ЛУГАНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ТЮРІНА СВІТЛАНА МИКОЛАЇВНА

УДК 616.12-005.4: 616.233 – 002

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ КОРЕКЦІЇ ПОРУШЕНЬ СИНТЕЗУ ОКСИДУ АЗОТУ ПРИ ЛІКУВАННІ ХВОРИХ НА СТЕНОКАРДІЮ НАПРУГИ НА ТЛІ ХРОНІЧНОГО ОБСТРУКТИВНОГО БРОНХІТУ

14.01.02 – внутрішні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Луганськ – 2003

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті ім. М. Горького МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Коломієць Вікторія Володимирівна, Донецький державний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, професор кафедри внутрішніх хвороб № 2.

Офіційні опоненти:

член-кор. АМН України, доктор медичних наук, професор Синяченко Олег Володимирович, Донецький державний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб № 1;

доктор медичних наук, професор Фуштей Іван Михайлович, Запоріжзький державний інститут удосконалення лікарів МОЗ України, завідувач кафедри терапії № 2.

Провідна установа:

Київська медична академія післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика МОЗ України, кафедра кардіології та функціональної діагностики.

Захист відбудеться “20” червня 2003 року о 800 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради К 29.600.01 при Луганському державному медичному університеті МОЗ України (91045, м. Луганськ, кв. 50-річчя Оборони Луганська, 1).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Луганського державного медичного університету (91045, м. Луганськ, кв. 50-річчя Оборони Луганська, 1).

Автореферат розісланий “19” травня 2003 року.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради, доктор медичних наук,

професор Коломієць В. І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Серцево-судинні захворювання є основною причиною смертності населення України (Мала Л. Т. і співавт., 1999). Провідне місце в структурі цієї патології посідає ішемічна хвороба серця (ІХС), яка є найбільш частою причиною втрати трудових ресурсів у нашій країні (Амосова К. М., 1998; Дзяк Г. В. і співавт., 2000). Так, смертність від ІХС дорівнює 476,0 на 100 000 населення, що більш ніж у 4 рази вище аналогічного показника в Євросоюзі. Щорічно реєструється понад 500 000 нових випадків цього захворювання (Лутай М. І., Дорогий А. П., 2002). Хронічний обструктивний бронхіт (ХОБ) також є вельми розповсюдженою хворобою (Ковальчук Р. М. і співавт., 2003; Hurd S., 2000). Захворюваність на ХОБ постійно зростає і складає в дорослій популяції України 25-30% (Фещенко Ю. І., 2002). Такі фактори ризику, як паління і літній вік, є спільними для обох захворювань (Barbera J. і співавт., 2001). Тому постійно збільшується кількість випадків сумісного перебігу ІХС і ХОБ. Наприклад, серед літніх осіб ІХС на тлі ХОБ діагностується в 62% (Полівода С. М. і співавт., 1998). Невипадково сумісний перебіг ІХС і ХОБ називають “хворобою століття” (Козлова Л. І. і співавт., 2001).

Актуальність теми. Лікування ІХС з супутнім ХОБ є вкрай складною проблемою клінічної медицини (Терещенко С. М. і співавт., 2000). З одного боку, в-?дреноблокатори, базисні засоби лікування ІХС, викликають погіршення бронхіальної прохідності й тому протипоказані при ХОБ (Чучалін О. Г., 1998). З іншого боку, необхідні для терапії ХОБ ?-адреноміметики, М-холіноблокатори і метилксантини підвищують ризик виникнення інфаркту міокарда в пацієнтів з ІХС (Au D. і співавт., 2000). Проте виключення ?-адреноблокаторів з терапії хворих на ІХС і супутній ХОБ зумовлює підвищення ризику їхньої смерті на 40%, а відмовлення від використання бронходилататорів спричинює прогресування дихальної недостатності (Gottlieb S. і співавт., 1998). Отже, необхідна розробка таких засобів терапії, використання яких було б патогенетично обґрунтовано при обох захворюваннях (Altose M., 2003). Одним з таких спільних патогенетичних механізмів при ІХС і ХОБ є порушення синтезу оксиду азоту (NO) в організмі. Недостатня продукція NO, по-перше, викликає ендотеліальну дисфункцію коронарних артерій і тим самим погіршує перебіг ІХС, а по-друге, зменшує бронхіальну прохідність при ХОБ (Коваленко В. М. і співавт., 2002; Синяченко О. В., Звягіна Т. В., 2001). Це дозволяє припустити, що у хворих на ІХС з супутнім ХОБ засобами вибору можуть бути препарати, що збільшують утворення NO в організмі. До них належать стимулятор синтезу NO в-адреноблокатор небіволол і субстрат синтезу NO L-аргінін (Blum A. і співавт., 2000; Wolf S. і співавт., 2003). Водночас такі донатори NO, як органічні нітрати, не виявляють високої ефективності при лікуванні ХОБ (Hart C., 1999). Причиною цього може бути недостатня концентрація препаратів у бронхах після їх проходження через печінку (Метелиця В. І., 2002). Тому не можна виключити, що найбільш оптимальним шляхом уведення органічних нітратів у хворих на ІХС з супутнім ХОБ є інгаляційний, який забезпечує безпосередню доставку препаратів до бронхів.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалася відповідно до основного плану НДР Донецького державного медичного університету ім. М. Горького і є фрагментом планової наукової теми “Розробка ефективних методів лікування артеріальної гіпертензії та ішемічної хвороби серця з супутнім хронічним обструктивним бронхітом” (№ держреєстрації 0100U000009). Дисертант є співвиконавцем роботи.

Мета і задачі дослідження. Метою роботи є поліпшення лікування, якості життя і підвищення толерантності до фізичного навантаження у пацієнтів зі стенокардією напруги на тлі ХОБ шляхом розробки ефективних методів корекції порушень спільних механізмів вазо- і бронходилатації, які пов'язані зі зниженням синтезу NO.

Відповідно до цього були сформульовані наступні задачі:

1. Вивчити особливості клініко-функціонального перебігу стенокардії напруги на тлі ХОБ і визначити вплив порушень функції зовнішнього дихання на тяжкість ІХС.

2. Встановити значення NO в патофізіологічному механізмі формування обструктивного синдрому і прогресуванні стенокардії напруги при сполученій патології.

3. Дослідити вплив попередника синтезу NO L-аргініну на ендотеліальну дис-функцію, функцію зовнішнього дихання, клінічний перебіг захворювання і толерантність до фізичного навантаження у пацієнтів зі стенокардією напруги на тлі ХОБ.

4. Дати порівняльну оцінку впливу різних форм уведення органічних нітратів у гострому лікарському тесті (ГЛТ), а також на тлі курсового прийому на ендотеліальну дисфункцію, функцію зовнішнього дихання, клінічний пере-біг захворювання, толерантність до фізичного навантаження і якість життя у пацієнтів зі стенокардією напруги на тлі ХОБ.

5. Оцінити ефекти курсового прийому ?-адреноблокатора небівололу на ендо-теліальну дисфункцію, функцію зовнішнього дихання, клінічний перебіг захворювання, якість життя і толерантність до фізичного навантаження у пацієнтів зі стенокардією напруги на тлі ХОБ.

Об’єкт дослідження – патогенез стенокардії напруги на тлі ХОБ.

Предмет дослідження – клініко-функціональний перебіг, вплив порушення синтезу NO на тяжкість стенокардії напруги з супутнім ХОБ і можливість його корекції.

Методи дослідження – клінічні (розпитування, безпосереднє фізичне обстеження, вимірювання артеріального тиску), опитування про якість життя та про добову кількість нападів стенокардії напруги і прийнятих таблеток нітрогліцерину, вивчення функції ендотелію судин за допомогою ультразвукового визначення ступеня ендотелійзалежної вазодилатації на тлі реактивної гіперемії (РГ), спектрофотометричне вимірювання сумарної концентрації нітратів і нітритів крові (NOX), спірографія, пневмотахографія, велоергометрія.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше вивчено спільний па-тогенетичний механізм розвитку стенокардії напруги і ХОБ – порушення синтезу NO. Уточнені особливості бронхообструктивного синдрому при стенока-рдії напруги на тлі ХОБ. Підтверджено, що при поєднанні стенокардії напруги з ХОБ додатково збільшується ендотеліальна дисфункція та погіршується клінічний перебіг захворювання, формується обструкція великих повітроносних шляхів. Вперше розроблено патогенетично обґрунтовану терапію стенокардії напруги з супутнім ХОБ, що заснована на корекції порушень синтезу NO. Вперше доведено, що у хворих на стенокардію напруги з супутнім ХОБ ком-біноване (пероральне та інгаляційне) введення донаторів NO органічних нітратів більш ефективне, ніж їх пероральний прийом. Встановлено, що включення до терапії попередника синтезу NO L-аргініну поліпшує бронхіальну прохідність, зменшує ступінь ендотеліальної дисфункції та оптимізує клінічний перебіг стенокардії напруги на тлі ХОБ. Обґрунтовано використання ?-адреноблокатора небівололу, який стимулює синтез NO, в терапії хворих на стенокардію напруги з супутнім ХОБ.

Практичне значення отриманих результатів. Розроблені методики комбінованого (перорального та інгаляційного) введення органічних нітратів для лікування хворих на стенокардію напруги з супутнім ХОБ. Запропоновано і доведено клінічну ефективність (антиангінальну і бронходилатуючу) використання L-аргініну в лікуванні стенокардії напруги з супутнім ХОБ. Доведена доцільність і безпечність призначення ?-адреноблокатора небівололу хворим на стенокардію напруги з супутнім ХОБ.

Матеріали дисертаційної роботи впроваджено в практику Центральної міської клінічної лікарні № 3 м. Донецька, Донецької обласної клінічної лікарні професійних захворювань, Інституту невідкладної і відновної хірургії АМН України, Вінницького обласного спеціалізованого диспансеру радіаційного захисту населення, а також у педагогічний процес Донецького, Вінницького і Запорізького медичних вузів.

Особистий внесок здобувача. Внесок здобувача в отримані результати досліджень є основним і складається з підбору і обстеження хворих на стенокардію напруги з супутнім ХОБ, визначення NOX, ультразвукового дослідження ендотелійзалежної та ендотелійнезалежної дилатації плечової артерії, вивчення функції зовнішнього дихання, проведення велоергометричної проби (ВЕМ), оцінки якості життя хворих. Здобувач самостійно провів аналіз отриманих даних, статистичну обробку результатів і впровадження їх у практику. Дисертантом не були використані результати та ідеї співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Дисертаційна робота апробована на спільному засіданні кафедр внутрішніх хвороб № 2 і № 1, пропедевтики внутрішніх хвороб № 1 і № 2 Донецького державного медичного університету ім. М. Горького (грудень, 2002 р.) Основні положення дисертаційної роботи обговорені на науково-практичній конференції студентів та молодих вчених (Донецьк, 2001), об'єднаному пленумі правління Українського наукового товарис-тва кардіологів та Асоціації лікарів-інтерністів (Київ, 2001), Республіканській науково-практичній конференції “Роль первичной и вторичной профилактики основных терапевтических заболеваний в улучшении качества жизни” (Хар-ків, 2001), IV Всеукраїнській науково-практичній конференції “Новое в кли-нической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов” (Харків, 2002), ІІІ Міжнародній медичній конференції студентів та молодих вчених “Medicine-Health – XXI Centure” (Дніпропетровськ, 2002), ІІ та ІІІ Російському національному конгресі кардіологів (Москва, 2001; С.-Петербург, 2002), ІІІ конгресі кардіологів тюркоязичних країн (Бішкек, 2002), Х Альпійському конгресі кардіологів (Австрія, Відень, 2002).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 16 наукових праць, серед яких 5 журнальних статей і 11 робіт у збірках. 3 роботи у фахових виданнях, визнаних ВАК України, є одноосібними.

Структура і обсяг дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 188 сторінках тексту, складається зі вступу, 6 розділів (у тому числі огляду літератури, матеріалів і методів, 4 розділів власних досліджень), аналізу та узагальнення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, який на 30 сторінках містить 281 найменування (68 кирилицею і 213 латиницею). Роботу ілюстровано 22 таблицями і 12 рису-нками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріал і методи дослідження. Обстежено 112 хворих на стенокардію напруги на тлі ХОБ у віці від 39 до 66 років (у середньому 49,81,4 року). Серед пацієнтів було 45 жінок і 67 чоловіків. У 11 хворих була діагностована стенокардія напруги IІ функціонального класу (ФК), у 67 – ІІІ ФК, у 34 – ІV ФК (середній ФК склав 3,210,06 ум. од.) Як супутня патологія у всіх хворих мав місце ХОБ: у 22 пацієнтів – легкого перебігу, у 73 – перебігу середньої важкості, у 17 – важкого перебігу. Крім того, обстежено 40 хворих на стенокардію напруги без супутньої патології, які склали групу порівняння, що була співставною за віком, статтю і ФК стенокардії напруги з основною групою.

Визначення NOX здійснювали за допомогою реактиву Гріса спектрофо-тометричним методом на апараті “СФ-4А”. Для оцінки вираженості ендотеліальної дисфункції кровоносних судин проводили ультразвукове дослідження в режимі двомірного сканування плечової артерії (ПА) на тлі проби з РГ за допомогою сонографічної системи “Aloka SSD 870” з фазованим датчиком з частотою 7 МГц. ВЕМ проводили на апараті “Simens EM 840” у вертикальному положенні пацієнта. Функцію зовнішнього дихання вивчали на комп'ютерному спірографі і пневмотахографі “Сфера 4.0.”, за допомогою якого реєстрували життєву ємність легень (ЖЄЛ) і форсовану ЖЄЛ (ФЖЄЛ). За спірограмою розраховували об'єм форсованого видиху за першу секунду (ОФВ1), індекс Тіфно (співвідношення ОФВ1/ЖЄЛ), а також максимальні об'ємні швидкості в момент видиху 25% ФЖЄЛ (МОШ25%), 50% ФЖЄЛ (МОШ50%), 75% ФЖЄЛ (МОШ75%). Для дослідження якості життя па-цієнтів використовували адаптований до умов дослідження спеціалізований опитувальник хворих на стабільну стенокардію SAQ (Seattle Angina Questionnaire). Крім того, вели щоденний облік кількості ангінозних нападів і споживаних таблеток нітрогліцерину.

Лікування хворих проводили препаратами ізосорбіду динітрату (“Карді-кет-ретард” та “Ізокет” фірми “Schwarzpharma”, Німеччина), небівололом (“Небілет” фірми “Berlin-Chemie (Menarini Group)”, Німеччина) і цитраргініном (фірми “Лабораторія Лафаль”, Франція), який в печінці перетворюється на L-аргінін. Призначення ізосорбіду динітрату здійснювали перорально та інгаляційно. В ГЛТ використовували нітрогліцерин (таблетована форма “Нітрогліцерин-Нікомед” фірми “Nycomed Danmark”, Данія; розчин для ін'єкцій фірми “Борщаговський ХФЗ”, Україна; “Нітромінт” фірми “Egis”, Угорщина).

ГЛТ проводили ранком натщесерце. Після оцінки вихідного стану здійснювали ГЛТ з різними формами нітрогліцерину. В перший день пацієнтам сублінгвально вводили таблетований нітрогліцерин (500 мкг). Через добу сублінгвально вводили спрей нітрогліцерину (400 мкг). Ще через добу інгаляційно вводили розчин нітрогліцерину (1 мл 0,1%-го розчину препарату, розведеного в 9 мл дистильованої води).

L-аргінін у вигляді 10 мл розчину цитраргініну, який містить, крім нейтра-льного цитрату аргініну в кількості 1,0 г, також по 0,5 г бетаїну і гідрохлориду бетаїну, призначали усередину по 10 мл 5 разів на день. Перед прийомом вміст кожної ампули розчиняли в 100 мл води. До і після 5-денного курсу оцінювали функцію зовнішнього дихання, проводили ВЕМ, вивчали NOX.

На тлі курсового прийому ізосорбіду динітрату і небівололу реєстрували динаміку функції зовнішнього дихання, дилатації ПА на тлі РГ, ВЕМ, показників NOX, параметрів якості життя, кількості ангінозних приступів і прийнятих таблеток нітрогліцерину протягом доби. Ізосорбіду динітрат обстежувані приймали протягом 7 днів у дозі 60 мг на добу. При цьому частина хворих усю добову дозу препарату приймала перорально. Іншій частині пацієнтів ту ж дозу ізосорбіду динітрату призначали як перорально (40 мг), так й інгаляційно (20 мг). Небіволол хворі приймали в дозі 5 мг на добу, усередину, протягом 14 днів.

Інгаляційне введення препаратів здійснювали за допомогою ультразвукового інгалятора “УИИП-1”.

Отримані результати оброблені статистично з використанням кореляційного аналізу, що проводився на персональному комп'ютері з застосуванням стандартних пакетів програми “Biostatistics 4.05” (McGraw Hill, США). Дані наведені у вигляді M±m.

Результати досліджень та їх обговорення. Наявність ХОБ зумовлює більшу тяжкість перебігу стенокардії напруги. Так, у пацієнтів з ІХС на тлі ХОБ в порівнянні з хворими без ХОБ ангінозні напади виникали при меншому фі-зичному навантаженні: порогова відстань ходи при стенокардії ІІ ФК на тлі ХОБ була на 8711 м менша, ніж при стенокардії ІІ ФК без супутнього ХОБ (р=0,002); при ІІІ ФК ця дистанція була меншою на 597 м (р=0,005); в умовах IV ФК – на 215 м (р=0,036). Крім того, протягом доби пацієнти з ІХС і ХОБ на відміну від пацієнтів з ІХС без ХОБ відмічали більшу частоту ангінозних нападів (3,60,3 і 2,40,2 відповідно, р=0,022), внаслідок чого вони приймали більшу кількість таблеток нітрогліцерину (4,80,3 і 3,10,3 відповідно, р=0,002). У пацієнтів зі стенокардією напруги на тлі ХОБ спостерігались ознаки, відсутні у хворих без ХОБ. Ці симптоми були зумовлені або безпосередньо ХОБ, або його ускладненнями. Зокрема, на користь хронічного бронхіту свідчили кашель з харкотинням; про розвиток бронхіальної обструкції – експіраторний характер задишки, жорсткий відтінок везикулярного дихання, подовження видиху, свистячі хрипи; про формування дихальної недостатності – суб'єктивні (скарги на утруднення при диханні) та об'єктивні (збільшення частоти дихання (ЧД), участь в акті дихання допоміжної мускулатури, парадоксальне дихання і брадипное при стомленні респіраторних м'язів) ознаки задишки, а також в окремих випадках дифузний ціаноз; про наявність емфіземи легень – емфізематозна грудна клітка, вибухання надключичних ямок, коробковий відтінок перкуторного звуку; про розвиток пневмосклерозу – запалі межреберні проміжки. Обструктивна дихальна недостатність мала кардіотоксичну дію, внаслідок чого у хворих на ІХС і ХОБ частіше, ніж у хворих на ІХС без ХОБ, зустрічались тахікардія та екстрасистолія або фібриляція передсердь (на 9,1%, р=0,034 і на 37,7%, р<0,001 відповідно), а також був вищим рівень середнього артеріального тиску (на 13,52,1 мм рт. ст., р=0,048). Серед пацієнтів з ХОБ було 5 осіб з тяжким загальним станом, що зумовлювався переважно дихальною недостатністю, хоч певну роль відігравали й інші клінічні особливості (більш тяжкий ангінозний синдром, ознаки ХОБ і його ускладнень, прояви кардіотоксичної дії гіпоксемії), відсутні у пацієнтів без ХОБ.

При ХОБ погіршується толерантність до фізичного навантаження, про що свідчить порівняння порогової потужності навантаження (ППН) (табл. 1). При стенокардії напруги ІІ ФК ХОБ погіршував толерантність до фізичного навантаження на 15,2% (р=0,003); при ІІІ ФК – на 24,7% (р<0,001); при ІV ФК – на 19,5% (р=0,001). ХОБ лімітує виконання фізичного навантаження внаслідок більш частого розвитку задишки та ішемічних змін у міокарді, які часто мають безбольовий перебіг. Самооцінка якості життя у пацієнтів з ХОБ була вдвічі гіршою. Це зумовлено більш вираженим ангінозним синдромом та пов'язаними з ним психологічними проблемами.

Таблиця 1

Показники толерантності до фізичного навантаження, якості життя, ендотеліальної функції судин і функції зовнішнього дихання у пацієнтів зі стенокардією напруги на тлі хронічного обструктивного бронхіту і без супутньої патології (Mm)

Показники | Групи обстежених

Хворі на стенокар-

дію напруги без

ХОБ (n=40) | Хворі на стенокар-дію напруги на тлі ХОБ (n=112)

ППН, Вт | 66,82,7 | 50,62,0*

Якість життя, бали | 11,61,2 | 23,01,4*

Зміна діаметра ПА при РГ, % | + 11,70,8 | + 7,70,8*

NOX, мкМ/л | 55,92,1 | 32,91,2*

МОШ25%, л/с | 6,650,15 | 3,190,10*

МОШ50%, л/с | 4,410,13 | 2,420,07*

МОШ75%, л/с | 2,000,04 | 0,960,03*

ОФВ1, л | 2,770,06 | 1,810,04*

Примітка. * – величина статистично достовірно відрізняється від аналогічного показника у пацієнтів зі стенокардією напруги без ХОБ, р<0,05.

ХОБ у хворих на ІХС спричинює більш виражену дисфункцію ендотелію, ніж у пацієнтів зі стенокардією напруги без ХОБ. У пацієнтів зі стенокардією напруги з супутнім ХОБ при проведенні проби з РГ діаметр ПА підвищився на 0,280,02 мм, що на 4,0% менше ніж у пацієнтів зі стенокардією напруги без ХОБ, у яких зміна діаметра ПА на тлі РГ складала 0,450,03 мм. Про додаткове зменшення ендогенної продукції NO у хворих на ХОБ також свідчить менший рівень у них NOX.

При стенокардії напруги на тлі ХОБ відмічалось порушення функції зовнішнього дихання переважно за обструктивним типом. Водночас у хворих на стенокардію напруги без ХОБ розлади дихання були відсутні. Про бронхіальну обструкцію у пацієнтів з ХОБ свідчать зниження ФЖЄЛ при збереженій ЖЄЛ, а також зменшення в порівнянні з індивідуальною нормою ОФВ1 на 25,0% та індексу Тіфно на 19,3%.

Таблиця 2

Зміни показників функції зовнішнього дихання у хворих на стенокардію напруги з супутнім хронічним обструктивним бронхітом на тлі лікування (Mm)

Групи обстежених | ОФВ1, л | МОШ25%,

л/с | МОШ50%, л/с | МОШ75%, л/с

Хворі на стенокардію напруги

ІІ ФК на

тлі ХОБ | до терапії, n=11 | 1,960,05 | 3,830,09 | 2,390,07 | 0,830,02

L-аргінін, n=10 | 2,230,08# | 4,100,10# | 2,450,06 | 0,950,04#

ізосор-біду динітрат | пероральний прийом,

n=6 | 2,080,06 | 3,970,11 | 2,440,08 | 0,850,02

пероральний та інгаляційний прийом,

n=8 | 2,20

0,08#,& | 4,14

0,17 | 2,47

0,08 | 0,93

0,03#,&

небіволол, n=11 | 2,120,07 | 4,220,14# | 2,360,05 | 0,880,03

Хворі на стенокардію напруги

ІІІ ФК на тлі ХОБ | до терапії, n=67 | 1,780,04 | 3,310,10 | 2,370,07 | 1,000,03

L-аргінін, n=20 | 2,030,06# | 3,790,11# | 2,340,07 | 1,160,05#

ізосор-біду динітрат | пероральний прийом,

n=18 | 1,850,05 | 3,430,12 | 2,370,06 | 1,050,02

пероральний та інгаляційний прийом, n=31 | 1,99

0,07#,& | 4,01

0,13#,& | 2,41

0,07 | 1,13

0,04#,&

небіволол, n=32 | 1,870,04 | 3,520,11 | 2,390,08 | 1,080,04

Хворі на стенокардію напруги

ІV ФК на тлі ХОБ | до терапії, n=34 | 1,850,06 | 2,740,10 | 2,530,07 | 0,920,02 | L-аргінін, n=15 | 2,110,08# | 2,920,11 | 2,580,06 | 1,010,03# | ізо-сор-біду диніт-рат | пероральний прийом,

n=9 | 1,920,07 | 2,750,09 | 2,570,07 | 0,960,03 | пероральний та інгаляційний прийом, n=24 | 2,07

0,08#,& | 3,48

0,12#,& | 2,67

0,08 | 1,02

0,03#,& | небіволол, n=19 | 1,980,07 | 2,850,09 | 2,540,08 | 0,950,02 | Примітки:

1. # – статистично достовірно в порівнянні з аналогічним показником до проведення терапії, р<0,05.

2. & – статистично достовірно в порівнянні з аналогічним показником на тлі терапії пероральною формою ізосорбіду динітрату, р<0,05.

Відсутність бронхіальної обструкції у пацієнтів зі стенокардією напруги без ХОБ підтверджувалась нормальними величинами ОФВ1 та індексу Тіфно, що були в середньому на 34,7% і 19,6% більшими, ніж аналогічні параметри в основній групі (р=0,014 і р<0,001 відповідно). На рівень бронхообструкції при стенокардії напруги на тлі ХОБ вказувало зменшення МОШ75%, який відображає прохідність дрібних повітроносних шляхів, на 54,6%. Проте у цих хворих також мало місце зменшення МОШ25% на 53,5%, що свідчило про обструкцію і на рівні великих бронхів. Аналіз змін швидкісних показників при різних ФК стенокардії напруги виявив залежність лише величини МОШ25% від тяжкості перебігу ІХС (табл. 2).

Так, при стенокардії напруги ІІІ ФК показник МОШ25% був на 0,520,04 л/с меншим, ніж при ІІ ФК (р=0,043); при ІV ФК величина МОШ25% була меншою в порівнянні з аналогічною при ІІІ ФК на 0,570,03 л/с (р<0,001). Таким чином, обструкція середніх і дрібних бронхів не пов'язана з тяжкістю ІХС, тимчасом як прохідність великих бронхів зменшується при погіршенні перебігу ІХС.

Для розшифровки патогенезу бронхообструкції у пацієнтів з ІХС на тлі ХОБ були зіставлені швидкісні показники і NOX: між СОШ25-75%, МОШ50% і МОШ75% зв'язок був практично відсутнім (коефіцієнт кореляції r складав відповідно +0,122, –0,062, –0,104, р>0,05 для всіх зіставлень). Водночас між показником МОШ25% і NOX мав місце достовірний зв'язок, який був тим щільніший, чим тяжчий був перебіг стенокардії напруги (r=+0,291 при ІІ ФК, +0,332 при ІІІ ФК, +0,375 при IV ФК, р<0,05 для всіх зіставлень). Отже, обструкція середніх і дрібних бронхів не залежить від рівня синтезу NO в організмі хворих, тимчасом як обструкція великих бронхів таку залежність має: чим меншим є синтез NO в організмі хворих, тим гіршою є прохідність крупних бронхів.

Як свідчать дані, наведені в таблиці 2, під впливом L-аргініну збільшились показники, які характеризують прохідність бронхів, в тому числі дрібних, (при ІІ ФК – ОФВ1 на 12,5%, р=0,017, МОШ75% на 11,8%, р=0,011; при ІІІ ФК – ОФВ1 на 13,1%, р=0,011, МОШ75% на 12,0%, р=0,011; при ІV ФК – ОФВ1 на 13,7%, р=0,017, МОШ75% на 10,8%, р=0,012). При цьому поліпшувалась і прохідність крупних бронхів (при ІІ ФК приріст МОШ25% дорівнював 12,0%, р=0,043; при ІІІ ФК – 14,5%, р<0,001). При ІV ФК приріст показника був недостовірним, імовірно, через нездатність клітин до утилізації субстрату синтезу NO на тлі тяжкої дисфункції ендотелію та гіпоксії. МОШ50% не змінювався, що вказує на відсутність впливу L-аргініну на тонус дихальних шляхів середнього калібру. Таким чином, бронходилатуючі ефекти L-аргініну відносно дрібних бронхів не залежать від тяжкості перебігу стенокардії напруги, тимчасом як його вплив на великі бронхи залежить від ФК стенокардії, а отже, від стану синтезу NO в організмі хворих. Дійсно, була виявлена досить помітна кореляція поміж вихідним рівнем NOХ і величиною приросту МОШ25% (r=–0,352, р<0,05). Між іншими показниками функції зовнішнього дихання і NOХ зв'язок не був знайдений.

Таблиця 3

Зміни показників толерантності до фізичного навантаження, якості життя і

ендотеліальної функції судин у хворих на стенокардію напруги з супутнім хронічним обструктивним бронхітом на тлі лікування (Mm)

Групи обстежених | ППН, Вт | Якість

життя,

бали | Зміна діаметра ПА при РГ, % | NOX, мкМ/л

Хворі на стенокардію напруги

ІІ ФК на тлі ХОБ | до терапії, n=11 | 78,42,6 | 14,40,6 | +11,20,9 | 44,13,5

L-аргінін, n=10 | 99,92,7# | 9,50,5# | +15,51,1# | 55,53,2#

ізосор-біду динітрат | пероральний прийом, n=6 | 84,42,8 | 12,10,6# | +11,40,8 | 50,44,1

пероральний та інгаляційний прийом, n=8 | 92,7

2,9#,& | 10,3

0,5#,& | +11,3

0,8 | 48,3

3,7

небіволол, n=11 | 98,62,8# | 8,90,6# | +15,81,0# | 54,13,2#

Хворі на стенокардію напруги

ІІІ ФК на тлі ХОБ | до терапії, n=67 | 52,22,1 | 22,10,9+9,20,7 | 35,03,1

L-аргінін, n=20 | 71,82,1# | 16,50,6# | +13,30,8# | 46,83,2#

ізосор-біду динітрат | пероральний прийом, n=18 | 61,12,3# | 19,40,8 | +9,00,9 | 42,43,3

пероральний та інгаляційний прийом, n=31 | 64,0

2,2# | 17,1

0,7#,& | +11,6

0,6 | 40,6

3,1

небіволол, n=32 | 60,82,2# | 17,50,7# | +11,50,8# | 44,43,3#

Хворі на стенокардію напруги

ІV ФК на тлі ХОБ | до терапії, n=34 | 38,41,2 | 27,71,1+7,10,5 | 25,22,7 | L-аргінін, n=15 | 40,71,4 | 24,10,9# | +8,20,6 | 31,92,7# | ізо-сор-біду диніт-рат | пероральний прийом, n=9 | 40,11,3 | 25,51,0 | +7,30,5 | 27,12,9 | пероральний та інгаляційний прийом, n=24 | 45,4

1,5#,& | 24,4

1,0#,& | +7,7

0,6 | 38,5

3,2#,& | небіволол, n=19 | 39,71,0 | 23,90,8# | +8,20,7 | 31,02,8 | Примітки:

1. # – статистично достовірно в порівнянні з аналогічним показником до проведення терапії, р<0,05.

2. & – статистично достовірно в порівнянні з аналогічним показником на тлі терапії пероральною формою ізосорбіду динітрату, р<0,05.

Завдяки тому, що L-аргінін є фізіологічним прекурсором синтезу NO, на тлі його призначення відмічалось збільшення базальної і стимульованої продукції NO (табл. 3). Так, приріст діаметра ПА в пробі з РГ у хворих ІІ ФК склав 0,520,05 мм (р=0,007), у хворих ІІІ ФК – 0,370,04 мм (р=0,003), а у хворих IV ФК статистично значущого приросту зареєстровано не було (р>0,05). Про збільшення базальної продукції NO свідчив приріст NOХ, який відмічався у хворих всіх ФК.

На тлі терапії L-аргініном у пацієнтів значно зменшилась добова кількість ангінозних нападів (на 3,30,6, р=0,042) і прийнятих таблеток нітрогліцерину (на 4,80,7, р=0,021). У 23 хворих відмічалось зменшення вираженості експіраторної задишки при фізичному навантаженні, трьох пацієнтів перестала турбувати задишка в спокої, середня ЧД зменшилась на 4,30,6 рухів на хвилину, у 7 хворих став більш продуктивним кашель. Відстань ходи збільшилась у хворих ІІ ФК на 24,4% (р=0,001), у хворих ІІІ ФК – на 28,7% (р<0,001), проте у пацієнтів IV ФК статистично достовірного приросту цього показника не відмічалось. Відповідно до цього змінювалась і ППН (табл. 1): у хворих ІІ ФК цей показник збільшився на 12,6% (р<0,001), у хворих ІІІ ФК – на 13,2% (р<0,001), у хворих IV ФК ППН не змінювалась. У всіх хворих, які приймали L-аргінін, поліпшилась якість життя: при ІІ ФК показник самооцінки зменшився на 4,60,7 бали (р<0,001), при ІІІ ФК – на 5,40,8 бали (р=0,001), при IV ФК – на 2,30,4 бали (р=0,047).

У пацієнтів зі стенокардією напруги в ГЛТ з різними формами введення нітрогліцерину було виявлено, що на функцію зовнішнього дихання впливає лише інгаляційний прийом препарату. Під дією інгаляційного введення нітрогліцерину збільшувалися показники ОФВ1 (на 16,1%, р=0,046), індексу Тіфно (на 7,71,27%, р=0,033), МОШ75% (на 13,4%, р<0,001), що свідчило про дилатацію бронхів дрібного калібру. Збільшення величини МОШ25% (на 20,7%, р<0,001) вказувало на розширення великих бронхів. Позитивні зміни функції зовнішнього дихання супроводжувались зменшенням проявів дихальної недостатності та бронхообструктивного синдрому. Сублінгвальне введення нітрогліцерину (у вигляді таблеток або аерозолю) функції зовнішнього дихання не поліпшувало і до позитивних клінічних змін не призводило. Відсутність ефекту в останньому випадку можна пояснити попереднім надходженням препарату до системного кровотоку і лише після того – до легеневого кола кровообігу, тому сублінгвальні форми введення забезпечують попадання нітрогліцерину до уражених бронхів в значно меншій концентрації, ніж при інгаляційному прийомі. Дія нітрогліцерину і на великі, і на дрібні бронхи була зумовлена NO-залежними механізмами, доказом чого є помірно щільний кореляційний зв'язок між NOХ і прирістом швидкісних показників (наприклад, для ОФВ1 r=+0,334, для МОШ25% r=+0,424, в усіх випадках р<0,05). Але принципова відмінність ефектів нітрогліцерину в різних відділах респіраторного тракту полягала в тому, що на рівні дрібних бронхів їхня вираженість була однаковою, тобто не залежала від ФК стенокардії. Водночас дилатація великих бронхів чітко залежала від тяжкості перебігу ІХС (при ІІ ФК приріст МОШ25% дорівнював 14,8%, при ІІІ ФК – 18,9%, при ІV ФК – 25,4%).

Пероральний прийом ізосорбіду динітрату, що є донатором екзогенного NO, хворими ІІ-IV ФК не поліпшував функції зовнішнього дихання (табл. 2). Навпаки, комбінація перорального та інгаляційного прийому препарату зменшила бронхіальну обструкцію, на що вказувало збільшення ОФВ1 (на 12,3% при ІІ ФК, р=0,008; на 12,0% при ІІІ ФК, р=0,015; на 12,4% при IV ФК, р=003), МОШ75% (на 12,0% при ІІ ФК стенокардії, р=0,010; на 11,3% при ІІІ ФК, р=0,014; на 10,9% при IV ФК, р=0,006). Показник МОШ50% на тлі терапії не змінювався. Під впливом лікування зменшилась резистентність великих бронхів: при ІІ ФК це ще не набувало статистичної значущості, при ІІІ ФК приріст МОШ25% складав 21,1%, а при IV ФК – 27,0% (р<0,001). При інгаляційному і пероральному введенні ізосорбіду динітрату відмічалась позитивна залежність поміж ступенем дилатації великих бронхів і ФК стенокардії. Водночас між дилатацією дрібних бронхів і ФК стенокардії наведена залежність була відсутня. Поліпшення прохідності респіраторних шляхів зумовило зростання функціонального резерву дихання – показник МВЛ підвищився на 21,0% у хворих ІІ ФК, на 25,1% у хворих ІІІ ФК, на 32,0% у хворих IV ФК (в усіх випадках р<0,001). Дилатація і великих, і дрібних бронхів опосередковувалась NO-залежними механізмами дії ізосорбіду динітрату, оскільки між прирістом швидкісних показників і NOХ мала місце позитивна кореляція (r=+0,311 для ОФВ1, r=+0,409 для МОШ25%, r=+0,325 для МОШ75%, р<0,05 в усіх випадках). Проте дія на рівні дрібних бронхів була неспецифічна, тому що не залежала від тяжкості перебігу ІХС, а отже, від вмісту NO в організмі хворих. Навпаки, ефекти ізосорбіду динітрату стосовно великих бронхів є специфічними. На це вказує залежність його ефективності від ступеня пригнічення ендогенної продукції NO. Ізосорбіду динітрат діє як екзогенний донатор ендотеліального релаксуючого фактора, тому ендогенний синтез NO не інтенсифікується. Дійсно, дилатація ПА на тлі РГ при введенні ізосорбіду динітрату не змінилась, тобто стимульована продукція NO не збільшилась (табл. 3). Водночас у хворих IV ФК, у яких є найбільше пригнічення синтезу власного NO, рівень NOХ підвищився на 52,8% (р=0,002).

Прийом ізосорбіду динітрату призвів до позитивних клінічних змін в разі як перорального, так і комбінованого (частково перорального, частково інгаляційного) введення препарату, але в останньому випадку зміни були більш вираженими. Так, при пероральному застосуванні ізосорбіду динітрату у хворих ІІ ФК дистанція ходи збільшилась на 29,0% (р=0,011), у хворих ІІІ ФК – на 25,2% (р=0,038), IV ФК – на 46,8% (р=0,023). При пероральному та інгаляційному введенні ця дистанція підвищилась на 35,9%, 39,4%, 68,4% відповідно (в усіх випадках р<0,001). Аналогічна динаміка спостерігалась при вивченні ППН (табл. 3). Пероральний прийом препарату в жодному випадку не призвів до зникнення скарг на експіраторну задишку при фізичному навантаженні, але в стані спокою вона перестала турбувати 4 з 15 пацієнтів. Загальний стан поліпшився (з середньої тяжкості до задовільної) лише в 1 хворого IV ФК за рахунок зменшення больового синдрому. Збільшилась кількість пацієнтів, у яких реєструвалась тахікардія (1 – до терапії, 9 – на її тлі). При прийомі ізосорбіду динітрату перорально та інгаляційно суб'єктивні прояви задишки при фізичному навантаженні зникли в 15 хворих, в стані спокою – у 11 з 20 пацієнтів. Загальний стан покращився у 12 пацієнтів: у 10 – з середньотяжкого на задовільний, у 2 – з тяжкого на середньотяжкий. Кількість хворих з тахікардією на тлі терапії не збільшилась.

Якість життя при пероральному та інгаляційному введенні ізосорбіду ди-нітрату поліпшилась більше, ніж при пероральному прийомі препарату (табл. 3). Так, в останньому випадку самооцінка якості життя в залежності від ФК стенокардії напруги змінювалась наступним чином: при ІІ ФК – на 15,7% (р=0,026), при ІІІ і IV ФК зміни були недостовірні (р>0,05). Навпаки, в разі прийому ізосорбіду динітрату перорально та інгаляційно якість життя поліпшувалась у всіх пацієнтів: при ІІ ФК – на 18,5% (р<0,001), при ІІІ – на 12,6% (р<0,001), при IV ФК – на 11,9% (р=0,038).

Дані, наведені в таблиці 2, свідчать, що небіволол серед хворих жодного ФК стенокардії не погіршує бронхіальну прохідність будь-якого рівня і не зменшує функціональний резерв органів дихання. Більш того, у хворих ІІ ФК було зареєстровано невелике, але достовірне збільшення показника МОШ25% на 10,2% (р=0,047). Імовірно, це пояснюється здатністю небівололу стимулювати ендогенне утворення NO, який відіграє провідну роль в регуляції тонусу великих бронхів. При збільшенні ФК стенокардії здатність ендотелію судин та легеневих структур до синтезу NO зменшується, внаслідок чого небіволол стає неспроможним його стимулювати. Дійсно, при погіршенні перебігу стенокардії напруги здатність небівололу стимулювати синтез NO на тлі РГ зменшується: якщо при ІІ ФК приріст діаметра ПА складає 41,1% (р<0,001), то при ІІІ ФК він зменшується до 25,0%, а у хворих IV ФК відсутній зовсім (табл. 3). Аналогічна динаміка спостерігається і відносно NOХ. Завдяки прийому небівололу у хворих зменшилась добова частота нападів стенокардії (на 4,10,8, р=0,034) і кількість прийнятих таблеток нітрогліцерину (на 4,30,6, р=0,025). Суб'єктивні прояви задишки зменшились у 3 хворих стенокардії напруги ІІ ФК. Загальний стан поліпшився у 6 пацієнтів за рахунок переходу з середньотяжкого до задовільного. Синусова тахікардія зникла у 5 з 12 пацієнтів, екстрасистолія – у 3 з 8 пацієнтів. Середній артеріальний тиск зменшився на 6,91,3 мм рт. ст. Крім того, поліпшився функціональний стан хворих: при стенокардії ІІ ФК дистанція ходи збільшилась на 39,5% (р=0,009), при ІІІ ФК – на 26,1% (р=0,028), при IV ФК – на 19,1% (р=0,021). Аналогічна динаміка мала місце при вивченні ППН (табл. 3), хоча у пацієнтів IV ФК приріст цієї величини виявився недостовірним. Якість життя поліпшувалась у хворих на стенокардію всіх ФК.

ВИСНОВКИ

1. На підставі поглибленого вивчення функції зовнішнього дихання, ендотеліальної дисфункції та клінічного перебігу захворювання у хворих на стенокардію напруги на тлі ХОБ вивчено спільний патогенетичний механізм вазо- і бронходилатації – зниження синтезу NO, і запропоновано способи підвищення толерантності до фізичного навантаження і поліпшення якості життя пацієнтів, що ґрунтуються на корекції його порушення.

2. Наявність супутнього ХОБ збільшує дефіцит синтезу ендогенного NO, що погіршує перебіг стенокардії напруги і зменшує толерантність хворих до фізичного навантаження. При цьому в умовах стенокардії напруги на тлі ХОБ бронхіальна обструкція має місце на рівні не тільки дрібних, але й крупних бронхів. Підвищення опору крупних бронхів (зменшення МОШ25%) позитивно корелює (r=+0,358) зі зменшенням синтезу NO.

3. L-аргінін, що є субстратом синтезу NO, демонструє здатність поліпшувати функцію зовнішнього дихання за рахунок дилатації великих і дрібних бронхів, що корелює з позитивним впливом препарату на ендотеліальну дисфункцію, толерантність до фізичного навантаження і клінічний перебіг захворювання у хворих на стенокардію напруги на тлі ХОБ.

4. У хворих на стенокардію напруги на тлі ХОБ комбінований (пероральний та інгаляційний) курсовий прийом ізосорбіду динітрату є більш ефективним, ніж прийом тієї ж дози лише перорально, оскільки комбіноване введення препарату здатне зменшити рівень бронхіальної обструкції. Внаслідок цього при комбінованому введенні ізосорбіду динітрату більш значно, ніж при пероральному прийомі, зростає толерантність до фізичного навантаження, оптимізується клінічний перебіг захворювання та покращується якість життя хворих.

5. Різні форми введення донатора синтезу NO нітрогліцерину в ГЛТ виявили неоднакову ефективність при стенокардії напруги на тлі ХОБ. Сублінгваль-не введення (таблеток або спрею) виявилось неспроможним покращити функцію зовнішнього дихання, тимчасом як інгаляційне введення нітроглі-церину зменшувало бронхіальну обструкцію (в тому числі внаслідок дії на рівні крупних бронхів) і покращувало