-нульних кополімерів і розробити основи технології їх синтезу.

Об’єкт дослідження: дисперсійна полімеризація метакрилових естерів.

Предмет дослідження: технологічні аспекти та закономірності одержання (ко)полімерних сферичних частинок на основі метакрилатних композицій.

Методи дослідження: органічний синтез, кінетичні, сорбційно-десорбційні методи, електронна мікроскопія, фотоколориметрія, ІЧ спектроскопія, термогравіметричний (ТГ) та диференційний термічний (ДТА) аналізи.

Наукова новизна отриманих результатів. У роботі вперше виявлено вплив основних технологічних параметрів на структуру, середній розмір та полідисперсність гранульних матеріалів на основі як гомо-, так і кополімерів ОЕМА та гліцидилметакрилату (ГМА) в присутності гетерогенного феромагнітного наповнювача в середовищі органічних розчинників різної природи.

Показано, що визначальними факторами впливу на форму, дисперсність та розмір частинок при нуклеаційній полімеризації ОЕМА і ГМА є параметр розчинності суміші мономерів і розчинників та природа і кількість стабілізатора, на основі чого вибраний оптимальний склад реакційного середовища (для полімеризації ГМА – суміш етанолу з водою, для полімеризації ОЕМА та кополімеризації його з ГМА – суміш 2-метилпропан-1-олу з толуолом).

Встановлені технологічні умови одержання гранульних полімерів з мінімальною полідисперсністю методом суспензійної полімеризації полімер-мономерної системи ОЕМАПВП в органічних розчинниках і визначені технологічні фактори впливу на розмір і склад одержаних гранул.

Встановлена залежність розміру гранульних полімерних частинок при нуклеаційній і суспензійній полімеризації від полярності середовища, температури, природи і кількості мономерів та ініціаторів.

Визначена залежність сорбційно-десорбційних властивостей гранульних (ко)полімерів на основі метакрилатів і ПВП від умов синтезу та запропоновано можливий механізм іммобілізації ними конкретних лікарських засобів, зокрема парааміносаліцилової кислоти (ПАСК), гепарину та ферменту пероксидази.

Практична цінність одержаних результатів. Розроблено технологічні умови одержання (ко)полімерів правильної сферичної форми, необхідного розміру та мінімальної полідисперсності на основі метакрилатів, які містять феромагнітний наповнювач і на основі полімер-мономерних композицій з ПВП. Встановлена залежність гранулометричного складу, структури і властивостей гранульних матеріалів від температури, інтенсивності перемішування, концентрації і природи стабілізатора, ініціатора, мономера та полярності середовища.

Встановлена можливість регулювання дисперсних характеристик одержаних гранульних матеріалів і їх іммобілізаційних властивостей відносно конкретних лікарських препаратів.

В АТ “Галичфарм” проведені випробування дослідних зразків кополімерів ОЕМА з ПВП у вигляді гранул, які підтверджують добру сорбційно-десорбційну здатність синтезованих зразків відносно таких лікарських форм, як гепарин та ПАСК. Синтезовані кополімери можуть бути використані для виготовлення полімерних систем контрольованого виділення ліків. Встановлено, що величину і швидкість сорбції-десорбції можна змінювати підбором складу кополімерів і умовами процесу.

Особистий внесок дисертанта. Організація та проведення досліджень, результати яких вміщені в дисертації, здійснені за безпосередньої участі автора на всіх етапах роботи. Здобувач особисто здійснила обробку та теоретичне обґрунтування одержаних результатів експериментів. У співавторстві з проф., д.х.н. Суберляком О.В. та доц., к.х.н. Скороходою В.Й. приймала участь у формулюванні мети, задач та основних висновків роботи, а також у проведені випробувань дослідних зразків (ко)полімерів.

Апробація результатів роботи. Основні положення дисертації доповідались і обговорювались на науково-практичних конференціях: другій науково-технічній конференції “Поступ в нафтогазопереробній і нафтохімічній промисловості” (Львів,1999), І всеукраїнській конференції студентів та аспірантів “Сучасні проблеми хімії” (Київ,2000), дев’ятій українській конференції з високомоле-кулярних сполук (Київ,2000), Українсько-польській конференції “Polymers of special applications” (Radom, Poland,2000), 4th International conference on Polymer-solvent complexes and intercalates (Prague,2002).

Публікації. Основний зміст роботи опубліковано у 4 статтях у фахових виданнях і 5 тезах доповідей наукових конференцій.

Структура та обсяг роботи. Дисертаційна робота складається з вступу, 5 розділів, основних висновків, списку використаних джерел, що містить 178 посилань, і додатка. Матеріали основної частини викладені на 138 сторінках друкованого тексту, містять 11 таблиць і 52 рисунки.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ

У вступі обґрунтовано доцільність та актуальність теми дисертації, сформульовано мету і завдання досліджень, встановлено наукову новизну дисертаційної роботи, показано її практичну значущість. Наведено відомості про апробацію та публікування результатів досліджень.

У першому розділі висвітлено огляд та аналіз літературних джерел про сучасний стан та перспективи розвитку досліджень в області методів синтезу (ко)полімерів ОЕМА, а саме особливості полімеризації в блоці, в розчині, емульсійної, фотополімеризації та полімеризації в ультразвуковому та магнітному полях. Здійснено огляд літературних даних про властивості та можливості практичного застосування (ко)полімерів ОЕМА. Наведений аналіз експеримен-тальних робіт з питань одержання полімерних сферичних частинок методами дис-персійної полімеризації в різних середовищах та прослідковано вплив основних технологічних параметрів на синтез гранульних матеріалів різних розмірів та застосування. На основі проведеного огляду науково-технічної інформації обґрунтовано мету та завдання досліджень.

У другому розділі наведено основні характеристики вихідних речовин та методи їх очистки. Описано методики проведення експериментів, а саме методики синтезу магнітних наночастинок шляхом хімічного осадження та оксидацією солей заліза, методики одержання полімерних сферичних частинок на основі метакрилатів методом дисперсійної (ко)полімеризації в присутності феромаг-нітного наповнювача в реакторі з мішалкою якірного типу та суспензійною полімеризацією мономер-полімерної системи ОЕМАПВП. У розділі наведені методики кінетичних досліджень, а також методи визначення розмірів та полідис-персності синтезованих полімерів з використанням скануючого електронного мікроскопа (JEOL JSM 6400), їх структури, фізико-хімічних і собційно-десорбцій-них властивостей. Вибрані методики обробки експериментальних даних.

У третьому розділі дисертаційної роботи розглянуто основні закономірності дисперсійної полімеризації метакрилатів у присутності феромагнітного наповнювача для одержання монодисперсних сферичних частинок мікронного розміру та вплив основних реакційних параметрів на розмір полімерних частинок та їх полідисперсність. Застосування феромагнітного наповнювача дає змогу покращити сепарацію та очищення частинок в малому об’ємі.

Використовуючи магнітний колоїд як наповнювач, здійснені дослідження гомо- і кополімеризації метакрилатних мономерів (гідрофільного ОЕМА та гідрофобного ГМА) в інертному середовищі. Як середовище використовували суміш розчинників 2-метилпропан-1-олу та толуолу.

Феромагнітний наповнювач як стабільний колоїд феромагнітних частинок, покритий стабілізатором, запропоновано одержувати двома способами: хімічним осадженням солей заліза та методом оксидації осадження. У першому способі як стабілізатор покриття колоїду була використана олеїнова кислота. Синтез поводили при співвідношенні солей заліза Fe(III):Fe(II)= 2:1, температурі 90 ?С та інтенсивному перемішуванні протягом 5 годин. При цьому спостерігалася задовільна дисперсність феромагнітних частинок та їх диспергування в суміші толуолу/2-метилпропан-1-олу. У присутності даного стабілізатора були отримані магнітні наночастинки розміром 5...15 нм.

З метою одержання феромагнітного колоїду, що легко диспергується в етанолі, який є в основному найкращим середовищем для дисперсійної полімеризації ГМА, як стабілізатори магнітного колоїду були випробувані гідрофільні речовини декстран, поліакрилова кислота та карбоксиметилцелюлоза. Встановлено що, магнітні частинки, покриті даними стабілізаторами, погано диспергувалися в етанолі. Внаслідок цього, більш детально було досліджено одержання магнітного колоїду, який покритий поліетиленгліколем (ПЕГ) з мм 6·103, та ПВП (мм 3,6•105). Концентрацію стабілізаторів змінювали в межах 12…15 мас.%. ПЕГ- іммобілізовані магнітні наночастинки добре диспергувалися у водному розчині етанолу. Із підвищенням концентрації ПЕГ з 5 до 15мас.% стабільність магнітних властивостей наночастинок підвищується.

Одержаний оксид заліза за методом оксидації – осадження, який полягає у взаємодії FeSO4 з H2O2 (стабілізатор дисперсії – ПЕГ, рН=8...10, Т=50 ?С, тривалість реакції 6 год.), через короткий проміжок часу оксидує на повітрі, втрачаючи поступово свої магнітні властивості. Тому для подальших досліджень був вибраний перший спосіб.

Досліджено вплив магнітного колоїду в композиції на розмір по-лі-мерних частинок. Збільшення його кількості у мономерній фазі з 4 до 25 мас. % приво-дить до зростання розмірів частинок. Оптимальним для одержання ма-гнітних сферичних частинок виявився вміст магнітного наповнювача на основі оксиду заліза 8...10 мас.%.

Встановлено вплив одного із ключових параметрів, а саме показника розчинності , що визначає полярність середовища, на основні характеристики полімерних частинок та розраховані його значення для сумішей розчинників толуол/2-метилпропан-1-ол. Виявлено, що збільшення кількості толуолу в композиційній суміші, що є термодинамічно гіршим розчинником для полі(ОЕМА) порівняно зі спиртами, призводить до зниження .

Експериментальні результати показали, що розмір полі(ОЕМА) частинок пропорційно зростає з показником розчинності полімеризаційної композиції. Чим менший вміст гідрофобного компонента (толуолу), тим більший середній діаметр частинок поліОЕМА як з феромагнітним наповнювачем різної природи, так і без нього. Причому найбільший вплив спостерігається вже при значеннях параметра роз-чинності =20,1 (МПа)1/2, що відповідає співвідношенню толуол:2-метил-пропан-1-ол 2:1 мас.ч.

Встановлена роль стабілізатора у формуванні стабільних частинок. З цілого кола стабілізаторів, таких як полівініловий спирт (ПВС), полівінілацетат, гідроксипропіл целюлоза, Kraton G, для дисперсійної полімеризації ОЕМА в присутності магнітного колоїду придатними виявились стабілізатори етилцелюлоза (ЕЦ) та ацетобутират целюлози (АБЦ). Окремі частинки утворюються при використанні АБЦ в кількості 2...3 %, проте спостерігається підвищена полідисперсність частинок. Аналогічна картина спостеріга-ється і при викори-станні як стабілізатора ЕЦ. Залежність діаметра полімерних частинок від кількості стабілізатора має традиційний характер (рис.1) – із збільшенням кількості стабілізатора зростає кількість утворених частинок і зменшується їх діаметр при однаковому вмісті мономерної фази. При низькій концентрації стабілізатора утворюються агломерати. Виявлено, що в присутності АБЦ, порівняно з ЕЦ, формуються частинки більшого діаметру, а вплив кількості стабілізатора на середній діаметр частинок є більш відчутним.

Вплив концентрації ОЕМА на середній діаметр полімерних частинок та показник полідисперсності PDI має екстремальний характер з мінімальним значенням dn=0,42 м при вмісті мономеру 10...12 мас.%. В інтервалі концен-трацій мономеру до 10% спостерігається зменшення діаметра полімерних части-нок з підвищенням концентрації мономеру. Вміст мономеру понад 10% вже до-стат-ній для покриття усіх наночастинок. Подальше збільшення розмірів час-тинок відбувається за рахунок по-лі-мерної складової. При ма-лих концентраціях ОЕМА одер--жані частинки з вузьким PDI, який близький до 1. Не вда-лося сформувати окремі по-лі--мерні частинки при кон-цен-трації мономеру понад 20%.

Проведеними досліджен-нями встановлено, що най-більш якісні сферичні полі-мер-ні частинки на основі ОЕМА одержуються шляхом ди-с--персійної полімеризації при таких концентраціях реа-ген-тів: ОЕМА – 10...15 мас.%, стабіліза-тора – 3...4 мас.%, ініціатора – 2 мас.%.

З метою порівняння впливу природи мономера досліджена полімеризація гідро-фобного ГМА в суміші розчинників толуол/2-метилпропан-1-ол у при-сутності АЦБ як стабілізатора та пероксиду бензоїлу (ПБ) як ініці-ато-ра. Умови проведення полімеризації були наступними: [ГМА]=5...23 мас.%, [АБЦ]=4 мас.%, [ПБ]=2 мас.%, температура - 65...85 є?.

Підвищення параметру розчинності композиції приводить до зменшення діаметру полімерних частинок на основі ГМА, що дещо відрізняється від результатів, одержаних при дисперсійній полімеризації ОЕМА. Проте зміна параметру розчинності не має суттєвого впливу на форму частинок, а лише на їх полідисперсність. Вплив на PDI має екстремальний характер. Близькі до одиниці значення РDІ одержані при значенні = 19,7 (МПа)1/2.

При малих концентраціях мономеру діаметр частинок залежить від діаметра ма-гнітних наночастинок. Підвищення концентрації ГМА у композиції ви-кликає зро-с-тання розмірів полімерних частинок, оскільки із збільшенням вмісту мо--но-ме-ра зменшується кількість стабілізатора відносно мономеру і збільшується сту--пінь агре-гації. З точки зору продуктивності процесу непрактично використову-ва-ти кон--центрацію мономеру в композиції меншу 5 мас.% через низький вихід кін-цевого продукту (50...60 % при тривалості синтезу 17 год. і температурі 70 С).

Проведені дослідження впливу температури синтезу на розмір частинок, які виявили екстремальний характер залежності з мінімальним значенням при температурі 70...75 С. Вище даної температури спостерігається пропорційне зростан-ня середнього діаметра частинок.

Найкращим дисперсним середовищем для полімеризації ГМА виявилася суміш етанолу і води. Для даної системи проведенні дослідження впливу показника розчинності на діаметр та полідис-персність полімерних частинок. Додавання води до спирту викликає зростання розміру полі(ГМА) частинок (рис.2), досягаючи максимуму при значенні =29,1 (для частинок, наповнених оксидом заліза) та 28,2 (для полі(ГМА) частинок без наповнювача). Підвищення вмісту води у реакцій-ному середовищі також приводить до відхилення від сферичної форми частинок, зокрема при співвідно-шенні етанол:вода=4:1 мас.ч. фор-муються частинки овальної форми, а при подальшому збільшенні вмісту води утворюється гелеподібна маса. Сферичні частинки з мінімальним показником полідисперсності, близьким до одиниці, одержані при співвідношенні етанол:вода=7,5:1 мас.ч. та використанні як стабілізатора високомолекулярного ПВП (рис.3).

З метою можливої подальшої модифікації синтезованих матеріалів, проведені дослідження кополімеризації ОЕМА з ГМА. Співвідношення мономерів в дослідах змінювали в межах ОЕМА:ГМА=3:1... 1:1 мас.ч., утворен-ня (ко)полімеру підтверджували ре-зуль-татами ІЧ спектроскопії.

Збільшення кількості ГМА в мономерній суміші призводить до зростання розмірів кополімерних частинок, відтворюючи тенденцію зміни розмірів части-нок зі зміною показника розчинності, яка була одержана для гомополіОЕМА. Практично монодисперсні магнітні полімерні частинки були отримані для співвідношення мономерів 1:1 мас.ч. (рис.4).

Залежність діаметра полімерних частинок від кількості стабілізатора має традиційний характер (рис.5). Зміна концентрації стабілізатора в межах 1...5 % практично не впливає на форму частинок. При низькій концентрації АЦ, меншій за 1%, утворюються агломерати. У випадку АБЦ формуються частинки більшого діаметру, а вплив кількості цього стабілізатора порівняно з ЕЦ на середній діаметр та форму частинок є більш відчутний.

Монодисперсні сферичні частинки (dn=2,9 m і PDI=1,04) вдалося сформувати при температурі 70С (рис.6). Підвищення температури полімеризації понад 80С приводить до утворення полімерних частинок несферичної форми з більшим показником полідисперсності.

Вплив концентрації мономерів на геометричні розміри полімерних частинок має аналогічний характер до залежності, отриманої в дисперсійній полімеризації ГМА в середовищі розчинників толуол/2-метилпропан-1-ол. Підвищення концен-трації суміші ОЕМА-ГМА понад 15% дозволяє формувати сферичні частинки з PDI=1,04 і dn=2,85m. Для порівняння проведені дослідження процесу одержання гранульних частинок у присутності трьох різних ініціаторів – ПБ, динітрилу азо-біс-ізомасляної кислоти (ДАК) та азо-біс-ціанопентанової кислоти (АЦП).

Рис.5. Залежність діаметра (dn) полі(ОЕМА-ко-ГМА) частинок та по-казника полідисперсності PDI від концентрації стабілізатора С.

[ПБ]=2 мас.%, Т=70 С. | Рис.6. Залежність діаметра dn полі(ОЕМА-ко-ГМА) магнітних частинок від температури Т.

[ПБ]=2 мас.%, [АБЦ]=4 мас.%

При використанні ДАК та АЦП кінцевий продукт у більшості випадків агломерує і одержуються полімерні частинки несферичної форми. Для таких систем ефективним ініціатором виявився ПБ. Проте збільшення концентрації ПБ, порівняно з ДАК та АЦП, не має суттєвого впливу на середній діаметр частинок (рис.7). Одержуються частинки розмірами 2...4 м. У випадку ДАК та АЦП спостерігається значний ріст розмірів полімерних частинок із збільшенням концентрації ініціатора. На основі одержаних результатів розроблена принципова технологічна схема одержання магнітних сферичних частинок, яка включає проведення дисперсійної полімеризації в присутності попередньо синтезованого магнітного колоїду, сепарації, промиванні, сушінні та пакуванні готових полімерних матеріалів.

У четвертому розділі вміщено результати досліджень закономірностей суспензійної полімеризації композицій ОЕМА-ПВП, яка є оптимальним методом для одержання сферичних частинок з діаметром від 0,1 до 2 мм, придатних для сорбування ліків з подальшим контрольованим їх вивільненням. Проведено дослід-ження дисперсійної полімеризації в органічному розчиннику композицій ОЕМА, що містить невелику кількість (1…5%) зшиваючого агента – етилен-гліколь-диметакрилата (ДМЕГ) або триетилен-глікольдиметакрилата (ТГМ-3), у присутності ПВП з молекулярною масою 10...28.103. Як ініціатор використовували ПБ.

Використання води як дисперсного середовища ускладнюється можливим розчиненням у ній мономеру (ОЕМА). У цьому зв`язку були проведені дослідження з вибору розчинника, який, з одного боку, розчиняв би водорозчинний мономер, а, з іншого, не змішувався або обмежено розчинявся б у воді і запобігав дифузії компонентів мономер-полімерної композиції у водну фазу, для якого коефіцієнт розподілення моно-меру був би набагато вищий, ніж для води. Такими розчинниками вияви-лись вищі спирти, зокрема, циклогексанол, нонанол, деканол та їх суміш.

Рис.7. Залежність діаметра (dn) магнітних полі(ОЕМА-ко-ГМА) частинок (а) та показника полідисперсності PDI (б) від концентрації ініціатора С.

Ініціатор: 1 - ДАК; 2 - АЦП; 3 - ПБ

Дисперсне середовище – толуол/2-метилпропан-1-ол.

Стабілізатор – АБЦ (4 мас.%).

Для запобігання злипання частинок в агломерати на пізніх стадіях синтезу були проведенні дослідження з підбору природи і кількості стабілізатора суспензії. ПВС, ПВП (ММ=10…40.103), карбоксиметилцелюлоза виявилися непридатними для проведення такої гранульної полімеризації, оскільки че-рез певний час спостерігалась коалесценція крапель і утворення суцільного по-лі-мерного блоку. Дисперсійну полімеризацію здійснили при використанні як дис-персного середовища водного розчину високомолекулярного ПВП (мм – 3,6.105) або його суміші з ПВС.

Дослідження кінетики дифузії мономеру виявили незначний перехід його у водну фазу, причому через 1...1,5 години після обмеженого розчинення дифузія практично припиняється. Введення в систему ПВП зменшує швидкість дифузії ОЕМА з органічної у водну фазу. Серед вибраних розчинників найбільше розчинення мономеру спостеріга-ється при використанні як органічної фази деканолу, найменше – для суміші циклогексанолу з деканолом. Отримані результати добре узгоджуються з дослідженнями з визначення міжфазового натягу в системі органічний розчинник (циклогексанол, деканол, їх суміші) - вода, які виявили збільшення міжфазового натягу з 10,2 (циклогексанол : вода) до 15,6 Н/м при додаванні до суміші деканолу.

Однією з ключових характеристик при проведені суспензійної полімеризації є показник розчинності, тому для досліджуваних систем розраховані показники розчинності, які додатково обґрунтовують вибір суміші розчинників.

На основі проведених дифузійних досліджень, а також міжфазового натягу і розрахованого показника розчинності, для проведення суспензійної полімеризації нами була вибрана як інертний розчинник для дисперсної фази суміш деканолу з циклогексанолом.

Розроблення технології прогнозованого синтезу полімерів, регулювання структури і властивостей базуються, в основному, на кінетичних залежностях їх полімероутворення, які, в кінцевому результаті, дають змогу науково обґрунтувати режими синтезу і направлено регулювати властивості полімерів.

З метою визначення впливу ПВП на полімеризацію ОЕМА досліджували кінетику суспензійної полімеризації при різному співвідношенні мономер:ПВП. Як показали проведені дослідження, вплив ПВП на характер кінетичних кривих аналогічний блочній і розчинній полімеризації – із збільшенням його кількості по-чат-кова швидкість зростає, а т.зв. “гранична” конверсія мономеру зменшу-ється, при цьому слід відзначити також зменшення або практично відсутність індук-ційного періоду.

Досліджена кінетика процесу полімеризації при різних температурах, концен-тра-ціях ініціатора і розчинників. Проведення синтезу при Т = 85 С дозволяє досягнути граничних перетворень мономеру в межах 94..96 % уже через 4 год, тоді як при 70 С тривалість полімеризації зростає до 7-8 год. Ініціювання полімеризації здійснювалось ПБ, який був вибраний як найбільш ефективний, його кількість в дослідженнях змінювали в межах 0,5...1,5 мас.%.

У результаті обробки одержаних даних, а також даних про кінетику полімери-зації досліджуваних композицій при різних концентраціях ініціатора і мономера, було виведене кінетичне рівняння суспензійної полімеризації композицій ОЕМА:ПВП = 8:2 мас.ч. в розчині суміші деканолу з циклогексанолом. Встанов-лено, що така полімеризація описується рівнянням: V=К•[ПБ]0,7•[ОЕМА]2,0, а сумарна ефективна енергія активації складає 513 кДж/моль. Відхилення порядків реакції за ініціатором свідчить про високу ефективність ініціювання та можливі реакції передачі ланцюга, зокрема на макромолекулу ПВП, а вищий за одиницю порядок реакції за мономером, очевидно, може бути наслідком асоціативних ефектів.

Із збільшенням концентрації ініціатора загальна швидкість суспензійної поліме-ри-за-ції зростає, тривалість липкої стадії закономірно буде скорочуватись, що і є основ-ною причиною зменшення середнього діаметра полімерних частинок (рис.8).

У роботі наведені СЕМ фотографії, які підтверджують утворення сферичних гранул різних розмірів при суспензійній полімеризації полімер-мономерної си-с-теми ОЕМА:ПВП = 8:2 (мас.ч.) в умовах: ПБ=1 мас.%; ЦГ:ДК=1:1 мас.ч., стабілізатор – високомолекулярний ПВП (1 мас.%), Т=75?С, швидкість перемішу-вання 150...240 об/хв.

Отримана залежність діаметра полімерних частинок від концентрації стабілізатора (Сс) має традиційний характер (рис.9): із збільшенням Сс середній діаметр частинок зменшується, причому найвідчутніше це проявляється в інтервалі Сс=1,5...3 мас.%. Мінімальна концентрація стабілізатора, при якій вдалося сформувати гранули, складає 0,6%. Дослідженнями впливу концентрації стабілізатора на показник полідисперсності виявлено, що частинки з найменшим діаметром і найбільш однорідні (dn=0,35...0,45 мм) формуються при вмісті стабілізатора 2...3 мас.%. При концентрації 0,6% спостерігається найбільша полідисперсність частинок.

Рис.8. Залежність діаметра ПВП-пр-пОЕМА частинок dn від концентрації ініціатора Сін (ПБ).ОЕМА:ПВП=8:2 мас.ч., ЦГ:ДК=1:1 мас.ч., Т = 75 С, Vоб = 240 об/хв, тривалість полімеризації – 7 год. |

Рис.9. Вплив концентрації стабілізатора (Сс) на середній діаметр частинок (dn). Т = 75 С,

тривалість полімеризації – 7 год,

Vоб, об/хв: 1 – 150; 2 – 240.

Підвищення інтенсивності перемішування супроводжується зменшенням середнього розміру бісера, хоча при вмісті стабілізатора понад 2% цей вплив практично нівелюється. При швидкостях обертання мішалки менше за 100 об/хв. дисперсійну полімеризацію провести не вдається – спостерігається агломерація гранул. Оптимальною виявлено швидкість перемішування 150...240 об/хв.

Як для різної концентрації розчинників при постійному їх співвідношенні, так і для постійного вмісту при різному співвідношенні встановлена залежність серед-нього діаметра частинок та показника полідисперсності від параметра розчин-ності. Із збільшенням показника розчинності, тобто із зростанням концентрації інертного розчинника циклогексанолу в суміші органічної фази, розмір полімер-них частинок зменшується. На основі проведених досліджень розроблена принци-пова технологічна схема одержання полімерних частинок методом суспензійної полімеризації для подальшого їх використання як пролонгаторів ліків.

У п’ятому розділі наведені дослідження структури, складу та властивостей синтезованих (ко)полімерів. Показано, що синтезовані частинки є рідкострук-турованими кополімерами, які складаються з макромолекул ПВП, до яких прищеплені ланцюги поліоксиетиленметакрилату. Участь ПВП у прищепленій кополімеризації підтверджена результатами ІЧ спектроскопічних, фотоколо-риметричних, ДТА і ТГ аналізів. Зокрема, в ІЧ спектрах кополімерів, екстрагованих до повного видалення незв’язаного ПВП, виявлені характерні для його груп смуги поглинання в областях 650; 1275; 1415; 1480 см-1, що вказує на наявність у кополімері ланцюгів ПВП.

Протікання прищепленої полімеризації підтверджують результати досліджень кількості прищепленого ПВП в кінцевому полімері. Вивчено вплив складу вихідної композиції на склад синтезованих гранул, ефективність f та ступінь прищеплення Р (табл. 1).

Таблиця 1. Залежність параметрів прищеплення і складу кополімеру від

складу вихідної композиції (Т = 75 С, [ПБ] = 1мас.%)

Склад вихідної композиції, мас.ч. | f,

% | P,

% | Склад кополімеру,

мас.ч.

№ з/п | ОЕМА | ПВП | поліОЕМА | ПВП

1. | 90 | 10 | 53 | 5 | 94,7 | 5,3

2. | 80 | 20 | 52 | 10 | 89,6 | 10,4

3*. | 80 | 20 | 53 | 11 | 89,4 | 10,6

4**. | 80 | 20 | 49 | 10 | 90,2 | 9,8

5. | 70 | 30 | 38 | 11 | 88,6 | 11,4

6*** | 70 | 30 | 42 | 13 | 87,4 | 12,6

* - для температури 70 С

** - для температури 80 С

*** - для концентрації ПБ 0,75 мас.%.

Як видно з представлених результатів, склад кополімерних частинок в значній мірі визначається складом вихідної композиції. Чим більше ПВП в композиції, тим його більше в кополімері. Частина ПВП знаходиться у полімері в незв`язаному стані і може при гідратації вимиватись. Із збільшенням вмісту ПВП в композиції з 10 до 30 % ефективність прищеплення зменшується з 53 до 38%, а ступінь прищеплення зростає з 5 до 11%. Підвищення температури і збільшення концен-тра-ції ініціатора дещо зменшує ефективність і ступінь прищеплення.

Дослідження вмісту залишкового мономеру виявили наявність його в синтезованих полімерних частинках: поліОЕМА – 0,9%; ПВП-прОЕМА 1,1%, значення якого дещо перевищує допустимі норми. У зв’язку з цим в технологічній схемі одержання полімерних гранульних частинок для пролонгаторів ліків передбачено стадію промивання їх водою з перемішуванням при кімнатній температурі (18...25?С) - 2 год. та при Т= 50 ?С також протягом 2 год. Після промивання залишкового мономеру в гранулах не виявлено.

Наявність функціонально активних груп у синтезованих кополімерах дало змогу передбачити ефективне їх використання для іммобілізації і контрольованого вивільнення ліків.

Проведені дослідження іммобілізації природнього антикоагулянта крові гепарину синтезованими частинками на основі кополімерів метакрилових естерів з ПВП. Для порівняння були використані частинки полі(ОЕМА) (табл.2).

Таблиця 2. Іммобілізація гепарину полімерними частинками

Полімерні частинки | , | Насичення, | Вимивання **,%

год | 10-3 од/м2 | рН=3 | рН=7 | рН=11

поліОЕМА

ПВП-пр-ОЕМА

(2:8)

ПВП-пр-(ОЕМА-ГМА)

(2:7:1) | 1

2

3

24

1

2

3

24

24 |

45

65

96

115*

162

263

309

550*

546* |

0

1

2

5

0

0

0

0

0 |

1

3

4

9

0

0

0

0

0 |

9

22

38

86

0

1

2

4

4

*- граничне значення; **- у % від граничного значення

Як видно з приведених результатів, полімерні частинки, які містять ланки ПВП, відзначаються підвищеною іммобілізаційною здатністю відносно гепарину, яка лише незначно зменшується при заміні частини ОЕМА на гідрофобний ГМА, що свідчить про визначальний вплив ПВП на іммобілізацію гепарину. Причому слід відзначити, що найбільш ефективно сорбція відбувається в перші 2-4 год (90%); в подальшому швидкість її суттєво зменшується аж до рівноважного значення. Граничне значення досягається через 24 год.

Запропонована схема іммобілізації гепарину через комплексоутворення його з ПВП. Утворений в результаті комплекс ПВП-гепарин виявився настільки стійким, що при витримуванні полімерів в розчинах з різним рН протягом 24 год гепарин практично не виділявся; щодо поліОЕМА частинок, то в кислому і нейтральному середовищі спостерігається незначне виділення антикоагулянта, тоді як в лужному воно зростає до 86%. Як синтезовані кополімери, так і гомополімер ОЕМА відзначаються значно вищою іммобілізаційною здатністю щодо гепарину порівняно з модифікованою целюлозою.

Одержані результати показують, що адсорбований поверхнею гідрогелевих полімерних частинок, які містять ПВП, гепарин стійкий до дії фізрозчину протя-гом тривалого часу, що передбачає їх стабільні антитромбогенні властивості.

Також проведені дослідження процесів сорбування і десорбування іншого лікарського препарату - парааміносаліцилової кислоти (ПАСК) - полімерними матеріалами у вигляді частинок на основі композицій різного складу: ОЕМАПВПТГМ-3; ОЕМАПВП; ОЕМА. Для порівняння досліджено вплив концентрації ПАСК на сорбційно-десорбційні властивості модельної речовини – силікагелю. Результати досліджень показали, що максимальне значення сорбційної здатності синтезованих гідрогелів відносно ПАСК досягається вже в перші 4 години, причому на характер сорбції-десорбції впливає природа і склад кополімеру, а також розмір полімерних сферичних частинок. Кополімери, що містять у своєму складі зшиваючий агент ТГМ-3, мають меншу сорбційну здатність, що зумовлено як зменшенням гідрофільності кополімерів, так і вільного об`єму між вузлами зшивки, який заповнюється водою або водним розчином розчиненого інгредієнту. Полімерні частинки з меншим діаметром володіють кращою сорбційною здатністю щодо ПАСК. Кількість сорбованої ПАСК і швидкість її вивільнення знаходились у межах терапевтичних доз.

Оскільки пролонгуючі системи експлуатуються після рівноважного набрякання їх у воді чи фізрозчині, то в зв’язку з цим проведені дослідження кінетики набрякання полімерних частинок у воді. Під час експериментів визначали водовміст гідрогелів, коефіцієнт набрякання, константу і швидкість набрякання. Виявлене підвищене водопоглинання кополімерів ПВП порівняно з поліОЕМА викликане як гідрофілізацією кополімеру, так і збільшенням вільного об’єму в ньому внаслідок вимивання частини ПВП, що не вступив у реакцію прищеплення.

Досліджена іммобілізація ферменту пероксидази полімерними частинками, що синтезовані дисперсійною полімеризацією в присутності феромагнітного напов-нювача. Виявлено, що підвищення кількості гідрофобного ГМА у вихідній полі-меризаційній композиції призводить до зменшення ефективності прищеплення пероксидази.

Досліджено хімічну стійкість синтезованих сферичних частинок в агресивних середовищах, таких як 0,05н. розчини НСl, H2SO4, NaOH, 0.9% NaCl, 3 i 33% розчини Н2О2. Встановлено, що маса досліджуваних зразків у гідратованому стані практично не змінюється у розчинах кислот, пероксиду водню, у фізрозчині, тобто полімерні частинки, синтезовані гранульною полімеризацією, хімічно стійкі відносно цих середовищ. У лужних середовищах маса їх дещо зростає, що, очевидно, пов’язано із збільшенням ступеню його набрякання.

За розробленими технологічними режимами методом суспензійної полімеризації синтезовані експериментальні зразки (ко)полімерів. Випробуваннями, проведеними в АТ “Галичфарм”, підтверджена їх придатність для використання як систем контрольованого вивільнення ліків.

ВИСНОВКИ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

Основний зміст дисертації викладено у таких працях:

1.

Особистий внесок автора полягає у проведенні досліджень кінетики суспензійної полімеризації композицій та дифузії компонентів з органічної фази у водну, визначенні впливу природи і кількості стабілізатора, інтенсивності перемішування на середній діаметр частинок на основі композиції ОЕМА з ПВП та їх полідисперсність.

2.

Особистий внесок здобувача полягає у встановленні оптимальних режимів одержання сферичних полімерних частинок на основі ОЕМА шляхом гранульної полімеризації, узагальненні та інтерпретації результатів.

3.

Особистий внесок полягає у дослідженні кінетики сорбції-десорбції гранульними гідрогелевими матеріалами води та лікарських препаратів, обробці результатів та участі у формулюванні основних висновків.

4.

Особистий внесок полягає в проведенні експериментальних досліджень сорбційної здатності гідрогелевих кополімерів 2-оксиетиленметакрилату та розрахунок параметрів набухання.

5.

Особистий внесок полягає в проведенні досліджень вивільнення ліків з синтезованих (ко)полімерів.

6.

Особистий внесок дисертанта полягає у дослідженні кінетики сорбції-десорбції гранульними гідрогелевими матеріалами води та лікарських препаратів (ПАСК, ібупрофену, гепарину), формулюванні основних положень та висновків.

7.

Особистий внесок полягає у одержанні сферичних полімерних частинок на основі метакрилатів та дослідженні їх властивостей.

8.

Особистий внесок полягає у дослідженні механізму сорбції, визначенні факторів впливу на структуру і сорбційні властивості гідрогелів.

9.