МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ЗАПОРІЗЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ТОКАРЕНКО Олександр Іванович

УДК 616.37-002-036.12:612.3-07-085

ЕКЗОКРИННА НЕДОСТАТНІСТЬ І ЛІКУВАННЯ ХРОНІЧНОГО ПАНКРЕАТИТУ З ДИСКІНЕТИЧНИМИ ПОРУШЕННЯМИ ТА ЗАХВОРЮВАННЯМИ ВЕРХНІХ ВІДДІЛІВ

ШЛУНКОВО-КИШКОВОГО ТРАКТУ

14.01.02 – внутрішні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Запоріжжя, 2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Запорізькому державному інституті удосконалення лікарів МОЗ України.

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор РЕШЕТІЛОВ Юрій Іванович. Запорізький державний інститут удосконалення лікарів, завідувач кафедри гастроентерології.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор БЕЗБОРОДЬКО Борис Миколайович. Запорізький державний медичний університет, професор кафедри факультетської терапії;

доктор медичних наук, професор БАБАК Олег Якович. Інститут терапії АМН України м. Харків, директор інституту, завідувач відділом гастроентерології;

доктор медичних наук, професор БУГЛАК Микола Полікарпович. Кримський державний медичний університет, завідувач кафедри терапії та гастроентерології.

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія.

Захист відбудеться “16” грудня 2003 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 17.600.02 при Запорізькому державному медичному університеті за адресою: 69035, м. Запоріжжя, пр. Маяковського, 26.

З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Запорізького державного медичного університету МОЗ України (69035, м. Запоріжжя, пр. Маяковського, 26).

Автореферат розісланий “15” листопада 2003 року.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради, доктор медичних наук, професор Волошин М.А

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Хвороби органів травлення відносяться до найпоши-реніших. В умовах змін соціально-економічної формації хвороби органів шлунково-кишкового тракту посідають одне з перших місць у загальній структурі захворюва-ності, звертань, госпіталізації, восьме - серед причин тимчасової непрацездатності, сьоме - в структурі первинної інвалідності, п'яте - серед причин смертності (Ногалер А.М., 1991; Бабак О.Я., 1997; Філіпов Ю.А., Шмигель З.Н., Петречук Л.Н., Скирта І.Ю., 1999, Коваленко В.М.2003).

Збільшується кількість звертань із приводу гострих панкреатитів, ХП (Jonson C.H., Imrie C.W. 1999; Савельев В.С. и соавт., 2000). В останні два десятиріччя відзначається зростання захворюваності на гострий панкреатит та ХП. Численні дослідження вітчизняних, зарубіжних гастроентерологів переконливо свідчать про зростання числа хворих на ХП та частоти їх звертань (Дегтярева И.И., 1992; Баранов А.А., Климанская Е.В., Римарчук Г.В., 1996; Комаров Ф.И., Гребенева А.Л., 1996; Панцырев Ю.М., Мыльников Е.Д., Федоров П.Л., 1999; Гульман М.И. и соавт., 2000; Губургриц Н.Б. 2003; Решетилов Ю.И. 2003).

Кількість звертань до гастроентерологічних кабінетів поліклінік України з приводу ХП становить близько 25 відсотків. (Шмигель З.Н., Филиппов Ю.А., Петречук Л.Н., Скирда И.Ю., 1999). Останнім часом помітно збільшилася кількість ускладнень, усе більш чітко фіксується зв'язок ХП з карциномою підшлункової залози (Минушкин О.Н., 1998). У 5 разів підвищується ризик розвитку раку підшлункової залози при наявності двадцятирічного анамнезу у хворих на ХП (Lovenfels A.B., Maisoneuve P., Cavallini G., 1993; Калинин А.В., 1999). При ХП розвивається недостатність функцій підшлункової залози, яка стає причиною інвалідності хворих працездатного віку (Mergener K., Baillie J., 1997; Губергриц Н.Б., 1998; Иванов Ю.В., Яснецов В.В., 1998), призводить до економічних утрат країни (Тельнова О.И., Кононкина Л.И., Тельнов В.Л., 1999).

Незважаючи на наявність у даний час чітких критеріїв, що застосовуються для діагностики ХП, діагноз ХП не завжди визначається там, де він є, і, навпаки, ставиться там, де його немає. Ці обставини призводять до високої гіпер- та гіподіагностики ХП.

Реально етіологія ХП в гастроентерологічній клініці поліморфна. Особли-ву увагу доводиться приділяти поліморбідності сучасного пацієнта. Дослідження, проведені в клініці (обстеження та лікування понад 20 000 хворих), а також багато робіт інших авторів свідчать про те, що в 70 % хвороби органів травлення сполучаються між собою, а по мірі старіння організму поєднуються з захворюваннями інших органів та систем. Не можна, однак, пояснювати цю тенденцію лише геронтологічними чинниками. Множинність хвороб серед гастроентерологічних хворих у віковій групі 15-24 років становить (52,6±3,9) % (Эльштейн H.B., 1996). За даними літератури, на 1 хворого молодше 20 років припадає 2,8 захворювань, які протікають одночасно, у віці від 21 до 40 років - 2,9, від 41до 60 років - 4,5, від 61 до 75 років - 5,8 захворювань (Ивашкин В.Т., Минасян Г.А., Уголев А.М., 1990).

При цьому одні автори вважають провідним етіологічним чинником у розвитку ХП алкоголь, інші вважають, що ХП частіше розвивається вслід за первинною біліарною патологією, захворюваннями антродуоденальної зони, визнають головним етіологічним чинником імунні порушення, надають значення спадковості, інфекціям, у тому числі вірусним.

В етіології панкреатитів інфекціям не приділяли належної уваги. А тим часом панкреатит зустрічається після перенесеного паротиту, після гострого вірусного гепатиту В, С. В нашій клініці в хворих на ХП часто спостерігається підвищення титру специфічних IgM, IgG до цитомегаловірусу. За даними літератури, цитомегаловірус має тропність до тканини підшлункової залози ушкоджує її, це супроводжується розвитком симптомів ХП. Лікування ХП постійно удосконалюється (Яковенко Э.П., 1998; Riley S.A., Marsh M.N., 1998; Szasz Z., 1999; Halm U., et al., 1999; Охлобыстин А.В., Баярмаа Н., 2001).

В дисертаційній роботі розглянути недостатньо розроблені та недостатньо вивчені питання, які стосуються ХП: удосконалення діагностики шляхом розробки методів дослідження, вивчення зв'язку фазної гастродуоденальної моторики, порожнинного тиску, рН із процесами ПОЛ, впливу хелікобактера на частоту рецидивів у хворих на ХП, питань діагностики внутрішньо-клітинних інфекцій, супутніх ХП, дії на фазну моторику, тиск та рН препаратів, які мають імуномоделюючу дію.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами. Дисертація є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри гастроентерології Запорізького державного інституту удосконалення лікарів “Міжтравна фазна скорочувальна функція верхніх відділів шлунково-кишкового тракту і суміжних органів при патології та в здорових”, номер державної реєстрації 0100U001179. Автор – відповідальний виконавець зазначеної науково-дослідної роботи.

Мета дослідження. Поліпшити діагностику захворюваності хронічного панкреатиту, з урахуванням етіології, патогенезу хронічного панкреатиту, розробити нові підходи в лікуванні.

Задачі дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Об’єкт дослідження: хворі на хронічний панкреатит.

Предмет дослідження: етіологія, патогенез, діагностика та лікування хронічного панкреатиту.

Методи дослідження:

Фазну гастродуоденальну моторику, внутрішньопорожнинний тиск проксимальних відділів шлунково-кишкового тракту визначали ме-тодом відкритих катетерів. Міжтравний тонус та пофазні зміни підшлункової залози визначали у взаємо-зв'язку з фазною міжтравною моторикою ДПК за допомогою методу ультразвукового моніторингу. Досліджували базальний та стимульований рН. Робили фіброгастродуоденоскопію, морфологічно оцінювали стан слизових оболонок. Helicobacter pylori досліджували морфологічно за допомогою імуноферментного методу, полімеразної ланцюгової реакції. Досліджували ферменти, бікарбонати підшлункової залози. Про стан ПОЛ судили комплексно з оглядом на всі показники дослідження, які характеризують ПОЛ: оцінювали рівень дієнових кон’югатів, кетонів, малонового діальдегіду, загальних ліпідів каталази, пероксидази, кількість SН-груп, циркулюючих імунних комплексів. Досліджували специфічні імуноглобуліни для виявлення TORCH-інфекції.

НауковаНаукова новизна отриманих результатів.

Уперше за допомогою методів поліметрії, ультрасонографії з використанням методів дослідження ферментів, бікарбонатів у режимі фазного моніторингу встано-влені структурно-секреторні взаємозв'язки між підшлунковою залозою та фазною тонічною функціональною активністю ДПК в міжтравний період у здорових і хворих на ХП. З урахуванням фазної дуоденальної моторики в міжтравний період запропоновано оптимальний метод фазного дослідження ферментів та бікарбонатів у дуоденальному вмісті. Уперше показано вплив циклоферону та тіотриазоліну на гастродуоденальні дискінезії, фазну моторику, рН шлунка, рН ДПК у хворих на ХП при одноразовому та курсовому призначенні. Уперше розглянуті взаємозв'язки між фазними гастродуоденальними дискінезіями, внутрішньопорожнинним тиском, рН та ПОЛ. У хворих на ХП показана дія кваматела як антиоксиданту при загостренні. Уперше отримані дані відносно оптимального часу застосування комплексної антихелікобактерної терапії у хворих на ХП, при сполученні ХП з ерозивно-виразковими ураженнями гастродуоденальної зони.

Практичне значення отриманих результатів. Використаний комплекс обстеження хворих дав можливість запропонувати нову методику фазного забору дуоденального вмісту, що дозволяє разом із загальноприйнятими методами більш точно визначати стан екзокринної функції підшлункової залози. Розроблені нові підходи до лікування фазних гастродуоденальних дискінезій у хворих на ХП, хелікобактерзалежного панкреатиту, ХП, асоційованого з внутрішньоклітинною інфекцією, показана ефективність кваматела як антиоксиданту при загостренні ХП.

За матеріалами дисертації надруковані методичні рекомендації: “Лабораторні та інструментальні методи в діагностиці хронічного панкреатиту”, “Діагностика й лікування хронічного панкреатиту, асоційованого з інфекцією”, які впроваджено в медичних закладах чотирнадцяти областей України: Вінницькій, Дніпропетровській, Донецькій, Запорізькій, Київській, Кіровоградській, Луганській, Миколаївській, Одеській, Полтавській, Сумській, Харківській, Херсонській, Чернігівській.

Основні положення дисертації використовуються у навчальному процесі в Запорізькому державному інституті удосконалення лікарів, Запорізькому державному медичному університеті, Дніпропетровській державній медичній академії.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем самостійно визначені мета, задачі дослідження, розроблена методологія дослідження. Автор брав участь у клініко-анамнестичному обстеженні хворих на ХП, формував групи пацієнтів, робив діагностичні обстеження та їх аналіз. Здобувач самостійно проводив ультразвукове дослідження, робив дослідження фазної моторики, інтрагастральну, інтрадуоденальну рН-метрію, обробку та дослідження морфологічного матеріалу на Helicobacter pylori, імуноферментні дослідження на TORCH-інфекцію, дослідження ферментів, бікарбонатів у дуоденальному вмісті. Автором самостійно проведені аналіз та узагальнення отриманих результатів, статистична обробка матеріалів, сформульовані основні наукові положення, висновки, практичні рекомендації, оформлена дисертація. При проведенні імунологічних досліджень здобувачем обґрунтовані мета, складений план досліджень, дана інтерпретація суті досліджуваних процесів, сформульовані висновки та практичні рекомендації. Отримані дані узагальнені у вигляді статей, методичних рекомендацій, патенту. У наукових розробках, які висвітлені в статтях, методичних рекомендаціях та опубліковані разом зі співавторами не було залучено матеріалів робіт співавторів.

Апробація результатів дослідження. Основні положення дисертації щорічно з 1996 року доповідалися на секційних засіданнях підсумкових наукових конференцій Запорізького державного інституту удосконалення лікарів. Фрагменти роботи були викладені в доповідях на науково-практичній конференції: “Еферентні методи лікування в сучасній медичній практиці” (м.Вінниця, 1996 р.) на Другому Українському тижні гастроентерологів (м.Дніпропетровськ, 1997 р.), на XIV з’їзді терапевтів України (м. Київ, 1998р.), на пленарному засіданні Української науково-практичної конференції “Тіотриазолін – підсумки та перспективи використання в медицині” (м. Запоріжжя, 2002 р.), на пленарному засіданні підсумкової наукової конференції Запорізького державного інституту удосконалення лікарів (м. Запоріжжя, 2002 р.).

Апробація дисертації відбулась на спільному засіданні співробітників кафедр гастроентерології, терапії II, сімейної медицини організації охорони здоров’я Запорізького державного інституту удосконалення лікарів 17 березня 2003 pоку.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 37 робіт, з них 20 у фахових виданнях ВАК України та 13 без співавторів. Отримано посвідчення про деклараційний патент на винахід.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 289 сторінках друкованого тексту, її основний текст займає 225 сторінок. Дисертація складається зі вступу, 7 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів досліджень, вис-новків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел. Дисерта-ція ілюстрована 54 таблицями, 21 малюнком, з них рисунків, таблиць, які займають одну сторінку - 7. Бібліографічний покажчик містить 468 джерел, з них 312 написано кирилицею та 156 - латиною.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих та методи дослідження. Для досягнення мети проведено поглиблене клініко-інструментальне обстеження 365 хворих, які були направлені у гастроентерологічне відділення 9-ї міської лікарні, базу кафедри гастроентерології Запорізького державного інституту удосконалення лікарів з діагнозом ХП. У 76,3 % (278) хворих були супутні запальні захворювання: рефлюксна хвороба стравоходу, виразкова хвороба шлунка, дванадцятипалої кишки, хронічний гастродуоденіт. Основну частину хворих склали жінки - 244 (66,8 %), чоловіків було - 121 (33,2 %). Серед обстежених переважали хворі у віці від 31 до 50 років (64,3 %). До контрольної групи увійшли 40 практично здорових осіб обох статей.

Обстеження пацієнтів включало клінічні, лабораторні та інструмен-тальні методи. Фазну гастродуоденальну моторику, фазний внутрішньопорожнинний тиск проксимальних відділів шлунково-кишкового тракту визначали ме-тодом відкритих катетерів за допомогою універсального багатоканального зонду із реєст-рацією інформації, візуально – на екрані монітору, графіч-но – на паперовій смузі поліграфа "Салют", комп’ютері.

З метою підбору дози препаратів, які знижують кислотну продукцію шлунка, на тлі прийому препаратів досліджували базальний та стимульований рН.

Фазний міжтравний тонус та пофазні зміни підшлункової залози визначали у взаємо-зв'язку з міжтравною моторикою ДПК за допомогою методу ультразвукового моніторингу на апараті "Analogic scientific" мо-делі "АSU-01 С".

Фіброгастродуоденоскопію здійснювали в лабораторії кафедри апаратом фірми "Оlympus" СIF-К2 та у спеціалізованому ендоскопічному відділенні міської клінічної лікарні №9 м. Запоріжжя. Стан слизових оболонок шлунка, ДПК оцінювали за Л.І. Аруіном (1967).

Helicobacter pylori: фарбували бактерії у цитологічних препаратах слизової оболонки, визначали за допомогою імуноферментного методу, використовували полімеразну ланцюгову реакцію (ПЛР).

У роботі застосовувалися методи пофазного графічного дослідження секреторних функцій підшлункової залози з використанням зондового моніторингу. Ферменти підшлункової залози визначалися за методом Елангера в модифікації Шатернікова (трипсин) та за нашою методикою (трипсиноподібні пептидази).

При визначенні бікарбонатів у ДПК користувалися методом зворотного титрування, окрім цього визначали бікарбонати за допомогою рН метра.

Дієнові кон’югати визначали за методом В.Б. Гаврилова зі співавторами (Гаврилов В.Б., Гаврилова А.Р., Хмара Н.Ф., 1988). Гідроперекиси ліпідів екстрагували з плазми сумішшю гептан-ізопропілового спирту. Як інгібітор вільнорадикального окислювання ліпідів при взятті крові використовували ЕДТА 1мг/мл. Результати вимірів виражали у відносних одиницях величини оптичної щільності на 1 мл плазми крові.

Концентрацію малонового діальдегіду визначали в реакції з 2-тіобарбітуровою кислотою після утворення пофарбованого тримежинового комплексу з максимумом поглинання при 532 нм, молярним коефіцієнтом екстинції 1,56 *10-5 м-1 см-1. Отримані дані розраховували на 1 мл плазми та на 1 мл еритроцитарної маси (; Суплотов С.Н., Баркова Э.Н, 1986).

Результати зіставлялися з рівнем загальних ліпідів у сироватці крові. Визначення загальних ліпідів проводилося з використанням стандартних наборів реактивів виробництва фірми Lachema (Чехословакія). Ненасичені ліпіди, жирні кислоти, фосфоліпіди та холестерин взаємодіють після гідролізу сірчаною кислотою з фосфованіловим реактивом з утворенням комплексу червоного кольору. Оптична щільність пофарбованого комплексу вимірюється на спектрофотометрі при довжині хвилі 540 нм.

Про стан антиокисних механізмів судили за активністю каталази, пероксидази, кількості SН-груп, циркулюючих імунних комплексів. Визначення активності каталази проводилося за методом М. А. Королюк зі співавторами (Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г., Токарев В.Е., 1988). Метод ґрунтується на здатності перекису водню утворювати із солями молібдену пофарбований комплекс, вимір оптичної щільності проводився на спектрофотометрі. Для визначення пероксидазної активності крові використовували метод Н. Попова, Л. Нейровської із застосуванням індигокарміну та наступною реєстрацією екстинції на спектрофотометрі при 610 нм (Попов Г., Нейровская Л., 1971). Вміст SН-груп у сироватці крові й у цільній крові визначали методом, який ґрунтується на еквівалентній взаємодії молекулярного йоду з вільними SН-групами білків та низькомолекулярних сполук (Фоломеев В.Ф.,1981). Циркулюючі імунні комплекси визначали методом ПЕГ-преципітації з виміром оптичної щільності на спектрофотометрі при довжині хвилі 450нм (Варановскиц П.В., Данилишин В.С., 1983).

У кожному конкретному випадку про стан ПОЛ судили комплексно, з огляду на всі перераховані вище показники, які характеризують перекисне окислювання.

Дослідження специфічних імуноглобулінів для виявлення TORCH-інфекції проводилися імуноферментним методом за допомогою наборів для імуноферментного аналізу фірми "Ergenics" (Ізраїль), визначали наявність, титри ІgG та ІgM (реєстраційне свідоцтво №В 1259566).

Загальноклінічні аналізи крові й сечі, біохімічні дослідження крові проводились за уніфікованими методиками дослідження в лабораторії 1 рівня акредитації.

Статистичну обробку експериментального матеріалу проводили за допомогою методів варіаційної статистики, використовуючи програму "Statistika", пакет аналізу програми "Microsoft Excel-2000". Графічні зображення будувались у програмі "Microsoft Excel-2000".

Результати дослідження, їх аналіз та обговорення.

Розробка й обґрунтування нових підходів у діагностиці хронічного панкреатиту має велике значення у теоретичному, практичному плані. Викликає інтерес пошук лабораторних тестів, які б були чутливими на ранніх стадіях ХП та при цьому мали специфічність лише для цього захворювання. Було б добре, якщо за їх результатами можна було б судити про тяжкість морфологічної картини ХП (Логинов A.C. и соавт., 1999). Дослідження ферментів підшлункової залози в дуоденальному вмісті більшою мірою відображує морфологічні порушення, порушення екскреторної функції залози.

Як показали наші спостереження, об’єм дуоденального вмісту (жовчі та змішаного з нею соку підшлункової залози), що виділяється при стимуляції, багато в чому залежить від фаз міжтравної моторики ДПК.

При дослідженні дуоденального вмісту в здорових у міжтравний період при введенні зонда в ДПК найчастіше спостерігалась друга фаза міжтравної моторики. Під час другої фази була відзначена періодичність змін у ДПК – періоди, в які у ДПК превалювала кислотність або лужність.

Періоди, які були зв'язані з надходженням кислого шлункового вмісту в ДПК, тривали від 10 до 40 хв. Середня тривалість періодів, в які у ДПК спостерігалось зниження рН, у здорових склала (15,02±0,77) хв. При викиді в ДПК соку підшлункової залози, жовчі в порожнині ДПК спостерігалась лужність. Тривалість цих періодів склала від 15 до 40 хв. Середня тривалість періодів лужності в другу фазу міжтравної моторики ДПК в здорових склала (18,40±0,62) хв. Тривалість життя ферментів або періоду, під час якого визначалась їхня активність, після їх появи у ДПК у другу фазу міжтравної моторики склала від 5 до 25 хв, у середньому 11,4 хв.

Цілком ймовірно, що періодичні зрушення рН обумовлюють фізіологічні процеси інактивації ферментів підшлункової залози у другу фазу міжтравної моторики ДПК. Ми вважаємо таку роботу шлунка, підшлункової залози та жовчного міхура фізіологічним явищем, нормальною спільною роботою панкреатобіліарної системи, шлунка в другу фазу міжтравного періоду. Цей механізм, очевидно, сприяє інактивації надлишку ферментів підшлункової залози, який існує у здорових.

Існуючі зрушення секреторної активності в ДПК не дозволяють проводити дослідження ферментів без стимуляції, збирати дуоденальний вміст у загальний посуд для подальшого визначення в ньому ферментів, бікарбонатів; тому, що періодичні зміни призводять до інактивації ферментів підшлункової залози. Наші дані збігаються з результатами інших дослідників, які вважають важливою оцінку функціонального стану підшлункової залози з використанням стимуляторів секреції (Римарчук Г.В., 1998).

Для об'єктивізації дослідження зовнішньосекреторної активності під-шлункової залози проводили стимуляцію із застосуванням подразника – соляної кислоти. Соляну кислоту вводили в ДПК через зонд по 30 мл 0,5% розчину.

Проводили повторні дослідження у здорових наприкінці першої, через 10, через 40 хв від початку другої фази міжтравної моторики. Виявлено різні варіанти відповіді на стимуляцію. У першу фазу міжтравної моторики виділень із зонда у відповідь на стимуляцію практично не спостерігалось (12,1±3,3) мл (n=7), кількість трипсину, бікарбонатів у цей час була нижчою, ніж у другу фазу міжтравної моторики. Через 10 хв від початку другої фази об’єм дуоденального вмісту у відповідь на стимуляцію у здорових склав (42,3±5,6) мл, активність трипсину склала (3,68±0,58) од*мл/хв, кількість бікарбонатів – (29,63±0,96) мг (n=11), а через 40 хв від її початку об’єм – (136,6±7,3) мл, активність трипсину – (5,42±0,26) од*мл/хв, кількість бікарбо-натів (34,24,±1,38) мг (n=12).

Різниця між показниками була статистично достовірна при порівнянні цих груп між собою (р <0,001). У відношенні кількості бікарбонатів, активності трипсину у здорових в другу фазу дуоденальної моторики, то показники активності трипсину не відрізнялись, а кількість бікарбонатів істотно відрізнялась між собою.

Таким чином, максимальний об’єм дуоденального вмісту, максимальну кількість бікарбонатів, найбільшу активність ферментів у здорових одержували, якщо стимуляція панкреатокінетиком проводилась через 40 хв від початку другої фази дуоденальної моторики (рис 1).

У хворих на ХП відзначено зменшення об’єму дуоденального вмісту (рис.1), кількості бікарбонатів, активністі ферментів. Найбільш вираженні достовірні розбіжності були відзначені через 40 хв від початку II фази моторики в ДПК.

Зниження кількості ферментів, бікарбонатів, які відокремлюються у дванадцятипалу кишку, слід віднести до ознак, які дозволяють упевнено підтвердити діагноз ХП.

У результаті проведеного дослідження запропонована власна методика забору та дослідження дуоденального вмісту [Пат. 51378 А Україна, МПК G01 №33/50 Експрес-метод визначення трипсину]. Методика припускає, що для правильної оцінки екскреції підшлункової залози бікарбонатів, ферментів у ДПК необхідно робити дослідження при стимуляції під контролем поліметричного дослідження та не раніше, ніж через 40 хв від початку другої фази моторики в ДПК. Методика відрізняється від загальноприйнятої часом забору: не раніше, ніж через 40 хв від початку другої фази міжтравної моторики. Результат упровадження методики позитивний. Запропоновано визначати кількість ферментів, бікарбонатів з обліком об'єму виділеного дуоденального вмісту, ваги пацієнтів у перерахуванні на годину. Результат, отриманий при дослідженні (одиниці активності трипсину в одному мілілітрі), множили на об'єм виділеного дуоденального вмісту, ділили на час активного виділення секрету та множили на 60 хв. Для того, щоб на кінцевий рахунок не впливала вага пацієнтів, отриманий результат ділили на вагу пацієнтів. Таким способом обчислювали кількість виділених ферментів, бікарбонатів на кілограм маси тіла та одержували дебіт ферментів на кілограм ваги пацієнтів за годину. Наводимо формулу:

Проведені порівняння активності ферментів, кількості бікарбонатів з урахуванням кількості виділеного дуоденального вмісту дозволяють виявляти екскреторну недостатність у 92 % хворих на ХП.

Наша пропозиція має істотне значення тому, що при звичайному дослідженні зовнішні прояви ХП, який протікає латентно, екзокринна недостатність підшлункової залози виявляється тільки при ушкодженні до 1/3 її паренхіми (Хазанов А.И., 1997); поставити діагноз на ранніх стадіях ХП важко (Логинов A.C. и соавт., 1999). Сьогодні існують сучасні тести: дихальний С13-тригліцеридний, С13-крохмальний тест, визначення еластази в калі, але вони виконуються без урахування фазної міжтравної моторики та не високочутливі. Практично вірогідна діагностика ХП сьогодні можлива тільки при виявленні структурних змін у підшлунковій залозі або з появою екзокринної недостатності, яка може бути більш досконало виявлена за допомогою цієї методики.

Фазні порушення внутрішньопорожнинного тиску, моторики ведуть до зміни нормальної діяльності органів травної системи, порушення стану внутрішніх органів, появи клінічних симптомів хвороби. (Витебский Я.Д., 1973; Матвиенко М.Е. и соавт., 1980; Лебедев Н.Н., 1987). Дослідження фазної моторної активності шлунка та ДПК у хворих на ХП дозволили виявити фазні зміни пластичного тонусу, моторики та зв'язані з ними клінічні симптоми хвороби, допомогли виділити параметри, які найбільш вірно характеризують фазні дискінетичні розлади гастродуоденального тонусу, тиску. До появи клінічних симптомів у хворих на ХП вели зміни амплітуди частоти скорочень, зміни базальної напруги м'язової стінки, зміни в тривалості першої, другої, третьої фаз моторики.

У клінічній картині захворювання у більшості (86 %) хворих переважав супутній больовий синдром, який, очевидно, залежав від виразності фазних моторно-евакуаторних порушень ДПК, їх тривалості, важкості перебігу основного та супутніх захворювань. Болі виникали у верхніх відділах живота, пілородуоденальній ділянці, у зоні Губергріца-Скульского, Шофара, Мейо-Робсона, виникали після їди або були постійними. При подовженні другої, третьої фази моторики частіше зустрічались скарги на інтенсивні гострі болі в епігастральній ділянці. У 72 % пацієнтів був інтенсивний больовий синдром, який мав гострий характер. Аналіз поліграфічних досліджень виявив, що ці болі виникають із збільшенням амплітуди скорочень шлунка понад 302 мм вод. ст. та ДПК понад 246 мм вод. ст. Гіпермоторика шлунка та ДПК у сполученні із больовим синдромом зустрічались у всіх групах хворих, але була характерна для хворих на ХП разом з хронічним гастритом або виразковою хворобою ДПК з підвищеною кислотоутворюючою функцією (59,9 % та 53,7 % хворих відповідно). При зниженні амплітуди скорочень до нормальних значень та нижче частота, інтенсивність, гострота больового синдрому зменшувалась. Іноді болі залишались гострими при відновленні нормальної амплітуди скорочень (5 % хворих).

При подовженні другої й скороченні третьої фази міжтравної моторики больовий синдром був представлений у хворих у вигляді розпираючого болю. Хворих турбувала гіркота в роті, здуття живота, голосне гурчання в животі. Синдром диспепсії був більш виражений у тих групах, де спостерігалось значне вкорочення третьої фази дуоденальної моторики, аж до повної її відсутності, був більш характерний для зниженої амплітуди скорочень. У таких хворих інтенсивність розпираючого болю була найбільша, хоча біль мав тупий характер. У цих випадках провідними клінічними ознаками були дуоденогастральний рефлюкс, відрижка тухлим повітрям, гіркота в роті, при посиленні якої відзначалась печія. При цьому нормокінезія (нормальна амплітуда скорочень) або гіпокінезія звичайно сполучалась із підвищенням внутрішньопорожнинного тиску й ознаками гіповаготонії.

Аналіз частоти скорочень під час другої фази моторики ДПК в антрумі показав, що диспептичний синдром частіше зустрічався у хворих із зниженою частотою скорочень шлунка (менше 5 скорочень антрума у хв) та ДПК (менше 10 скорочень у хв). Біль у цих випадках завжди носив тупий характер, був таким, що розпирає. Зниження частоти скорочень шлунка та ДПК, наявність провідного диспептичного синдрому було характерним для хворих на ХП у сполученні з хронічним гастритом при зниженій кислотоутворюючій функції шлунка, а також при наявності хронічної дуоденальної непрохідності (26,6 % та 28,8 % хворих відповідно). При збільшенні частоти скорочень ведучим був больовий синдром, що мав гострий характер, частіше реєструвався у хворих на ХП у сполученні із виразковою хворобою ДПК (71,6 % хворих).

Слід відзначити важливу роль фаз моторики в розвитку та формуванні клінічних симптомів при гастродуоденальних дискінезіях. Зміна фаз моторики гастродуоденального відділу травної системи за тривалістю, амплітудою та частотою скорочень мала певний зв'язок із розвитком больового та диспептичного синдромів. У хворих на ХП у сполученні з кислотозалежними захворюваннями (хронічним гастритом, виразковою хворобою ДПК), з підвищеною кислотоутворюючою функцією шлунка при збільшенні тривалості другої фази поряд із зростанням частоти, інтенсивності скорочень спостерігалось збільшення інтенсивності больового синдрому. Особливо різко збільшення частоти, інтенсивності скорочень у ДПК призводило до посилення інтенсивності больового синдрому у фазі регулярної моторики, що ймовірно, зв'язано з порушеннями евакуації в порожнинному органі.

Збільшення тривалості другої фази, очевидно, сприяє більш тривалому контакту кислого хімуса із слизовою оболонкою антрального відділу шлунка (де виробляється лужний секрет), більш тривалому контакту хімуса із слизовою оболонкою ДПК, яка у комплексі з панкреатичним соком та жовчю облужнює кислий шлунковий хімус. Треба вважати, що збільшення тривалості другої фази – механізм компенсаторний, необхідний для нейтралізації кислоти шлунка.

Наведені механізми, очевидно, ведуть до поломки антродуоденального гальма, до спазмів верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, до подраз-нення нервових закінчень, результатом чого є виражений больовий синдром. Посилення больового синдрому при зміні фаз моторики у великій мірі пов'язано з якісними характеристиками третьої фази, якій надається провідне значення в евакуації (Авдеев В.Т., 1984).

У разі сполучення ХП із хронічним гастритом, виразковою хворобою ДПК при підвищеній кислотоутворюючій функції шлунка спостерігалось зменшення тривалості першої фази моторики. При зменшенні тривалості пер-шої фази в клінічній картині хворих на ХП головним був диспептичний синдром, а больовий синдром був менш виражений.

Посилення больового синдрому у хворих з підвищеною та прискореною амплітудою скорочень, зміненими частотно-тимчасовими показниками напруги м'язової стінки (гіперкінезія та тахікінезія) можна пояснити збільшен-ням інтенсивності механічного подразнення нервових та больових рецепторів, які формують больовий синдром.

Що стосується змін фазного інтрагастродуоденального тиску, моторики у хворих на ХП, то зміни базального інтрагастрального тиску спостерігаються при різних типах моторики. У 59,9 % хворих на ХП при гіпермоториці реєструвалась амплітуда скорочень шлунка понад 301,6 мм вод. ст. Внутрішньопорожнинний тиск шлунка у фазі спокою становив 144,1±1,3 мм вод. ст. (t=2,64; P<0,02 при порівнянні з контрольними цифрами), а у фазі роботи – (115,1±1,9) мм вод. ст. (t=2,52, P <0,02 при порівнянні із контроль-ними цифрами). При цьому міжфазний градієнт внутрішньопорожнинного тиску зменшувався та був нижчим, ніж у здорових осіб (29,0±1,1) мм вод. ст., t=2,62, P<0,02. Ці дані показують, що в більшості хворих на ХП (59,9 %) у порівнянні з контрольними цифрами визначається підвищений внутрішньо-порожнинний тиск, підвищена міжтравна шлункова амплітуда скорочень. Підвищений базальний тиск та амплітуда скорочень є відображенням підвищеного тонусу м'язової стінки шлунка (табл. 1).

Інтрадуоденальний тиск при гіпермоториці ДПК був вищим, ніж у здорових, становив у фазі спокою (186,4±4,5) мм вод. ст., t=3,40, P <0,01, у фазі роботи – (154,7±1,1) мм вод. ст., t=8,41, P <0,001, а міжфазний градієнт тиску підвищувався до (31,7±1,1) мм вод. ст. (розходження з контрольною групою, за даними статистики, були достовірні, t=2,17, Р<0,05).

Таблиця 1

Взаємозв'язок інтрагастродуоденального тиску та фазної моторики у хворих на хронічний панкреатит.

Амплітуда скорочень у мм. вод. ст. | Середній інтрапорожнинний тиск у мм вод. ст.

Здорові особи

(n=40) | Хворі хронічним панкреатитом (n=162)

Фаза спокою | Фаза роботи | Фаза спокою | Фаза роботи

Шлунок |

Гіпермоторика

> 301,6 мм. вод. ст.

n = 97(59,9 %) | 144,1±1,3, t=2,74, P<0,02 | 115,1±1,9, t=2,52, P<0,02

МГТ =29,0±1,1, t=2,62, P <0,02

Нормомоторика

> 167,5 мм. вод. ст.

< 301,6 мм вод. ст.

n = 30(18,5 %) | 139,6±

±1,0 | 105,3±3,4,

МГТ = 34,3±1,7 | 134,0±3,4, t=1,58, P>0,05 | 100,5±5,6, t=0,73, P>0,05

МГТ = 33,5±1,8, t=0,32, P>0,05

Гіпомоторика

< 167,5 мм. вод. ст.

n = 35(21,6 %) | 128,4±3,5, t=3,08, P<0,01 | 121,7±4,5, t=2,91, P<0,01

МГТ=6,7±3,7, t=6,78, P<0,001

ДПК |

Гіпермоторика

> 245,7 мм. вод. ст.

n = 87(53,7 %) | 186,4±4,5, t=3,40 | 154,7±1,1, t=8,41

МГТ=31,7±1,1, t=2,17,

P <0,05

Нормомоторика

>145,2 мм. вод. ст.

< 245,7 мм. вод. ст.

n = 38 (23,5 %) | 162,0±

±5,6 | 134,0±2,2, МГТ = 28,0±1,3 | 154,1±2,2,

t=1,31, P>0,05 | 136,3±3,4, t=0,57, P>0,05

МГТ = 17,8±1,9, t=4,43, Р<000,1

Гіпомоторика

< 145,2 мм. вод. ст.

n = 37(22,8 %) | 138,5±1,1, t=4,12, P<0,001 | 129,6±3,4, t=1,09, P>0,05

МГТ=8,9, t=6,57, Р<000,1

Примітка. t, р у табл. 1 дані в порівнянні з контрольними величинами.

У хворих на ХП з гіпермоторикою шлунка підвищення тиску в шлунку було більшою мірою виражене під час фази спокою (у порівнянні з контрольною групою відповідно (144,1±1,3) мм вод. ст. та (139,6±1,0) мм вод. ст., Р<0,02), чим у фазі роботи, відповідно (115,1±1,9) мм вод. ст. та (105,3±3,4) мм вод. ст., Р<0,02.

Ці дані вказують на більше підвищення інтрагастрального тиску у хворих на ХП у фазі спокою, ймовірно, зв'язане з великою тонічною напругою м'язової стінки, ніж у фазі роботи. Підвищений інтрагастральний тиск у хворих на ХП у фазі спокою навіть у фазі роботи не знижувався до рівня напруги м'язової стінки шлунка здорових.

Аналогічні взаємозв'язки гіпермоторики та внутрішньопорожнинного фазного тиску ДПК були виявлені у 53,7 % хворих на ХП при порівнянні з фазною моторикою здорових. Інтрадуоденальний тиск у фазі спокою стано-вив відповідно (186,4±4,5) мм вод. ст. проти (162,0±5,6) мм вод. ст. (Р<0,05) та у фазі роботи; (157,7±3,3) мм вод. ст. проти (134,0±2,2) мм вод. ст. (Р<0,01) у здорових. Тобто, в ДПК при її фазній гіпермоторній дискінезії відзначались більш високі, ніж у здорових, показники інтрадуоденального тиску. При цьому тиск у фазі спокою підвищувався значно більше, ніж у фазі роботи.

У 21,4 % хворих амплітуда скорочень шлунка та у 22,8 % амплітуда скорочень ДПК не перевищувала відповідно 167,5 мм вод. ст. та 145,2 мм вод. ст.

Таке порушення, як фазна гіпомоторна дискінезія шлунка та ДПК виявлено у 20 % хворих на ХП. У цих хворих були виявлені низькі значення показника міжфазового градієнта тиску в порівнянні з контрольними цифрами (6,7±1,1) мм вод. ст. у шлунку та (8,9±2,2) мм вод. ст. у ДПК, Р<0,01. Зменшення градієнта тиску, очевидно, пов'язане із зниженням фазного тонусу гастродуоденальної м'язової стінки, сприяє зниженню амплітуди скорочень. Низький м'язовий тонус призводить до виникнення низького внутрішньопо-рожнинного тиску та низької амплітуди скорочень.

Фазний гастродуоденальний фазний тиск у хворих на ХП з гіпермоторною дискінезією шлунка (22,2 % хворих) та ДПК (16 % хворих) статистично не відрізнявся від фазного тиску у здорових (Р >0,05). Ці дані виявляють, що при збільшенні амплітуди скорочень фазний тиск може бути нормальним, а тиск у фазі роботи досить добре знижується (див. табл. 1), розходження з фазою спокою статистично достовірні (Р <0,05).

Не перевищувала нормальні величини амплітуда скорочень ДПК у 18,5 % хворих та амплітуда скорочень шлунка та у 23,5 % хворих.

Таким чином, у хворих на ХП спостерігались різноманітні порушення тривалості фаз моторики, інтрагастродуоденального тиску, амплітуди скоро-чень як у бік зменшення, так і у бік збільшення, що обумовлювало розвиток дискінетичних розладів.

При загостренні ХП поза залежністю від типу фазної моторики (у всіх хворих) спостерігалась активація процесів ПОЛ. Це виражалось в зниженні рівня загальних ліпідів, у зв'язку з їхнім підвищеним споживанням та підвищеним вмістом малонового діальдегіду, дієнових кон’югатів, кетонів у порівнянні з нормальними показниками. Різниця у вмісті кінцевих (малонового діальдегіду) та проміжних (дієнових кон’югатів) продуктів окислювання ліпідів у хворих, здорових була статистично достовірна (Р<0,001). У період загострення хвороби спостерігалось зниження активності антиперекисної системи захисту – зниження активності каталази сироватки та пероксидази еритроцитів (Р<0,001). У зв'язку з активацією ПОЛ зменшувалась кількість вільних сульфгідрильних груп у сироватці, еритроцитах, збільшу-валась кількість циркулюючих імунних комплексів (Р<0,001).

При порівнянні кількості загальних ліпідів та їхніх похідних – малонового діальдегіду сироватки, еритроцитів, дієнових кон’югатів, кетонів у хворих з різними типами моторики після лікування в усіх групах відзначені позитивні зрушення. Позитивні зрушення виражались в зниженні активності ПОЛ. Це супроводжувалось достовірним збільшенням кількості загальних ліпідів у сироватці (Р<0,001), зниженням кількостей кінцевих та проміжних продуктів розпаду загальних ліпідів (малонового діальдегіду Р<0,001, дієнових кон’югатів Р<0,001), у менший мірі кетонів.

Направлені в один бік зрушення, спочатку посилення процесів ПОЛ при загостренні, потім їх нормалізація при поліпшенні самопочуття після лікування при всіх без винятку типах моторики, свідчать про те, що зміни активності ПОЛ, ймовірно, більшою мірою пов'язані із станом пацієнтів, ніж з типами моторики.

У зв'язку з наведеними даними, важливо відзначити, що більш швидке відновлення антиоксидантних систем, нормалізація процесів ПОЛ відзначені у групі хворих з гіпермоторикою шлунка, ніж у групах пацієнтів з нормо- та гіпомоторикою ДПК (Р<0,001). Ми пов'язували ці дані з більшими можливостями відновлення системи гомеостазу в цій групі хворих у порівнянні з іншими.

Застосування препаратів з імуномодулюючою дією у хворих на хронічний панкреатит з дискінетичними розладами. Наявність дискінезій шлунково-кишкового тракту визначає необхідність з’ясування дії на фазну моторику рН лікарських засобів, які застосовуються для цієї групи хворих. Дослідження препаратів необхідне, з одного боку, з метою вивчення їхнього лікувального впливу, а з іншого – для обґрунтування корекції несприятливих впливів цих препаратів на шлунково-кишковий тракт. З урахуванням прове-деної терапії досліджували вплив циклоферона, тіотриазоліна на фазну моторику шлунка та ДПК. Дослідження циклоферона, тіотриазоліна було обґрунтоване попередніми спостереженнями, які показали здатність цих препаратів впливати на фазну моторику шлунка, ДПК, змінювати фазну амплітуду скорочень, тривалість фаз моторики, впливати на рН шлунка, екскреторну, екболічну функції підшлункової залози.

Одноразове введення тіотриазоліна впливало на тривалість фаз, амплітуду фазної моторики шлунка та ДПК у хворих на ХП. Дія тіотриазоліна була спрямована на нормалізацію фаз моторики в ДПК.

Зменшена до введення препарату тривалість першої фази гастродуоде-нальної моторики збільшувалась до нормальних значень у 17,64 % хворих. Не змінювалась нормальна за тривалістю перша фаза гастродуоденальної моторики під впливом тіотриазоліна в 29,41 % пацієнтів. У 52,94 % обстежених тривалість I фази гастродуоденальної моторики зменшувалася, але її тривалість не ставала меншою від нормальних значень.

Під впливом тіотриазоліна збільшена за тривалістю друга гастродуоде-нальна фаза збільшувалась в 70,59%, зменшувалась до норми в 29,41 % пацієнтів. У 23,53 % пацієнтів тіотриазолін не впливав на тривалість нормальної за тривалістю другої гастродуоденальної фази.

Призначення тіотриазоліна впливало на тривалість третьої фази гастро-дуоденальної моторики, вона збільшувалась в 58,82% пацієнтів, рідше спостерігалось її зменшення до рівня норми (23,07 % хворих). Скорочена до введення препарату фаза регулярних скорочень у 11,76 % хворих нормалізувалась. При нормальній тривалості третя фаза моторики в 29,41% пацієнтів не змінилась.

Щодо спрямованості дії тіотриазоліна слід відзначити, що частіше спостерігалось збільшення тривалості фази роботи шлунка (у 57,14 % хворих), тривалості фази регулярної