Міністерство охорони здоров’я України

Львівський державний медичний університет

імені Данила Галицького

СамоЙлов Олександр Олександрович

УДК 616.441-006.55-006.66 -091.1:621.039.586:612.014.482

Патоморфоз фолікулярних пухлин щитовидної залози
у мешканців Києва після аварії
на Чорнобильській АЕС

14.03.02 – патологічна анатомія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Львів – 2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті екологічної патології людини (м. Київ) і Київському міському центрі хірургії та реабілітації хворих з патологією щитовидної залози МОЗ України.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор

Терещенко Валентина Павлівна,

Інститут екологічної патології людини, директор.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, доцент Плешанов Євген Валентійович, Львівський державний медичний університет імені Данила Галицького,
в.о. професора кафедри ендокринології;

доктор медичних наук, професор Сорокіна Ірина Вікторівна, Харківський державний медичний університет, професор кафедри патологічної анатомії.

Провідна установа:

Донецький державний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, кафедра патологічної анатомії, м. Донецьк.

Захист відбувся “12” травня 2003 р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.600.03 при Львівському державному медичному університеті імені Данила Галицького за адресою: 79010, Львів, вул. Пекарська, 69.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Львівського державного медичного університету імені Данила Галицького за адресою: 79000, Львів, вул. Січових Стрільців, 6.

Автореферат розісланий “8” квітня 2003 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент Федорів Я.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність роботи. Бурхливий науково-технічний прогрес спричиняє постійні трансформації довкілля, змінюючи умови життєзабезпечення людини. І хоча потенційна спроможність компенсаційно-пристосувальних механізмів людського організму дуже потужна, неминуче виникають відповідні порушення в інтеграційних системах забезпечення гомеостазу. Власне, для еволюції двісті останніх років, що характеризуються інтенсивним науково-технічним поступом, – аніщо. В цьому знаходить часткове пояснення почастішання онкологічних та інших недуг, які фундуються загальними розладами в організмі, порушеннями ієрархії функціональних зв’язків.

Фолікулярні пухлини щитовидної залози (ЩЗ) – фолікулярна аденома (ФА) та фолікулярний рак (ФР) – одні з найпоширеніших ново-утворень ЩЗ. На сьогодні до кінця не з’ясовані чинники, котрі сприяють їх виникненню; не розкриті і молекулярно-генетичні механізми, що лежать в основі неопластичного процесу та набуття ним злоякісних властивостей. Морфологічна ж та генетична схожість доброякісних і злоякісних різновидів фолікулярних пухлин зумовлює чималі труднощі при вирішенні питань щодо їх перебігу, а звідси – про подальшу лікувальну тактику (LiVolsi V.A., 1989, 1990; Rosai J., 1996 тощо).

Відомо, що останнім часом в Київському регіоні суттєво збільшилась кількість не лише папілярних, а й фолікулярних пухлин ЩЗ (Аветисьян И.Л., 1998). Це є проявом патоморфозу захворювань ЩЗ. Є підстави вважати, що витоки окресленого явища пов’язані з Чорнобиль-ською аварією 1986 року. Так, при вибухові на Чорнобильській АЕС (ЧАЕС) в атмосферу було викинуто близько 450 типів різних радіонук-лідів. Більшість з них – короткоживучі ізотопи. Одним з основних був радіоактивний йод-131 з періодом напіврозпаду 8,04 доби, який на
50-70% і зумовив радіоактивність на той час (Авсеенко В.Ф., 1990 та ін.). Внаслідок цієї найбільшої в історії людства техногенної катастрофи відбулося забруднення значних територій України, в тому числі міста Києва, радіонуклідами йоду. Його здатність вибірково накопичуватися в ЩЗ призвела до опромінення органу в дозах, що значно перевищують загальні показники для організму і можуть зумовити нестохастичні ефек-ти у ЩЗ при порівняно малих сумарних поглинених дозах (Дедов В.И. и соавт., 1993). Наведені дані обгрунтовують важливість уточнення поширеності та морфологічних особливостей фолікулярних пухлин ЩЗ у киян, визначення їх місця у загальній структурі “хірургічної” патології ЩЗ та частки серед загальної кількості новоутворень ЩЗ. Актуальними постають удосконалення основних методів і критеріїв цитологічної та патогістологічної діагностики на всіх етапах обстеження пацієнтів, що врешті-решт передбачає оптимізацію лікувальної тактики.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є фрагментом наукової програми ІЕПЛ “Структурне підґрунтя патоморфозу захворювань в осіб, що постраждали внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС 1986 року” (№ державної реєстрації 01974007676).

Мета і задачі дослідження. Мета роботи – визначити прояви патоморфозу фолікулярних пухлин щитовидної залози у киян після аварії на Чорнобильській АЕС та розробити рекомендації щодо оптимізації діагностичної, лікувальної і профілактичної тактики.

Для досягнення мети визначені такі задачі:

1. Проаналізувати динаміку медико-статистичних показників фолікулярних пухлин щитовидної залози та верифікувати імовірні свідчення їх патоморфозу у пацієнтів спеціалізованого стаціонару протягом 1987-2001 років, тобто після аварії на Чорнобильській АЕС.

2. Дослідити гістологічні, гістохімічні, імуногістохімічні, ультраструктурні характеристики фолікулярних пухлин щитовидної залози у мешканців Києва.

3. Визначити особливості інтраопераційної діагностики фоліку-лярних пухлин щитовидної залози.

4. Дослідити діагностичні можливості тонкоголкової аспіраційної біопсії щодо фолікулярних новоутворень щитовидної залози.

5. Розробити алгоритм патоморфологічної діагностики фоліку-ляр-них пухлин щитовидної залози з огляду на їх нозоморфоз у мешкан-ців Києва.

6. Сформулювати рекомендації щодо оптимізації діагностичної, лікувальної і профілактичної тактики при фолікулярних новоутвореннях щитовидної залози з урахуванням їх “післячорнобильського” патомор-фозу у киян.

Об’єкт дослідження – структурне підґрунтя патоморфозу захворювань ЩЗ в осіб, що постраждали внаслідок Чорнобильської катастрофи.

Предмет дослідження – прояви патоморфозу фолікулярних пухлин ЩЗ у мешканців Києва після аварії на ЧАЕС.

Методи дослідження. Прояви патоморфозу фолікулярних пухлин ЩЗ у киян визначали за допомогою медико-статистичних, оглядових гістологічних, гістохімічних, імуногістохімічних та електронномікро-скопіч-них методик. Перші дві групи уможливили одержання базисної інформації, решта – її деталізацію.

Наукова новизна одержаних результатів. На підставі результа-тів об’ємного медико-статистичного дослідження показників фолікуляр-них пухлин ЩЗ в динаміці 15 років (відповідних часовому терміну після аварії на ЧАЕС) у пацієнтів спеціалізованої клініки вперше верифікова-но свідчення патоморфозу цих новоутворень, імовірно індукованого чинниками Чорнобильської катастрофи. Отримано пріоритетні дані про структурні прояви патоморфозу фолікулярних пухлин у мешканців Києва. Вперше систематизовані імовірні чинники канцерогенезу в ЩЗ за умов інкорпорації радіойоду. Сформульовані гіпотези щодо механізмів трансформації фолікулярних клітин і розвитку патологічних процесів в судинно-стромальних компонентах ЩЗ, індукованих інкорпорованими випромінювачами. Об’єктивно дістала подальшого розвитку методологія вивчення патоморфозу захворювань, спричиненого наслідками аварії на ЧАЕС 1986 року. Апробовані та удосконалені окремі методичні підходи дослідження індукованих (стимульованих) патологічних процесів в ЩЗ. Визначено клініко-лабораторні патерни та відповідності даних ультразвукових досліджень і результатів аспіраційних біопсій щодо фолікулярних пухлин ЩЗ. Документовано особливості інтраопераційної верифікації таких новоутворень, а також окреслено діагностичні можливості тонкоголкової аспіраційної біопсії (ТГАБ). Вперше розроблено алгоритм патоморфологічної діагностики фолікулярних пухлин ЩЗ з огляду на їх нозоморфоз у мешканців Києва. Отримані дані комплексних патоморфологічних досліджень загалом інформативні з позицій пато- та морфогенезу неопластичних трансформацій тиреоїдного епітелію. Результати наукового доробку сприяють розвиткові одного з напрямків екологічної патології.

Практичне значення отриманих результатів. Відповідно до потреб клінічної патології і практичної ендокринології та на підставі результатів комплексних досліджень сформульовані рекомендації щодо оптимальної діагностичної, лікувальної й профілактичної тактики при фолікулярних новоутвореннях ЩЗ з урахуванням їх “післячорнобиль-ського” патоморфозу у мешканців Києва. Аргументовано найуразливіші контингенти у вимірі неоплазмогенезу в ЩЗ. На підставі клінічного досвіду отримано переконливі дані про обмеженість використання суто загальноклінічних та макроскопічних ознак для диференційної діагнос-тики фолікулярних пухлин під час оперативного втручання. Це набуває особливого значення стосовно киян, де одним з проявів патоморфозу фолікулярних новоутворень ЩЗ є почастішання їх виявлення у осіб молодого віку. Оцінена інформативність й аргументована доцільність використання патологами розробленого із залученням комплексу сучасних методів досліджень діагностичного алгоритму щодо фолікулярних пухлин ЩЗ. Показано, що цитологічна діагностика фолікулярних пухлин при ТГАБ має базуватися на комплексній оцінці якісного складу, “мікроархітекторних” властивостей і технологічних ознак аспірату. Верифіковано цитологічні ознаки фолікулярних пухлин ЩЗ, найбільш інформативні та досяжні щодо візуалізації. Отримані дані, крім суто клінічної реалізації, імовірно корисні у педагогічному процесі кафедр патологічної анатомії, ендокринології, цитології, радіобіології тощо вищих навчальних закладів, а також при підготовці екологічних патологів і біологів-екологів.

На сьогодні результати наукового пошуку використовуються в повсякденній клінічній діяльності Київського міського центру хірургії та реабілітації хворих з патологією щитовидної залози (КМЦ ХРХПЩЗ) й Інституту екологічної патології людини (ІЕПЛ). Крім того, результати досліджень впроваджені в роботу відділення ендокринології Наукового центру радіаційної медицини АМН України, а також задіяні у навчальному процесі кафедр патологічної анатомії Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця і Медичного інституту Української асоціації народної медицини.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно обґрун-то-вана актуальність проведення дослідження, його мета, завдання, проана-лі-зовано наукову літературу. Ним особисто здійснено аналіз медико-статистичних показників щодо пацієнтів спеціалізованого стаціонару, вивчені гістологічні, гістохімічні, імуногістохімічні й електронномікро-скопічні препарати ЩЗ, проведено статистичну обробку отриманих ре-зультатів, фотодокументування препаратів. Самостійно проаналізовано фактичний матеріал, написані всі розділи дисертації та сформульовані її висновки.

Електронномікроскопічні дослідження виконані на базі НДЛ електронної мікроскопії і фізико-технічних методів дослідження ІЕПЛ (зав. – к.б.н Сегеда Т.П.). Впродовж всього терміну наукового пошуку автор отримував постійну методичну допомогу від керівника патоморфологічної лабораторії КМЦ хірургії та реабілітації хворих з патологією щитовидної залози к.м.н. Аветіс’ян І.Л. та директора цього Центру к.м.н. Гульчія М.В.

Автор щиро вдячний співробітникам вищезгаданих установ за увагу до його досліджень, методичну та технічну допомогу.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисерта-ції обговорювалися на наукових семінарах ІЕПЛ (2001-2002), засі-даннях ЕК “Патологічна анатомія” МОЗ і АМН України (2001-2002), сумісному засіданні співробітників ІЕПЛ та КМЦ ХРХПЩЗ (2002), Всеукраїнській науково-практичній конференції “Актуальні питання хірургічної ендокринології” (Одеса, 2001) та науковій конференції Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (Київ, 2001).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 5 робіт у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України.

Структура і обсяг дисертації. Основний текст дисертації викладений на 151 сторінці і складається із вступу, огляду літератури, розділу “Матеріал та методи дослідження”, 3 розділів за результатами власних досліджень, обговорення отриманих даних, висновків. Список літератури налічує 397 джерел, зокрема 304 іншомовних. Робота містить додатки, 35 таблиць та 114 ілюстрацій (діаграми, схеми, мікрофото).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи досліджень. Вивчення патоморфозу абияких захворювань передбачає реалізацію комплексу методичних підходів для уникнення імовірних спекуляцій та спотвореної інтерпретації фактів. У зв’язку з цим першочергово були проаналізовані 20675 історій хвороб пацієнтів, прооперованих у 1987-2001 роках в хірургічному відділенні КМЦ ХРХПЩЗ, а також наявні в архіві цього центру матеріали патоморфологічних досліджень видалених ЩЗ чи їх фрагментів. Для хірургічного лікування пацієнти поступали в КМЦ ХРХПЩЗ у плановому порядку. Спеціального відбору хворих для лікування за віком і нозологією не було. Клінічне обстеження хворих передбачало фізикальні методи досліджень, ультрасонографію ЩЗ, визначення показників тиреоїдних гормонів у крові, її загальний та біохімічний аналізи. На жаль, ці дані не були присутні в усіх історіях хвороб.

Впродовж останніх шести років, завдяки наявності в КМЦ ХРХПЩЗ сучасної патоморфологічної служби, започаткованої к.м.н. Аветис’ян І.Л., уможливлені інтраопераційні дослідження фрагментів ЩЗ. Таким чином проаналізовано 6432 спостереження, що становило 82,2% від загальної кількості оперативних втручань за цей проміжок часу. Із запровадженням у повсякденну діяльність установи ультразвукових досліджень з’явилась реальна можливість ефективного використання ТГАБ з ультразвуковою візуалізацією пункційної голки. В результаті нами проаналізовано 6450 аспіраційних біоптатів ЩЗ та відповідні цим спостереженням результати інших методів досліджень. Сукупна кількість об’єктів наукового пошуку представлена у таблиці 1.

Морфологічне дослідження включало первинне макроскопічне вивчення фрагментів ЩЗ, після чого її тканини фіксували у 10% розчині нейтрального формаліну і проводили гістологічну обробку. Виготовлені на мікротомах МС-2 (Україна) та SM 2000R (Leica, Німеччина) препарати фарбували гематоксиліном й еозином, а також забарвлювали за допомогою ряду гістохімічних методик (PAS – реакція за Мак-Манусом, метод ван Гізона, метод Вейгерта, забарвлення конго черво-ним та конго червоним у модифікації ІЕПЛ, метод Моурі, сріблення за методом Гоморі, забарвлення суданом В за Беренбаумом). Аналіз і фотодокументування гістологічних препаратів здійснено за допомогою дослідницького мікроскопа “Leica DMRB” (Німеччина) з параметрами збільшення у 100, 200, 400 та 1000 разів. Для інтраопераційної діагностики використовували кріостатні зрізи, виготовлені на кріостаті “Leica CM 3000” (Німеччина). Аспіраційну (пункційну) біопсію ЩЗ здійснювали під контролем ультразвукового апарату Aloka SSD-630 та Siemens Siena з датчиком лінійного сканування 7,5 МГц. Автор висловлює щиру вдячність щодо цього фрагменту досліджень лікарю кабінету УЗ-діагностики Яровому Артуру Олеговичу.

Таблиця 1

Загальна характеристика спостережень

Об’єкти спостережень у вимірі

фрагментів наукового пошуку | Кількість спостережень

Історії хвороб та наявні щодо них дані патоморфологічних досліджень | 20675,
з них 2006 – ФА і 275 – ФР

Результати УЗД щитовидних залоз | 29283

Інтраопераційні біоптати ЩЗ та

відповідні видалені фрагменти ЩЗ | 6432,
зокрема 691 – ФА і 96 – ФР

Аспіраційні біопати ЩЗ | 6450, з них 126 – ФА і 3 – ФР

В основу верифікації новоутворень були покладені критерії гісто-логічної класифікації пухлин ЩЗ (Rosai J. et al., 1992). Результати пато-морфологічних досліджень документувались у спеціально розроблених картах.

Імуногістохімічні дослідження, а саме визначення S-100 – протеїну, здійснено на зрізах парафінізованої тканини із застосуванням антитіл ДАКО (Данія). Продукт позитивної реакції верифікували у вигляді коричневого забарвлення помірної інтенсивності. Підрахунок здійснювали у 10 полях зору при 100-кратному збільшенні.

Для електронномікроскопічного аналізу біоптати ЩЗ фіксували впродовж 1,5 годин в розчині, який містив 1,6% або 2,5% глютаральдегід і 2% параформ на 0,1 М фосфатному (рН 7,4) чи какодилатному буфері (рН 7,4), промивали у тому ж буфері впродовж 12 годин, дофіксовували в 1-2% розчині чотириокису осмію 1,5 години, зневоднювали у спиртах висхідної концентрації та окисові пропілену або ацетоні і заливали в епон. На ультратомі Reichert Ultracut S (Німеччина) виготовляли спочатку напівтонкі зрізи (1-2 мкм), фарбували їх метиленовим синім і сафраніном О, а також за методом Hayat M. (1986) у модифікації ІЕПЛ. Ультратонкі зрізи контрастували уранілацетатом і цитратом свинцю. Препарати вивчали під електронним мікроскопом JEM 100-CX (JEOL) за прискорюючої напруги 60-80 кВ.

Всі отримані дані оброблені стандартними методами варіаційної і кореляційної статистики (Минцер О.П. и соавт., 1991 та ін.) з викорис-тан-ням пакету статистичного аналізу комп’ютерної програми Microsoft Excel (версія 6.0).

Результати дослідження та їх обговорення. Потужний вплив тропних до ЩЗ ізотопів йоду передбачав за абиякої добре вираженої резистентності організму реальність радіойоду як етіологічного фактора захворювань цього органу, зокрема – онкологічних. Ступінь же реалізації вражаючої дії, очевидно, визначався рамками фенотипу організму. У вимірі сучасних теорій канцерогенезу ми спробували систематизувати імовірні чинники останнього в ЩЗ (табл. 2) і вважаємо, що вони мають право на існування в якості гіпотези.

Зауважуючи щойносказане, вірогідними постають як розвиток но-воутворень ЩЗ, в тому числі – фолікулярних, так і власне їх патоморфоз. Вирішення завдань роботи першочергово передбачало отримання меди-ко-статистичної інформації про місце фолікулярних пухлин серед загаль-них показників патології ЩЗ, яка потребує хірургічної корекції. Зрозумі-ло, що об’єктивність подібних досліджень реальна при їх виконанні на базі одних і тих же профільних установ. Ми, на жаль, не мали можливос-ті власноруч зіставити досліджувані параметри щодо фолікулярних новоутворень ЩЗ з аналогічними показниками в “дочорнобильський” період із-за певних “інформаційних втрат” при трансформації колись спеціалізованої клініки в автономний КМЦ ХРХПЩЗ. Обмежившись аналізом медико-статистичних показників в динаміці 1987-2001 років, відповідних часовому терміну після Чорнобильської катастрофи, при інтерпретації отриманих даних ми всіляко залучали свідчення, отримані іншими авторами.

Констатовано, що у мешканців Києва після Чорнобильської катастрофи присутні досить виразні зміни кількісних та якісних характеристик патології ЩЗ, що дозволяє розцінювати їх як прояви індукованого патоморфозу. Особливо демонстративними у цьому відношенні постають медико-статистичні показники злоякісних новоутворень ЩЗ, зокрема – фолікулярних: за час, який минув після аварії, загальна кількість злоякісних новоутворень ЩЗ та їх частка у структурі “хірургічної” патології зросли у 2,5 рази, сягнувши 25% стосовно всіх пацієнтів КМЦ ХРХПЩЗ.

Таблиця 2

Імовірні чинники канцерогену в ЩЗ за умов інкорпорації радіойоду

Інтегровані патологічні ефекти | Вірогідні шляхи реалізації

Фізико-хімічна нестабільність ДНК | 1. Спотворення фенотипу клітин.

2. Імовірна експресія теломерази з утворенням клонів безперервно проліферуючих клітин.

3. Вірогідний синтез неоантигенів клітинами зі зміненим фенотипом.

4. Активація протоонкогенів через їх мутації та / чи транслокації в більш активну частину генома й ампліфікації (продукування багаторазових копій протоонкогенів).

5. Вірогідна депресія (втрата супресорного контролю).

Активація реакцій пероксидування з ушкодженням мембран | 1. Конформаційні процеси в білках, які можуть сприяти виникненню новоутворень, зокрема відігравати роль у промоції.

2. Блокада теломерази вільними радикалами з “розблокуванням” старіння тканин.

3. Ураження складових місцевого імунного захисту з порушенням імунного нагляду і, зокрема, з уможливленням персистенції вірусів та їх подальшим “втручанням” у процеси канцерогенезу.

4. Патологічні зміни у судинно-стромальних компонентах ЩЗ з порушенням енергетич-ного, пластичного й інформаційного забезпечення епітелію, зміною епітеліально-сполучно-тканин-них взаємовід-но-син, а отже, імовірністю спотворення диференці-ювання тиреоїдного епітелію умовами мікрооточення.

Водночас це співзвучне із загальною тенденцією зростання захворюваності на рак ЩЗ в Україні. Наголосимо, що унікальність ситуації, яка виникла на наближених до епіцентру аварії територіях, зумовлює необхідність ефективного скринінгу хворих з патологією ЩЗ для подальшого хірургічного втручання, де перевага надається вузловим проліферативним процесам. Об’єктивно зростає роль сумісних зусиль в окресленому напрямку патоморфологів та фахівців – клініцистів, першочергово – спеціалістів в галузі УЗ-діагностики (розміри майже третини вузлів, верифікованих за допомогою УЗД, не перевищували 1,0 см, а сам процес характеризувався латентним перебігом). При загалом “помолодшанні” фолікулярних пухлин у киян, починаючи з 1998 року зафіксовані поява та зростання числа ФР в осіб, молодших 20 років, що не є типовим для цієї форми онкопатології і постає безсумнівним проявом її патоморфозу. На користь індукованого характеру змін у ЩЗ свідчать також дані про особливості представництва хворих на ФА й ФР залежно від статі у різних вікових групах. Тут найважливішим є факт збільшення кількості пацієнтів молодого віку чоловічої статі з ФР переважно за рахунок осіб, молодших 30 років. Вивчені й документовані у 9 таблицях та 7 графіках результати медико-статистичних досліджень: 1) можуть слугувати своєрідними “точками відліку” для подальшого клініко-морфологічного моніторингу; 2) об’єктивно корисні для оптимізації діяльності конкретного профіль-но-го стаціонару (КМЦ ХРХПЩЗ) та вірогідно – інших установ, де перебу-вають на обстеженні й лікуванні пацієнти, які зазнали впливу чинників аварії на ЧАЕС; 3) засвідчують наявність патоморфозу захворю-вань ЩЗ у киян з пріоритетами щодо цього фолікулярних новоутворень.

Попередньо базуючись на останньому положенні ми комплексно дослідили гістологічні, гістохімічні, імуногістохімічні й ультраструк-тур-ні характеристики фолікулярних пухлин ЩЗ. Виділено імовірні діагнос-тичні орієнтири щодо кольору фолікулярних новоутворень, коли блідо-сіруваті та жовті відтінки кольорів поверхні пухлини вірогідно засвідчу-ють трабекулярно-солідні або мікрофолікулярні з низьким вмістом колоїду варіанти будови, а коричневі – багаті на колоїд. Щодо частоти різновидів гістологічної будови фолікулярних пухлин у пацієнтів – киян прин-циповими постають наступні положення: 1) солідна будова має місце виключно в карциномах; 2) трабекулярна структура у ФР спосте-рігаєть-ся вп’ятеро частіше, ніж при аденомах; 3) мікрофолікулярний тип визначається із зрівняльною частотою в усіх варіантах фолікулярних пухлин; 4) нормо- й макрофолікулярні типи будови переважно притаманні ФА (виявлялись вчетверо частіше порівняно з ФР).

Клітинне представництво фолікулярних пухлин було вельми різноманітним, без чітких закономірностей при загальногістологічному дослідженні. При аналізі ж частоти метаплазії тиреоїдного епітелію у фолікулярних новоутвореннях ЩЗ ми отримали інформацію, корисну щодо диференційно-діагностичної тактики, а саме: а) сукупно вогнища онкоцитарної і світлоклітинної метаплазії фолікулярного епітелію у ФР зустрічаються у 25 разів частіше, ніж в аденомах; б) виявлення плоскоклітинної метаплазії – зрівняльне у доброякісних та злоякісних фолікулярних пухлинах ЩЗ, і зазвичай вона локалізується в ділянках із виразними фібропластичними змінами. Демонстративна частота виявлення онкоцитарної й світлоклітинної метаплазії при розвиткові ФР, на чому (щодо інших пацієнтів) не акцентують увагу визнані фахівці, імовірно засвідчує дуже виразні порушення диференціювання епітелі-аль-них клітин зі спотворенням їх фенотипу. В свою чергу, це відносно полегшує розмежування доброякісних і злоякісних фолікулярних ново-утворень ЩЗ, принаймні у пацієнтів – киян. Стосовно плоскоклітинної метаплазії, то вона також може самостійно вказувати на глибокі порушення диференціювання епітелію. Водночас переважна присутність сквамозної метаплазії у локусах фібропластичних змін строми припускає “метаболічну детермінованість” скерованості диференціювання окремих епітеліальних клітин.

Індуковані патологічні процеси цілком вірогідні не лише в епіте-ліальних, а й в судинно-стромальних компонентах ЩЗ. Навіть вогнища фіброзу, міксоматозу, гіалінозу чи амілоїдозу не можна однозначно трактувати як суто вторинні зміни. До речі, як і, верифіковані нами, ділянки зрілої жирової тканини в новоутвореннях ЩЗ, що є безперечним проявом власне метаплазії у спектрі мезенхімальних реакцій. Однак на особливу увагу заслуговують поширені у ФР: виразність судинного представництва, що спричиняло подібність до судинних пухлин; втрата структури, характерної для артерій чи вен; переважання судин синусоїдного та кавернозного типів; внутрішньоядерні псевдовключення в ендотеліоцитах; виразна гіперплазія м’язового шару крупних судин.

Диференційно-діагностичне значення факту інвазії пухлини в кап-сулу, як прояв її агресивних властивостей, є безсумнівним. Фолікулярні пухлини було розподілено нами залежно від характеристик оточуючої капсули на три підтипи, а також шляхом предметного вивчення 618 новоутворень визначено частоту виявлення кожного з них (табл. 3).

Таблиця 3

Патоморфологічна характеристика капсули фолікулярних
пухлин щитовидної залози (n = 618)

Патоморфологічна ознака | Нозологічний вимір

Фолікулярна аденома (n = 547) | Фолікулярна карцинома (n = 71)

абс.

числа | % | абс.

числа | %

Капсула пухлини

широка, сформована | 139 | 25,4 | 35 | 49,30

тонка, добре окреслена | 408 | 74,59 | 26 | 36,62

нерівна, з ділянками відсутності | - | - | 10 | 14,08

Інвазія в капсулу пухлини

до 50% її товщі (поодинока) | - | - | 24 | 33,80

до 50% її товщі (множинна) | - | - | 43 | 60,56

понад 50% її товщі (поодинока) | - | - | 15 | 21,13

понад 50% її товщі (множинна) | - | - | 27 | 38,03

Узгоджено з рекомендаціями ВООЗ, інвазія в судини – найвірогід-ніша ознака малігнізації фолікулярної пухлини ЩЗ. Проте критерії щодо її визначення потребують подальшого уточнення. З урахуванням творчо-го доробку інших дослідників та, звичайно, власних даних ми проаналі-зували фолікулярні карциноми щодо харак-те-ру інвазії у судини різного калібру і систематизували розмаїття співвід-но-шень проліфератів пухлинного епітелію з просвітом судин. Задіяння гістохімічних методів дозволило отримати додаткову інформацію про патологію судинно-стромальних компонентів ЩЗ у вимірі канцерогене-зу. Так, вірогідними постають виразні порушення фібрилогенезу, які різняться як у мікрорегі-о-нах, так (особливо наочно) у доброякісних і злоякісних фолікулярних пухлинах. Зокрема, капсули аденом переважно містять колагенові волокна, а раків – приблизно в однакових пропорціях і колагенові, й ретикулярні. Більше, порівняно з аденомами, ретикуляр-них волокон й у власне стромі ФР. А от еластичні волокна у стромі кар-цином, на відміну від ФА, взагалі, не виявлялись. Очевидно, цей фено-мен заслуговує на подальше детальне вивчення. На підставі комплекс-ного дослідження капсул фолікулярних новоутворень ЩЗ у пацієнтів – киян ми зафіксува-ли ряд ознак, які характеризують “злоякісну капсулу”, тобто таку в місцях інвазії пухлинних клітин (табл. 4). Ми не могли не звернути увагу й на те, що судини строми ФР втрачали будову, характерну для артерій і вен, при збереженні такої у випадках ФА.

Логічно передбачати, що при інкорпорації радіойоду фолікулярні клітини ЩЗ зазнали первинного ушкодження, що зумовило необхідність репаративної регенерації й подальший каскад подій.

При фолікулярних новоутвореннях ЩЗ у мешканців Києва документуються невідповідності (дискоординованість) ознак зниження й підвищення функціональної активності епітелію та інші прояви патоморфозу недуг (див. табл. 4).

Впродовж шести років використання нами інтраопераційної діагностики (ІОД) у повсякденний практиці хірургічних втручань на ЩЗ інтраопераційні морфологічні консультації було проведено 6432 хворим (82,2% від загальної кількості операцій): 6222 – за кріостатними зрізами і 220 – мазками відбитками. Наш досвід уможливлює наступні висновки: 1. На сьогодні потреба ІОД зростає, що пов’язано із збільшенням частки хірургічних втручань з приводу нодулярних форм зобу (з 70% до 85% впродовж шести років), а також із зростанням захворюваності на рак ЩЗ, зокрема на тлі її гіперпластичних й аутоімунних уражень.
2. Основні труднощі при визначенні характеру новоутворених за дани-ми ІОД виникають при солітарних інкапсульованих пухлинах мікрофолі-кулярної або трабекулярної будови.

Таблиця 4

Прояви патоморфозу фолікулярних пухлин ЩЗ
у мешканців Києва після аварії на ЧАЕС

Інтегровані показники | Конкретні свідчення індукованого патоморфозу

Вік пацієнтів | 1. Своєрідний “зсув” у бік молодших вікових груп.

2. Поява фолікулярних раків у хворих, молодших 20 років.

3. Збільшення кількості (відсотку) пацієнтів молодого віку чоловічої статі з ФР переважно за рахунок осіб, молодших 30 років.

Поєднаність фоліку-лярних пухлин ЩЗ з іншими патологіч-ни-ми процесами в цьому органі | Почастішання вказаного явища, зокрема щодо тиреоїдитів.

Характер росту ФР ЩЗ як показник біологічного потенціалу агресивності пухлин | 1. Агресивний характер пухлин у пацієнтів молодого віку (неправильна форма новоутворень, нечіткі межі, що засвідчує інвазивний ріст).

2. Виразність критеріїв злоякісного росту щодо фенотипу пухлинних клітин ЩЗ: суттєве збільшення розмірів ядер, наявність багатоядерних клітин, різко виражена атипія ядер (потворна форма, звивисті контури каріотеки).

3. Висока проліферативна активність епітелію без ознак утворення колоїду у ділянках, прилеглих до ФР.

4. Виразні зміни капсул ФР у місцях інвазії пухлинних клітин (збільшення присутності ретикулярних волокон – близько 50%, відсутність еластичних волокон, втрата конгофілії, базофільна реакція та накопичення глікозаміногліканів, пере-важання судин кавернозного і синусоїдного типів).

Особливості метастазування ФР | Відносно висока частота метастазування (близько половини спостережень), наявність віддалених метастазів у молодих жінок.

Прогностично несприятливі ознаки, що можуть характеризувати пухлинну прогресію у фолікулярних аденомах ЩЗ | 1. Мікролокуси багаторядного епітелію.

2. Епізодичне формування папілярних структур з фіброваскулярною ніжкою, однак без деревоподібного розгалуження (останнє властиве папілярним ракам).

3. Різна спорідненість ядер пухлинних клітин до барвників.

4. Атипія ядер (епізодично).

Невідповідності (дискоординованість) ознак зниження й підвищення функціональної активності епітелію | 1. Сплощена форма клітин за наявності великої кількості крапель колоїду.

2. Призматична форма клітин без ознак активного переносу колоїду.

3. Наявність виражених апікальних мікроворсинок за відсутності активної резорбції внутрішньофолікуляр-ного колоїду.

Продовження таблиці 4

Особливості дисрегенераційних процесів | 1. Висока сукупна частота онкоцитарної і світлоклі-тинної метаплазії фолікулярного епітелію у ФР порівняно з ФА (1: 25).

2. Зрівняльна частота плоскоклітинної метаплазії у ФА і ФР.

Трансформація клітинних реакцій на пухлинний ріст | 1. Переважання у клітинних інфільтратах лімфоцитів і лімфобластів.

2. Низький вміст у клітинних інфільтратах макрофагів та плазматичних клітин.

3. Зменшення кількості дендритних клітин.

4. Імовірна спричиненість імунної відповіді дифузією гормональних складових у строму із-за суттєвого порушення міжклітинних контактів.

Патологічні зміни у судинно-стромальних компонентах ЩЗ | 1. Виразні порушення фібрилогенезу з переважанням у стромі ФР ретикулярних волокон.

2. Втрата судинами строми ФР будови, характерної для артерій чи вен, зі збереженням такої при ФА.

3. Виразна гіперплазія гладком’язових клітин судин

4. Поширений склероз у поєднанні з плоскоклітинною метаплазією тиреоїдного епітелію

5. Псевдовключення в ядрах ендотеліоцитів.

Інтенсифікація інволюційних процесів у ЩЗ | 1. Втрата сферичної форми фолікулів, нерівність їх контурів.

2. Порушення міжклітинних контактів.

3. Поширеність мієліноїдів (міжепітеліально, у просвітах судин).

4. Наявність багатошарових базальних мембран гемомікросудин.

5. Поширений склероз.

6. Присутність “старих” аденом у молодих пацієнтів.

3. Гістотипова та цитотипова подібність ФА і ФР настільки виразна, що без проявів злоякісного потенціалу у формі проростання пухлиною капсули або ж інвазії її в судини діагноз карциноми встановити неможливо. До того ж треба мати на увазі дві обставини. По-перше, при варіанті ФР з мінімальною інвазією вогнища інфільтративного росту поодинокі та ще й непомітні при макроскопії, у зв’язку з чим ці діагностично значущі ділянки можуть бути не залученими при довільному і кількісно обмеженому їх виборі. По-друге, артефіційні зміни сполучної тканини капсули вузла та прилеглої до неї паренхіми пухлини, спричинені впливом низьких температур і фіксації, можуть створити ілюзію інфільтративного росту. 4. Найефективнішим є застосування ІОД щодо тиреоїдиту де Кервена й анапластичного раку ЩЗ, далі – медулярної карциноми та папілярного раку. 5. Не дивлячись на безліч об’єктивних труднощів стосовно фолікуляр-них пухлин, при наявності належного досвіду й ретельності виконання ІОД може бути досить ефективною, бо дозволяє діагностувати прогнос-тично несприятливі форми ФР, що потребують радикальної операції і відповідного післяопераційного лікування.

Відносно недавно в якості важливого доопераційного діагнос-тич-ного тесту при вузлових утвореннях ЩЗ стала застосовуватись ТГАБ. Ми маємо досвід 6974 ТГАБ ЩЗ та вогнищевих утворень шиї, викона-них 6974 пацієнтам. Детально проаналізувавши фактичний матеріал у вимірі діагностичних можливостей методу, ми дійшли висновку, що діагностика фолікулярних пухлин при цьому має базуватись на комплексній оцінці якісного складу, “мікроархітекторних” властивостей і технологічних ознак аспірату. Нами верифіковані цитологічні ознаки фолікулярних пухлин ЩЗ, найбільш інформативні та досяжні щодо візуалізації. Водночас, документувавши наочні прояви патоморфозу фолікулярних пухлин ЩЗ у киян та припускаючи деяку непередбачу-ваність індукованих радіойодом процесів у цьому органі, ми досить обережно ставимось до результатів ТГАБ.

Отже, все вищерозглянуте уможливило наступні рекомендації сто-совно оптимізації діагностичної, лікувальної і профілактичної такти-ки при фолікулярних новоутвореннях ЩЗ з урахуванням їх “післячорно-бильського” патоморфозу: 1. При виконанні в Києві та інших регіонах України, що зазнали впливу радіойоду у зв’язку з Чорнобильською катастрофою, медико-соціальних програм необхідно враховувати наявність у цих когорт населення патоморфозу фолікулярних пухлин, як, власне, й такого інших захворювань ЩЗ. 2. При обстеженні пацієнтів-киян слід зауважувати, що реалізація канцерогенних ефектів радіойоду першочергова в осіб, які на момент аварії перебували у дитячому, препубертатному і пубертатному віці з імовірним переважанням серед вищеокресленого контингенту осіб жіночої статі. 3. Унікальність ситуації, яка склалася на наближених до епіцентру аварії територіях, посилює необхідність ефективного скринінгу хворих з патологією ЩЗ для подальшого хірургічного втручання зі зростанням ролі сумісних зусиль щодо цього патоморфологів та інших спеціалістів (першочергово – в галузі УЗ-діагностики). Власне, щойносказане уособлює сучасну профілактичну тактику за існуючих реалій. 4. Враховуючи особливості перебігу патологічних процесів в ЩЗ у пацієнтів-киян, їх патоморфо-ло-гічна діагностика не повинна обмежуватись застосуванням загально-гістологічних (оглядових) методик і передбачає залучення гістохімічних, імуногістохімічних, ультраструктурних методів. В якості складових діагностичного алгоритму доброякісних і злоякісних фолікулярних новоутворень ЩЗ вірогідні для застосування розроблені нами критерії, детально висвітлені в тексті дисертації. 5. Не зважаючи на зростаючі об’єктивні запити в ІОД, щодо фолікулярних новоутворень вона має певні обмеження, однак доцільна, бо все ж дозволяє з високим ступенем достовірності діагностувати прогностично несприятливі форми ФР, а значить – оптимізувати лікувальну тактику. 6. Стосовно діагностики фолікулярних пухлин ТГАБ менш ефективна, ніж у вимірі іншої онкопатології ЩЗ. В якості найбільш інформативних та досяжних щодо візуалізації доцільно використовувати згруповані нами ознаки аспірату. 7. Органам охорони здоров’я м. Києва вірогідно слід розглядати результати представлених досліджень і як своєрідні “точки відліку” для подальшого моніторингу. Для первинного документування даних може застосовуватись розроблена нами “Індивідуальна карта обліку ознак”.

ВИСНОВКИ

1. Робота скерована на заповнення інформаційної “прогалини” щодо невизначеності структурних еквівалентів впливу інкорпорованого у зв’язку з Чорнобильською катастрофою радіойоду на патологічні процеси в ЩЗ мешканців Києва та обґрунтування методичних засад діагностичної, лікувальної і профілактичної тактики, першочергово – стосовно фолікулярних пухлин.

2. Про індукований патоморфоз фолікулярних пухлин у мешканців Києва у вимірі віку хворих свідчать: своєрідний “зсув” патології у бік молодших вікових груп, поява ФР у пацієнтів, молодших 20 років; факт збільшення кількості пацієнтів молодого віку чоловічої статі з ФР переважно за рахунок осіб, молодших 30 років.

3. Фолікулярним ракам ЩЗ у недужих-киян властиве: а) по-єднан-ня з іншими патологічними процесами, зокрема – тиреоїдитами; б) до-сить високий біологічний потенціал агресивності пухлин: неправильна форма, нечіткі межі, що засвідчують інвазивний ріст; виразність критеріїв злоякісного росту щодо фенотипу пухлинних клітин ЩЗ (суттєве збільшення розмірів ядер, багатоядерні клітини, потворна форма ядер, звивисті контури каріотеки), висока проліферативна активність епітелію без ознак утворення колоїду у ділянках, прилеглих до ФР; демонстративні зміни капсул фолікулярних карцином у місцях інвазії (збільшення присутності ретикулярних і відсутність еластичних волокон, втрата конгофілії, базофільна реакція, накопичення глікозаміногліканів, переважання судин кавернозного і синусоїдного типів); в) відносно висока частота метастазування з наявністю віддалених метастазів у молодих жінок.

4. При фолікулярних аденомах ЩЗ у мешканців Києва верифіку-ються прогностично несприятливі ознаки, які можуть характеризувати пухлинну прогресію: мікролокуси багаторядного епітелію, епізодичне формування папілярних структур з фіброваскулярною ніжкою, однак без деревоподібного розгалуження; різна спорідненість ядер пухлинних клітин до барвників та їх атипія.

5. У фолікулярних новоутвореннях ЩЗ документовані невідпо-від-ності (дискоординованість) ознак зниження й підвищення функціо-нальної активності (сплощена форма клітин за наявності великої кількості крапель колоїду і навпаки, призматична форма клітин без ознак активного переносу колоїду, наявність виражених апікальних мікровор-синок за відсутності активної резорбції внутрішньофолікулярного коло-їду), а також особливості дисрегенераційних процесів: висока сукупна частота онкоцитарної та світлоклітинної метаплазії фолікулярного епітелію у фолікулярних раках порівняно з аденомами (1:25), виразність у пухлинах плоскоклітинної метаплазії. Разом все це засвідчує глибокі зміни у відтворенні клітинних популяцій з порушенням їх функції.

6. Ріст фолікулярних пухлин ЩЗ у мешканців Києва поєднаний з трансформацією клітинних реакцій: переважанням у клітинних інфіль-тратах лімфоцитів і лімфобластів за дуже низького вмісту макрофагів та плазматичних клітин, зменшенням кількості дендритних клітин. Імовір-ною постає також спричиненість імунної відповіді дифузією гормональ-них складових у строму із-за суттєвого порушення клітинних контактів.

7. Комплексне вивчення фолікулярних новоутворень у недужих-киян засвідчило глибоку патологію судинно-стромальних компонентів ЩЗ: виразні порушення фібрилогенезу; втрату судинами строми ФР будови, характерної для артерій чи вен; наочну гіперплазію гладком’язових клітин судин, псевдовключення в ядрах ендотеліоцитів, що, з одного боку, може документувати автономний розвиток індукованих інкорпорованими випромінювачами змін, а з іншого – не виключає виникнення пухлин мезенхімального чи змішаного генезу.

8. У пацієнтів – мешканців Києва верифіковані ознаки інтенсифікації інволюційних процесів у ЩЗ: втрата сферичної форми фолікулів, нерівність їх контурів; порушення міжклітинних контактів, поширеність мієліноїдів, наявність багатошарових базальних мембран гемомікросудин, поширений склероз, присутність “старих” аденом у молодих пацієнтів. Сукупно з даними про “помолодшання” фолікулярних раків ЩЗ у киян це робить правомірною тезу: в “постарілій” ЩЗ виникає пухлина, зазвичай властива похилому віку.

9. На сьогодні запити в інтраопераційній діагностиці захворю-вань ЩЗ об’єктивно зростають, проте щодо фолікулярних пухлин вона має певні обмеження, однак дозволяє з високим ступенем достовірності діагностувати найбільш прогностично несприятливі форми ФР, відіграючи тим самим роль у покращенні результатів лікування.

10. При наявності відповідного досвіду досить ефективною може бути й ТГАБ фолікулярних новоутворень, де орієнтирами слугують багатоклітинність та “збіднення” на колоїд аспірату; домінування агрегатів клітин у вигляді округлих мономорфних мікрофолікулів і невеликих за розмірами їх кластерів з рівними округлими контурами, відносна мономорфність епітелію, переважно кубічна форма клітин з чіткими контурами в кластерах, світла еозинофільна цитоплазма, помірно збільшені округлі ядра з відносно рівними та чіткими контурами, дрібно-глибчаста конденсація хроматину.

11. Наявні у киян особливості фолікулярних новоутворень ЩЗ необхідно враховувати у повсякденній діяльності профільних лікувально-діагностичних закладів. При цьому об’єктивно зростає роль сумісних зусиль патоморфологів та інших медичних фахівців, зокрема спеціалістів у галузі УЗ-діагностики, що передбачає ефективність скринінгу для подальших оптимальних хірургічних втручань.

СПИСОК ОПУблікованих робіт за темою дисертації

1. Аветисьян И.Л., Гульчий Н.В., Яровой А.О., Самойлов А.А., Левитас А.А. Аспирационная биопсия щитовидной железы в хирургической практике: задачи и возможности метода // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика, випуск 10, книга 4. - Київ. -2001. - С. 929-934.

2. Аветисьян И.Л., Самойлов А.А., Гульчий Н.В., Яровой А.О. Интраоперационная диагностика патологии щитовидной железы: шестилетний опыт специализированной клиники // Український медичний часопис. - 2001. - №6 (26). - С. 125-131.

3. Аветисьян И.Л., Самойлов А.А., Гульчий Н.В., Яровой А.О. Аспирационная биопсия щитовидной железы: клинические аспекты цитологических исследований // Український медичний часопис. - 2002. - №3 (29). - С. 121-126.

4. Аветис’ян І.Л., Самойлов О.О., Біктіміров В.В. Особливості структури проміжних волокон клітин папілярного раку щитовидної залози: імуногістохімічні дослідження // Вісник Вінницького державного медичного університету. - 2002. - Т. 6. - №2. - С. 388-389.

5. Самойлов О.О., Терещенко В.П., Сегеда Т.П., Гичка С.Г. Патоморфоз фолікулярних пухлин щитовидної залози у мешканців Києва після аварії на Чорнобильській АЕС // Вісник морфології. - 2002.
- №8 (2). - С. 309-316.

Анотація

Самойлов О.О. Патоморфоз фолікулярних пухлин щитовидної залози у