МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

УКРАЇНСЬКИЙ НАУКОВО-ДОСЛІДНИЙ ІНСТИТУТ

МЕДИЧНОЇ РЕАБІЛІТАЦІЇ ТА КУРОРТОЛОГІЇ

АКСЕНТІЙЧУК

Богдан Іванович

УДК: 612.461.25+616-008.9]:615.838(1-924.51.54)

РОЛЬ СЕЧОВОЇ КИСЛОТИ В РЕАЛІЗАЦІЇ ЛІКУВАЛЬНИХ ЕФЕКТІВ БАЛЬНЕОЧИННИКІВ КУРОРТУ ТРУСКАВЕЦЬ

(клініко-експериментальне дослідження)

14.01.33 – курортологія та фізіотерапія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

ОДЕСА - 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті фізіології імені О.О. Богомольця НАН України та УкрНДІ медичної реабілітації та курортології МОЗ України

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор, член-кореспондент АМН України ЛОБОДА Михайло Васильович, УкрНДІ медичної реабілітації та курортології МОЗ України, керівник відділу ранньої санаторно-курортної реабілітації

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, старший науковий співробітник НАСІБУЛЛІН Борис Абдуллайович, УкрНДІ медичної реабілітації та курортології МОЗ України, головний науковий співробітник клініко-діагностичної лабораторії;

доктор медичних наук, професор ТОНДІЙ Леонід Дмитрович, Харківська державна медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри фізіотерапії та курортології;

доктор медичних наук, професор КОСТЄВ Федір Іванович, Одеський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри урології й нефрології.

Провідна установа: Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського, кафедра фізіотерапії факультету післядипломної освіти, м. Сімферополь

Захист відбудеться 13 травня 2004 року о 10.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.608.01 при УкрНДІ медичної реабілітації та курортології МОЗ України (65014, м. Одеса, Лєрмонтовський провул., 6).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці УкрНДІ медичної реабілітації та курортології МОЗ України (65014, м. Одеса, Лєрмонтовський провул., 6).

Автореферат розісланий 8 квітня 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д 41.606.01,

кандидат медичних наук,

старший науковий співробітник Дмитрієва Г.О.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність. Дослідженнями Трускавецької наукової школи бальнеології встановлено, що бальнеотерапевтичний комплекс курорту (пиття біоактивної води Нафтуся, аплікації озокериту, мінеральні купелі) чинить модулювальну дію на регуляторні (вегетативну нервову, гастроентеро-панкреатичну ендокринну, кортико-адреналову, тиреоїдну, гонадну, оксидаційно-антиоксидантну) та функціональні (травну, сечовидільну, серцево-судинну, імунну, гемостазну, гемопоетичну) системи. Це проявляється у адаптогенному, імунотропному, гемопоетичному, антиоксидантному, антиксенобіотичному, радіопротективному, холекінетичному, холеретичному, діуретичному, салуретичному, дезінтоксикаційному, протизапальному ефектах. Перелічені ефекти лежать в основі зменшення виразності чи нормалізації дизадаптозу, ендокринопатії, імунодисфункції, коагулопатії, анемії, моторно-секреторних порушень органів травлення, реабсорбційно-секреторних дисфункцій нирок, літогенності жовчі та сечі, проявів запального процесу в травній та сечовидільній системах, вегето-судинної дистонії, порушень електролітного, ліпідного, вуглеводного та білково-азотистого обмінів, в тому числі сечової кислоти (Есипенко Б.Е., 1981; Алєксєєв О.І. та ін., 1994, 1995,1996; Івасівка С.В., 1997; Івасівка С.В. та ін., 1999; Чебаненко О.І. та ін., 1997а, б; 2003; Ружило С.В. та ін. 1998-2003; Попович І.Л. та ін., 2000; Флюнт І.С. та ін. 2002; Флюнт І.С., 2003).

Порушення обміну сечової кислоти лежать в основі патогенезу подагри, сечокам’яної хвороби, сечокислого діатезу, а також відіграють певну роль у патогенезі цукрового діабету, ожиріння, гіпертонічної хвороби, атеросклерозу, захворювань печінки (Давыдов В.Б., 1983; Никитин Ю.П. и др., 1987; Карвэ М.Д. и др., 1989;). Перелічені захворювання є основними чи супутніми для контингенту курорту Трускавець (Шимонко И.Т., Хохлов Б.А., 1987; Алєксєєв О.І. та ін., 1994,1995).

До цього часу відомі лише фрагментарні дані про вплив бальнеочинників курорту на рівень сечової кислоти плазми та екскрецію її з сечею (Алєксєєв О.І. та ін., 1994, Ніщета Ю.М. та ін., 1996). Зовсім не вивчені взаємозв’язки між параметами обміну сечової кислоти та параметрами регуляторних і функціональних систем організму.

З іншого боку, відомо про широкий спектр фізіологічної активності метилксантинів - теофіліну, теоброміну, кофеїну: вони чинять антиоксидантний, протизапальний, імунотропний, нейротропний, кардіотропний, коронаролітичний, бронхолітичний, гіперглікемічний ефекти (Дранник Г.Н. и др., 1994; Abdel-Salam O.M. et al., 2003; Abdollahi M. et al., 2003; Barr R.G. et al., 2003; Choo J.H. et al., 2003; Danila G. et al., 2002; Galan de B.E. et al., 2003; Henderson-Smark D.J., Davis P.G., 2003; Herrerias J.M. et al., 2003; Kang W., Weiss M., 2003; Karcz-Kubicha M. et al., 2003; Kimura M. et al., 2003; McLaughlin G.E. et al., 2003; Moore A. et al., 2003; Murashima Y.L. et al., 1998; Nantwi K.D. et al., 2003; Prevot A. et al., 2003; Rao S.S. et al., 2002; Thomas N.J., Carcillo J.A., 2003; Zang N. et al., 1999; Zhou X. et al., 2001).

Позаяк молекула сечової кислоти подібна до молекул метилксантинів, існують припущення про її фізіологічну активність, зокрема нейротропну (Эфроимсон В.П., 1987) та тромбоцитотропну (Ciompi M.L. et al., 1983), проте недостатньо підкріплені конкретними фактами.

На основі викладеного нами висунута гіпотеза про посередницьку роль сечової кислоти у реалізації відомих ефектів бальнеочинників курорту, перевірці котрої присвячене дане дослідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, темами. Дослідження виконане в рамках тематики Інституту фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України: " Вивчення ролі перекисного окиснення ліпідів і продуктів метаболізму арахідонової кислоти в механізмах розвитку імунних реакцій гуморального типу" (№ ДР 0193 U 018973), "Вивчення ролі ендотеліальних факторів та вільних радикалів кисню в реактивності серцево-судинної системи" (№ ДР 0103 U 003285), та УкрНДІ медичної реабілітації та курортології МОЗ України "Медико-біологічне значення деяких біогеохімічних мікроелементів мінеральних вод України" (№ ДР 0101 U 002093), "Розробити програму профілактики та відновлювального лікування сполученої патології різних органів та систем, що обумовлена синдромом дизадаптозу з використанням природних та преформованих природних чинників" (№ ДР 0103 U 000327). Фрагменти цих робіт, присвяченві вивченню ролі сечової кислоти в мехагнізмі дії бальнеочинників курорту Трускавець, виконано безпосередньо здобувачнем.

Мета дослідження. Розробити обгрунтування патогенетичного використання бальнеочинників курорту Трускавець в комплексному лікуванні хворих на урологічну та гастроентерологічну патологію на підставі корегування стану обміну сечової кислоти.

Задачі дослідження.

1. Вивчити стан обміну сечової кислоти у хворих курорту Трускавець та оцінити його інтегративний зв'язок з основними клінічними проявами захворювань.

2. З'ясувати взаємозв'язок параметрів метаболізму сечової кислоти, регуляторних та функціональних систем організму і на цій основі встановити загальні закономірності їх ролі у формуванні патології.

3. Дослідити кондиціонуючий вплив стану адаптації та фази патологічного процесу на рівень обміну сечової кислоти та регуляцію обумовлених ним змін гомеостазу.

4. Вивчити вплив бальнеочинників курорту Трускавець на метаболізм сечової кислоти у хворих.

5. Вивчити патогенетичну роль бальнеотерапії на курорті на перебіг урикемії та відновлення стану регуляторних і функціональних систем у хворих з захворюваннями нирок, сечових шляхів, шлунково-кишкового тракту.

6. З'ясувати зв'язок перебігу основних клінічних синдромів при захворюваннях сечової системи та хронічних захворюваннях органів травлення з динамікою параметрів метаболізму сечової кислоти у хворих.

7. Розробити концепцію про фізіологічну активність сечової кислоти та її безпосередницьку роль у реалізації ефектів бальнеочинників курорту.

Об’єкт дослідження. Хворі з патологією органів сечовиділення і травлення, у т.ч. постраждалі внаслідок аварії на ЧАЕС.

Предмет дослідження. Параметри обміну сечової кислоти та стану вегетативної нервової, ендокринної, імунної систем, гемостазу, інтракардіальної і центральної гемодинаміки, фізичної працездатності, електролітного, білково-азотистого, ліпідного та вуглеводного обмінів, а також їх взаємозв’язки.

Методи дослідження: клінічні, біохімічні, імунологічні, інструментальні.

Наукова новизна одержаних результатів. Встановлено, що для хворих урологічного та гастроентерологічного профілю, які надходять на санаторно-курортне лікування, характерна наявність різних варіантів порушень обміну сечової кислоти. Виявлено закономірні зв'язки між вираженістю дизурикозу і дизурикемії, з одного боку, та основних клінічних синдромів - астено-вегетативного, больового і диспепсичного - з іншого боку. Вперше вивчено весь спектр ефектів на параметри обміну сечової кислоти в урологічних та гастроентерологічних хворих бальнеотерапевтичного комплексу курорту Трускавець і продемонстровано здатність останнього, як правило, зменшувати виразність чи нормалізувати дизурикоз. Вперше виявлено закономірні зв’язки між змінами під впливом бальнеотерапії урикемії, з одного боку, та параметрів вегетативної нервової, ендокринної, імунної систем, гемостазу, інтракардіальної і центральної гемодинаміки, фізичної працездатності, електролітного, білково-азотистого, ліпідного та вуглеводного обмінів – з іншого. Показано, що характер і сила взаємозв’язків між параметрами обміну уратів та регуляторних і функціональних систем організму зумовлюється станом адаптації та фазою патологічного процесу. Висунуто концепцію про орто- і інверс-типи детермінації урикемією бальнеоефектів чинників курорту Трускавець. Обгрунтовано фундаментальне положення про фізіологічну активність сечової кислоти як біохімічного аналога метилксантинів.

Практичнне значення одержаних результатів. Показано, що стан обміну сечової кислоти закономірно пов'язаний із виразністю основних клінічних синдромів пацієнтів курорту Трускавець. Виявлено зв'язок між мірою нормалізації дизурикемії та клінічною ефективністю бальнеотерапії. Розроблено методику прогнозування бальнеоефектів шляхом застосування кластерного і дискримінантного аналізу. Показано, що ефекти бальнеочинників, передовсім води “Нафтуся”, опосередковані, окрім факторів вегетативної нервової і гастро-ентеро-панкреатичної ендокринної систем, ще й рівнем сечової кислоти плазми. Це є підставою для розробки диференційованих методів лікування в залежності від стану обміну сечової кислоти. Поглиблена і доповнена концепція трускавецької наукової школи бальнеології механізму лікувально-профілактичної дії бальнео- терапевтичного комплексу курорту Трускавець.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем самостійно проведено патентно- інформаційний пошук, опрацьовано ідею, визначено мету і завдання, обгрунтовано напрямки досліджень. Він сформував групи спостереження, організував проведення клінічних, ехокардіографічних, радіоізотопних, гематологічних, імунологічних та біохімічних досліджень, самостійно провів комп'ютерну статистичну обробку цифрового матеріалу, його аналіз та інтерпретацію, формулювання висновків.

Апробація результатів дисертації. Результати досліджень, що включені до дисертації, оприлюднені на Всесоюзній наук.-практ. конф. “Санаторно-курортное лечение больных заболеваниями почек и мочевыводящих путей” (Трускавець, 1988 р.); IV Всесоюзному з’їзді урологів (Москва, 10-12 жовтня 1990 р.); наук.-практ. конф. “Лечение и реабилитация больных на бальнеологических курортах” (Трускавець, липень 1994 р.); VIII пленумі асоціації урологів України (Трускавець, 18-20 травня 1998 р.); ХХХІІІ світовому конгресі ФЕМТЕК (Карлові Вари, 4-11 жовтня 1998 р.); Міжнародному конгресі "Проблеми інформатизації рекреаційної та туристичної діяльності в Україні: Перспективи культурного та економічного розвитку" (Трускавець, 23-28 травня 2000 р.); ІІ конференції Асоціації учених м. Трускавця (18 жовтня 2002 р.); ІІ національному конгресі фізіотерапевтів та курортологів “Курортні природні ресурси та фізичні чинники в медичній реабілітації” (Слов’янськ, 12-13 листопада 2002 р.); наук.-практ. конференції з міжнар. участю “Лікувальні фізичні чинники та здоров’я людини (Одеса, 28-29 травня 2003 р.). Апробацію роботи проведено на розширеному засіданні Вченої Ради УкрНДІ МРіК МОЗ України та відділу експериментальної бальнеології Інституту фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України (Одеса, 20 січня 2004 р.).

Публікації. Матеріали дисертації викладені у 42 наукових працях, в тому числі у 2 монографіях, 2 розділах у монографіях, брошурі, 3 патентах та 22 статтях у виданнях, включених у реєстр ВАК України.

Обсяг та структура роботи. Дисертація викладена на 459 сторінках комп’ютерного тексту, ілюстрована 94 таблицями і 79 рисунками. Робота складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалу і методів дослідження, 7 розділів з викладом власних результатів, заключення, висновків та списку 717 джерел літератури (540 кирилицею і 177 латиною).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи досліджень. Під нашим спостереженням знаходились 546 пацієнтів, розділених на три контингенти. Перший з них склали 200 хворих: 134 мужчини і 66 жінок віком 30-60 років. У 93 з-поміж них (61 мужчина і 32 жінки) діагностовано сечокислу, оксалатно-кальцієву і змішану уратно-оксалатно-кальцієву кристалоурію (діатез), а у 107 (73 мужчини і 34 жінки) – уратний та уратно-оксалатно-кальцієвий уролітіаз в стані після екстракорпоральної ударно-хвильової літотрипсії (ЕУХЛ). Вторинний хронічний пієлонефрит в фазі латентного процесу чи ремісії діагностовано у 54 осіб, супутні гастро-ентерологічні захворювання (гастрити, дуоденіти, холецистити, гепатити, коліти, панкреатити) – у 111 осіб.

ЕУХЛ проведена в клінічному санаторії “Каштан” за допомогою апарату “Compact S” Х (фірма “Dornier Medizintechnik GmbH”, BRD).

Другий контингент - 66 жінок віком 40-54 роки і 18 мужчин віком 54-61 рік, котрі лікувалися в санаторії "Каштан" курорту Трускавець з приводу профільних для нього хронічних захворювань органів травлення (безкам’яний і калькульозний холецистити, стан після холецистектомії, дискінезія жовчевивідних шляхів, гастрит, гастродуоденіт, виразкова хвороба 12-палої кишки, панкреатит, коліт). Серцево-судинна патологія не діагностувалася, разом з тим, мали місце прояви міокардіодистрофії.

Третій контингент склали 280 ліквідаторів аварії на ЧАЕС 1986-1987 р.р. віком 30-50 років, цілеспрямовано відібраних серед тих, котрі прибули на курорт Трускавець для лікування від уролоґічних захворювань. За даними документів, сумарна ефективна доза опромінення складала від 10 до 25 сҐр, що є найбільш характерною для даного континґенту.

Хворі отримували стандартний бальнеотерапевтичний комплекс (БТК), згідно з наявними методичними рекомендаціями, основу якого складало пиття води Нафтуся по 3-3,5 мл/кг на прийом тричі на день; мінеральні купелі (концентрація Cl-SO4-Na-Mg солі 20-30 г/л, to - 36-37о С, тривалість 8-10 хв) через день, 8 процедур; аплікації озокериту на ділянку пораження (to - 45о С, тривалістю 20-30 хв) через день, 8 процедур; дієтичне харчування; лікувальна фізкультура (РД-2).

Об’єктивно про стан вегетативної регуляції міокарда судили за даними варіаційної кардіоінтервалометрії за Баевским Р.М. и др. (1984) (установка “Cardio”, Київ).

Типування загальних адаптаційних реакцій організму (ЗАРО) здійснювали згідно з класичною методикою Гаркави Л.Х., Квакиной Е.Б., Уколовой М.А. (1990), в модифікації, запропонованій Поповичем І.Л. з участю автора (2000).

Для характеристики білково-азотистого обміну визначали вміст в сироватці крові альбумінів та глобулінів, їх фракцій та сечовини. Про ліпідний обмін судили за вмістом холестерину і розподілом його в складі альфа- та бета-ліпопротеїдів, ліпопероксидацію - за вмістом в сироватці її продуктів - дієнових кон'югатів і малонового диальдегіду - та активністю ферментів антиоксидантного захисту - каталази сироватки та супероксиддисмутази еритроцитів. Для оцінки вуглеводного обміну визначали вміст глюкози натще та в умовах орального глюкозотолерантного тесту.

Про електролітний обмін судили за концентрацією в плазмі неорганічних фосфатів, хлориду, кальцію, магнію, калію, натрію. Вміст Na+ і K+ визначали також в еритроцитах. З метою оцінки стану катіонного транспорту визначали активність Na, K-, Мg-, i Ca-АТФаз тіней еритроцитів, а також активність креатин(фосфо)кінази сироватки. Ключовий об’єкт досліджень – сечову кислоту – визначали в плазмі та сечі. Окрім того, визначали ряд традиційних маркерів реактивності та інтоксикації: С-реактивний білок, сіалові кислоти, тимолова проба, ШОЕ, молекули середньої маси (МСМ).

Користувалися аналізаторами “Pointe-180” (“Scientific”, USA) та “Reflotron” (“Boehringer Mannheim”, BRD) та уніфікованими методиками.

Імунний статус оцінювали за тестами І і ІІ рівнів згідно з меморандумом ВООЗ (1988), користуючись уніфікованими методиками.

Стан гемостазу оцінено за вмістом в крові тромбоцитів, активованим каоліном часом рекальцифікації плазми (КЧРП), протромбіновим індексом, вмістом в плазмі фібриногена А та фібриногена Б - розчинних комплексів фібрин-мономера з фібриногеном А (бета-нафтоловий тест), вмістом розчинних комплексів фібрин-мономера з продуктами розщеплення фібриногену/фібрину плазміном і фібрином (етаноловий тест). Про активність антикоагулянтної системи судили за толерантністю плазми до гепарину (ТПГ).

Для оцінки гемодинаміки методом ехокардіографії (ехокамера фірми "Toshiba-140", Японія) реєстрували основні параметри інтракардіальної та центральної гемодинаміки. Окрім того, використали запропоновану Ружило С.В. та ін. (2000) формулу для розрахунку індексу скоротливості міокарда (ІС):

ІС = 0,1332 Pm*SV/(EDV*ET) = 0,1332 Pm*EF/ET = W/EDV.

Для оцінки фізичної працездатності використано субмаксимальний велоергометричний тест в його щадному варіанті "проба PWC з врахуванням віку обстежуваних" (застосовували велоергометр "ТУНТУРІ", Фінляндія). Використано запроновані Ружило С.В. та ін. (2001) індекси тахікардійної і тахікардійно-гіпертензивної реакцій.

Цифровий матеріал оброблено на РС Pentium 200 з використанням пакетів програм “Excel” і “Statistica” для варіаційного, кореляційно-регресивного, дисперсійного, кластерного, дискримінантного і факторного аналізів.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Статистична сукупність хворих була розділена на кластери (квантитативно-квалітативні групи), кожен з яких відображує якісно (клінічно) характерну комбінацію кількісних ознак урикемії (УЕ) і урикозурії (УУ). Найчисленніші кластери склали хворі із поєднанням нормоУЕ із гіперУУ (34,5% вибірки) та нормальними обидвома параметрами обміну уратів (21,0%). По 11,5% склали долі хворих з гіпоУЕ-нормоУУ та гіпоУЕ-гіперУУ. Комбінація гіперУЕ із гіперУУ виявлена у 7,5% хворих, із нормальною екскрецією уратів – у 6,0%. Нарешті, по 4,0% склали долі хворих з поєднанням гіпоУУ із нормальним чи зниженим рівнем уратів плазми. Комбінація гіперУЕ-гіпоУУ при поступленні не була виявлена в жодному випадку.

Наприкінці лікування практично не змінилася чисельність кластерів: гіпоУЕ-гіпоУУ (3,0%); гіпоУЕ-нормоУУ (9,5%); нормоУЕ-гіпоУУ (4,5%); нормоУЕ-гіперУУ (36,5%), натомість відчутно (із 21,0% до 33,0%) збільшилась доля осіб із нормальними обидвома параметрами обміну. З іншого боку, приблизно вдвічі зменшилися частості хворих із комбінаціями гіпоУЕ-гіперУУ (5,5%), гіперУЕ-гіперУУ (3,5%), гіперУЕ-нормоУУ (2,5%), вперше виявлено 2,0% хворих із протилежними відхиленнями параметрів – поєднанням гіперУЕ із гіпоУУ.

З точки зору ризику розвитку уролітіазу чи подагри перші три кластери із перелічених є принаймі індиферентними, також не вплинула на їх загальну долю бальнеотерапія. З іншого боку, загальна частість патогенетично найбільш несприятливих комбінацій знизилась від 25,0% до 11,5%, що вкупі із підвищенням частості осіб із нормальними параметрами свідчить за патогенетично сприятливий ефект бальнеотерапії на обмін сечової кислоти.

З метою клінічної оцінки порушень обміну сечової кислоти нами запроваджено поняття дизурикозу із його кількісним вираженням.

Інтегральна кількісна оцінка ефекту бальнеотерапії проведена нами шляхом обчислення відношення початкового індексу дизурикозу до кінцевого. Найкращий лікувальний ефект отримано у хворих з гіпоУЕ-гіперУУ та гіперУЕ-гіперУУ, дещо гірший, але в рамках цієї ж градації “покращення” – у хворих І, ІІ і VI кластерів. “Незначне покращення” констатовано у хворих з нормоУЕ-гіпоУУ. Разом з тим, у осіб з початково нормальним рівнем уратів плазми в поєднанні із нормальною чи підвищеною їх екскрецією із сечею вираженість дизурикозу наприкінці лікування дещо зростала.

З метою вияснення ролі в ефектах БТК його складників нами було сформовано дві рівноцінні групи порівняння хворих із гіпоуУЕ-гіперУУ, в першій із яких було застосовано повний комплекс, тоді як в іншій озокерит не застосовувався. Показано, що вираженість гіпоУЕ зменшувалася відповідно на 0,490 і 0,585 бала, гіперУУ – на 0,207 і 0,031 бала. У підсумку вираженість дизурикозу у хворих, котрі отримували повний БТК, зменшилася у 2,13 раза, що відповідає критерію “значне покращення”. Усунення із комплексу аплікацій озокериту суттєво не відбилося на ефективності редукції дизурикозу, яка склала 2,04. Отже, сприятливий ефект БТК на порушений обмін сечової кислоти практично цілком можна віднести на рахунок води Нафтуся.

Окрема увага була приділена дослідженню зв’язків між станом обміну сечової кислоти і головними клінічними синдромами – астено-вегетативним, больовим та диспепсичним. Виявлено пряму кореляцію між вираженістю дизурикозу і астено-вегетативного (r=0,765), диспепсичного (r=0,702) і больового (r=0,622) синдромів. Показано, що як у урологічних, так і у гастроентерологічних хворих зменшення вираженості дизурикозу супроводжується поліпшенням клінічного стану. Відсутність чи невиразність динаміки нормального рівня УЕ асоціюється із менш відчутною клінічною динамікою. В цілому зміни під впливом бальнеотерапії стану обміну сечової кислоти закономірно визначають її клінічну ефективність. Дизурикемія тісніше пов’язана із неспецифічними проявами захворювань, ніж дизурикоз.

Виявлене нами розмаїття типів обміну сечової кислоти та їх реакцій на БТК стимулювало пошук чинників, які зумовлюють існування того чи іншого типу метаболізму та його реактивність.

Припустивши, що одним із таких зумовлюючих факторів може бути фаза патологічного процесу в нирках, ми порівнювали параметри обміну сечової кислоти у здорових мужчин та ліквідаторів аварії на ЧАЕС, хворих на асептичний уратний і уратно-оксалатно-кальцієвий уролітіаз, калькульозний пієлонефрит в фазі ремісії, латентного чи активного процесів. Наша увага була сконцентрована навколо урикемії та її зв’язків з іншими параметрами гомеостазу з метою перевірки гіпотези про посередницьку роль сечової кислоти в механізмах дії бальнеотерапії на процеси життєдіяльності.

Показано, що наявність чи відсутність вторинного пієлонефриту, як і фаза останнього, є суттєвими факторами параметрів обміну уратів та характеру і сили взаємозв’язків між ними.

Згідно із концепцією загальних адаптаційних реакцій організму (ЗАРО), кожній ЗАРО притаманна певна констелляція функціонального стану головних адаптивних залоз (щитовидної, кори наднирників і гонад), яка визначає стан неспецифічної резистентності, працездатності, гемостазу, метаболізму тощо. Виходячи з даної концепції, нами проведено порівняльний аналіз параметрів обміну уратів у ліквідаторів аварії на ЧАЕС.

Обстежений контингент в цілому характеризується високою частістю патологічних (50,0%) і преморбідних (27,9%) ЗАРО, та низькою (22,1%) – фізіологічних ЗАРО, що свідчить за дизадаптоз.

За умов песимальної ЗАРО – дизгармонійної підвищеної активації – УЕ значно зв’язана лише з реабсорбцією уратів та їх кліренсом. Підвищення індексу адаптації Поповича (ІАП) до 1,7 зумовлює посилення цих зв’язків, а також виникнення помірного зв’язку із концентрацією в сечі креатиніну та добовим діурезом. Дальший ріст рівня адаптації знаменує утворення сильних зв’язків УЕ із гломерулярною фільтрацією і креатинінемією разом з втратою їх з добовим об’ємом сечі та концентрацією в ній креатиніну при збереженні зв’язків із реабсорбцією і кліренсом уратів. Дизгармонійна реакція спокійної активації зумовлює прямий значний зв’язок УЕ із УУ за рахунок, в рівній мірі, як oб’єму сечі, так і концентрації в ній уратів. За наявності за даних умов помірного інверсного зв’язку з концентрацією в сечі креатиніну виникає значний прямий зв’язок УЕ з літогенністю сечі. Кореляційний зв’язок із градацією “сильний” стає можливим для останньої пари параметрів за умов дизгармонійної ЗАРО підвищеної активації. При цьому встановлюється прямий значний зв’язок УЕ з концентрацією в сечі уратів і зворотний помірний – із такою креатиніну. Оптимальна гармонійна ЗАРО спокійної активації створює умови для сильних прямих зв’язків УЕ із реабсорбцією уратів і діурезом, зворотних – із кліренсом уратів та концентрацією останніх і креатиніну в сечі. Як наслідок, зв’язок УЕ із урато-креатиніновим індексом літогенності сходить нанівець.

Отже, тип ЗАРО як своєрідна констелляція адаптивних гормонів суттєво кондиціонує характер і силу кореляційних зв’язків між параметрами обміну уратів та їх величину.

З метою виявлення можливості прогнозування ефектів бальнеотерапії на параметри обміну сечової кислоти нами застосовано методи кластерного і дискримінантного аналізу. При цьому спочатку вибірка хворих була кластеризована за вираженістю динаміки базисних параметрів – концентрацій сечової кислоти і креатиніну в плазмі та сечі. Виділено 4 кластери ефектів. І кластер (9,7% хворих) характеризується майже 4-разовим підвищенням рівня УЕ в поєднанні із півтораразовим підвищенням креатинінурії за відсутності суттєвої динаміки решти двох параметрів. Характерним для ІІ кластера (58,1% хворих) є зниження УЕ (на 13%) та УУ (на 18%). В ІІІ кластері (24,2% хворих) підвищення на 58% УЕ поєднується із зниженням на 60% УУ. Особливістю реакції на бальнеотерапію хворих IV кластера (8,1% осіб) є одночасне підвищення концентрації уратів в сечі (в 2,25 р.) та плазмі (в 1,35 р.).

Кореляційний аналіз індивідуальних змін літогенності показує, що в І кластері вони детерміновані змінами УЕ прямо на 79%, УУ – на 84,5%. Серед детермінаторів індивідуальної динаміки літогенності в ІІ кластері приблизно одинакову роль відіграє динаміка концентрації в сечі креатиніну (інверсно на 32%) і сечової кислоти (прямо на 27%), а також добового діурезу (прямо на 11%).

В ІІІ кластері міра детермінації динаміки літогенності динамікою УУ зростає до 76%, тоді як з боку креатинінурії та діурезу залишається на цьому ж рівні (25% і 10,5% відповідно).

Якщо в перших трьох кластерах (91,9% хворих) динаміка початково підвищеної літогенності сечі може бути оцінена як сприятлива, то в IV кластері (8,1%) слід констатувати несприятливі зміни початково нормального урато-креатинінового індекса. Це зумовлено, передовсім, змінами концентрації в сечі уратів (прямо на 68%), креатиніну (обернено на 50%), діурезу (прямо на 38%), а також креатинінемії і урикемії (обернено на 52% і 38% відповідно).

Виявивши 4 варіанти-кластери ефектів бальнеотерапії на обмін сечової кислоти, ми поставили перед собою наступну мету – вияснити можливість прогнозувати їх, виходячи із початкових параметрів. Одним із способів досягнення цієї мети може бути дискримінантний аналіз. Врахувавши 13 початкових ознак-параметрів, відібрано для включення в модель наступні: креатинінемія, урикемія, концентрація уратів в сечі та концентрація в плазмі сечовини.

За низкою початкових параметрів можна з дуже високою ймовірністю (94,4%) передбачити покращення під впливом бальнеотерапії у хворих ІІ кластера – із помірно вираженим дизурикозом. Достатньо надійно (66,7%) можна також спрогнозувати покращення і у хворих із сильніше вираженим дизурикозом (І кластер). Разом з тим, цілковиту нормалізацію (ІІІ кластер) ключових параметрів – підвищеного кліренсу уратів та літогенності сечі – передбачити надійно важко (26,7%). Нарешті, погіршення (IV кластер), констатоване в окремих випадках, спрогнозувати за даною моделлю цілком неможливо.

Констатувавши, що бальнеотерапія спричиняє різноспрямовані і різновиражені урикозотропні ефекти, ми поставили перед собою чергову мету: вияснити зв’язки цих ефектів з іншими, більш-менш добре вивченими ефектами бальнеотерапії – адаптогенним, метаболічним, гемодинамічним, актотропним, імунотропним.

Виявлено, що за умов асептичного уролітіазу УЕ пов’язана із ІАП помірним інверсним кореляційним зв’язком, ускладнення уролітіазу латентним пієлонефритом послаблює цей зв’язок до категорії слабких, а маніфестація запального процесу і зовсім зводить його нанівець. Розвиток ремісії запалення супроводжується формуванням кореляційного зв’язку між УЕ та ІАП, протилежного за характером такому при асептичному уролітіазі, але аналогічного за силою.

В цілому за умов асептичного уролітіазу зв’язки УЕ із функціональними параметрами адаптивних залоз практично відсутні, приєднання латентного запального процесу в нирках не відбивається на цих зв’язках, натомість активне запалення супроводжується формуванням інверсних зв’язків УЕ з андрогенами і тиреоїдними гормонами, слабкого інверсного зв’язку із глюкокортикоїдною функцією наднирників і слабкого прямого – із мінералокортикоїдною. Затихання запального процесу асоціюється з посиленням зв’язку УЕ із глюкокортикоїдами, розривом зв’язків із тиреоїдними гормонами і мінералокортикоїдами та інверсією зв’язку з андрогенами.

Картина кондиціонування урикозно-гормональних зв’язків станом адаптації, тобто констелляцією гормонів головних адаптивних залоз, виглядає наступним чином: лише ЗАРО дизгармонійної спокійної активації зумовлює формування зв’язку урикемії з мінералокортикоїдами, які за інших гормональних констелляцій розриваються, натомість суттєвий зв’язок урикемії з глюкокортикоїдами можливий лише за гормонального сузір’я, характерного для гармонійної реакції спокійної активації. З іншого боку, рівень гармонійності реакції спокійної активації зумовлює характер зв’язку урикемії із тиреоїдами і андрогенами: за низького рівня реактивності (дизгармонійна реакція) він інверсний, натомість за високого (гармонійна реакція) – прямий.

В окремій серії спостережень відстежені сумісні зміни в результаті стандартної бальнеотерапії УЕ – з одного боку, та параметрів адаптації – з іншого. Взявши з-поміж останніх за основу ІАП як інтегральну характеристику констелляції адаптивних гормонів, виявили два типи реакцій. У 30,3% хворих початковий стан характеризувався поєднанням глибокого дезадаптозу із УЕ на рівні нижньої зони діапазону норми. Бальнеотерапевтичний комплекс спричиняв урикстимулювальний ефект – підвищення рівня УЕ від 84% середньої норми (СН) до 128% СН, що супроводжувалося підвищенням ІАП приблизно в цій же мірі, тобто співрозмірним адаптогенним ефектом. У 69,7% хворих аналогічний дезадаптоз поєднувався із схильністю до гіперУЕ. Бальнеотерапія спричиняла цілковиту нормалізацію УЕ в поєднанні із приростом ІАП в цій же мірі, що й зниження рівня сечової кислоти.

Отже, адаптогенний ефект бальнеотерапевтичного комплексу у хворих із дезадаптозом асоціюється як із підвищенням рівня УЕ в межах діапазону норми, так і з нормалізацією схильності до гіперУЕ.

Індивідуальний аналіз показує, що при першому типі реакції (тип А) динаміка УЕ прямо корелює із динамікою екскреції 17-ОКС, тироксинемії і трийодтиронінемії та інверсно – із змінами Na,K-коефіцієнта плазми за відсутності зв’язків із динамікою екскреції 17-КС та рівня ТТГ плазми. Натомість при другому типі реакції (тип Б) кореляційні зв’язки між динамікою УЕ і рівня тиреоїдних гормонів реверсуються, а стосовно маркерів глюкокортикоїдної і мінералокортикоїдної функцій сходять нанівець, залишаючись такими ж стосовно 17-КС і ТТГ.

Суцільний кореляційний аналіз взаємозв’язків між початковими параметрами УЕ і адаптації виявив суттєві розбіжності між двома групами хворих, які і детермінують тип сумісної реакції на бальнеотерапію урикемії і рівня адаптації. Показано, що тип А реакції спостерігається у випадках наявності в початковому стані суттєвої інверсної кореляції між ІАП і Т3, Т4, 17-ОКС, 17-КС, УЕ та між УЕ і ТТГ, та прямої кореляції між 17-ОКС і Т4, Т3, УЕ і 17-КС, ІАП і Na,K-коефіцієнтом. Натомість тип Б визначається наявністю інверсної кореляції між ТТГ і 17-ОКС та ІАП, прямої – між УЕ і ІАП за відсутності кореляції інших пар параметрів.

Отже, виявлено два типи сумісних реакцій на бальнеотерапію УЕ і індексу адаптації, які визначаються характером і силою взаємозв’язків між початковими параметрами адаптації і УЕ.

Відомо, що уролітіаз та хронічний пієлонефрит супроводжуються різноманітними порушеннями метаболізму, характер і вираженість яких залежить від фази патологічного процесу. Виходячи з цього положення, нами проаналізовано особливості параметрів різних видів обміну та їх зв’язків із урикемією при різних фазах хронічного калькульозного пієлонефриту і асептичному уратному та уратно-кальцієво-оксалатному уролітіазі.

Виявивши відчутний зумовлюючий вплив фази патологічного процесу на характер і силу зв’язків урикемії із параметрами білково-азотистого, вуглеводного і ліпідного обміну, на наступному етапі ми проаналізували роль типу ЗАРО у формуванні таких зв’язків.

Виявлено, що характер і сила кореляційних зв’язків урикемії із параметрами білково-азотистого обміну суттєво відрізняються у осіб із різним рівнем адаптації.

Аналіз зв’язків урикемії з параметрами глюкозотолерантного тесту за різних гормональних констелляцій теж виявив суттєві розбіжності.

Стосовно параметрів ліпідного обміну виявлено, що за умов дизгармонійної реакції підвищеної активації мають місце лише слабкі прямі зв’язки УЕ із загальним холестерином та вмістом його в складі пре-бета- і бета-ліпопротеїдів. За умов реакції переактивації вони розриваються, натомість формується прямий помірний зв’язок із активністю каталази та інверсний – із вмістом МДА. Реакція тренування зумовлює формування прямих помірних зв’язків УЕ із загальними ліпідами, холестерином пре-бета- і бета-ліпопротеїдів, інверсних помірних – із активністю СОД і вмістом МДА та дуже сильних – із активністю каталази і вмістом дієнових кон’югатів (ДК). За умов дизгармонійної реакції спокійної активації зв’язок із ліпемією залишається таким же, із ДК – слабне, із СОД, МДА і холестерином сходить нанівець, а із каталазою – реверсується у прямий. “Візитною карткою” гармонійної реакції підвищеної активації є дуже сильні зв’язки УЕ із активністю СОД (прямий) і каталази (інверсний). Окрім того, виявлена пряма кореляція із ДК і коефіцієнтом атерогенності Клімова (КАГК) та інверсна – із МДА і холестерином пре-бета- і бета-ліпопротеїдів.

В окремому спостереженні проаналізовано зв'язки урикемії із активністю ключового фермента ліпопероксидації - СОД. Прийнявши сечову кислоту в якості визначальної ознаки, а СОД – в якості результативної, шляхом співставлення рівня урикемії і СОД нами виявлено три типи детермінації. При першому ріст УЕ супроводжується підвищенням активності СОД з досягненням супернормальних величин. Другий тип характеризується поступовим ростом СОД в міру росту УЕ з досягненням нормалізації першого параметра. При третьому типі активність СОД мало чутлива до змін рівня сечової кислоти в діапазоні від гіпо- до гіперУЕ і не досягає діапазону норми.

Для наступного аналізу ефектів бальнеотерапії ретроспективно було сформовано три групи, базуючись на типах детермінації урикемією активності СОД. Констатовано, що при першому варіанті бальнеоефекту початкова гіпоУЕ цілком нормалізується. Це супроводжується дальшим підвищенням початково нормальної активності СОД та нормалізацією зниженого рівня МДА. Інші параметри ліпопероксидації (ЛПО) коливаються в межах діапазону норми, так що інтегруючий їх антиоксидантний індекс (АОІ) суттєво не змінюється.

Другий варіант характеризується трансформацією гіпоУЕ у гіперУЕ, що супроводжується ростом знижених активностей СОД і каталази до супернормальних рівнів при відсутності вірогідних змін знижених рівнів ДК і МДА. В результаті значно підвищується АОІ.

При третьому варіанті, попри нормалізацію гіпоУЕ, активність СОД хоч і зростає, проте не досягає нижньої зони норми. При цьому початково знижений вміст продуктів ЛПО продовжує падати, так що в результаті АОІ теж зростає до рівня, вищого від нормального.

Вивчення сумісних реакцій УЕ та ліпідного спектру плазми виявило, що у 18% осіб нормалізація гіперУЕ супроводжувалася цілковитою нормалізацією підвищеної атерогенності, при цьому остання досягалася за рахунок зниження вмісту в плазмі атерогенних ліпопротеїдів, тоді як вміст антиатерогенних ліпопротеїдів вірогідно не змінювався. У 29% осіб напочатку бальнеотерапії констатована виражена гіпоУЕ в поєднанні із підвищеним рівнем альфа-ліпопротеїдів і зниженим – бета-ліпопротеїдів, що зумовлено, мабуть, підвищеним рівнем естрогенів і/або зниженим – андрогенів. Бальнеотерапія спричиняла односпрямовані зміни в напрямку нормалізації гіпер-альфа-ліпопротеїдемії, а отже, і балансу естрогени/андрогени. Іншими словами, даний варіант бальнеоефекту теж слід вважати фізіологічно сприятливим. Натомість зміни реєстрованих параметрів у 20% осіб третьої групи несприятливі, позаяк у них розвивається гіпоУЕ в поєднанні із підвищенням КАГК за рахунок реципрокних змін рівнів альфв- і бета-ліпопротеїдів. У 33% осіб початкова гіпоУЕ під впливом бальнеотерапії нормалізувалася, що супроводжувалося нормалізацією підвищеного КАГК за рахунок сприятливих реципрокних змін антиатерогенних і атерогенних ліпопротеїдів.

Отже, у 47% випадків констатовано односпрямовані зміни УЕ і КАГК, тоді як у 53% - протилежні. Індивідуальний аналіз виявляє існування двох типів детермінації змінами УЕ змін атерогенності. При ортотипі зміни УЕ прямо детермінують на 42,7% зміни КАГК, натомість при інверстипі міра негативної детермінації складає 51,4%.

З метою виявлення факторів, які зумовлюють той чи інший тип сумісних змін УЕ і атерогенності в результаті бальнеотерапії, нами проаналізовані кореляційні зв’язки між початковими параметрами. Констатовано, що інверс-тип реєструється у тих осіб, у котрих КАГК корелює із рівнем загального ХС та ХС ЛП НЩ за відсутності зв’язку із ХС ЛП ДНЩ. Натомість орто-тип детермінації атерогенності урикемією має місце у випадках наявності тісної кореляції КАГК саме із пре-бета-ліпопротеїдами в поєднанні із відсутністю її із бета-ліпопротеїдами і загальним ХС. Модулі різниць між коефіцієнтами кореляції розглянутих пар знаходяться в діапазоні 0,60-0,69. Аналогічна різниця виявлена стосовно r між загальним ХС і ХС ЛП ВЩ. Заслуговує на увагу з огляду на прогностичну інформативність тісний зв’язок між ХС ЛП ДНЩ і індексом маси тіла у осіб орто-типу, тоді як у осіб інверс-типу він несуттєвий. Стосовно уратів можна відзначити відмінності коефіцієнтів їх кореляції із ХС ЛП НЩ та абсолютною масою тіла у осіб орто- і інверс-типів відповідно, проте вони статистично незначущі.

Отже, виявлено орто- і інверс-тип детермінації змінами рівня УЕ змін коефіцієнта атерогенності в результаті бальнеотерапії на курорті Трускавець. Приналежність до певного типу зумовлена характером і/або силою кореляційних зв’язків між параметрами УЕ, ліпідного спектру плазми та масою тіла.

Вплив біоактивної води Нафтуся на електролітний обмін досліджено на контингенті, розділеному на чітко відмінні кластери. До першого увійшло 54% осіб, до другого – 22% і до третього – 24%. За даними дисперсійного аналізу, саме вміст в плазмі сечової кислоти кардинально визначає розподіл осіб за типами електролітного обміну.

Виявлено, що характерними рисами осіб І кластера, виходячи із дисперсійного аналізу, є урикемія і активність Mg-АТФази еритроцитів у верхній зоні норми, помірно підвищений інтраеритроцитарний вміст натрію та нормальний вміст кальцію плазми. Рисами образу осіб ІІ кластера, за якими він відрізняється від інших, є гіпоУЕ, значна гіпернатрійгістія, рівень кальцію плазми у верхній зоні норми та нормальна активність Mg-АТФази. Натомість ІІІ кластер виділяється гіперУЕ, підвищеною активністю Mg-АТФази, значною гіпернатрійгістією та нормокальційемією.

Співставивши відносні (стосовно норми) величини УЕ - як факторної ознаки і параметрів електролітного обміну – як результативних ознак, можна виділити чотири паттерни їх взаємозв’язків. Для першого паттерну характерне поєднання гіперУЕ із максимальними величинами Na,K-АТФази мембран еритроцитів, кальційемії і магнійемії, які послідовно знижуються в міру трансформації УЕ в нормо- та гіперУЕ. Другий паттерн, на противагу першому, відображує прогресивне зростання за аналогічних умов активності Mg-АТФази еритроцитів та вмісту в них калію. Третій паттерн демонструє, що мінімально виражена гіпернатрійгістія еритроцитів має місце за мінімального відхилення рівня сечової кислоти від норми, натомість як гіпо-, так і гіперУЕ супроводжуються посиленням входу Na+ в еритроцити. Нарешті у четвертий паттерн об’єднано параметри, рівень яких залишається стабільно низьким (активність Са-АТФази еритроцитів) чи в межах норми (Na+, K+, Cl- і фосфати плазми) за будь-якого рівня УЕ.

Кореляційний аналіз показує, що за умов, близьких до нормоУЕ, рівень сечової кислоти суттєво пов’язаний лише із двома параметрами із врахованих 11, при цьому сила цих зв’язків помірна. За умов гіпоУЕ формуються зв’язки вже із 5 параметрами, аналогічне посилення впливу сечової кислоти розвивається і при гіперУЕ. Середній коефіцієнт детермінації параметрів електролітного обміну УЕ за нормальних умов складає 0,061, тоді як за умов дизУЕ – відхилення вмісту сечової кислоти в будь-яку сторону – він зростає в 2,5 рази, досягаючи 0,149 при гіпоУЕ та 0,130 – при гіперУЕ.

Разом з тим, характер порушення обміну уратів накладає