ЛУГАНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Аль-Мозекар Мохамед Мохамед Яхья

УДК 616.322.053: 578.36.02

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ ВИКОРИСТАННЯ ГЛУТАРГІНУ В КОМПЛЕКСНІЙ ТЕРАПІЇ ХВОРИХ НА ХРОНІЧНИЙ НЕКАЛЬКУЛЬОЗНИЙ ХОЛЕЦИСТИТ

14.01.02 - внутрішні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Луганськ - 2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у Луганському державному медичному універ-си-теті МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

ФАДЄЄНКО Галина Дмитрівна,

Інститут терапії АМН України (Харків),

завідуюча відділом гастроентерології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

РЕШЕТІЛОВ Юрій Іванович,

Запорізька медична академія післядипломної

освіти, завідувач кафедрою терапії та

гастроентерології

доктор медичних наук, професор

ПАСІЄШВІЛІ Людмила Михайлівна,

Харківський державний медичний університет,

завідуюча кафедрою загальної практики –

сімейної медицини

Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О. Бо-гомольця, кафедра госпітальної терапії № 2, МОЗ України Київ

Захист відбудеться “ 30 ” квітня 2004 р. о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради К 29.600.01 в Луганському державному медичному університеті МОЗ України (91045, м. Луганськ, кв. 50-річ-чя Оборони Луганська, 1).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Луганського державного медичного університету МОЗ України (91045, м. Луганськ, кв. _річчя Оборони Луганська, 1).

Автореферат розісланий “ 29” березня 2004 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор В.І. Коломієць

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. У сучасних умовах в Україні, як і в ін-ших краї-нах СНД, має місце неухильне підвищення захворю-ва-нос-ті на хронічну патологію гепатобіліарної системи, поперед усього хронічний некалькульозний холецистит (ХНХ), причому в теперішній час дана патологія вже стала провідною в загальній структурі захворювань гастроентерологічного профілю (Голубчіков М.В., 2000; Губергриць Н.Б., 2000; Харченко Н.В. та співавт., 2000, 2001; Хворостінка В.М. та співавт., 2002). Клінічний досвід показує, що на ХНХ страждають переважно люди працездатного віку (Бабак О.Я., 2001, 2002; Харченко Н.В. та співавт., 2000; Фадєєнко Г.Д., 2003). При тривалому перебігу захворювання ХНХ, особливо при частих загостреннях запального процессу у жовч-ному міхурі, закономірно виникає ураження печінки у вигляді хронічного неспецифічного реактивного гепатиту – ХНРГ (Бабак О.Я., 1999; Бычкова О.Ю., 2001), а нерідко також і підшлункової залози з формуванням хронічного реактивного панкреатиту (Губергриць Н.Б., 2001), що суттєво збільшує тимчасову непрацездатність хворих.

Вивчення патогенетичних особливостей розвитку ХНХ за ос-танні роки показало, що важлива роль при цьому надається змі--нам з боку імунологічного стану організму, а саме формуван-ню вторинного імунодефіциту, що, з одного боку, приводить до акти-ва-ції хронічної інфекції, а з іншого – сприяє затяжному перебігу захворювання з частим рецидивуванням запального процесу у жовчному міхурі (Бабак О.Я., 2001; Григор’єв П.Я., Яковенко Е.П., 1997; Харченко Н.В., 2002). Оскільки в умовах великих промис-лових регіонів з високим рівнем забруднення довкілля ксено-біо-тиками, зокрема в Донбасі, у значної частини мешканців вини-ка-ють вторинні імунодефіцитні стани (Драннік Г.М., Фролов В.М., 2000, 2002), питання щодо імун-них порушень при ХНХ має суттєве науково-практичне зна-чення. У патогенезі загострень ХНХ також суттєва роль нале-жить посиленню процесів перекисного окис-лення ліпідів (ПОЛ) і пригніченню активності ферментів сис-теми антиоксидантного за-хис-ту (АОЗ), що сприяє хронізації запального процесу в жовчо-ви-відній системі (Харченко Н.В., 2003). Однак у хворих на ХНХ ця проблема детально ще не вивчена. Особливо цікавим стає питання взаємозв’язку активації процесів ПОЛ та розвитку ендогенної “метаболічної” інтоксикації, що характерно для хворих з хронічною патологією гепатобіліарної системи (Грома-шевська Л.Л.,1997). Але ж стосовно пацієнтів з хронічним ураженням жовчного міхура ця проблема висвітлена недостатньо.

Незадовільними також в низці випадків залишаються результати лікування хворих з ХНХ, які можуть бути пов’язані з невизначеністю патогенетичних механізмів розвитку ХНХ. Тому представляє певний інтерес вдосконалення лікування хворих даного профілю. У цьому плані нашу увагу привернула можливість використання в комплексі лікування хворих на ХНХ нового вітчизняного препарату гепатопротекторної, антиок-си-дантної та детоксикуючої дії глутаргіну (Бабак О.Я., 2002, 2003), який позитивно себе заре-ко-мендував при лікуванні хворих з патологією печінки різного генезу, а також інших захворювань з наявністю синдрому “мета-бо-ліч-ної інтоксикації” (Решетілов Ю.І., 2003; Степанов Ю.М., 2003).

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, тема-ми. Дисертаційна робота виконана відповідно до основного пла-ну науково-дослідних робіт Луганського дер-жав-ного ме-дич-ного уні-вер-си-тету і яв-ляє собою фрагмент теми: “Вивчення меха-ніз-мів фармакологічної дії та клінічної ефективності нового вітчизняного пре-па-рату глутаргін” (№ держ-реєстрації 0102U004207).

Метою дослідження було клініко-патогене-тич-не обгрун-ту-ван-ня лікування хворих на ХНХ з використанням нового вітчиз-ня-ного препарату глутаргіну.

Для досягнення вказаної мети виставлені такі конкретні задачі:

1.

2.

3.

4.

Об’єкт дослідження – вплив глутаргіну на клінічні, біохімічні та імунологічні показники у хворих на ХНХ.

Предмет дослідження – 198 хворих на ХНХ у стадії помірного загострення або нестійкої ремісії. Клінічні показники, стан імунітету, ПОЛ та активність системи АОЗ і концентрація інтерлейкінів (IL-2 та IL-4) у сироватці крові обстежених хворих, оцінка ефективності лікування хворих на ХНХ з використанням глу-таргіну.

Методи дослідження _загальноклінічні, біохімічні, імуно-ло-гічні, імуноферментні та інструментальні (УЗД органів черев-ної порожнини, багатофазне дуоденальне зондування з дослід-жен-ням біохімічних властивостей жовчі); статистичні з викорис-танням про-грам Microsoft Office 97, Microsoft Excel Stadia 6.1 / prof та Statistica.

Наукова новизна одержаних результатів. Визначений взає-мозв’я-зок між характером перебігу ХНХ та порушеннями метабо-ліч-ного гомеостазу й імунного статусу. Вперше патогенетично обгрунтована доцільність використання глутаргіну при лікуванні хворих на ХНХ з урахуванням динаміки імунологічних та біохі-міч-них показників. Вперше доведено більш скоріше та ефективне зниження вираженості СМІ і ПОЛ у хворих на ХНХ при засто-су-ван-ні у комплексі лікування глутаргіну. Вперше показана можли-вість зниження рівня імунокомплексних реакцій під час загост-рення ХНХ шляхом включення до курсу лікування глутаргіну.

Практичне значення одержаних результатів. Результати дос-лідження розширюють уявлення про особливості імунного ста-тусу та метаболічного гомеостазу у хворих на ХНХ та їх роль у рецидивуванні захворювання. Виявлений взаємозв’язок між ти-пом дискінезії жовчного міхура та вираженістю синдромів іму-но-ток-сикозу і “метаболічної” інтоксикації дозволяє розгляда-ти іму-но-логічні та біохімічні показники як маркери дискінетичних пору-шень у хворих з ХНХ.

Результати проведеного дослідження свідчать про позитивний вплив глутаргіну на імунологічні та біохімічні показники у хворих даного профілю, що підтверджується зниженням рівня СМ у крові і метаболітів ПОЛ, зростанням активності ферментів системи АОЗ, пригніченням рівня аутоімунних та імунокомплексних реакцій, відновленням кількості основних регуляторних субпо-пуляцій Т-клітин та загального числа Т-лімфоцитів, стану мікрогемоциркуляції.

Основні результати проведених досліджень впроваджені в лікувальну практику терапевтичних та гастроентерологічних стаціонарів мм. Луганська і Харкова, Луганської області; використовуються у нав-чаль-ному процесі на кафедрах внутрішніх хвороб Луганського і Харківського державних медичних університетів.

Особистий внесок здобувача. Самостійно здійснив підбір та обстеження тематичних хворих за допомогою клініко-лабора-торних методів дослідження. Розробив схему дослідження хворих на ХНХ, за допомогою якої виявляв симптоми, що найчастіше зустрічалися, їх поєднання і причини виникнення. Прийняв участь у проведенні імунологічних та біохімічних тестів, у проведенні ультрасоногра-фіч-ного дослідження. Проводив статистичну обробку отриманих результатів. Самостійно визначив мету та задачі дослідження; провів огляд сучасної літератури; сформулював висновки та практичні рекомендації, які впроваджено в медичну практику.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації викладені та обговорені на науково-практичних конференціях: І Всеукраїнська науково-прак-тична конференція “Аутоімунні захворювання: імунопатогенез, імунодіагностика, імунотерапія” (Київ, 2003); V Меж-дисцип-ли-нарная научно-прак-ти-че-ская конфе-ренц-ия “Эпидемио-ло-гия, иммуно-па-тогенез, диагностика, лечение хла-мидиоза и TORCH-инфекций” (Киев, 2003); “Глутаргін – нові принци-пи фармакотерапії захворювань печінки” (Харків, 2003); засі-даннях науково-медичного товариства терапевтів та гастроен-теро-логів м. Луганська (2002-2004).

Публікації. Результати дисертації опубліковані у 15 статтях у фахових виданнях, затверджених ВАК України (всі з них одноосібні); 3 тезах доповідей; має 1 патент на винахід (у співавторстві).

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 143 сторінках машинопису; включає вступ, огляд літератури, 3 розділи власних досліджень, аналіз та узагальнення отриманих результатів, висновки та практичні рекомендації. Список використаних джерел складає 159 робіт з країн СНД та 92 іноземних літературних посилань. Матеріали дисертації ілюстровано 50 таблицями та 2 клінічними спостереженнями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Під наглядом було 198 хворих віком від 18 до 53 років, в тому числі 95 (48,0 %) чо-ло-ві-ків та 103 (52,0 %) жінок з наявністю ХНХ у фазі помірного за-гост-рення або нестійкої ремісії. Тривалість захворювання стано-ви-ла від 3 до 12 років. Клінічний перебіг ХНХ у обстежених був ти-повим і характеризувався наявністю загальної слабкості, зни-жен-ня апетиту, нездужання, тяжкості у пра-вому підребер'ї, гір-ко-ти у роті, періодичним виникненням больового синдрому, часті-ше пов'язаного з порушенням дієти. З об'єктивних симптомів від-зна-чалися обкладеність язика білим або брудним-сірим нальотом, помірно позитивні симптоми Кера й Ортнера (у фазі загострення ХНХ). За результатами УЗД органів черевної порожнини у хво-рих, що були під наглядом, відмічено потовщення стінок жовч-ного міхура, наявність детриту у його порожнині, у ряді ви-падків - деформація міхура перетинками. У 40 хворих (20,2 %) в якості супутньої патології діагностований ХНРГ, переважно у фазі нестійкої ремісії. У таких хворих відмічалося помірне збіль-шення розмірів печінки, яка виступала на 2–4 см з-під реберного краю, чутливість печінкового краю при пальпації, нерідко по-оди-нокі телеангіектазії на шкірі тулуба. За даними УЗД мало місце по-мірне підвищення ехощільності печінки та збільшення її розмірів. В якості супутньої патології ожиріння ІІ–ІІІ ступеню виявлено у 39 хворих (19,7%), переважно жіночої статі, оз-на-ки реактив-ного панкреатиту - у 18 (9,1%), хронічного тонзиліту – у 37 (18,7%).

Усім обстеженим хворим залежно від фази патологічного про-цесу у жовчному міхурі призначалося загальноприйняте ліку-вання, яке включало спазмолітики, жовчогонні препарати, при необхідності - антибактеріальні препарати. Крім того, 102 хворих, які склали основну групу, додатково одержували глутаргін по 15-20 мл 4% розчину внутрішньовенно двічі на добу протягом 3-4 діб, а потім по 2 таблетці тричі на день усередину після їжі протягом 7-10 днів. Інші 96 пацієнтів склали групу зіставлення та у комплексі лікування глутаргін не одержували. Обидві групи були рандомізовані за віком, статтю та три-валістю та частотою загострень ХНХ.

Ді-агноз ХНХ встановлено на підставі даних анамнезу, клі-ні-ко-інст-ру-мен-тального (ультразвукове дослідження ор-ганів черев-ної порож-нини, багатофазне дуоденальне зондування) та за-галь-но--прий-ня-того біо-хімічного (функ-ціо-наль-ні проби печінки) обсте-жен-ня. Для виз-на-чення анатомічної та функціональної оцінки жовч-них шляхів про-во-ди-ли УЗД з використанням апарату “Aloka SSD_” (Японія) та абдомінальних датчиків.

Лабораторні засоби дослідження включали загальноприйняті з виз-на-ченням “печінкових проб”, а також спеціаль-ні біохі-міч-ні та імунологічні тести. Для характе-рис-тики рівня ендогенної інтоксикації дослід-жували концентрацію “середніх молекул” (СМ) у сироватці крові (Нико-лайчик В.В. та співавт., 1991). Активність ПОЛ оцінювали за вмістом у крові ма-лонового діальдегіду (МДА) і дієнових кон’ю-гатів (ДК) та показника пере-кис--ного гемолізу еритроцитів (ПГЕ). Ак-тив-ність фер-мен-тів системи АОЗ - су-пе-р-оксид-дис-му-та-зи (СОД) та ката-ла-зи (КТ) вивчали спект-рофотометрично (Че-ва-рі С. та співавт., 1991). Обчислювався індекс Ф як СОДКТ/МДА. З імунологічних по-каз-ників визна-чав-ся вміст Т-, В-лімфо-ци-тів, Т-хел-пе-рів/ін---дукто-рів, Т-суп-ресо-рів/кі-ле-рів в цито-ток--сич-ному тесті з зас-то-суван-ням моноклональних антитіл класів CD3+, CD22+, CD4+, CD8+ фірми Ortho Dyag-nos-tic Systems Inc (США). Фагоцитарну активність моноцитів (ФАМ) дослід-жу--вали чашечковим методом (Фро-лов В.М. та інш., 1990). При цьому обчислювали фаго-ци-тар-ний індекс (ФІ), фагоцитарне число (ФЧ), індекс атракції (ІА) і індекс пе-ре-травлення (ІП). В якості об’єкту фагоцитозу застосовували жи---ву добову культуру тест-штама Staph. aureus (штам 505). Рівень цирку-люю-чих імунних комплексів (ЦІК) виз-на-чали засо-бом преципітації у 2,0%, 3,5% та 6% розчинах полі-ети-лен-глі-коля з молеку-ляр-ною ма-сою 6000 дальтон з ви-ді-ленням фрак--цій різної седиментації - ве-ли-ко- (>19S), середньо- (11S-19S) та дріб-но-мо-ле-ку-ляр-них (<11S) імунних комплек-сів. У 96 (48,5%) осіб вивчали концентрацію IL-2 та IL-4 за допомогою імуноферментного аналізу (ІФА) з вико-ристанням реа-ген-тів виробництва “Протеїновий контур” (РФ – Санкт-Петербург). За норму біохімічних та імунологічних даних були обрані дані лабо-раторії відділу екологічної генетики і імунології Українського науко-вого центру медичної генетики АМН України. Математична об-роб-ка цифрових даних проводилася на ком-п’ю-тері Cele-ron 400 з викорис-танням з використанням пакетів ліцензійних програм Microsoft Office 97, Microsoft Excel Stadia 6.1/prof та Statistica.

Отримані результати та їх обговорення. У результаті про-ве-де-них дос-лід-жень встановлено, що під впливом глутаргіну загаль-на кіль-кість пацієнтів із збереженим болем у правому під-ребер’ї та/або епі-гаст-рії була в 4,2 рази меншою, ніж у групі зіставлення (P<0,01); почуття тяжкості зустрічалося в 2,7 рази рідше (P<0,01); періодична нудота та гіркоти у роті - в 5,0 разів та число осіб із залишенням закрепів - вдвічі менше (P<0,01). При цьому у всіх пацієнтів, які отримували глутаргін, навіть у разі відновлення болей, вони зникали відносно швидко. На час завершення лікування із застосуванням глутаргіну число випадків збереження слабопозитив-ного симптома Кера було в 3,0 та Мерфі - в 4,2 рази менше. Незначно виражена жовтяниця шкіри після завершення ліку-вання зустрічалася в 2,3 рази, а субіктеричність склер - у 2,2 рази рідше, ніж у групі зіставлення. Ско--рочення часу трива-лос-ті за-гального нездужання в основній групі становило 9,7±0,3 доби (P<0,01); ліквідації больового синдрому - 8,7±0,2 діб (P<0,001) та ірадіації болей у праву половину грудної клітини і поперек - на 12,7±1,6 діб (P<0,01). Під впливом лікування з вико-рис-танням глутаргіну від-мі-ча-ється також більш скоріша норма-лізація часу випорожнення жовч-н-о-го міхура зі збільшенням обсягу сек.-ре-ту, що у клінічному плані поєднується зі зникненням больового синд-рому та по-чуттям тяжкості у правому підребер’ї. Клінічна ре-мі-сія захворювання в основній групі у 92 (91,2%) хворих відмічена у середньому на 12,6±0,3 добу від початку лікування, що на 13,6±0,4 діб відбувалося ско-ріше, ніж у групі зіставлення (P<0,05).

Аналіз результатів біохімічних досліджень показав, що у всіх хворих обох груп до початку лікування має місце підвищення вмісту МДА і ДК, що відображають різні стадії вільнорадикального окислювання. Такі зміни про-ті-ка-ють на тлі пригнічення діяльності антиоксидантної системи, що вказує на хронічний характер захворювання. До початку лікування в обох групах обсте-же-них хворих були однотипові зсуви з боку показників ПОЛ. Так, в основній групі хворих до початку лікування концентрація МДА у сироватці крові була в 3,2 рази вище норми (Р<0,001), ДК - в 2,7 рази (Р<0,001); у групі зі-став-лен-ня під-ви-щення концентрації МДА відмічено в 3,0 рази (Р<0,001), ДК - в 2,8 рази (Р<0,001). Показ-ник ПГЕ був вище норми у 2 рази в основній групі (Р<0,001) та у 2,06 рази (Р<0,001) у групі зіставлення. Після завершення лікування в основній групі хворих, які додатково отри-мували глутаргін, відмічено зниження концентрації продуктів ПОЛ, як МДА, так і ДК до верхньої межі норми. Од-но-ча-с-но знижався також по-казник ПГЕ (табл. 1). У той же час у групі зістав-лен-ня зниження цих показників було менш виражене. Тому після за-вершення лікування рівень МДА був у 1,7 рази вище норми, а рі-вень ДК - в 1,8 рази вище норми. Щодо показника ПГЕ, то цей показник був вище норми в 1,6 рази у групі зіставлення.

Таблиця 1

Вплив глутаргіну на показники ПОЛ у хворих на ХНХ (М±m)

Показники

ПОЛ | Норма

(n=20) | Основна група (n=102) | Група зіставлення

(n=96) | Р

МДА, мкмоль/л | 3,2±0,2 | 10,2±0,4***

3,4±0,25 | 9,6±0,25***

5,4±0,2* | >0,1

<0,05

ДК,

мкмоль/л | 9,6±0,4 | 25,6±0,35***

10,4±0,2 | 26,8±0,4***

17,2±0,3** | >0,1

<0,05

ПГЕ, % | 3,1±0,3 | 6,2±0,2***

3,4±0,1 | 6,4±0,2***

5,1±0,2* | <0,01

<0,01

Примітки: у таблицях 1–6 ймовірність різниці відносно норми Р * - при P<0,05, ** - при P<0,01 та ***при P<0,001; в окремому стовп-чи-ку значення Р обчислені між показником основної групи і групи зіс--тав-лення; у числівнику – показники до початку лікування, в знамен-нику – після його завершення.

Нами також були вивчені зсуви активності ферментів системи АОЗ, як правило, це було зниження активності каталази (в средньому в 1,4 рази, при нормі 345±12 МО мг/Hb; P<0,05) та чітко виражена тенденція до зниження активності СОД (в середньому в 1,7 рази при нормі 28,4±1,2 МО мг/Hb; P<0,01). Після за-вершення лікування в основній групі хворих відмічалося під-ви-щення вивчених показників до верхньої межі норми. У хво-рих групи зіставлення, яка отримувала лише загальноприйняте ліку-ван-ня, позитивні зміни за цей час були суттєво меншими (табл. 2). Тому в цій групі зберігалося вірогідне зниження активності КТ та СОД, а також інтегрального показника Ф. У середньому в цій групі активність КТ була в 1,3 рази нижче норми (Р<0,05), активність СОД у групі зіставлення обстежених хворих була в середньому в 1,4 рази нижче за норму (Р<0,05). У групі зіставлення відмічалося збереження суттєвого зниження показника Ф, що свідчило про наявність дисбалансу співвідношення між про-ок-сидантними та антиоксидантними властивостями.

Таблиця 2

Вплив глутаргіну на показники системи АОЗ у хворих на ХНХ (M±m)

Показники

АОЗ | Норма

(n=20) | Основна група (n=102) | Група зіставлення (n=96) | Р

КТ,

МО мг Hb | 345±12 | 248±8,5*

351±7,6 | 246±10*

274±9* | <0,05

<0,05

СОД,

МО мг Hb | 28,4±1,8 | 18,1±0,6**

27,8±0,5 | 16,9±0,7**

20,4±0,8* | <0,01

<0,01

Ф | 3062±36 | 440±12***

2870±12 | 433±23***

1035±23*** | <0,01

<0,01

При дослідженні рівня інтерлейкінів у крові встановлено, що ІL-2 в основній групі до початку проведення лікування становив 10,3±1,03 пг/мл, що було в 2,02 рази менше від норми (Р<0,05), у групі зістав-лен-ня даний показник становив 10,2±1,03, тобто в 2,03 рази менше норми (Р<0,05). Щодо ІL-4, то його рі-вень до початку проведення ліку-ван-ня також відрізнявся від нор-ми і становив 85,7±4,7 пг/мл та 85,5±4,7 пг/мл, що було в 1,8 рази вище нормального значення (Р<0,01) (табл. 3). Після ліку-ван-ня відмічалася позитивна динаміка да-них показників, а саме в ос-нов-ній групі рівень ІL-2 підвищився в 1,95 рази і становив 20,1±1,02 пг/мл (Р<0,05), рівень ІL-4 становив 48,1±4,5 пг/мл, тобто понизився в 1,8 рази (Р<0,01). Щодо групи зіставлення, то піс-ля проведеного лікування у хворих даної групи також відмі-ча-лася позитивна динаміка вивчених показників. однак істотно мен-ше виражена, ніж у хворих основної групи. Так, рівень ІL-2 у хворих групи зіставлення після лікування становив 13,5±1,02 пг/мл, що було в 1,5 рази менше норми (Р<0,05); рівень ІL-4 становив 72,9±4,5 пг/мл, що було в 1,5 рази вище норми (Р<0,01). Отже, після проведеного лікування рівень ІL-2 та ІL-4 у групі зістав-лен-ня істотно відрізнявся як від норми, так і від аналогічних показ-ників хворих основної групи.

Таблиця 3

Вплив глутаргіну на рівень інтерлейкінів у хворих на ХНХ (M±m)

Рівень ІL |

Норма

(n=20) | Основна група (n=56) | Група зіставлення (n=40) | Р

ІL-2, пг/мл | 20,8±2,4 | 10,3±1,03*

20,1±1,02 | 10,2±1,03*

13,5±1,02 | <0,05

<0,05

ІL-4, пг/мл | 47,6±9,6 | 85,7±4,7*

48,1±4,5 | 85,5±4,7*

72,9±4,5 | <0,01

<0,01

При обстеженні хворих на ХНХ, що були під наглядом, установлено, що до початку лікування в обох групах обстежених хворих були виявлені однотипові зрушення імунологічних показників, що характеризувалися Т-лімфо-пе-нією, зниженням кількості циркулюючих Т-хелперів (CD4+) і імунорегуляторного індексу CD4/CD8, що свідчить про наявність вторинного імунодефіцитного стану, переважно по відносному супресорному варіанту (табл. 4). Кількість Т-супресорів (CD8+) була помірно знижена чи відповідала нижній границі норми. Число В-клітин (CD22+) у більшості обстежених було в межах норми. Отже, в основній групі до початку проведення лікування кількість CD3+-лімфоцитів становила 51,6±1,8% (при нормі 69,8±2,0%), тобто в 1,4 рази менше за норму (Р>0,1), у групі зіставлення – 52,9±1,7%, тобто в 1,3 рази менше (Р>0,1). Щодо кількості CD4+-лімфоцитів, то в основній групі даний показник становив 32,2±1,4% (в 1,42 рази менше від норми) у групі зіставлення – 33,6±1,5% (в 1,36 рази менше від нор-ми – 45,8±1,8%; Р>0,1). Аналогічна тенденція відмічалася і щодо CD8+-лімфоцитів, а саме в основній групі даний показник стано-вив 20,1±1,1% (норма 22,3±1,6%), а у групі зіставлення – 20,9±1,3% (Р>0,1). Відмічалися також зрушення відносно норми іму-но-регуля-тор-ного індексу CD4/CD8, який в основній групі був нижчим від норми в 1,28 рази (1,6±0,02), а у групі зіставлення – в 1,27 рази (1,61±0,02), при нормі 2,05±0,03 (Р>0,1). Кількість CD22+-клітин істотно не відріз-ня-лася від показника норми і становила в основній групі 21,6±0,8%, у групі зіставлення – 20,9±0,5% (норма 22,8±0,9%), що було нижче від по-казника норми в 1,06 рази та 1,09 рази відповідно (Р>0,1). Привер-тає увагу значне зниження показника РБТЛ з ФГА – у 2,2 рази в основній групі й у 2,1 рази в групі зіставлення (P<0,001), що свідчило про істотне зменшення функціональної активності Т-лімфоцитів.

Таблиця 4

Вплив глутаргіну на показники клітинного імунітету

в обстеженних хворих на ХНХ (M±m)

Імунологічні

показники | Норма

(n=20) | Основна група (n=102) | Група зіставлення (n=96) | Р

CD3+, %

Г/л | 69,8±2,0 |

51,6±1,8**

67,5±2,1 | 52,9±1,7**

56,3±1,6* | >0,1

<0,05

1,29±0,04 | 0,88±0,03**

1,25±0,03 | 0,9±0,03**

0,96±0,03** | >0,1

<0,05

CD4+, %

Г/л | 45,8±1,8 |

32,2±1,4**

44,3±1,5 | 33,6±1,5**

35,7±1,3* | >0,1

<0,05

0,85±0,03 | 0,55±0,02***

0,82±0,03 | 0,57±0,03***

0,61±0,02 | >0,1

<0,05

CD8+, %

Г/л | 22,3±1,6 |

20,1±1,1

21,9±1,3 | 20,9±1,3

21,1±1,2 | >0,1

>0,1

0,41±0,03 | 0,34±0,02*

0,41±0,02 | 0,36±0,02

0,36±0,02 | >0,1

>0,05

CD4/ CD8 | 2,05±0,03 | 1,6±0,02***

2,02±0,03 | 1,61±0,02***

1,7±0,03** | >0,1

<0,01

CD22+, %

Г/л | 22,8±0,9 |

21,6±0,8

22,6±0,01 | 20,9±0,5

22,1±0,01 | >0,1

>0,1

0,39±0,02 | 0,35±0,02

0,39±0,03 | 0,36±0,02

0,36±0,02 | >0,1

>0,05

РБТЛ, % | 75,8±1,4 | 34,6±1,3***

73,6±1,8 | 35,5±1,4***

42,6±1,5*** | >0,1

<0,01

Як видно з табл. 4, після завершення лікування в основній гру-пі обстежених хворих, що одержувала додатково глутаргін, відзначена чітка позитивна динаміка імунологічних показників, а саме ліквідація Т-лімфопенії (кількість Т-лімфоцитів підвищилася в 1,3 рази і становила 67,5±2,1%; Р<0,05), нормалізація кількості Т-хелперів, а саме підвищення кількості CD4+-клітин в 1,4 рази (44,3±1,5%; Р<0,05). Кількість CD8+-клітин підвищувалася відносно вихідного зна-чення і наближалася до верхньої межі норми (21,9±1,3%; Р>0,1). Іму-норе-гу-ля-торний показник CD4/CD8 під-ви--щився в 1,3 рази і наближався до норми (2,02±0,03; Р<0,01). Щодо кількості CD22+-клітин, то після проведення лікування в основній групі даний по-каз-ник становив 22,6±0,01%, тобто наб-ли-жався до норми (22,8±0,9%; Р>0,1). По-каз-ник РБТЛ із ФГА у хворих на ХНХ основної групи після проведення лікування мав позитивну тенденцію, зростав від-нос-но вихідного зна-чення в 2,1 рази і становив 73,6±1,8% (Р<0,01). Щодо групи зістав-лен-ня, то після проведення лікування відмічена також позитивна динаміка вивчених імунологічних показників, однак істотно мен--ше виражена, ніж у хворих основної групи. Так, у групі зістав-лення зберігалася Т-лімфо-пе-нія і дисбаланс субпопу-ля-цій-ного складу лімфоцитів (кількість Т-лімфоцитів становила 56,3±1,6%, тобто в 1,2 рази менше норми; Р<0,05); кількість CD4+-лімфоцитів – 35,7±1,3%, тобто в 1,6 рази менше від нор-ми (Р<0,05); кількість CD8+-клітин була нижче норми в 1,1 рази і становила 21,1±1,2% (Р>0,1).

Щодо імунорегуляторного індексу, то відмічалося змен-шен-ня його відносно нормального значення в 1,2 рази (1,7±0,03; Р<0,01). Кількість CD22+-лімфоцитів становила 22,1±0,01%, тобто в 1,03 рази менше від норми (Р>0,1), показник РБТЛ був меншим від нормального значення в 1,8 рази і становив 42,6±1,5% (Р<0,01). Отже, з табл. 4 видно, що після проведення лікування по-казники клітинної ланки імунітету у хворих на ХНХ групи зіс-тавлення істотно відрізнялися не лише від показників норми, але і від аналогічних показників групи зіставлення. Отримані дані свід-чать про позитивний вплив глутаргіну на показники клітинного імунітету при лікуванні хворих на ХНХ.

При вивченні показників ФАМ в обстежених хворих встанов-лено, що до початку лікування у хворих обох груп мали місце однонаправлені зміни з боку вивчених показників (табл. 5).

Таблиця 5

Динаміка показників ФАМ у хворих з ХНХ під впливом лікування (M±m)

Індекси

ФАМ | Норма |

Основна група

(n=102) | Група зіставлення

(n=96) | Р

ФІ, % | 20,2±1,3 | 15,3±0,2

19,1±0,5* | 15,5±0,6

17,2±0,3 | >0,1

<0,05

ФЧ | 4,0±0,02 | 2,4±0,11

3,4±0,02* | 2,2±0,28

2,9±0,36 | >0,1

<0,05

ІА, % | 19,0±0,4 | 8,2±0,4

16,2±0,3** | 8,3±0,2

10,4±1,4 | >0,1

<0,05

ІП, % | 22,3±2,0 | 8,1±1,2

18,2±1,3** | 8,2±0,9

12,2±0,3* | >0,1

<0,05

Так, у групі зіставлення ФІ до початку лікування був понижений до 15,5±0,6%, а в основній групі – до 15,3±0,2%, тобто у середньому в 1,3 рази менше норми (P>0,1). Щодо значення ІП, то в основній групі він складав 8,1±1,2%, а у групі зіставлення - 8,2±0,9%, тобто у середньому в 2,8 рази менше норми (P>0,1). Значення ФЧ у хворих основної групи становило 2,4±0,11, а у групі зіставлення – 2,2±0,28, що було у середньому в 1,7 рази менше за норму (P>0,1). ІА у хворих основної групи зменшувався до 8,2±0,4%, а у групі зіставлення – до 8,3±0,2%, тобто був меншим за норму у середньому в 2,3 рази (P>0,1). Отже, у всіх обс-те-жених хворих на ХНХ до початку лікування відмічалися змен-шен-ня значення усіх показників ФАМ, істотних відмінностей між хворими основної групи та групи зіставлення не виявлено. ФІ піс-ля завершення лікування у хворих основної групи підвищився до 19,1±0,5%, що практично відповідало показнику норми, тоді як у групі зіставлення даний показник залишався меншим за норму в 1,2 рази і становив 17,2±0,3% (P<0,05). Після завершення лікування значення ФЧ у хворих, які отримували глутаргін, склало 3,4±0,02 (при нормі 4,0±0,02; P<0,05), тоді як у групі зіставлення вірогідної різниці між показником до і після лікування не відмічено (з 2,2±0,28 до 2,9±0,36; P<0,05). ІА у хворих основної групи зріс відносно вихідного значення в 2,0 рази і становив 16,2±0,3%, що практично відповідало нормі, а у групі зіставлення після завершення загальноприйнятого лікування показник ІА залишався меншим від норми в 1,8 рази (P<0,05). Щодо ІП, то у хворих основної групи цей показник підвищився до 18,2±1,3%, тоді як у групі зіставлення – лише до 12,2±0,3% (P<0,05). Таким чином у хворих, які в комплексі лікування ХНХ отримували глутаргін відмічається практично повна нормалізація показників ФАМ, тоді як показники групи зіставлення відрізняються як від норми, так і від аналогічних показників хворих основної групи.

При проведенні імунологічного обстеження гуморальної ланки імунітету було встановлено, що в розпал захворювання в хворих на ХНХ обох груп відзначалися однотипні зрушення вивчених імунологічних показників (табл. 6). Вони характеризувалися насамперед істотним зростанням концентрації ЦІК (в основній групі даний показник становив 3,02±0,12 г/л, тобто в 1,61 рази більше норми, Р>0,1; у групі зіставлення – 2,99±0,11 г/л, в 1,59 раз більше від норми, Р>0,1). Зростання рівня ЦІК відбувалося пе-реважно за рахунок зростання найбільш патогенних середньо-мо-лекулярних (11S-19S) і дрібномолекуляр-них (<11S) фракцій, у той час, як абсолютна кількість великомо-ле-кулярних (<19S) імунних комплексів у більшості обстежених хворих зберігалася в нормі чи злегка перевищувала верхню границю норми (P>0,05). Так, рівень середньомолекулярної фракції ЦІК в основній групі становив 38,5±2,1% (в 1,3 рази більше норми; Р>0,1) у групі зіс-тав-лення – 37,9±1,8% (Р>0,1). Щодо дріб-но-молекулярної фракції ЦІК, то в основній групі даний показник становив 27,4±1,7% (Р>0,1), у гру-пі зіставлення - 26,9±1,8% (Р>0,1). Отже, до початку проведення ліку-ван-ня у хво-рих на ХНХ як основної групи, так і групи зіставлення від-мі-чені аналогічні зсуви вивчених імуно-ло-гічних показників, які харак-те--ри-зують гуморальну ланку імуні-те-ту. Вивчені імунологічні показ-ники основної групи і групи зістав-лення істотно не відрізняються між собою.

Таблиця 6

Вплив глутаргіну на рівень ЦІК та їхній молекулярний склад у хворих на ХНХ (M±m)

Імунологічні

показники | Норма

(n=20) | Групи хворих | Р

основна (n=102) | зіставлення (n=96)

ЦІК, г/л

у т.ч. :

(>19S), %

г/л | 1,88±0,03 | 3,02±0,12***

1,99±0,08 | 2,99±0,11***

2,43±0,09* | >0,1

<0,05

44,5±2,3 | 34,7±2,0*

43,8±1,8 | 34,5±2,1*

38,1±1,6* | >0,1

<0,05

0,84±0,04 | 1,05±0,06*

0,85±0,04 | 1,04±0,06*

0,94±0,04 | >0,1

<0,05

(11S-19S), %

г/л | 30,5±2,0 | 38,5±2,1*

30,3±1,8 | 37,9±1,8*

36,2±1,6* | >0,1

=0,05

0,57±0,04 | 1,15±0,06***

0,60±0,04 | 1,13±0,05***

0,88±0,04* | >0,1

<0,05

(<11S), %

г/л | 25,0±1,6 | 27,4±1,7

25,1±1,5 | 26,9±1,8

25,9±1,4 | >0,1

>0,01

0,47±0,03 | 0,86±0,05**

0,52±0,03 | 0,84±0,05**

0,76±0,03* | >0,1

=0,01

Як видно з табл. 6 після проведення лікування, в основній групі, в якій лікування проводилося з використанням глутаргіну, на момент його завершення нормалізувався молекулярний склад ЦІК (1,99±0,08 г/л при вихідному 3,04±0,12 г/л, тобто понизився в 1,5 рази; Р>0,1), як у плані співвідношення фракцій різної моле-ку-ляр-ної маси, так і у від-ношенні їх абсолютного вмісту. Рівень середньомолекулярної фракції ЦІК у основній групі хворих на ХНХ після проведення лікування ста-новив 30,3±1,8%; Р>0,1, а дріб-но-моле-ку-ляр-ної фракції – 25,1±1,5 %; Р>0,1, тобто дорівню-вав нормальному значенні аналогічних показни-ків. У той же час у групі зіставлення, яка отримувала лише загальноприйняте ліку-ван-ня, недивлячись на деяку тенденцію до зниження середньо-моле-кулярної та дрібномо-ле-ку-лярної фракцій, їх вміст залишався достовірно вищим від показника норми. Рівень середньомоле-ку-лярної фракції ЦІК у групі зістав-лення після проведення лікування становив 36,2±1,6%, тобто пере-вищував норму в 1,2 рази (Р=0,05), а дріб-номолекулярної фрак-ції – 25,9±1,4% (Р>0,01). Як видно з табл. 6, після проведення ліку-вання у групі зіставлення показники гуморальної лан-ки іму-нітету істотно відрізнялися як від норми, так і від ана-ло-гічних показ-ників основної групи (яка додатково у комплексі ліку-ван-ня от-римувала глутаргін). Отже, отримані дані свідчать про ефектив-ність глутаргіну в комплексі лікування хворих на ХНХ, поскільки даний препарат забезпечує нормалізацію рівня ЦІК та їхнього молекулярного складу.

При проведенні диспансерного нагляду протягом 1 року вста-новлено, що в основній групі хворих на ХНХ (яка отримувала в комп-лексі лікування глутаргін) у 92 чоловік (90,2%) відмічена стій-ка клі-ніко-лабораторна ремісія захворювання. У групі зістав-лення загост-рен--ня ХНХ протягом диспансерного нагляду від-мі-чено у 32 осіб (33,3%), що було у 3,4 рази більше відносно да-ного показника основ-ної групи. Отже, включення глу-тар-гі-ну до комплексу ліку-ван-ня хворих на ХНХ є патогенетично обг-рунтованим, доціль-ним і перс-пек-тивним.

ВИСНОВКИ

На сьогодні проблема вдосконалення лікування хворих на ХНХ залишається актуальною. Існуючий спосіб лікування таких хворих в ряді випадків не приводить до ліквідації імунологічних та біохімічних порушень, які мають патогенетичного значення при загостренні патологічного процесу у жовчному міхурі. Тому дана проблема потребує подальшого вив-чен-ня. З цією метою нам являлося перспективним патогенетично обгрунтувати доцільність ви-користання в комплексі лікування хворих на хронічний некалькульозний холе-цистит нового вітчизняного препарату глутар-гіну.

1. При включенні нового віт-чиз-няного гепатопро-тектору з ан-ти-окси-дант-ною та протизапальною властивістю глутаргіну до комплексної терапії хворих з хронічним некалькульозним холе-циститом відмічається більш скоріша нормалізація загального ста-ну пацієнтів, лік-ві-дація або значне зменшення больового синдрому на 6-7-добу та диспепсичних явищ - на 8__й день лікування. Стійка ремісія захворюван-ня настає у середньому на 6 діб скоріше і триває на 5-6 місяців довше, ніж у гру-пі зіставлення.

2. Застосування глутаргіну у комплексі лікування хворих на хро--ніч-ний некалькульозний холецистит сприяє прискоренню лік-відації синдрому метаболічної ін-ток-сикації, що підтверд-жується зниженням рівня “середнії молекул” та метаболітів перекисного окис-лення лі-пі-дів, а саме малонового діальдегіда та дієнових кон’югатів, зрос-тан-ням активності каталази і СОД.

3. При застосуванні у комплексі ліку-вання глутаргіну від-мі-чається чітка тенденція до покращення імунологічних показни-ків, що полягає у під-ви-щенні кількості Т-лімфоцитів та норма-лізації їхнього субпопуляцій-ного складу, підвищенні показників фагоцитарної активності мо-но-цитів та пониженні рівня циркулюю-чих імун-них комплексів у сироватці крові з чіткою тенденцією до нормалізації їхнього моле-ку-лярного складу, а також відновлен-ні цитокінового профілю.

4. Розроблений раціональний спосіб лікування хворих на хро-нічний некалькульозний холецистит з використанням глутаргіну сприяє збере-жен--ню клініко-ла-бо-раторних показників протягом одного року диспансер-ного нагляду у 90,2% пацієнтів, що було в 1,4 рази більше відносно групи зіставлен-ня.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.

2.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.