МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

ім. П.Л.Шупика

Швець Олег Віталійович

УДК 616.33 - 002.2+616.342-002.44 – 07 - 08:579.835.12

ОЦІНКА ДІАГНОСТИЧНОЇ ЕФЕКТИВНОСТІ РІЗНИХ МЕТОДІВ ВИЗНАЧЕННЯ HELICOBACTER PYLORI У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНИЙ ГАСТРИТ ТА ВИРАЗКОВУ ХВОРОБУ ДВАНАДЦЯТИПАЛОЇ КИШКИ

14.01.02 - внутрішні хвороби

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Київ - 2003

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано в Національному медичному університеті ім. О.О.Богомольця МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Передерій В’ячеслав Григорович, Національний медичний університет ім.О.О.Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри факультетської терапії № 1.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Бабиніна Лідія Яківна, Київська медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України, професор кафедри сімейної медицини.

доктор медичних наук, професор Чернобровий В’ячеслав Миколайович, Вінницький національний медичний університет ім. М.І.Пирогова МОЗ України, завідувач кафедри поліклінічної терапії та сімейної медицини.

Провідна установа: Івано-Франківська державна медична академія МОЗ України, кафедра шпитальної терапії №1.

Захист відбудеться “20“ травня 2003 р. о 13.00 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.06 Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України (04112, м.Київ, вул. Дорогожицька, 9).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України (04112, м.Київ, вул. Дорогожицька, 9).

Автореферат розісланий “19“ квітня 2003 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук Бенца Т.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Хронічний антральний гастрит (ХАГ) і виразкова хвороба дванадцятипалої кишки (ВХДПК) є одними з найбільш розповсюджених захворювань системи травлення. У той час як у країнах Західної Європи, США, Канаді, Японії та Австралії протягом останніх п'яти років відзначається суттєве зменшення поширеності цих нозологічних форм (I.M.Modlin, 1998; J.Binek, 1999; S.Olafsson, 1999), у країнах із низьким соціально-економічним статусом, у тому числі й в Україні, ситуація не тільки не поліпшується, але і навпаки, захворюваність зростає (В.Г.Передерий, 1997; Н.В.Харченко, 2000; H.M.Mitchell, 1998).

Причиною позитивних зрушень у результативності лікування ХАГ і ВХДПК, що відбулися в розвинутих країнах, безумовно, можна вважати ефективний вплив на основні етіопатогенетичні механізми розвитку цих захворювань (Е.С.Рысс, 1993; Л.И.Аруин, 1998; A.P.Moran, 1997) Така можливість з'явилася після того, як у 1982 р. Warren і Marshall відкрили бактерію Helicobacter pylori (Hp), здатну колонізувати слизову оболонку шлунка і викликати її хронічне запалення. Етіологічний зв'язок між інфекцією і розвитком хронічного гастриту, виразкової хвороби, лімфоми і навіть аденокарциноми шлунку був об'єктом вивчення в тисячах наукових праць вчених усього світу. В результаті цей зв'язок був визначений як безсумнівний та основною задачею лікування хворих із зазначеними захворюваннями стала вважатися ерадикація Hp (П.Я.Григорьев, 1996; B.Marshall, 1983; R.J.Hopkins, 1997).

У суспільному масштабі отримання доказів етіологічної ролі Hp у розвитку означених захворювань стало приводом для постанови питання перед Європейським парламентом щодо прийняття програми про ліквідацію Нp – асоційованих захворювань, по аналогії з іншими сучасними небезпечними інфекціями, такими як туберкульоз та легіонельоз (Х Об’єднаний Європейський гастроентерологічний тиждень, Женєва, Швейцарія, 2002).

Для забезпечення вирішення основної стратегічної задачі при веденні хворих з Нp – асоційованими захворюваннями необхідно мати високоточні методи визначення наявності інфекції на двох етапах: первинного обстеження хворого і при контролі ефективності проведеного лікування (Г.Д.Фадеенко, 1996; F.Megraud, 1997).

Надзвичайно високий дослідницький інтерес до Hp, виявлений в усьому світі в останнє десятиріччя, привів до того, що вже зараз використовується біля десяти методів її визначення і їх кількість продовжує збільшуватися на 1-2 методи щорічно. Усі способи діагностики мають, згідно літературним даним, свої переваги і недоліки (В.Т.Ивашкин, 1996; T.G.Reilly, 1997). Продовжується активне обговорення доцільності застосування кожного з них на окремих етапах ведення хворих (W.A. de Boer, 1997; J.R.Petersen, 1999; E.J.Van der Wouden, 1999).

У літературі нам не вдалося знайти наукових праць про порівняльне дослідження, визнане компетентними міжнародними організаціями, найбільш точних, інвазивних та неінвазивних, сучасних методів діагностики інфекції Hp. Тим часом, необхідність такого дослідження досить актуальна, насамперед тому, що в багатьох клініках нашої країни в даний час усе ще залишається під питанням впровадження хоча б одного такого методу. Крім того, у вітчизняних клініках та НДІ вже протягом багатьох років ведеться пошук, апробація і впровадження своїх власних методів. Можливо, що це добре, але як вони співвідносяться із загальноприйнятими та рекомендованими компетентними міжнародними організаціями методами? Як і з якими еталонами порівнюється їхня чутливість і специфічність? Яка їхня вартість і безпека для пацієнта? Такого систематизованого аналізу в доступній нам літературі знайти не вдалося.

У нашій країні, мабуть, основною проблемою, що може стати на шляху впровадження будь-якого діагностичного методу, є економічна. Однак, і не тільки в Україні, в клінічній практиці використовуються методи дослідження, що є компромісними по діагностичній цінності й економічній прийнятності. Визначення кола таких методів і їхня клінічна оцінка, відпрацювання стандартизованих підходів до їх використання також є однією із задач цієї роботи.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є частиною НДР № 0100U002638 “Удосконалення діагностики, лікування та профілактики захворювань травного каналу, печінки та підшлункової залози”, що виконується кафедрою факультетської терапії №1 Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця.

Мета роботи: Удосконалення діагностики інфекції Hp і контролю її ерадикації у хворих із хронічним антральним гастритом типу В та виразковою хворобою дванадцятипалої кишки шляхом порівняльного аналізу чутливості, специфічності та економічної прийнятності сучасних методів визначення інфекції Hp.

Задачі дослідження:

1) Вивчити і порівняти чутливість і специфічність сучасних інвазивних та неінвазивних методів діагностики Hp інфекції при комплексному обстеженні хворих із ХАГ типу В і ВХДПК.

2) Порівняти діагностичну ефективність інвазивних і неінвазивних методів визначення Hp інфекції при проведенні контролю ерадикації бактерії.

3) Встановити причини, що впливають на результати лабораторних і інструментальних методів визначення Hp інфекції і обумовлюють появу хибних результатів.

4) Розробити протокол проведення 13С – сечовинного дихального тесту (CДТ), який забезпечить максимально високу чутливість і специфічність дослідження.

5) Визначити можливості отримання додаткової діагностичної інформації при проведенні СДТ.

6) Провести порівняльну оцінку економічної прийнятності методів діагностики Hp інфекції, що використовуються в даний час в Україні.

7) Впровадити в клінічну практику сучасну методику обстеження хворих із ХАГ типу В і ВХДПК до лікування і після його закінчення з метою контролю ефективності терапії.

Об'єкт дослідження. Хворі на ХАГ типу В та хворі на ВХДПК.

Предмет дослідження. ХАГ типу В, ВХДПК – вперше виявлені, у фазі загострення та у фазі ремісії після проведеного лікування.

Методи дослідження. Клініко – анамнестичний метод використовувався для встановлення особливостей перебігу захворювання в минулому, з'ясування можливого походження захворювання і наявності супутніх захворювань. Ендоскопічне дослідження було виконане в якості основого методу макроскопічної верифікації діагнозу ХАГ типу В і ВХДПК. Гістологічне дослідження біоптатів (ГДБ) слизової оболонки використовувалося для морфологічного підтвердження діагнозу і, поряд із швидким уреазним тестом (ШУТ), цитологічним (ЦДБ) та бактеріологічним методами (БДБ), в якості інвазивних способів визначення наявності бактерій Hp. В якості неінвазивних методів діагностики інфекції Hp використовувалися СДТ і імуноферментні дослідження калу (ВФА) і сироватки крові (СД). Статистична обробка отриманих результатів проводилась із використанням параметричних методів із підрахуванням чутливості, специфічності кожного вивченого методу, а також позитивного та негативного прогностичного показника.

Наукова новизна. Вперше проведена порівняльна оцінка діагностичної ефективності найбільш сучасних методів визначення Hp інфекції – інвазивних: ШУТ, ГДБ, ЦДБ і БДБ та неінвазивних: СД, ВФА і СДТ.

Також вперше було проведене порівняння їхньої чутливості і специфічності при первинному обстеженні хворих і після лікування з метою контролю ефективності терапії для ерадикації інфекції. Вперше виявлені причини виникнення хибних результатів досліджень з метою виявлення Hp інфекції і визначені заходи для запобігання подібних результатів.

Вперше проведений порівняльний аналіз економічної прийнятності інвазивних та неінвазивних методів визначення інфекції Hp.

Практична новизна. В результаті проведених досліджень розроблений і впроваджений у клінічну практику сучасний підхід до обстеження хворих із ХАГ типу В і ВХДПК з використанням високочутливих і специфічних методів визначення інфекції Hp, адаптованих до конкретних клінічних ситуацій та стратегій ведення хворих. У практику охорони здоров'я впроваджений високоточний неінвазивний метод контролю ефективності терапії з метою ерадикації Hp - СДТ.

Визначено економічні переваги використання різних методів діагностики Hp на окремих етапах обстеження вивчених контингентів хворих. Розроблені та впроваджені практичні рекомендації із запобігання одержання хибних результатів при використанні різних методів визначення інфекції Hp.

Отримані в роботі дані використовуються в навчальному процесі на кафедрі факультетської терапії №1 і госпітальної терапії №2 Національного медичного університету, кафедрі терапії Київської медичної академії післядипломної освіти. Також практичні результати роботи застосовуються в гастроентерологічному відділенні КМКЛ №18.

Особистий внесок здобувача. Індивідуальний внесок дисертанта в ході виконання даної дисертаційної роботи полягає в самостійно проведеному огляді сучасної літератури, що стосується досліджуваної проблеми, визначенні мети і задач дослідження, самостійному виконанні клінічних, лабораторних та інструментальних досліджень, проведенні аналізу і статистичної обробки отриманих результатів.

Апробація роботи. Основні положення дисертації доповідались на XIV з’їзді терапевтів України (м.Київ, 1998 рік), II Конгресі гастроентерологів України (м.Дніпропетровськ, 2000 рік) та на ІХ Об’єднаному Європейському гастроентерологічному тижні (м. Амстердам, Нідерланди, 2001 рік).

Публікації за темою дисертації. По темі кандидатської дисертації опубліковано 12 наукових праць, у тому числі 4 статті у наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (з них 1 – самостійна), отримано 3 деклараційні патенти на винахід, надруковано 3 наукові огляди та тези 2 доповідей.

Структура та зміст. Дисертація складається з вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів, власних спостережень, обговорення отриманих даних, висновків та практичних рекомендацій. Список літератури складається з 198 джерел. Дисертація викладена на 163 сторінках машинопису. Ілюстрована 15 схемами і малюнками та 61 таблицею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи досліджень. Для досягнення мети дисертаційної роботи і вирішення поставлених задач, на першому етапі дослідження було обстежено 550 хворих із диспептичними скаргами, віком від 18 до 75 років, визначених методом випадкової вибірки. Після уточнення характеру і тривалості скарг, збору анамнезу з виявленням факторів ризику захворювань системи травлення, усім хворим був проведений, у вигляді передендоскопічного скрінінга, СДТ. Результати тесту в 480 хворих (87%) були позитивними, тобто DOB > 3,5‰ і свідчили про наявність інфекції Hp. У 63 пацієнтів результат СДТ виявився негативним (DOB < 2,5‰), а в 7 пацієнтів – сумнівним (DOB – 2,5-3,5‰).

На другому етапі дослідження 480 хворих з позитивним результатом СДТ були обстежені за допомогою методу відеоезофагогастродуоденоскопії з морфологічним дослідженням біоптатів слизової оболонки шлунка. Дані дослідження виконувалися з метою встановлення ендоскопічного і морфологічного діагнозу.

Таблиця 1

Результати ендоскопічного і морфологічного досліджень |

Рефлюкс-

езофагіт | Хронічний гастрит | Пептична виразка шлунка | Пептична виразка 12п кишки | Злоякісні новоутворення шлунка | Відсутність органічної патології

Всього хворих (n=480) | 94 | 147 | 45 | 110 | 11 | 73

Відсоток хворих | 20% | 31% | 9% | 23% | 2% | 15%

Аналіз даних, наведених у таблиці №1, показує, що серед хворих із симптомокомплексом диспепсії, інфікованих Hp, переважна більшість (85%) мали органічну патологію. Таким чином, частота функціональної диспепсії в обстеженому контингенті хворих виявилася невисокою (15%).

Поширеність захворювань, що є власне об'єктом дійсного дослідження, у рандомізованій групі хворих виявилася досить високою – ХАГ типу В був діагностований у 147 хворих (31%), а ВХДПК - у 110 хворих (23%).

Таким чином, у третій етап дослідження були включені хворі з ендоскопічно і гістологічно підтвердженими діагнозами – ХАГ або ВХДПК. У дослідження не включалися хворі з ускладненими формами захворювань. Усі хворі, включені в дослідження, не мали протипоказань до проведення найефективнішого курсу комплексної терапії (інгібітор протонної помпи – пантопразол 40 мг двічі на добу + два антибактеріальних препарати – амоксицилін 1000 мг двічі на добу та кларитроміцин 500 мг двічі на добу) з метою ерадикації Hp. Вони також не мали побічних ефектів у ході лікування і цілком виконали його програму. Ерадикація Hp була досягнута у 100% хворих, включених в дослідження.

В остаточному підсумку до протоколу дослідження було включено 138 хворих із ХАГ типу В та 97 хворих з ВХДПК. Кожен хворий досліджувався на предмет наявності інфекції Hp у два етапи – під час первинного обстеження та через 4 тижні після закінчення курсу ерадикаційної терапії. Крім СДТ в усіх хворих під час ендоскопічного дослідження були отримані біоптати слизової оболонки шлунку для виконання одного з інвазивних досліджень для виявлення Hp. Крім того, більшість хворих також проходила серологічне дослідження для виявлення антитіл до Hp, а частина, що залишилася – дослідження калу для виявлення антигенів Hp. Чутливість та специфічність методів визначення Hp підраховувалася по кількості хибнопозитивних та хибнонегативних результатів у відношенні до еталонного методу. Розподіл хворих по групах, відповідно до застосованих методів визначення Hp, наведено в таблиці №2.

Таблиця 2

Розподіл хворих із ХАГ і ВХДПК по групах у залежності від методів

діагностики інфекції Hp, що застосовувалися |

Групи ІА та ІІА,СД+ГДБ

+СДТ | Групи ІB и ІІB,СД+ШУТ

+СДТ | Групи ІC и ІІC, СД+БДБ

+СДТ | Групи ІD и ІІD,

СД+ЦДБ

+СДТ | Групи ІE и ІІE,

ВФА+ГДБ

+СДТ

Група І,

ХАГ, (n=138) | 48 | 40 | 15 | 15 | 20

Група II,

ВХДПК, (n=97) | 27 | 20 | 15 | 15 | 20

СД–серологічне дослідження; ГДБ–гістологічне дослідження біоптатів; ВФА–визначення фекального антигену; БДБ–бактеріологічне дослідження біоптатів; ЦДБ–цитологічне дослідження біоптатів; ШУТ–швидкий уреазний тест; СДТ-13С- сечовинний дихальний тест.

Як видно з таблиці №2, спочатку хворі були розподілені на дві основні групи: група I – хворі з ХАГ типу В и група II – хворі з ВХДПК. Потім кожна з цих груп була розділена на підгрупи: IA і ІІА, де, крім 13С – сечовинного дихального тесту, застосовувалися серологічне дослідження для виявлення антитіл до Hp класу IgG і гістологічне дослідження біоптатів слизової оболонки шлунка; ІВ і ІІB – серологічне дослідження для виявлення антитіл до Hp класу IgG і швидкий уреазний тест; IC і IIC - бактеріологічне дослідження біоптатів (виділення чистої культури Hp і визначення чутливості до антибактеріальних препаратів) і серологічне дослідження; ID і IID - цитологічне дослідження біоптатів (мазків – відбитків слизової оболонки шлунка) і серологічне дослідження; IE і IIE – визначення фекального антигену Hp і гістологічне дослідження біоптатів слизової оболонки шлунка.

Усім хворим на ХАГ типу В (група І) та усім хворим на ВХДПК (група ІІ) було проведено по три незалежних дослідження для діагностики інфекції Hp відповідно до того, в яку підгрупу (ІА-ІЕ; ІІА-ІІЕ) було включено обстежених хворих. Серед застосованих методів в кожній групі були два неінвазивних та один інвазивний тест.

Чутливість методів, що вивчались, підраховувалась як відношення кількості дійсно позитивних результатів досліджень до суми дійсно позитивних результатів та хибнонегативних результатів досліджень, помножене на 100%.

Специфічність підраховувалась як відношення кількості дійсно негативних результатів досліджень до суми дійсно негативних результатів та хибнопозитивних результатів досліджень, помножене на 100%.

При проведенні підрахунку, в якості дійсно позитивних та дійсно негативних результатів, приймались результати методів, які вважаються “золотими стандартами”, тобто тестами, що мають найвищу чутливість та специфічність. Серед інвазивних методів в якості “золотого стандарту” було використано ГДБ, а для неінвазивних методів діагностики інфекції Hp - СДТ.

Слід зазначити, що в підгрупах ІА, ІІА, ІЕ та ІІЕ порівнювалась чутливість та специфічність ГДБ та СДТ. Всього було проведено 230 досліджень, в яких для зазначених методів не було зафіксовано жодного хибнонегативного або хибнопозитивного результату. Таким чином, чутливість та специфічність ГДБ та СДТ мали абсолютну кореляцію та склали 100%.

Окрім чутливості та специфічності для кожного із досліджених методів визначення Hp підраховувались позитивний прогностичний показник (ППП) та негативний прогностичний показник (НПП). Позитивний прогностичний показник – це частка пацієнтів із позитивними результатами тестів, які були правильно діагностовані. Негативний прогностичний показник – це частка пацієнтів із негативними результатами тестів, які були правильно діагностовані. За допомогою ППП та НПП встановлюється взаємозв’язок між поширеністю патології в популяції та вірогідністю методів діагностики цієї патології. Наприклад, чим менш поширеною є патологія в популяції, тим більша впевненість у тому, що негативний результат дослідження відображає відсутність патології та, водночас, тим менша впевненість в тому, що позитивний тест дійсно вказує на наявність патології. Якщо поширеність патології дуже низька, то позитивний прогностичний показник не буде близьким до одиниці, навіть якщо чутливість та специфічність будуть високими.

Результати досліджень та їх обговорення. Результати щодо чутливості, специфічності, кількості позитивних, негативних, хибнопозитивних та хибнонегативних результатів вивчених методів діагностики інфекції Hp, а також ППП та НПП для окремих способів визначення наявності Нр представлені у таблиці №3.

Таблиця 3

Сумарні результати дослідження чутливості та

специфічності окремих методів діагностики інфекції Hp

Назва методу

дослідження | СДТ |

СД |

ГДБ |

ШУТ |

ВФА |

БДБ |

ЦДБ

Загальна кількість досліджень | 470 | 390 | 230 | 120 | 80 | 60 | 60

Нр позитивні

результати | 255 | 282 | 124 | 56 | 46 | 32 | 23

Нр негативні

результати | 215 | 108 | 106 | 64 | 34 | 28 | 37

Хибнопозитивні

результати | - | 113 | - | - | 5 | - | -

Хибнонегативні

результати | - | 42 | - | 9 | 3 | 1 | 9

Чутливість,% | 100 | 88,5 | 100 | 87,8 | 94 | 97 | 87

Специфічність,% | 100 | 66,2 | 100 | 100 | 88,6 | 100 | 100

ППП | 1,0 | 0,95 | 1,0 | 1,0 | 0,99 | 1,0 | 1,0

НПП | 1,0 | 0,75 | 1,0 | 0,5 | 0,69 | 0,82 | 0,89

Як ми бачимо із таблиці, два методи дослідження мають стовідсоткову чутливість та специфічність на будь-якому етапі ведення хворих із Hp - асоційованими захворюваннями. Це інвазивне ГДБ та неінвазивний - СДТ. Досить близько від них за діагностичною ефективністю знаходиться БДБ. Серед інших методів стовідсоткову специфічність мали ще два інвазивних способи діагностики – ШУТ та ЦДБ, але вони, особливо ЦДБ, суттєво поступаються “золотим стандартам” у чутливості. ВФА мало досить високу сумарну чутливість, але специфічність виявилась суттєво нижчою. СД мало задовільну загальну чутливість, але незадовільну специфічність.

Існує декілька різноманітних клінічних ситуацій та стратегій ведення хворих із Hp-асоційованими захворюваннями. Цей факт зумовлює необхідність визначення найточніших та найкращих за економічною характеристикою методів дослідження, що мають застосовуватись в конкретній клінічній ситуації та відповідно до конкретної стратегії ведення хворих.

Зважаючи на вищенаведені обставини, вирішувались задачі, поставлені в ході дисертаційної роботи. Першими двома задачами були вивчення та порівняння чутливості та специфічності сучасних інвазивних та неінвазивних методів діагностики інфекції Hp при комплексному обстеженні хворих на ХАГ типу В та ВХДПК, а також при проведенні контролю ерадикації бактерії Hp. На рис.1 наведено сумарну інформацію, що необхідна для порівняння діагностичної ефективності вивчених методів діагностики інфекції Hp в різних клінічних ситуаціях.

Рис. 1. ??????????? ???????????? ???????????? ?????? ??????? ?????????? ???????? Helicobacter pylori

Як можна побачити із рис.1, при первинному дослідженні хворих стовідсоткову чутливість мали ГДБ та СДТ. Досить високу чутливість мали два інвазивних дослідження – БДБ та ШУТ, 96,8% та 89,6%, відповідно, та один неінвазивний тест - ВФА, мав чутливість 93%. ЦДБ та СД мали незадовільно низьку чутливість в цій клінічній ситуації - 78,9% та 83,3%, відповідно.

Таким чином, на етапі комплексного обстеження хворих на ХАГ типу В та ВХДПК, за умови застосування стратегії із проведенням ендоскопічного дослідження, необхідно проводити ГДБ для морфологічної діагностики наявності інфекції Hp. Застосування БДБ досить суттєво підвищує вартість дослідження, але і надає вкрай важливу інформацію про чутливість бактерій до антибактеріальних препаратів, при цьому чутливість дослідження лишається досить високою. Виконання під час ендоскопічного дослідження ШУТ дозволяє зробити дослідження менш коштовним, та, водночас, забезпечити задовільну чутливість. На жаль, ЦДБ, хоча і має порівняльно невисоку вартість, але не забезпечує належної чутливості і тому не може бути використаним при проведенні комплексного обстеження хворих на ХАГ типу В та ВХДПК.

В теперешній час у світі є досить поширеною стратегія ведення хворих із симптомами шлункової диспепсії без проведення ендоскопічного дослідження. Це так звана стратегія “тестування та лікування” (“test&treat strategy”). Якщо у хворого із диспептичними скаргами немає тривожних симптомів, що свідчать про можливість ускладнень або про злоякісність захворювання та вік пацієнта/пацієнтки не перевищує 45 років, тоді проводиться неінвазивне дослідження на наявність інфекції Hp та відразу призначається лікування. При використанні такої стратегії, безумовно, методом вибору повинен бути СДТ, який має абсолютну чутливість при відносно невеликій вартості. Застосування ВФА супроводжується незначною втратою чутливості та є менш прийнятним з економічної точки зору. На жаль, СД не може бути використаним для вирішення клінічних завдань з причини незадовільної чутливості, хоча цей метод і має найнижчу вартість.

У відповідності до основної сучасної стратегії ведення хворих на ХАГ типу В та ВХДПК, що заснована на положеннях Маастрихтського консенсусу II – 2000 р., при проведенні контрольного дослідження у цієї категорій хворих немає необхідності виконання ендоскопії. Тому досить виконати один із неінвазивних тестів на успішність ерадикації інфекції Hp. Як ми бачимо із рис. 1 найкращим методом контролю ефективності ерадикації є СДТ. Цей неінвазивний метод при стовідсотковій чутливості та специфічності має меншу вартість, ніж ВФА, яке має суттєво нижчу специфічність. СД не може бути використаним для контролю ефективності антихелікобактерної терапії з причини незадовільної чутливості та специфічності в даній клінічній ситуації.

Якщо при контрольному дослідженні все ж таки проводиться ендоскопічне дослідження, тоді методом вибору повинно бути БДБ. Окрім стовідсоткових чутливості та специфічності, це дослідження допомагає зробити точний вибір антибактеріальних препаратів для повторного курсу антихелікобактерної терапії. Більша вартість дослідження, в такому випадку, компенсується економією коштів, витрачених на лікування.

Таким чином, як свідчать наведені дані, універсальними “золотими стандартами” діагностики інфекції Hp є СДТ та ГДБ. Але вибір методу діагностики повинен бути обов’язково зумовлений конкретною клінічною ситуацією та відповідати застосованій стратегії ведення хворих на ХАГ типу В та ВХДПК.

Що стосується використання вивчених методів діагностики інфекції Hp для вирішення наукових завдань, то, у цьому випадку, повинні прийматися до уваги чутливість, специфічність та вартість тестів, а також можливість отримання додаткової наукової інформації. Наприклад, СД має широкі можливості застосування в масштабних епідеміологічних дослідженнях завдяки задовільній чутливості та низькій вартості. БДБ дозволяє отримати важливу інформацію про розповсюдження штамів Hp, резистентних до антибактеріальних препаратів, що входять до лікувальних схем, призначених для ерадикації інфекції Hp. На жаль, проведення таких досліджень на великій кількості хворих стримується дуже високою вартістю тестів, тому метою подальшого пошуку повинно бути відкриття можливостей отримання додаткової діагностичної інформації при використанні більш дешевих методів. Один з кроків в цьому напрямку був зроблений в ході цього дослідження. Так були отримані попередні дані про можливість прогнозування невдалих результатів стандартних курсів антихелікобактерной терапії на підставі високої уреазної активності бактерій Hp за даними СДТ та ШУТ. При отриманні високих показників DOB (>200/00) при проведенні СДТ та при швидкому отриманні позитивного результату (протягом перших 20 хвилин) під час ШУТ необхідно подовжувати тривалість курсу антихелікобактерної терапії.

Наступною задачею дослідження було встановлення причин, що впливають на результати лабораторних та інструментальних методів визначення бактерій Hp та зумовлюють появу хибних результатів.

Причини зменшення чутливості та специфічності окремих тестів мають певні особливості. Але одна причина може призвести до появи хибних результатів у декількох дослідженнях одночасно. Варто зазначити, що для забезпечення високою діагностичної ефективності методу дослідження, має визначне значення не кількість причин, що спричиняють появу хибних результатів, а, насамперед, реальність усунення впливу таких причин.

В таблиці №4 наведено причини виникнення хибнопозитивних та хибнонегативних результатів при використанні інвазивних методів діагностики інфекції Hp.

Таблиця 4

Причини, що впливають на результати інвазивних методів діагностики Hp інфекції

Назва методу | ШУТ | ГДБ | БДБ | ЦДБ

дослідження | ХП | ХН | ХП | ХН | ХП | ХН | ХП | ХН

Недостатня кількість біоптатів | - | + | - | + | - | + | - | +

Прийом препаратів | - | + | - | - | - | - | - | -

Наявність кровотечі | - | + | - | - | - | - | - | -

Недотримання умов зберігання | - | + | - | - | - | + | - | +

Недостатній досвід персоналу | - | - | + | + | + | + | + | +

Вплив м/o ротової порожнини | + | - | - | - | - | - | - | -

Аналіз причин, здатних зумовити появу хибнопозитивних (ХП) та хибнонегативних (ХН) результатів при використанні інвазивних методів дослідження, виявив наступні особливості.

Перше, визначне значення для забезпечення високої діагностичної ефективності всіх інвазивних методів має правильна техніка забору біоптатів слизової оболонки шлунку, достатня кількість зразків, правильна локалізація ділянок для отримання біоптатів.

Друге, недоцільним є використання ШУТ на фоні прийому антибактеріальних препаратів, інгібіторів протонової помпи та препаратів вісмуту, а також при наявності кровотечі. Виникнення хибнопозитивного результату ШУТ може бути спричиненим уреазною активністю бактеріальної флори ротовою порожнини. Усунення впливу цього фактору є дуже складним.

Третє, суттєвим для забезпечення коректних результатів ШУТ, БДБ та ЦДБ є дотримання правил зберігання та транспортування біоптатів. Біоптати, призначені для ШУТ, повинні бути дослідженими як можна раніше, але не пізніше ніж протягом 24 годин після забору. ЦДБ повинно проводитися відразу після їх отримання. Зберігання та транспортування біоптатів, з яких планується виділення культури Hp, повинно відповідати умовам, зазначеним для транспортного середовища.

Четверте, використання ГДБ, БДБ та ЦДБ можливо тільки досвідченим персоналом.

Причини, які мають вплив на діагностичну ефективність неінвазивних методів визначення інфекції Hp, мають досить мало спільного для різних тестів. Існує лише один загальний фактор, спроможний зумовити появу хибних результатів. Усі тести інтерпретуються на підставі кількісних результатів, тому наявність тільки граничного показника не забезпечує високу чутливість та специфічність тестів. Доцільно застосовувати два граничних показники та визначити “сіру зону” між ними. Тести, результати яких знаходяться в “сірій зоні”, повинні бути повтореними. В таблиці №5 наведені причини появи хибних результатів при використанні СДТ.

Таблиця 5

Причини, що впливають на результати СДТ

Причина | Результати

Гідроліз сечовини бактеріями із ротової порожнини

Лікарські засоби (ІПП, антибіотики, вісмут); недостатня кількість субстрату (мін. 75 мг 13С-сечовини); проведення СДТ без тестової страви; проведення тесту не натще

Недоліки тестового блюда; визначення граничних показників; недостатня кількість повітря в пробах | ХП/С

ХН/С

ХП/С/ХН

ХП – хибнопозитивний; ХН – хибнонегативний; С – сумнівний.

Запобігання впливу більшості причин, наведених в таблиці, можливе лише за умови досконалого виконання протоколу дослідження. Цей тест також не може проводитись раніше, ніж через чотири тижня після припинення прийому антибактеріальних та протикислотних препаратів, а також ліків, що містять вісмут. Лише уреазна активність бактерій ротової порожнини може вважатись фактором, чий вплив усунути досить складно.

Найбільша кількість обмежень, зумовлених різноманітними причинами, існує для використання визначення антитіл до бактерій Hp. Ці причини у згрупованому вигляді наведено в таблиці №6.

Таблиця 6

Причини, що впливають на результати СД

Причини, що пов’язані із методикою | Перехресна реакція з антигеном; низький рівень утворення антитіл; група антитіл (IgA, IgM, IgG); динаміка титрів специфічних антигенів; точність інструкції виробника

Причини, що пов’язані з особливостями клінічного застосування | Вік; епідеміологія інфекції Hp; етнічні/географічні особливості;

супутні захворювання; прийом препаратів (в т.ч. НПЗЗ); пост-ерадикація

Помилки в інтерпретації результатів | Внутрішньолабораторна варіабельність;

визначення еталонного методу; визначення “сірої” зони, граничних показників

Приймаючи до уваги наведену в таблиці інформацію, не можна не відзначити велику кількість факторів, що стримують можливість прийняття клінічного рішення на підставі СД. Отримані в ході дослідження результати підтверджують низьку діагностичну ефективність методу, особливо при контролі ефективності лікування завдяки тому, що титри антитіл зменшуються протягом року після ерадикації бактері Hp. Таким чином, серологічне дослідження, за його сьогоднішніх можливостей, повинно використовуватись переважно для вивчення епідеміології інфекції Hp.

Найновіший неінвазивний тест - ВФА також може мати хибні результати завдяки причинам, що містяться в таблиці №7.

Таблиця 7

Причини, що впливають на результати ВФА

Причини, що пов’язані із методикою | Наявність в фекаліях інших бактерій із подібними антигенними властивостями

Причини , що пов’язані з особливостями клінічного застосування | Прийом препаратів (ІПП, антибіотики, вісмут)

Помилки в інтерпретації результатів | Визначення “сірої” зони, граничних показників

Найбільш суттєвим фактором, який напевно неможливо усунути, є можливість появи хибнопозитивних результатів завдяки наявності в фекаліях інших бактерій – Helicobacter canis, Helicobacter rodentium, Helicobacter felis, Helicobacter pullorum, Helicobacter fenneliae, Helicobacter bilis, Helicobacter hepaticus. Перехресна реакція з антигенами цих бактерій суттєво знижує специфічність методу.

Наступним завданням, що вирішувалось в ході цього дослідження, була порівняльна оцінка економічної прийнятності методів діагностики інфекції Hp, що використовуються в Україні в теперішній час.

Аналіз вартості окремих методів діагностики інфекції Hp визначив, перш за все, що вартість неінвазивних методів дослідження суттєво нижча за вартість інвазивних методів діагностики, тому що вартість останніх враховує вартість ендоскопічного дослідження.

В таблиці №8 наведено мінімальну вартість різних методів діагностики інфекції Hp в комерційних лікарських установах України.

Таблиця 8

Порівняльна вартість різних методів діагностики Hp інфекції

Назва методу визначення Hp | СД | СДТ | ВФА | ШУТ | ЦДБ | ГДБ | БДБ

Вартість одного дослідження, грн. | 60 | 135 | 170 | 180* | 200* | 220* | 270*

* Враховано вартість ендоскопічного дослідження

Найнижчу вартість мають два неінвазивних способи діагностики - СД та СДТ. Їх вартість складає 60 та 135 гривень, відповідно. Найвищу вартість мають два інвазивних способи діагностики – БДБ та ГДБ – 270 гривень та 220 гривень, відповідно. Економічний аспект використання досліджених методів тісно пов’язаний із конкретними клінічними ситуаціями та відповідає стратегії ведення хворих із диспептичними скаргами. Враховуючи ці обставини, можна визначити наступні моменти.

Якщо застосовується стратегія із використанням ендоскопічного дослідження під час первинного обстеження хворого, то найбільш доцільним з економічної точки зору є використання ШУТ за умови відсутності факторів, що можуть спричинити появу хибних результатів. Необхідно також підкреслити те, що ГДБ повинно також бути проведено для встановлення морфологічного діагнозу як невід’ємний компонент ендоскопічного дослідження, але додаткове фарбування з метою візуалізації бактерій Hp хоча і має деяку перевагу у діагностичній ефективності, водночас, суттєво підвищує вартість дослідження.

Контрольне дослідження з метою оцінки ефективності антихелікобактерної терапії повинно проводитись із застосуванням неінвазивного тесту. В цій ситуації найбільш економічно прийнятним є застосування СДТ, що має найбільшу діагностичну ефективність та найнижчу вартість.

При використанні стратегії “тестування та лікування” найнижчу вартість має використання СДТ, як при первинному обстеженні хворих, так і під час контролю ерадикації інфекції Hp. При цьому витрати на первинне та контрольне обстеження хворого із синдромом шлункової диспепсії будуть становити лише 270 гривень. Ця стратегія може використовуватись тільки у хворих віком до 45 років при відсутності симптомів, що свідчать про наявність ускладнень або злоякісну природу захворювання.

Використання найдорожчого методу визначення інфекції Hp – БДБ виправдане лише при вирішенні конкретних клінічних (невдала антихелікобактерна терапія першої лінії) та наукових завдань (вивчення розповсюдженості антибіотикорезистентних штамів).

На жаль, використання найдешевшого методу – СД для прийняття клінічного рішення неможливо з причини низької чутливості та специфічності. Водночас, цей метод може застосовуватись при вивченні епідеміологічної ситуації.

Останнє завдання цього дослідження полягало у впровадженні в клінічну практику сучасної методики обстеження хворих на ХАГ типу В та ВХДПК до лікування та після його закінчення з метою контролю ефективності терапії.

Під час вирішення цього завдання приймались до уваги усі вищенаведені аспекти використання методів діагностики інфекції Hp. Забезпечення високої діагностичної ефективності при одночасній економічній прийнятності можливо при використанні двох методик, що базуються на двох різних стратегіях ведення хворих із шлунковою диспепсією.

1) Стратегія із проведенням ендоскопічного дослідження:

-

-

2) Стратегія “тестування та лікування” у хворих віком до 45 років при відсутності симптомів, що свідчать про наявність ускладнень або злоякісну природу захворювання:

-

-

ВИСНОВКИ

1. При порівнянні діагностичної ефективності різних методів діагностики інфекції Hp, що застосовуються в ході комплексного обстеження хворих на ХАГ та ВХДПК, було встановлено, що найвищу чутливість та специфічність мають ГДБ – інвазивний “золотий стандарт” при дослідженні щонайменше чотирьох біоптатів слизової оболонки шлунку та СДТ – неінвазивний “золотий стандарт”.

2. Серед методів контролю ефективності ерадикації інфекції Hp найвищу діагностичну ефективність мають ГДБ, БДБ та СДТ. СДТ є методом вибору при контролі ефективності лікування завдяки його неінвазивності.

3. Діагностична ефективність лабораторних та інструментальних методів визначення інфекції Hp знаходиться під впливом факторів, спроможних зумовити появу хибних результатів досліджень. Для прийняття клінічних рішень повинні використовуватись лише ті методи, що не знаходяться під впливом таких факторів за умови виконання досліджень досвідченим персоналом у повній відповідності до прийнятих протоколів та контрольних показників.

4. Для забезпечення максимальної чутливості та специфічності СДТ повинен використовуватись протокол, згідно якого хворий повинен досліджуватись натще, необхідною дозою діагностичного субстрату є 75 мг 13С-сечовини, що повинна бути розчиненою в 200 мл апельсинового соку або розчину аскорбінової кислоти.

5. На підставі кількісних результатів СДТ – різниці концентрації 13СО2 в дихальних пробах можна отримати інформацію про щільність колонізації слизової оболонки шлунку бактеріями Hp. Висока щільність колонізації може спричиняти більшу кількість невдалих результатів антихелікобактерної терапії.

6. Найбільш економічно прийнятними методами діагностики, які водночас мають високу діагностичну цінність, є: ШУТ – серед інвазивних методів на етапі первинного дослідження хворих та СДТ – серед неінвазивних методів. Найдешевший метод – СД та найдорожчий – БДБ повинні застосовуватись для вирішення відповідних науково – практичних проблем.

7. Комплексне обстеження хворих на ХАГ та ВХДПК повинно базуватись на конкретній лікувальній стратегії та використовувати найбільш діагностично ефективні та економічно прийнятні методи діагностики інфекції Hp. Для стратегії із застосуванням ендоскопічного дослідження - це ШУТ в якості інвазивного методу при первинному обстеженні хворих та СДТ в якості неінвазивного методу під час контролю ефективності антихелікобактерної терапії. Якщо можливо використання стратегії “тестування та лікування”, то найкращим методом діагностики інфекції Hp на первинному та контрольному етапі є СДТ.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. При виборі методу діагностики інфекції Hp при первинному та контрольному дослідженні хворих на ХАГ типу В та ВХДПК необхідно враховувати співвідношення діагностичної ефективності та вартості діагностичних тестів.

2. Можливість застосування того чи іншого методу діагностики інфекції Hp визначається згідно із клінічною ситуацією та відповідно до конкретної стратегії ведення хворих.

3. Всі дослідження повинні виконуватись досвідченим персоналом із чітким дотриманням існуючих протоколів. Необхідно звертати особливу увагу на фактори, що можуть зумовити появу хибних результатів дослідження. Не рекомендується застосовувати для прийняття клінічного рішення тести, що мають незадовільно низьку чутливість та специфічність.

4. Слід використовувати у практичних цілях додаткову інформацію, що отримується при використанні деяких методів визначення інфекції Hp. Якщо було проведено бактеріологічне дослідження біоптатів, то антибактеріальна терапія повинна призначатись з урахуванням виявленої чутливості. При використанні СДТ необхідно звертати увагу на його результат, а при проведенні ШУТ -