Міністерство охорони здоров’я України

Національний медичний університет

ім. О.О. Богомольця

Сидорова Наталія Миколаївна

УДК: 616.124-008: 612.135:616.12-009.72:615.22

Функціональний стан шлуночків серця та мікроциркуляції у хворих на нестабільну стенокардію та його зміни в умовах терапії трансдермальними нітратами

14.01.11 - кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2003

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано в Національному медичному університеті

ім. О.О. Богомольця

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор, член-кореспондент АМН України АМОСОВА Катерина Миколаївна, завідувач кафедри госпітальної терапії №1 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор ЛИзогуб Віктор Григорович, завідувач кафедри факультетської терапії № 2 Національного медичного університету ім. акад. О.О. Богомольця

доктор медичних наук, професор Жарінов Олег Йосипович, професор кафедри кардіології та функціональної діагностики Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України

Провідна установа – Інститут кардіології ім. акад. М. Д. Стражеска АМН

України, м. Київ

Захист дисертації відбудеться “ 2 ” жовтня 2003 року о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д. 26.003.04 при Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця МОЗ України (01004, м. Київ, вул. Толстого, 10).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (м. Київ, вул. Зоологічна, 3).

Автореферат розіслано “ 1 ” вересня 2003 року.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради доктор медичних наук А.Я. Кузьменко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність роботи. Нітрати мають широке застосування в кардіологічній практиці впродовж десятків років (О.Й.Грицюк та співавт., 1992; В.О.Шумаков, 2002; С.Ю.Марцевич, 2003). Використання препаратів цієї групи у лікуванні хворих на нестабільну стенокардію (НС) на сучасному етапі оговорені Європейськими (2002) та Українськими (2002) рекомендаціями з діагностики та лікування гострого коронарного синдрому. Проте ефективність нітратів у значній мірі обмежена феноменом толерантності. Механізми розвитку толерантності до нітратів є складними (В.І.Метелиця та співавт., 1998; T. Munzel та співавт., 1997), і жодна з існуючих гіпотез не може повністю пояснити причини її виникнення та запропонувати ефективні заходи щодо її попередження або усунення. Недостатнє розуміння самого феномену толерантності до нітратів пов'язано з методичними та методологічними труднощами її виявлення. Використання з цією метою таких показників, як частота нападів стенокардії та добова потреба у нітратах, недостатньо інформативне та об'єктивне.

Стан внутрішньосерцевої гемодинаміки та мікроциркуляторного русла вивчався переважно у хворих з хронічними формами ішемічної хвороби серця (ІХС) (В.Г.Лизогуб, 1990; О.Й. Жарінов та співавт., 1997). Особливості змін функціонального стану шлуночків серця з використанням сучасних методів дослідження та мікроциркуляції у хворих на НС, а також вплив на них нітратів, визначені недостатньо. Суперечливі дані літератури також стосовно проблеми толерантності до нітратів (В.І.Метелиця, 1997; Л.Т.Мала та співавт., 2001; U.Thadani, 1994; O.Parker, 1998), не визначені критерії прогнозування розвитку толерантності до гемодинамічної дії препаратів цієї групи.

Вирішення цих питань має безсумнівний практичний та теоретичний інтерес, оскільки дозволить підвищити ефективність лікування хворих на НС.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно до основного плану науково-дослідницьких робіт кафедри госпітальної терапії №1 Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця, затвердженого МОЗ України, і є фрагментом теми ”Судинна легенева гіпертензія: варіанти клінічного перебігу, зміни морфо-функціонального стану серця, гемокоагуляційного гомеостазу, вільнорадикального окислення ліпідів та їх медикаментозна корекція” (№ державної реєстрації 0102V999794). Дисертант виконував окремі фрагменти комплексної теми.

Мета і завдання дослідження. Мета роботи: удосконалення лікування хворих на НС шляхом розробки диференційованих рекомендацій стосовно призначення трансдермальних нітратів (НГТ) на підставі вивчення їх впливу на функціональний стан шлуночків серця та мікроциркуляцію таких хворих у динаміці.

Завдання дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

Об’єкт дослідження – хворі на НС, СС напруги, ДК внаслідок ІХС.

Предмет дослідження - систолічна та діастолічна функції лівого та правого шлуночків (ЛШ та ПШ) серця, мікроциркуляція бульбарної кон’юнктиви, вплив НГТ на функціональний стан шлуночків серця та мікроциркуляції.

Методи дослідження. Клінічні – з метою оцінки функціонального класу СС, діагностики НС. ЕХОКГ дослідження з визначенням структурно-функціональних змін ЛШ і ПШ (стан систолічної та діастолічної функцій шлуночків серця). Біомікроскопія бульбарної кон’юнктиви для оцінки морфо-функціонального стану мікроциркуляторного русла. Статистичні методи обробки наукових даних.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведена комплексна порівняльна оцінка функціональних станів ЛШ та ПШ на підставі аналізу змін кровотоків у їх вихідних трактах за даними ЕХОКГ дослідження при різних формах ІХС. Показано, що для хворих на НС характерні більш виражені порушення стану систолічної функції ЛШ та діастолічної функції ПШ порівняно з такими у хворих на СС та ДК. Вперше показано, що у хворих на НС мають місце порушення діастолічного наповнення ПШ за релаксаційним (гіпертрофічним) типом, виражені у більшому ступені порівняно з такими у хворих з хронічними формами ІХС.

Уточнені зміни стану мікроциркуляції у хворих на НС порівняно з такими у хворих на СС та ДК. Вперше показано, що синдром спастико-атонічної дистонії, характерний для хворих з даними формами ІХС, у хворих на НС виражений у меншому ступені, що можна вважати проявом загальної пристосувальної реакції на ішемію.

Вперше проведений аналіз динаміки показників внутрішньосерцевої гемодинаміки впродовж 10 діб терапії НГТ у 24-годинному та 12-годинному режимах, який дозволив виявити ії різноспрямовані реакції при проведенні такої терапії. Вперше була доказана відсутність змін функціонального стану серця при лікуванні НГТ у 26,9% та розвиток парадоксальної реакції у 33,4% хворих на НС.

Вперше проведений аналіз показників, що відображають стан мікроциркуляторного русла, у хворих на НС у динаміці лікування НГТ у різних режимах, який показав наявність етапності змін показників біомікроскопії бульбарної кон’юнктиви та дозволив виявити різні за характером та тривалістю типи реакції мікроциркуляторного русла на терапію з включенням НГТ.

Вперше описані типи реакції мікроциркуляторного русла на НГС у здорових осіб та хворих на ІХС. Вперше виявлено, що при прийомі НГС на фоні терапії з включенням НГТ у 24-годинному режимі скорочується час його реакції, що може свідчити про розвиток толерантності.

Запропоновано спосіб прогнозування реакції систолічної функції ЛШ на терапію НГТ, згідно з яким ії погіршення, що проявляється зниженням фракції викиду (ФВ) та збільшенням кінцево-діастолічного індексу (КДІ), слід очікувати у хворих на НС з ФВ ЛШ більше 59% при наявності його початкової діастолічної дисфункції при часі ізоволюмічного розслаблення (IVRTмк) більше 0,1с (чутливість тесту 57,1%, специфічність 85,7%). Поліпшення стану систолічної функції ЛШ у вигляді збільшення ФВ, зменшення КДІ та кінцево-систолічного індексу (КСІ) з прогнозуючою цінністю 55,6% можна очікувати у хворих на НС, які до лікування мали збільшення КДІ ЛШ порівняно з нормою на 10,8% при ФВ ЛШ менше, ніж 59% (чутливість тесту 83,3%, специфічність 50,0 %) (заявка на патент України №2003032268).

Практичне значення одержаних результатів. Проведені дослідження дозволили виявити різні типи реакції систолічної та діастолічної функцій ЛШ у хворих на НС при включенні НГТ та розробити критерії їх прогнозування. Вперше показано, що НГТ доцільно застосовувати при початковій дилатації ЛШ та ЛП та зниженні ФВ ЛШ у зв’язку зі стабільним впродовж 10 діб позитивним впливом такої терапії на стан систолічної функції ЛШ у цієї категорії пацієнтів.

Для прогнозування розвитку толерантності до гемодинамічного ефекту НГТ у хворих на НС вперше запропоновано визначення величини КСІ ЛШ та об’ємного кровотоку потоку А на мітральному клапані (ViAмк). Стабільні зміни показників внутрішньосерцевої гемодинаміки при проведенні терапії з включенням НГТ можна очікувати у хворих на НС з КСІ ЛШ більше 34 мл/м2 (чутливість 72,7%, специфічність 85,7%, прогнозуюча цінність позитивного результату 88,8%). Розвиток толерантності до гемодинамічного ефекту НГТ з поновленням початкових рівнів показників внутрішньосерцевої гемодинаміки у хворих на НС асоціюється з початковим збільшенням ViAмк більше 6,2 см (прогнозуюча цінність 83,3%) (заявка на патент України № 2003032040).

Результати проведених досліджень та розроблені на їх підставі показання по призначенню НГТ використовуються у викладанні на кафедрі госпітальної терапії №1 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця та на кафедрі військової загальної практики та сімейної медицини Української військової медичної академії ЗС України. Критерії прогнозування характеру змін внутрішньосерцевої гемодинаміки при проведенні комплексної терапії з використанням НГТ впроваджені в практику роботи відділень клініки кардіології Головного військового клінічного госпіталю МО України.

Особистий внесок здобувача. Особистий внесок дисертанта полягає в самостійній розробці програми дослідження, підборі хворих, формуванні груп відповідно до завдань дисертації, розробці "Тематичної карти обстеження хворих". Всі клінічні спостереження та інструментальні дослідження (ЕХОКГ, допплер-ЕХОКГ, біомікроскопія бульбарної кон’юнктиви) проведені автором. Дисертантом особисто виконано узагальнення та аналіз отриманих результатів та їх статистичну обробку, написані всі розділи дисертації. Висновки та рекомендації сформульовані разом із науковим керівником, підготовлені до друку наукові публікації за темою дисертації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації оприлюднені на науково-практичній конференції фахівців ультразвукової та функціональної діагностики “Сучасні методи діагностики патології серця та судин” (Київ, 2000), обласній науково-практичній конференції “Сучасні інтеграційні технології в діагностиці та лікуванні серцево-судинних захворювань” (Одеса, 2002).

Публікації. Матеріали дисертації повністю викладені у 7 наукових роботах, з них 6 журнальних статей у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 1 тези доповідей.

Структура і обсяг дисертації. Основний зміст дисертації викладений на 246 сторінках. До складу дисертації входять вступ, огляд літератури, 5 розділів власних досліджень, заключення, висновки, практичні рекомендації, список використаних джерел, який містить 271 найменувань (з них 125 українсько-російськомовних і 146 закордонних) і додатків. Робота ілюстрована 9 рисунками та 17 таблицями. Повний текст дисертації складає 246 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих і методи дослідження. Робота базується на результатах обстеження 126 хворих з різними формами ІХС, які знаходилися на лікуванні в кардіологічних відділеннях Головного військового клінічного госпіталю МО України за період з вересня 1996 року по травень 2001 року.

Відбір хворих проводили випадковим методом з розподілом на групи відповідно до форми ІХС. Першу групу склали 45 хворих на ДК внаслідок ІХС (середній вік 62,71,2 роки), до другої групи ввійшли 48 хворих на СС напруги не вище функціонального класу (середній вік 65,41,4 роки), до третьої групи включено 33 хворих на НС (середній вік 63,71,8 років). Для визначення нормальних параметрів внутрішньосерцевої гемодинаміки та мікроциркуляції було обстежено 30 практично здорових осіб, які склали контрольну групу, що статистично не відрізнялася від основних груп пацієнтів за статтю та віком (61,42,1 роки). Нормальні параметри структурно-функціонального стану мікроциркуляції отримані при обстеженні 40 практично здорових пацієнтів у віці 62,2 2,8 роки.

Діагноз різних форм ІХС визначали на підставі типових клінічних, електрокардіографічних, ензимологічних даних відповідно до наказу МОЗ України №54 від 14.02.02.

Діагноз НС встановлювали згідно з Рекомендаціями Робочої групи Європейського Кардіологічного Товариства по Лікуванню Хворих з Гострим Коронарним Синдромом (2000). До дослідження з етичних міркувань були включені хворі на НС з низьким та помірним ризиком смерті або розвитку інфаркту міокарда найближчим часом (Г.В.Дзяк та співавт., 1998). Функціональний клас СС напруги встановлювали за класифікацією Канадської асоціації кардіологів (1976).

Діагноз ДК встановлювали на підставі наявності дифузних змін у міокарді при електрокардіографічному дослідженні, порушень серцевого ритму в анамнезі, ознак початкової серцевої недостатності та ремоделювання ЛШ або його дисфункції за даними допплер-ЕХОКГ обстеження.

До дослідження не включали хворих із супутньою патологією, яка могла справляти суттєвий вплив на показники внутрішньосерцевої гемодинаміки та мікроциркуляції: артеріальною гіпертензією, порушеннями серцевого ритму у вигляді миготіння (тріпотіння) передсердь та шлуночкової екстрасистолії високих градацій, серцевою недостатністю -IV функціонального класу NYHA, вадами мітрального, трикуспідального та аортального клапанів, цукровим діабетом, захворюваннями печінки та нирок.

Лікування обстежених хворих на ІХС проводили за загальноприйнятими рекомендаціями. Аспірин у добовій дозі 160 мг, бета-адреноблокатор атенолол у дозі 50–100 мг був призначений усім пацієнтам з ДК, гіполіпідемічну терапію (ловастатин у індивідуально підібраній дозі) отримували 5 хворих (11,1 % обстежених) цієї групи. Хворі групи СС додатково отримували нітрати пролонгованої дії (нітросорбіду динітрат у добовій дозі 30-60 мг). При наявності серцевої недостатності функціонального класу NYHA пацієнтам усіх груп призначали інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (каптоприл у добовій дозі 50 - 75 мг) та тіазидні діуретики (гідрохлортіазид у дозі 25 мг двічі на тиждень).

Хворим на НС, окрім терапії аспірином 160 мг на добу, гепарином внутрішньовенно крапельно з переходом на підшкірне введення у індивідуально підібраній дозі, пропранололом 40-80 мг на добу, призначали НТГ (депоніт 10 мг, Шварцфарма, Німеччина). Згідно з метою та завданням даного дослідження, хворі на НС були розподілені на дві групи відповідно до дозового режиму призначеного препарату. Група А представлена 18 особами, які отримували депоніт впродовж 24 годин, пацієнтам групи Б (п=15) депоніт призначали на 12 годин на добу із забезпеченням 12 годинного безнітратного періоду. Групи А та Б статистично однорідні за основними демографічними показниками. До дослідження ввійшли пацієнти, які принаймні впродовж тижня до госпіталізації не приймали пролонгованих нітратів.

Методи, що були застосовані, передбачали рішення поставлених при виконанні роботи задач. Вони включали в себе загальноклінічне, інструментальне обстеження хворих на підставі алгоритмізованої стандартної тематичної карти, а також статистичну обробку отриманих результатів.

Стан внутрішньосерцевої гемодинаміки та мікроциркуляції у хворих на ДК та СС оцінювали одноразово при госпіталізації. У хворих на НС визначення параметрів внутрішньосерцевої гемодинаміки та структурно-функціонального стану мікроциркуляторного русла проводили перші 4 доби щоденно (перше дослідження - до початку лікування), а також на сьому та десяту добу.

Стан внутрішньосерцевої гемодинаміки оцінювали при проведенні ультразвукового дослідження серця на апараті "LOGIQ 500" GE (США) з визначенням параметрів систолічної та діастолічної функції ЛШ, а також потоків крові на аортальному, трикуспідальному клапанах та на клапані легеневої артерії за загальноприйнятою методикою (H. Feigenbaum, 1993, F. A. Bulock та співавт., 1995).

Для оцінки стану систолічної функції ЛШ та структурних змін серця проводили дослідження з лівого парастернального доступу по поздовжній вісі серця та з верхівкового доступу. Дослідження проводили в одномірному та двомірному режимах (Е. И. Чазов, 1992). Визначали наступні показники: товщина міжшлуночкової перетинки (МШП, см) та задньої стінки ЛШ (ЗСЛШ, см); передньозадній розмір лівого передсердя (ЛП, см). З верхівкового доступу в чотирьохкамерній позиції за формулою “площа-довжина” вимірювали: кінцево-систолічний та кінцево-діастолічний об'єми (мл) з розрахунком відповідних індексів (КСІ, КДІ, мл/м2), а також ФВ (%). Оцінювали три послідовних комплекси з розрахунком середніх величин.

Для визначення відносної товщини стінок ЛШ (ВТС) була застосована формула A. Canau та співавт. (1992). З метою оцінки наявності гіпертрофії ЛШ розраховували індексовану масу міокарду ЛШ (інММЛШ) за методикою R. B. Devereux та N. Reichek (1977).

Для визначення параметрів діастолічної функції ЛШ усім хворим проводили допплеровське дослідження трансмітрального кровотоку в двох та чотирьох камерному зображенні серця з верхівкого доступу. Запис проводили при затримці дихання в фазі неглибокого видиху. Аналізували 3 послідовних комплекси (К. І. Коритніков та співавт., 1993; P. FaggIano та співавт., 1995). При використанні безперервно-хвильового режиму вимірювали IVRT мк (с). В імпульсно-хвильовому режимі визначали наступні параметри трансмітрального кровотоку: максимальні швидкості кровотоку в фазу швидкого наповнення Е (см/с), передсердної систоли А (см/с) та їх співвідношення (Е/А мк, од.); інтеграли лінійних швидкостей раннього наповнення ЛШ та систоли лівого передсердя (ViE та ViA мк, см); відсотковий вклад систоли лівого передсердя в наповнення ЛШ (%) (E.J.Benjamin та співавт.,1992).

Потік у вихідному тракті ЛШ реєстрували з верхівкового доступу за довгою віссю в п'ятикамерній позиції. В імпульсно-хвильовому режимі оцінювали наступні показники: максимальну швидкість аортального потоку (м/с), інтеграл швидкості аортального потоку (см), час вигнання та час прискорення аортального потоку (с).

Потік на трикуспідальному клапані реєстрували з верхівкового доступу за довгою віссю в чотирьохкамерній позиції. В імпульсно-хвильовому режимі визначали наступні параметри: максимальні швидкості потоку в фазу швидкого наповнення (Pve тк см/с) та передсердної систоли (Pva тк, см/с) та їх співвідношення (од.); інтеграли лінійних швидкостей раннього наповнення та систоли передсердя (см), відсотковий вклад систоли правого передсердя у наповнення ПШ ( %).

Вивчення потоку вихідного тракту ПШ проводили з парастернального доступу. В імпульсно-хвильовому режимі оцінювали такі показники: максимальну швидкість потоку у легеневій артерії (м/с), інтеграл швидкості потоку легеневої артерії (см), час вигнання потоку (с) та час його прискорення (с).

Для виключення впливу на значення часових параметрів частоти серцевих скорочень при аналізі використовували показник, отриманий шляхом їх поділу на RR.

Діаметр нижньої порожнистої вени (ДНПВ, мм) визначали з субкостального доступу при звичайному диханні та на глибокому вдосі. Розрахунок загального периферичного опору судин (ЗПОС) проводився за загальноприйнятою формулою (О.Й.Грицюк та співавт., 1987).

Для оцінки динаміки стану мікроциркуляторного русла та його реактивності вивчали мікросудини бульбарної кон'юнктиви ока за допомогою щілинної лампи ЩЛ- 56 зі збільшенням х 5. Стан мікроциркуляторного русла оцінювали за системою критеріїв Л. Т. Малої та співавт. (1977). Враховували частоти позасудинних, судинних та внутрішньосудинних порушень мікроциркуляції. Реактивність мікроциркуляторного русла вивчали в умовах гострої нітрогліцеринової проби з використанням НГС у дозі 0,0005 г в таблетках (К.М.Амосова та співавт., 1996). Аналізували час початку реакції мікросудин на нітрогліцерин, тривалість реакції, а також якісні зміни мікроциркуляторного русла під час проби.

Результати проведених досліджень були оброблені методами варіаційної статистики. Вірогідність різниці показників при порівнянні середніх арифметичних значень визначали за допомогою t- критерію Стьюдента, а при порівнянні частоти ознаки у відсотках - методом альтернативного варіювання (С.Н.Лапач та співавт, 2000; Р. Флетчер та співавт., 1998).

Інформативність діагностичних та диференціально-діагностичних ознак оцінювали шляхом визначення чутливості, специфічності та прогнозуючої цінності за загальноприйнятими формулами (Р.Флетчер та співавт., 1998).

Всі види аналізу проводились за допомогою пакетів прикладних програм Statistica (версія 5,2) та Excel на персональному комп'ютері IBM PC/AT.

ОТРИМАНІ РЕЗУЛЬТАТИ ВЛАСНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Результати проведених нами досліджень свідчать про наявність відмінностей у показниках функціонального стану серця у хворих на НС порівняно з такими у хворих на СС напруги та ДК внаслідок ІХС. За однаково вираженої концентричної гіпертрофії ЛШ за величинами показників інММЛШ та ВТС у хворих груп, що порівнювалися, зниження ФВ ЛШ порівняно з нормою на 10,6% (р <0,001) мало місце тільки у хворих на НС. Зміни діастолічного наповнення шлуночків серця у хворих на ІХС усіх трьох груп мали односпрямований характер та відображали у першу чергу порушення процесів їх активної релаксації. Гіпертрофічний, або релаксаційний, тип діастолічної дисфункції ЛШ був характерний для 23 хворих на ДК (63,9%), 31 хворого на СС (72,1%) та 24 хворих на НС (66,7%, р між групами >0,05). При цьому характеристики діастолічного наповнення ЛШ у хворих на СС та НС не розрізнялися, а ПШ були вірогідно гірше у пацієнтів на НС. Так, РVEтк у групі хворих на НС була нижче, ніж у хворих на ДК та СС напруги, в середньому відповідно на 14,0% та 11,9% (р в обох випадках <0,05).

З урахуванням однакових та незмінених порівняно з нормою показників перед- та післянавантаження ЛШ (ДНПВ, розмір ПШ, загальний периферичний судинний опір, артеріальний тиск) у трьох групах, зміни параметрів систолічної функції ЛШ та діастолічного наповнення обох шлуночків серця у хворих на НС порівняно з хворими на "хронічні форми" ІХС, відображають, ймовірно, збільшення частки ішемізованого та “приголомшеного” міокарду.

Згідно з отриманими нами даними, традиційна терапія хворих на НС з включенням НГТ впродовж 10 діб справляла суттєвий вплив на показники внутрішньосерцевої гемодинаміки, який мав різноспрямований характер. Вплив такої терапії на стан систолічної функції ЛШ був відсутній у 33,3% хворих, а показники діастолічного наповнення ЛШ та ПШ не змінилися відповідно у 36,4% та 27,3% обстежених. Відсутність впливу НГТ на показники внутрішньосерцевої гемодинаміки частіше спостерігалася при призначенні препарату у 12-годинному режимі, ніж у 24-годинному режимі (відповідно у 80,0% та 30,0% випадків, р <0,001), а більш частий розвиток толерантності до впливу НГТ на стан систолічної функції ЛШ, діастолічної функції ПШ та ЛШ при його призначенні у 24-годинному режимі порівняно з 12-годинним режимом статистично не підтверджений (р у всіх випадках >0,05).

Покращення параметрів систолічної функції ЛШ у вигляді збільшення ФВ, зменшення КДІ та КСІ (у середньому відповідно на 27,2%, 23,1% та 40,7%) спостерігалось на другу або третю добу лікування у пацієнтів з початковим збільшенням КДІ (порівняно з середньою величиною у здорових на 10,8%), КСІ (на 27,1%), ЛП (на 14,0%) та зменшенням ФВ (на 12,3%, р у всіх випадках 0,05). Погіршення параметрів систолічної функції ЛШ зі зниженням ФВ на 25,6% та помірним розширенням камер серця (збільшенням КСІ на 42,4%) при лікуванні з застосуванням НГТ мало місце у пацієнтів, яким була притаманна концентрична гіпертрофія ЛШ (збільшення товщини ЗСЛШ на 22% та МШП на 19,1%) при відсутності початкової дилатації ЛШ, ПШ та ЛП та зниження ФВ ЛШ. Слід відмітити, що ми не виявили суттєвих змін середніх величин артеріального тиску, ЗПОС, розмірів ПШ та ДНПВ при застосуванні НГТ впродовж 10 діб, що свідчило про відсутність суттєвого впливу терапії, що проводилась, на переднавантаження та післянавантаження шлуночків серця у хворих на НС з помірним та низьким ризиком смерті або розвитку інфаркту міокарда найближчим часом.

Зміни параметрів діастолічної функції ЛШ у хворих на НС, які отримували НГТ, також мали різну спрямованість. Посилення ознак порушень діастолічного наповнення ЛШ за гіпертрофічним типом мало місце у 30,3% пацієнтів з більш вираженою гіпертрофією ЛШ при потовщенні ЗСЛШ на 8%-13% порівняно з нормою. У 33,3% пацієнтів, які мали більш виражені початкові порушення діастолічного наповнення ЛШ за гіпертрофічним типом, при проведенні терапії з включенням НГТ мало місце зменшення ознак діастолічної дисфункції ЛШ.

Проведений нами аналіз дозволив виділити критерії прогнозування спрямованості реакції систолічної та діастолічної функції ЛШ у хворих на НС на терапію НГТ. У хворих на НС з ФВ ЛШ більше 59% та діастолічною дисфункцією за гіпертрофічним типом при IVRTмк більше 0,1с слід очікувати зниження ФВ ЛШ (прогнозуюча цінність позитивного результату 80%, чутливість тесту 57,1%, специфічність 85,7%). Збільшення ФВ ЛШ можна очікувати у хворих на НС з КДІ ЛШ більше 73 мл/м2 при ФВ ЛШ менш, ніж 59% (чутливість 83,3%, специфічність 50,%, прогнозуюча цінність позитивного результату 55,6%).

Аналіз динаміки показників внутрішньосерцевої гемодинаміки впродовж 10 діб терапії з застосуванням НГТ показав, що їхні зміни у чутливих до препарату пацієнтів з'являються на другу або третю добу. До п’ятої доби такої терапії у 24,2% хворих початковий стан внутрішньосерцевої гемодинаміки поновлювався, що розцінювалося нами як розвиток толерантності до гемодинамічного ефекту НГТ. Як вказувалося нами раніше, частота розвитку толерантності до гемодинамічного ефекту НГТ не залежала від режиму його призначення (впродовж 24 або 12 годин на добу). Зміни показників внутрішньосерцевої гемодинаміки, які виникали у перші дні лікування, стійко зберігалися впродовж 10 діб у хворих, які мали початкове збільшення КДІ та передне-заднього розміру ЛП (в середньому на 10,5% та 11,1% від показників у здорових, р 0,05) та зниження ФВ ЛШ в середньому на 19,0% (р 0,001). Величини показників внутрішньосерцевої гемодинаміки поверталися до початкового рівня у хворих на НС, що мали при первинному обстеженні зниження ФВ ЛШ в середньому на 9% при незмінених розмірах порожнин ЛШ та ЛП, а також більш виражену діастолічну дисфункцію ЛШ та ПШ за гіпертрофічним типом.

Для прогнозування стабільності гемодинамічного ефекту НГТ у хворих на НС, згідно з отриманими нами даними, доцільно використовувати величини КСІ ЛШ та ViAмк. Стабільність змін показників внутрішньосерцевої гемодинаміки при проведенні терапії з включенням НГТ можна очікувати у хворих на НС з КСІ ЛШ більше 34 мл/м2 (чутливість 72,7%, специфічність 85,7%, прогнозуюча цінність позитивного результату 88,8%). Розвиток толерантності до гемодинамічного ефекту НГТ прогнозується у хворих на НС з ViAмк більше 6,2 см (чутливість 71,4%, специфічність 90,9%, прогнозуюча цінність позитивного результату 83,3%).

Аналіз показників міроциркуляції бульбарної кон'юнктиви свідчить про те, що для хворих на ІХС загалом був характерний спастико-атонічний синдром, виражений однаково у хворих на ДК та СС. Для хворих на НС також були характерні ознаки спастико-атонічного синдрому з підвищенням порівняно зі здоровими кон’юнктивального індексу (КІ) на 30,9%, зменшенням артеріоло-венулярного (АВ) співвідношення на 41,7%, збільшення частоти виявлення множинних артеріолярно-венулярних анастомозів у 3 рази та звуження артеріолярного відділу капілярів в 4,6 раза (р в усіх випадках <0,001). Але при цьому у групі хворих на НС вірогідно рідше, порівняно з групами хворих на ДК та СС, зустрічалися звивистість венул (відповідно у 10,2 та 8,2 раза, р в обох випадках <0,001), нерівномірність калібру артеріол (у 2,4 та 2,1 раза, р в обох випадках <0,05), сіткоподібна формація (у 2,7 раза та 2,8 раза, р в обох випадках <0,05) та спазм артеріол (порівняно з величиною у групі хворих на ДК у 1,2 раза, р <0,001). Такі парадоксальні, на перший погляд, результати, можна пояснити мобілізацією функцій, спрямованих на постачання киснем тканин (збільшення швидкості кровотоку, розкриття нефункціонуючих капілярів).

Проведені нами дослідження свідчать про наявність у практично здорових осіб різних за спрямованістю реакцій на окремі показники біомікроскопії бульбарної кон’юнктиви в умовах гострої нітрогліцеринової проби. НГС не впливав на стан мікроциркуляції або сприяв появі позитивних зсувів ії показників у 60% здорових осіб, але у частини пацієнтів викликав появу ознак дистонії мікросудин зі зменшенням рівномірності їх калібру у 40,0% випадків, кількості функціонуючих капілярів у 29% випадків та гомогенності кровотоку 40,0% випадків.

Для хворих на ІХС при застосуванні НГС був характерний більш швидкий, порівняно зі здоровими, початок реакції мікроциркуляторного русла на препарат та зменшення ії тривалості. За цими показниками не виявлено суттєвих відмінностей реакції мікросудин на нітрогліцерин короткої дії у хворих з різними формами ІХС.

У хворих на НС особливості реакції на НГС, крім змін часових характеристик проби, полягали у впливі на стан артеріол та свідчили про те, що НГС у цієї категорії пацієнтів у більшому ступені, ніж у хворих на ДК та СС, сприяє зменшенню ознак дистонії мікросудин та їх спазму. Але при цьому слід вважати на те, що у 23,5% хворих на НС відбувалося посилення спазму артеріол при сублінгвальному прийомі НГ, чого не зустрічалось у здорових осіб.

Проведений нами аналіз функціонального стану мікроциркуляції у хворих на ІХС до проведення лікування з застосуванням НГТ дозволив також виявити чотири типи реакції мікросудинного русла на НГС: нормальна реакція, посилення ознак судинної дистонії, парадоксальна реакція та ареактивність судин мікроциркуляторного русла. У хворих на НС нормальна реакція мікроциркуляторного русла на НГС зустрічалась у 47,1% хворих, а тотальна ареактивність мікроциркуляторного русла у 5,9% випадках. У 23,5% хворих на НС мала місце парадоксальна реакція мікросудин на НГС, а в 47,6% хворих спостерігалося збільшення ознак судинної дистонії, що часто поєднувалася з парадоксальним типом реакції. Вірогідної різниці у частотах типів реакції мікроциркуляторного русла на НГС у трьох групах хворих на ІХС виявлено не було.

Терапія з включенням НГТ справляла суттєвий вплив на стан мікроциркуляторного русла, більш виражений при 24-годинному режимі призначення препарату. У перші 3 доби такої терапії мало місце зменшення майже у 3 рази частоти виявлення спазму мікросудин, нерівномірності калібру венул та агрегації еритроцитів, що, однак, супроводжувалося зростанням ознак дистонії мікросудин з підвищенням КІ та зменшенням АВ співвідношення (у середньому відповідно на 16,2% та 21,4%, р 0,01 - 0,001). На третю-четверту добу терапії з включенням НГТ спазм мікросудин виявлявся частіше, ніж до лікування. Початковий стан мікроциркуляторного русла поновлювався з сьомої доби.

Згідно з отриманими нами даними, 24-годинний режим призначення НГТ впродовж 2 діб є більш сприятливим з точки зору впливу на спазм мікросудин. Але така більш тривала терапія викликала розвиток синдрому ранньої негативної післядії зі збільшенням частоти виявлення спазму артеріол (у 3,1 раза порівняно з початковою, р 0,001) та наступним розвитком толерантності мікросудин.

При прийомі НГТ у 24-годинному режимі відбувалося прогресуюче впродовж 10 діб вкорочення часу реакції на НГС (з 9,50,4 хв до 3,90,1 хв, р <0,001), що, вірогідно, є свідоцтвом розвитку толерантності до сублінгвального прийому препарату. Результати проведених нами досліджень свідчать про ії виникнення при такому режимі призначенні НГТ вже на третю добу лікування у 88,9% хворих. При терапії НГТ у 12-годинному режимі ознаки толерантності до НГС у вигляді вкорочення часу реакції на його прийом (з початкових 7,60,3 хв до 5,90,3 хв, р <0,001) мали місце тільки на третю добу з подальшим поновленням її початкової тривалості.

У хворих на НС на другу та третю добу лікування з включенням НГТ у різних режимах були виявлені також відмінності у якісних характеристиках реакції на НГС порівняно з початковими. Ці відмінності відображали зменшення спастичного компоненту спастико-атонічного синдрому, притаманного хворим на НС, при посиленні ознак дистонії мікросудин та були більш виражені у хворих на НС, які отримували НГТ у 24-годинному режимі. Раніше нами було встановлено, що при прийомі НГТ також має місце зменшення спазму мікросудин, але посилюються ознаки їх дистонії. Ймовірно, зміни реакції на НГС на тлі терапії НГТ, виявлені нами, зумовлені сумацією дії цих препаратів. Цікаво відмітити, що у хворих на НС, які отримували НГТ в обох режимах, на другу-третю добу лікування мало місце вірогідне вкорочення часу від сублінгвального прийому НГ до початку реакції на нього (у 1,1-1,2 раза, р <0,01 та <0,05), що, можливо, також пов'язане з сумацією дії препарату.

Проведений нами аналіз показав, що оптимізація параметрів внутрішньосерцевої гемодинаміки та відсутність розвитку толерантності до НГТ спостерігалась при подібних початкових рівнів показників внутрішньосерцевої гемодинаміки. Згідно з отриманими нами даними, позитивна спрямованість реакції систолічної функції ЛШ впродовж десяти діб лікування НГТ притаманна хворим на НС з початковою дилатацією ЛШ (збільшенням КДІ на 10,5%, КСІ на 27,1%), ЛП (на 14,0%) та зниженням ФВ ЛШ на 12,3%. Відсутність толерантності до гемодинамічної дії НГТ спостерігалась у пацієнтів також з початковим збільшенням КДІ (на 10,5%), КСІ (на 46,4%), ЛП (на 11,1%), зниженням ФВ ЛШ (на 19,%) та при наявності ознак діастолічної дисфункції ЛШ зі зменшенням швидкісних та об’ємних параметрів потоку його раннього наповнення та збільшенням – передсердного наповнення (зменшенням PVE мк, ViEмк на 32,4% та 31,0% та збільшенням PVAмк та ViAмк на 38,1% та 51,6%).

Посилення ознак систолічної дисфункції на тлі призначення НГТ спостерігалось у хворих на НС зі збільшенням товщини МШП та ЗСЛШ (відповідно на 19,1% та 22,0%) та більш вираженою діастолічною дисфункцією при IVRTмк більше 0,1 с. Більш виражена діастолічна дисфункція ЛШ спостерігалась у пацієнтів, які мали розвиток толерантності до гемодинамічної дії терапії з включенням НГТ. У таких хворих мало місце збільшення параметрів передсердного потоку (PVAмк та ViAмк відповідно на 59,5% та 101,2%) при зменшенні пікової швидкості раннього потоку на мітральному клапані (PVE мк на 18,9%).

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової задачі удосконалення лікування хворих на нестабільну стенокардію шляхом розробки диференційованих рекомендацій з використанням трансдермального нітрогліцерину у комплексному лікуванні таких хворих.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.