МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ЗАПОРІЗЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Мохамед Рушді Мостафа М. Аль-Нахаля

УДК 616.127-005.4:616.127-007.61]-07-085

ІШЕМІЯ МІОКАРДА У ХВОРИХ НА ГІПЕРТРОФІЧНУ КАРДІОМІОПАТІЮ ТА ЇЇ МЕДИКАМЕНТОЗНА КОРЕКЦІЯ

14.01.11 – кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Запоріжжя – 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук,

заслужений діяч науки і техніки України,

професор Целуйко Віра Йосипівна,

Харківська медична академія післядипломної освіти

МОЗ України, завідувач кафедри кардіології

та функціональної діагностики.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Крайдашенко Олег Вікторович, Запорізький державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри клінічної фармакології, фармакотерапії, клінічної фармації.

доктор медичних наук, заслужений діяч науки і техніки України, професор Селівоненко Василь Гуринович, Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри кардіології.

Провідна установа: Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, відділ серцевої недостатності, м. Київ.

Захист відбудеться 22.12.2004 року о 14годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 17.600.02 у Запорізькому державному медичному університеті (69035, м. Запоріжжя, проспект Маяковського, 26).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Запорізького державного медичного університету (69035, м. Запоріжжя, проспект Маяковського, 26).

Автореферат розісланий 19.11.2004

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради Д 17.600.02

доктор медичних наук, професор Волошин М.А.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Гіпертрофічна кардіоміопатія (ГКМП) – генетично детерміноване захворювання серця, яке характеризується розвитком гіпертрофії міокарда з порушенням просторового орієнтування кардіоміоцитів [Maron B. et al., 1997]. Клінічними проявами ГКМП є серцева недостатність, порушення ритму та провідності, больова чи “німа” ішемія міокарда, а часом, раптова смерть [Masuyama T. et al., 1997].

Незважаючи на відносно високу розповсюдженість захворювання (від 0,2% до 0,5%), тяжке клінічне протікання та несприятливий прогноз (щорічний ризик раптової смерті складає від 2,6% до 10%), велика кількість питань, що стосуються ГКМП, залишаються недостатньо вивченими [Целуйко В.Й., 1999; Maron B. et al., 1994]. Так відомо, що ішемія міокарда, яка спостерігається майже в усіх хворих ГКМП та виявляється синдромом стенокардії, може призводити до розвитку інфаркту міокарда і суттєво впливає на прогноз [Cooke J. et al., 2000]. При цьому спектр патогенетичних механізмів, які сприяють розвитку ішемії значно ширший у порівнянні з ангінозним синдромом при ІХС. При ГКМП розвиток ішемії пов'язаний як із недостатнім надходженням кисню до міокарда, так і з підвищенням потреби міокарда в кисні, так звана “змішана ішемія поставання та потреби” [Maron B.J., Wolfson J.K., Epstein S.E., Roberts W.C., 1986]. Основними причинами, які зумовлюють зниження надходження кисню до міокарда при ГКМП, є: зменшення ударного викиду та хвилинного об'єму лівого шлуночка, кількісні та якісні порушення мікроциркуляторного русла, звуження діаметра інтрамуральних коронарних артерій за рахунок гіпертрофії медії та проліферативних процесів у внутрішній оболонці зі збільшенням вмісту колагену та мукоїдних відкладень [Nemura H. et al., 1998; McKenna W.J. et al., 1999], порушення функції ендотелію коронарних артерій [Louie, E.K., Edwards, L.C., 1994], діастолічної дисфункції [Crowley J.J. et al., 1997; Ishikura F. et al., 1998], порушення реологічних властивостей крові [Rajappan K. et al., 2002; Takase H. et al., 1996].

Підвищення потреби міокарда в кисні пов'язане із гіпертрофією міокарда, активацією симпатоадреналової системи в умовах розвитку діастолічного варіанта серцевої недостатності [Амосова Е.Н., 1998; Целуйко В.И., Ковалевская О.С.,2003].

Така велика кількість факторів, які сприяють розвитку ішемії при ГКМП, утруднює визначення провідного патогенетичного механізму у конкретного хворого та проведення диференційованої терапії. Окрім того, немає даних за результатами багатоцентрових досліджень, метою яких була б розробка підходів до медикаментозної терапії хворих на ГКМП. Можливо, саме тому на сьогоднішній день немає чітких рекомендацій щодо лікування цих хворих, а у прийнятому в 2003 році консенсусі Американського та Європейського кардіологічних товариств не деталізуються питання протиішемічної терапії у хворих на ГКМП.

Останнім часом велика увага вчених спрямована на вивчення впливу варіабельності ритму серця (ВРС) на клінічне протікання та прогноз різноманітних серцево-судинних захворювань (артеріальна гіпертензія, ішемічна хвороба серця, інфаркт міокарда, серцева недостатність), в той час як дослідження ВРС при ГКМП носять поодинокий характер і не розглядаються з позиції взаємозв'язку з ішемією міокарда. Хоча припущення, що зниження ВРС може бути пов'язаним з розвитком ішемії навантаження у хворих на ГКМП, є досить слушним і потребує вивчення. Недостатньо висвітлений і стан тромбоцитарного гемостазу у хворих на ГКМП та доцільність проведення антитромбоцитарної терапії при цьому захворюванні.

Враховуючи вищенаведене, слід зазначити, що питання індивідуальної оцінки провідних патогенетичних механізмів ішемії у хворих на ГКМП вивчені недостатньо, а розробка підходів до антиішемічної терапії є актуальною науковою проблемою.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана в рамках науково-дослідної теми кафедри кардіології та функціональної діагностики Харківської медичної академії післядипломної освіти (ХМАПО): “Вплив поліморфізму гена АПФ на клініко-гемодинамічні особливості артеріальної гіпертензії та ефективність терапії”, за планом МОЗ України (№ державної реєстрації – 0103U004133). Дисертант проводив порівняльну оцінку порушень діастолічної функції та ВРС у хворих на ГКМП та есенціальну гіпертонію з вираженою гіпертрофією лівого шлуночка.

Мета та завдання дослідження. Оптимізація лікування хворих на гіпертрофічну кардіоміопатію на підставі вивчення патогенетичних механізмів ішемії міокарду та оцінки ефективності різних схем терапії.

Основні завдання дослідження.

1. Визначити провідні фактори, які впливають на розвиток ішемії міокарда у хворих на гіпертрофічну кардіоміопатію, опираючись на співставлення показників добового моніторування електрокардіограми (кількість епізодів, загальна тривалість та площа ішемії) з клініко-гемодинамічними показниками (скарги, анамнестичні дані, локалізація гіпертрофії, ступінь виразності, гемодинамічний варіант захворювання, розміри порожнин серця).

2. Вивчити варіабельність ритму серця у хворих на гіпертрофічну кардіоміопатію (за даними добового моніторування електрокардіограми) та визначити зв'язок між основними показниками варіабельності ритму серця і клініко-гемодинамічними показниками.

3. Оцінити діастолічну функцію у хворих на гіпертрофічну кардіоміопатію та вивчити залежність між характером і виразністю її порушень з одного боку та клініко-гемодинамічними показниками, ішемією міокарда - з іншого.

4. Визначити зв'язок між аденозиндифосфат- та адреналін-індукованою агрегацією тромбоцитів і показниками добового моніторування електрокардіограми у хворих на гіпертрофічну кардіоміопатію.

5. Оцінити вплив різних схем терапії на прояви ішемії міокарду у хворих на гіпертрофічну кардіоміопатію.

Об'єкт дослідження. Хворі на гіпертрофічну кардіоміопатію.

Предмет дослідження. Ішемія міокарда, варіабельність ритму серця, діастолічна функція лівого шлуночка, АДФ- та адреналін-індукована агрегація тромбоцитів, антиішемічний ефект бета-блокаторів (локрен в різних дозах), інгібіторів АПФ ( еналаприл ) та в комбінації бета-блокаторів з інгібіторами АПФ чи антагоністами рецепторів до ангіотензину ІІ (апровель 75 мг).

Методи дослідження. Для оцінки стану серцево-судинної системи та ефективності лікування використовувалися загально-клінічні методи дослідження з опитуванням хворих та їх фізикальним обстеженням, ехокардіографія з доплер-дослідженням трансмітрального кровоплину, добове моніторування ЕКГ з аналізом ішемії міокарду та ВРС, вивчення агрегації тромбоцитів під впливом двох індукторів: АДФ та адреналіну.

Наукова новизна одержаних результатів. Внаслідок проведених досліджень вперше встановлено:

У розвитку ішемії міокарда у хворих на ГКМП найбільш суттєве значення має неадекватність хвилинного об'єму серця за умови зменшення ударного викиду і обмеженості компенсаторного підвищення числа серцевих скорочень. Дані порушення є наслідком обмеженості діастолічного наповнення лівого шлуночка та зниження варіабельності ритму серця.

Доведено, що у хворих на ГКМП реєструються значні порушення ВРС, зі зниженням як симпатичного так і парасимпатичного компоненту, при цьому активність симпатичної нервової системи дещо переважає над парасимпатичною.

Встановлено, що хворим на ГКМП притаманні істотні порушення агрегаційних властивостей тромбоцитів, зі зростанням АДФ-індукованої та пригніченням адреналін-індукованої агрегації тромбоцитів. Адреналін-індукована агрегація тромбоцитів може використовуватися для непрямої оцінки активності бета-рецепторів.

Вперше доведено, що при використанні бета-блокаторів у лікуванні хворих на ГКМП необхідно дозу препарату підбирати індивідуально, уникаючи істотного зменшення числа серцевих скорочень та хвилинного об'єму серця, оскільки це спричиняє розвиток ішемії. Для підвищення ефекту терапії доцільно використовувати комбіновану терапію, яка включає антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ, бета-блокатори в індивідуально підібраній дозі та аспірин.

Практичне значення роботи. Визначені фактори, які істотно впливають на розвиток ішемії міокарда у хворих на ГКМП та розроблені диференційовані схеми терапії, які забезпечують виразний антиішемічний ефект.

Показана можливість використання адреналін-індукованої агрегації тромбоцитів для оцінки активності рецепторної відповіді бета-рецепторів.

Доведена необхідність індивідуального підбору дози при використанні бета-блокаторів у лікуванні хворих на ГКМП, оскільки уповільнення частоти серцевих скорочень та зменшення хвилинного об'єму серця при використанні бета-блокаторів у цих хворих, не тільки не забезпечує антиішемічний ефект, але й сприяє зростанню сумарної тривалості ішемії та її виразності.

Впровадження результатів дослідження у практику. Основні результати проведеного дослідження впроваджені у клініку Інституту терапії МОЗ України, клінічну практику кардіологічних відділень клінічної міської лікарні №8 та міської клінічної лікарні швидкої медичної допомоги (м. Харків) та в навчальний процес на кафедрі кардіології та функціональної діагностики ХМАПО.

Особистий внесок дисертанта. В дисертації викладені результати клінічних досліджень, які автор провів особисто. Автор самостійно розробив методику обстеження, здійснював відбір тематичних хворих, виконав клінічні та частково ехокардіографічні дослідження. Самостійно проводив добове моніторування ЕКГ з аналізом ішемії міокарда та оцінкою варіабельності ритму серця, оволодів методикою вивчення АДФ- та адреналін-індукованої агрегації тромбоцитів. Автор особисто провів патентно-інформаційний і літературний пошук, проаналізував результати літературних джерел та власних досліджень. Самостійно сформував бази даних і провів статистичну обробку результатів, підготував статті до друку та написав дисертацію.

Апробація результатів дисертації. Результати проведених досліджень були представлені на науково-практичних конференціях: об'єднаному пленумі правлінь українських наукових товариств кардіологів, ревматологів та кардіохірургів з міжнародною участю “Серцева недостатність – сучасний стан проблем” 2002 р., Київ, Запоріжжя, науково-практичній конференції “Актуальні питання клінічної кардіології” 20-21 січня 2004 року, присвяченій 25-річчю кафедри кардіології та функціональної діагностики ХМАПО, VІІ національному конгресі кардіологів України, 21–24 вересня 2004 р. (м. Дніпропетровськ). Апробація роботи проведена на спеціальному засіданні кафедри кардіології та функціональної діагностики Харківської медичної академії післядипломної освіти від 10.06. 2004 p.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 7 наукових праць, з них 5 статей у фахових наукових виданнях, рекомендованих ВАК України.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 151 сторінках, містить 16 таблиць, 6 рисунків. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалу та методів дослідження, 4 розділів власних досліджень, узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Список використаних джерел, що включає 200 видань, у тому числі 27 робіт вітчизняних вчених та авторів із країн СНД, 173 – закордонних авторів, викладений на 20 сторінках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Дисертаційна робота виконана на результатах обстеження 100 пацієнтів, серед яких 60 хворих на ГКМП, 20 хворих на есенціальну гіпертензію, які проходили лікування в міській клінічній лікарні №8 м.Харкова, клінічній базі кафедри кардіології та функціональної діагностики ХМАПО, та 20 осіб без клініко-інструментальних ознак захворювання серця.. Серед обстежених хворих на ГКМП було 33 чоловіки (55%) та 27 жінок (45%). Середній вік обстежених складав 45,22,0 років. Серед обстежених хворих на ГКМП обструктивна форма визначалася у 21 хворого, що складало 35%. В залежності від ступеня гіпертрофії хворі були розподілені таким чином : 1-й ступінь (товщина ділянки гіпертрофії до 2 см) – 40 хворих (66,6%), 2-й ступінь (товщина від 2 см до 2,5 см) – 14 хворих (23,3%), 3-й ступінь (понад 2,5 см) – 5 хворих (8,3%).

Два незалежні спеціалісти з еходоплеродосліджень встановлювали діагноз ГКМП за результатами ультразвукового дослідження серця, проводили на підставі критеріїв, запропонованих консенсусом Американського та Європейського кардіологічних товариств у 2003 році (ACC/ESC Expert consensus document). Доказом ГКМП були

наявність гіпертрофованої ділянки лівого шлуночка, товщина якої в 1,3 раза більше, ніж товщина задньої стінки лівого шлуночка – асиметрична ГКМП, або наявність симетричної гіпертрофії міокарду лівого шлуночка понад 1,5 см за умови відсутності причин для її розвитку – симетрична ГКМП.

Інструментальне обстеження включало електрокардіографію, ехокардіографію з доплеровським дослідженням трансмітрального потоку, добове моніторування ЕКГ з аналізом варіабельності серцевого ритму.

Під час дослідження оцінювалися показники, які характеризують стан систолічної функції лівого шлуночка: кінцевий систолічний розмір (КСР лш, см), кінцевий діастолічний розмір (КДР лш, см), кінцевий систолічний об'єм (КСО лш, мл), кінцевий діастолічний об'єм (КДО лш, мл), ударний об'єм (УО, мл), хвилинний об'єм серця (ХОС, л/хв), фракція викиду (ФВ лш, %). Крім того, визначали передньо-задній розмір лівого та правого передсердь (ЛП та ПП), масу міокарда ЛШ, товщину задньої стінки ЛШ в діастолу (ТЗСЛШд, см), товщину міжшлуночкової перетинки в діастолу (ТМШПд, см).

Діастолічну функцію лівого шлуночка оцінювали за результатами дослідження трансмітрального кровоплину. Визначали такі параметри доплерівського кровоплину: IVRT (мс) – час ізоволюмічного розслаблення лівого шлуночка, пік Е (м/с) – максимальну швидкість раннього діастолічного наповнення, пік А (м/с) – максимальну швидкість пізнього діастолічного наповнення; Е/А – співвідношення швидкостей раннього та пізнього діастолічного наповнення, АТ (мс) – час прискорення раннього діастолічного наповнення, DT – час уповільнення раннього діастолічного наповнення.

ВРС оцінювали з допомогою часового і частотного аналізу. Визначали наступні показники часового аналізу :

SDNN – стандартне відхилення величин нормальних інтервалів RR;
індекс SDNN – середня величина показника, яка визначається для кожного 5-хвилинного сегмента добового запису RR інтервалів;

SDANN – стандартне відхилення середніх RR-інтервалів, розраховане за кожні послідовні 5-хвилинні відрізки часу для всього запису ЕКГ;
rMSSD квадратний корінь з середнього квадрата різниці величин послідовних пар інтервалів NN;

РNN 50% - процент послідовних інтервалів NN, різниця між якими складає понад 50мс.

Аналізували основні параметри частотного аналізу :

HF- високочастотні коливання, які характеризують вагусний контроль серцевого ритму, пов'язаний з диханням;

LH – низькочастотні коливання, які відображують барорецепторний вплив при зміні як симпатичної, так і парасимпатичної активності;

LF/HF – симпатовагальний індекс, що характеризує співвідношення симпатичного та парасимпатичного впливів.

При аналізі ішемії за результатами добового моніторування ЕКГ враховували загальну тривалість ішемії за добу, кількість епізодів ішемії та сумарну площу ішемії (ЗПІш) – сумарна площа між ізолінією та сегментом в період епізоду ішемії (розрахунковий показник, який закладено в програму монітора).

Агрегаційні властивості тромбоцитів вивчали за методикою, запропонованою Борном в модифікації О’Брайна. Як індуктори агрегації використовувалися АДФ та адреналін. Визначали такі показники: ступінь агрегації, час агрегації, наявність чи відсутність 2-ї хвилі агрегації та дезагрегації.

В залежності від терапії умовно хворі були умовна розділені на 4 групи:

1. Хворі, які отримували монотерапію бета-блокатором локреном (від 5 до 20 мг на добу).

2. Хворі, які отримували монотерапію еналаприлом (від 2,5 до 10 мг на добу).

3. Хворі, які отримували комбінацію бета-блоктора локрену у дозі від 5 до 20 мг на добу з інгібітором АПФ еналаприлом (від 5 до 10 мг на добу).

4. Хворі, які отримували 75 мг апровелю у комбінації з бета-блокатором локреном у дозі від 5 до 20 мг на добу.

При тривалому спостереженні хворим додатково призначався аспірин у дозі 100 мг.

Час спостереження за хворими складав від 3 до 21 місяця. Групу порівняння складали 20 хворих на есенціальну гіпертонію, в яких протікання захворювання супроводжувалося розвитком гіпертензивного серця зі значною гіпертрофією міокарда лівого шлуночка. Група порівняння достовірно не відрізнялась від основної за віком, статтю, середнім значенням товщини гіпертрофічної ділянки та масою міокарда лівого шлуночка. Серед обстежених переважали хворі з тяжким протіканням захворювання (за даними офісного вимірювання систолічний артеріальний тиск в середньому складав 149,214,8 мм рт.ст, діастолічний – 100,56,9 мм рт ст. 60% хворих мали супровідну ішемічну хворобу серця, серед яких переважали хворі з тяжким протіканням захворювання (ІІІ функціональній клас стенокардії напруження – 55%). В усіх хворих були ознаки серцевої недостатності, переважно зі зниженням скорочувальної функції міокарда лівого шлуночка (90%).

Контрольну групу складали 20 осіб, у яких не було виявлено клініко-інструментальних ознак захворювання серця.

Результати дослідження та їх обговорення. Аналіз отриманих результатів свідчить, що практично в усіх хворих на ГКМП за даними добового моніторування спостерігається ішемія міокарда. Характерними ознаками ішемії при ГКМП є велика кількість епізодів ішемії від 2 до 38 епізодів (в середньому 15 на добу), наявність тривалих епізодів (середня тривалість епізодів ішемії склала 5,843,10 год.,хв - Р<0,05), значна сумарна тривалість ішемії протягом доби (100 хв – P<0,05), значна депресія сегмента ST під час ішемії та значна сумарна площа ішемії (36,6916,71 мВ*хв/доба - P<0,05). Враховуючи наявність тривалих епізодів ішемії, слід зважено підходити до оцінки кількості епізодів ішемії як показника тяжкості протікання захворювання, тому що поява “світлих смужок” в затяжному епізоді ішемії може помилково розцінюватися як погіршення стану зі зростанням кількості нападів. Результати співставлення показників добового моніторування з суб'єктивними відчуттями хворих свідчать про можливість різноманітності клінічних проявів ішемії: в 25% випадків епізоди ішемії хворими оцінювалися як еквівалент стенокардії, в 5% - кардіалгії, в 70% випадків ішемія була безсимптомною.

Проведено аналіз впливу анамнестичних, клінічних, інструментальних показників, агрегаційних властивостей тромбоцитів на виразність ішемії міокарда у хворих на ГКМП. Всупереч очікуванням, не було отримано достовірної залежності між ступенем гіпертрофії міокарда, гемодинамічним варіантом захворювання та показниками, які характеризують тяжкість ішемії міокарда за даними добового моніторування ЕКГ (сумарна тривалість ішемії та площа ішемії). Також не отримано даних, які б свідчили про достовірний вплив ехокардіографічних показників (в тому числі і показників, отриманих при доплер-дослідженні трансмітрального кровоплину та характеризуючих діастолічну функцію) на розвиток та тяжкість ішемії міокарда.

При вивченні ВРС, враховуючи суттєвий вплив обструкції на гемодинаміку, аналіз проведено окремо в підгрупах з обструктивною та необструктивною формами захворювання (табл.1 та 2).

Таблиця 1

Показники частотного аналізу варіабельності ритму серця у хворих з різними гемодинамічними варіантами гіпертрофічної кардіоміопатії

Показник | З обструкцією (1) | Без обструкції (2) | Контроль (3) | P1/2 | P1/3 | P2/3

LF Total | 769,25129 | 769,15129 | 1191,78 218,01 | Р>0,05 | P<0,05 | P<0,05

HF Total | 366,585,55 | 331,7547,5 | 580,88 102,23 | Р>0,05 | P<0,05 | P<0,05

LF/HF total | 2,150,3 | 2,530,39 | 2,28 0,45 | Р>0,05 | Р>0,05 | Р>0,05

TP total | 3230,23493 | 3632,75453 | 4917,22 719,84 | Р>0,05 | P<0,05 | Р>0,05

LF active | 722,5154,87 | 691,3116,67 | 1120,56

210,97 | Р>0,05 | P<0,05 | P<0,05

HF active | 330,75132,8 | 26039,8 | 461,11 80,65 | Р>0,05 | Р>0,05 | P<0,05

LF/HF active | 3,70,6 | 2,80,2 | 2,630,45 | Р>0,05 | Р>0,05 | Р>0,05

TP active | 970,75436,9 | 3368,7472 | 4451,11

694,08 | Р>0,05 | P<0,05 | Р>0,05

LF passive | 886,7594,44 | 898,3161,5 | 1277,89

253,75 | Р>0,05 | P<0,05 | P<0,05

HF passive | 451135,469 | 41592,7 | 806,11

149,01 | Р>0,05 | P<0,05 | P<0,05

LF/HF passive | 2,40,1 | 2,40,1 | 1,860,41 | Р>0,05 | P<0,05 | P<0,05

TP passive | 3679,2283,3 | 3150,9997 | 5791,44

886,92 | Р>0,05 | P<0,05 | P<0,05

Примітка: достовірність розбіжностей при Р<0,05.

Active - реєстрація ЕКГ вдень (6-22 години).

Passive - реєстрація ЕКГ вночі (22-6 години).

Total - реєстрація ЕКГ цілодобово.

Як свідчать результати, наведені у таблиці, у хворих на ГКМП відзначається значне зниження ВРС, як за рахунок парасимпатичного, так і симпатичного компонента у порівнянні з контрольною групою (P<0.05). Низький рівень rMSSD ( з обструкцією на 21%; без обструкції на 61,4% ), PNN50% ( з обструкцією на 74%), підтверджує зниження варіабельністі серцевого ритму в цілому, зниження HF ( з обструкцією на 41%; без обструкції на 43%) за добу, вночі та вдень, свідчить про зниження вагусного впливу, а низький рівень LF ( з обструкцією на 35%; без обструкції на 35%) як в цілому за добу, так і в активний та пасивний періоди, – про зниження симпатичного впливу. При цьому слід зазначити, що незважаючи на пригнічення симпатичної ланки, підвищення відношення LF/HF свідчить про переважання симпатичної активності над парасимпатичною (див.табл.1).

Таблиця 2

Часові характеристики варіабельності ритму серця у хворих з різними гемодинамічними варіантами гіпертрофічної кардіоміопатії

Показник | З обструкцією (1) | Без обструкції (2) | Контроль (3) | P1/2 | P1/3 | P2/3

SDNN | 14514,3 | 14311 | 143,886,35 | Р>0,05 | Р>0,05 | Р>0,05

SDANN-in | 134 15,79 | 138,16711,29 | 127,564,18 | Р>0,05 | Р>0,05 | P<0,05

SDNN-in | 56,753,5 | 59,753,8 | 69,445,01 | Р>0,05 | P<0,05 | P<0,05

rMSSD | 31,55,69 | 31,52,4 | 39,884,17 | Р>0,05 | P<0,05 | P<0,05

pNN50 | 5,751,11 | 209 | 15,773,48 | P<0,05 | P<0,05 | Р>0,05

Примітка: достовірність розбіжностей при Р<0,05.

Співставлення результатів ВРС в групах з різними гемодинамічними варіантами свідчить, що рівень PNN50%, який характеризує парасимпатичний вплив, був значно знижений (більш ніж у 3 рази) в групі хворих з обструкцією, в той час як у хворих без обструкції достовірно не відрізнявся від показника в контрольній групі.

Оскільки при вивченні тромбоцитарного гемостазу не проводився період вимивання, тобто не відмінялася терапія, яку хворі отримували раніше, ми вважали за доцільне під час аналізу результатів хворих умовно розділити на три групи: першу групу складали 14 хворих на ГКМП, які протягом останнього місяця не отримували ні аспірину, ні бета-блокаторів, другу групу – 17 хворих, які протягом останнього місяця отримували аспірин без бета-блокаторів, третю групу – 18 хворих, які були під динамічним наглядом лікаря і отримували у плановому порядку бета-блокатори (локрен) та аспірин. Результати проведеного аналізу свідчать, що у хворих на ГКМП відзначається значне підвищення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів та зниження адреналін-індукованої. Найвиразніші зміни агрегаційних властивостей спостерігалися у групі хворих на ГКМП, які не отримували антитромбоцитарну терапію. Ступінь АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів у першій групі складав 74,81,2 %, тоді як у другій - 46,41,6 %, а в третій – 25,71,0 %, і не відрізнявся від контрольної групи. Тобто аспірин у вигляді монотерапії покращує, але не забезпечує достатнього зниження АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, натомість комбіноване призначення аспірину з локреном сприяє нормалізації показника (рис.1).

Рис.1. Ступінь АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів у обстежених хворих (%)

При аналізі результатів вивчення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів встановлено її достовірне пригнічення у хворих на ГКМП в порівнянні з контрольною групою, що можливо пов'язано зі зниженням рецепторної відповіді, яка спостерігається при тривалій стимуляції симпатоадреналової системи. Ступінь АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів не залежав від прийому аспірину, про що свідчить відсутність достовірної різниці показника у хворих 1-ї та 2-ї груп. Включення у схему лікування локрену забезпечувало нормалізацію цього показника. Достовірної різниці між показниками, які характеризують агрегацію тромбоцитів у третій групі і в контролі, не виявлено. Можливо, нормалізуючий вплив локрену на адреналін-індуковану агрегацію тромбоцитів пов'язаний із так званим “парадоксом бета-блокади”, який реалізується за умови призначення локрену.

В роботі було проведено вивчення впливу медикаментозної терапії на ішемію міокарда у хворих на ГКМП. При цьому всі хворі умовно були розподілені на 4 групи: першу групу складали хворі, які отримували локрен у вигляді монотерапії. Враховуючи важливе значення активації ренін-ангіотензинової системи в розвитку та прогресуванні гіпертрофії та дисфункції ендотелію, нами було вивчено вплив інгібіторів АПФ на клінічне протікання та показники добового моніторування ЕКГ у хворих на ГКМП. Хворі, які отримували інгібітори АПФ (еналаприл) у вигляді монотерапії, були об'єднані у другу групу. Третю групу складали хворі, які вживали інгібітори АПФ в комбінації з бета-блокатором локреном. Слід зазначити, що, враховуючи протипоказання до інгібіторів АПФ, в 2-гу та 3-тю групи не включали хворих з обструктивною формою ГКМП. Відсутність брадикінін-опосередованих ефектів у антагоністів рецепторів до ангіотензину ІІ дозволила припустити можливість використання цієї групи препаратів у хворих на ГКМП. Тому 4 групу склали хворі, які приймали комбіновану терапію – сартани (ірбісартан) та бета-блокатори (бетаксолол).

Результати проведеного дослідження свідчать, що у всіх групах в динаміці терапії спостерігається покращення клінічного протікання захворювання: зменшення епізодів еквівалентів стенокардії, аритмії, ознак серцевої недостатності та виразності ішемії за даними добового моніторування ЕКГ.

Так в динаміці монотерапії бета-блокатором відзначалося зменшення сумарної тривалості ішемії протягом доби з 6,8 2,0 год до 3,1 1,2 год., площі ішемії з 13,9 1,2 (мВ*хв/доба) до 5,2 0,9 (мВ*хв/доба). В той же час, достовірного впливу на тривалість найдовшого епізоду ішемії і кількість епізодів протягом доби в динаміці терапії бета-блокаторами не спостерігалось. Окрім того, слід зазначити, що використання бета-блокатора у вигляді монотерапії, незважаючи на клінічне покращення, позитивну динаміку показників добового монітору ЕКГ, не забезпечувало позитивного впливу на ехокардіографічні показники (товщину гіпертрофованої ділянки, розміри лівого передсердя, кінцевий діастолічний, ударний та хвилинний об’єми). Позитивна динаміка показників центральної гемодинаміки спостерігалась лише за умови призначення препаратів, які впливають на активність ренін-ангіотензивної системи.

Результати добового моніторування ЕКГ до та після лікування, із застосуванням інгібіторів АПФ у хворих на ГКМП наведені в таблиці 3.

Таблиця 3

Влив терапії на показники добового моніторування ЕКГ у хворих на ГКМП

Показники | ІІ група (еналаприл) | ІІІ група (еналаприл + локрен)

До лікування | Після лікування | До лікування | Після лікування

Кількість епізодів

больової ішемії | 9,51,3 | 3,62,4** | 16,01,8 | 7,02,4**

Тривалість больової ішемії (хв.) | 32,37,6 | 16,79,8** | 45,09,8 | 21,09,8**

Кількість епізодів безбольової ішемії | 15,24,6 | 5,92,7** | 12,07,9 | 4,91,8**

Тривалість безбольової ішемії (хв.) | 18,11,6 | 6,93,2* | 22,03,2 | 7,04,2*

Примітка: * достовірність розбіжностей при Р<0,05, ** Р<0,01.

Результати проведеного дослідження не виявили достовірного більш значного впливу комбінованої терапії як на загальну кількість епізодів ішемії, так і на безбольову ішемію (за даними добового моніторування ЕКГ) у порівнянні з монотерапією ІАПФ. Ступінь зменшення частоти ішемії в досліджуваних групах був практично однаковим. Можливо, це пов’язано з тим, що у 2 групі хворі спочатку були більш важкими за кількістю епізодів ішемії, особливо больової, в той час як за сумарною тривалістю ішемії вихідні показники в порівнюваних групах достовірно не відрізнялись (Р >0,05). Так, у першій групі загальна тривалість ішемії зменшилась на 52%, больової на 48%, а безбольової на 61%, у другій відповідно на 57%, 53%, 68%. Зменшення кількості епізодів больової ішемії склало у першій групі 62%, а у другій – 57%.

Практично однаковою була і вираженість досягнутого в результаті лікування зменшення кількості епізодів безбольової ішемії – відповідно 61% та 59%. Більш значний вплив комбінованої терапії на тривалість ішемії, вірогідно, обумовлений додатковим сприятливим впливом бета-адреноблокаторів на діастолічну функцію, агрегаційні властивості тромбоцитів, а також їх антиаритмічною дією (Cohen LS, Braunwald E., 1967; Ostman-Smith I., Wettrell G., Riesenfeld T. A, 1999).

Під впливом лікування (комбінована терапія ірбесартаном та бетаксололом), параметри діастолічного трансметрального кровоплину та ехокардіографічні дані (див. табл. 6 ) достовірно не змінювались у групах обстежених хворих на ГКМП, однак у окремих випадках спостерігалась чітка позитивна динаміка.

Поряд з цим терапія мала позитивний вплив на ішемію міокарда за даними добового моніторування ЕКГ (зменшення тривалості ішемії протягом доби на 50%, площі ішемії на 84,5%) (табл.4).

Таблиця 4

Вплив комбінованої терапії сартанами та бета-блокаторами на показники добового моніторування ЕКГ

Показник | До лікування | Після лікування

Сумарна тривалість ішемії (год.,хв) | 7,7 1,7 | 3,9 0,2*

Площа ішемії (мВ*хв/доба) | 49,0 15,6 | 7,6 3,1*

Найбільш тривалий епізод ішемії | 197 90 | 86 65

Кількість епізодів ішемії | 33,8 6,8 | 12,9 4,5

Примітка: * достовірність розбіжностей при Р<0,05.

Результати проведеного дослідження свідчать, що терапія сартаном в комбінації з бета-блокатором в індивідуально підібраній дозі сприяє нормалізації ВРС у хворих на ГКМП. Цей ефект більше виражений у хворих без обструктивного гемодинамічного варіанту (рис. 2). Відзначається суттєве підвищення активності як симпатичної, так і парасимпатичної ланки. Зростання парасимпатичного компонента (rMSSD, PNN50, HF) особливо виражено у хворих з обструкцією виносного тракту (рис.3).

Рис.2 Вплив терапії на показники ВРС у хворих без обструктивного

гемодинамічного варіанта ГКМП.

Рис.3 Вплив терапії на показники ВРС у хворих з обструктивним

гемодинамічним варіантом ГКМП.

Окрім цього, встановлено, що в динаміці терапії у хворих з обструкцією відзначається достовірне підвищення SDANN-in (до лікування 134,515,79; після лікування 164,2515,7) та SDNN (до лікування 13514,3; після лікування 155,511,79), при цьому достовірного впливу на інші показники в цілому по групі не одержано. У групі хворих без обструкції достовірно змінювався не тільки SDANN-in, але й інші спектральні показники, особливо в пасивний період (LF, HF, ТР).

Також встановлений зв'язок між динамікою показників ВРС та антиішемічним ефектом терапії – зростання ВРС супроводжується зменшенням ознак ішемії за даними добового моніторування ЕКГ.

Незважаючи на те, що в цілому по групі хворих спостерігалась позитивна динаміка показників, які характеризують ішемію міокарда, зустрічались хворі в яких сумарна тривалість ішемії протягом доби не зменшувалась, а іноді навіть зростала. З метою виявлення факторів, які впливають на ефективність терапії, ми розділили хворих на дві підгрупи: перша підгрупа - з позитивним антиішемічним ефектом, друга – без позитивної або з негативною динамікою показників добового моніторування ЕКГ. Результати динаміки ішемії за даними 24-годинного моніторування ЕКГ, які вивчались в групах хворих, що порівнювалися, представлені у таблиці 5.

Як свідчать результати наведені в таблиці 5, комбінована терапія локреном та ірбесартаном забезпечувала відчутний антиішемічний ефект в 73% хворих: при цьому, загальна тривалість ішемії міокарда в 1 підгрупі зменшилась в 1,3 раза (до лікування 7,71,7, після лікування, 3,940,2 год.,хв) , площа ішемії в 6 рази (до лікування 4915,6; після лікування, 7,63,1 год.,хв), тривалість найбільш довгого епізоду в 2,3 раза, кількість епізодів ішемії в 2,6 раза. У другій підгрупі позитивного впливу терапії на показники добового моніторування ЕКГ не відзначалося. Лише один показник – тривалість найдовшого епізоду ішемії зменшувався в 4,8 раза, в той час як інші показники достовірно зростали.

Таблиця 5

Динаміка показників ішемії за даними 24-годинного моніторування ЕКГ у хворих з гіпертрофічною кардіоміопатією в залежності від антиішемічного ефекту терапії

Показники | До лікування | Після лікування | Достовірність

Загальна тривалість ішемії (год., хв) | І | 7,71,7 | 3,940,2 | Р<0,05

ІІ | 2,971,00 | 6,52,51 | Р<0,05

Загальна площа ішемії (мВ*хв/день) | І | 4915,6 | 7,63,1 | Р<0,05

ІІ | 25,688,31 | 58,0815,86 | Р<0,05

Найбільш тривалий епізод ішемії (хв) | І | 19790 | 8665 | Р>0,05

ІІ | 180,81150,13 | 192,68148,5 | Р>0,05

Кількість епізодів ішемії (епизод/хв) | І | 33,86,8 | 12,94,5 | Р>0,05

ІІ | 26,511,49 | 36,6317,51 | Р>0,05

Примітка: достовірність розбіжностей при Р<0,05.

І (n=22) – підгрупа хворих з позитивним антиішемічним ефектом.

ІІ (n=8) - підгрупа хворих з відсутністю позитивного впливу.

При більш ретельному аналізі відмінностей 1-ї та 2-ї підгруп звертає на себе увагу те, що група хворих з позитивним антиішемічним ефектом достовірно відрізнялася за такими показниками: динаміка ЧСС в процесі лікування (у 1 підгрупі відмічалось зниження показника від 82,21,8 уд. на хв. до 78,11,7, у 2 підгрупі відмічалось зниження показника від 75,02,1 уд. на хв. до 56,61,8 ) (табл..6).

Таблиця 6

Динаміка структурно–функціонального стану серця у хворих з гіпертрофічною кардіоміопатією в залежності від антиішемічного ефекту терапії

Показники | До лікування | Після лікування | Достовірність

ЧСС ( уд. на хв.) | І | 82,21,8 | 78,11,7 | Р<0,05

ІІ | 75,02,11 | 56,621,83 | Р<0,01

Хвилинний об'єм (л/хв.) | І | 4,80,24 | 4,40,027 | Р>0,05

ІІ | 4,930,47 | 3,140,12 | Р<0,01

Ударний об'єм (мл) | І | 59,43,14 | 57,53,6 | Р>0,05

ІІ | 66,725,57 | 56,553,68 | Р<0,05

Ліве передсердя (см) | І | 4,20,14 | 4,050,15 | Р>0,05

ІІ | 4,160,14 | 4,320,17 | Р>0,05

КДО лш (мл) | І | 80,94,9 | 82,044,6 | Р>0,05

ІІ | 89,087,34 | 85,466,61 | Р>0,05

КСО лш (мл) | І | 21,553,4 | 28,83,8 | Р>0,05

ІІ | 22,325,30 | 28,864,05 | Р>0,05

Задня стінка (см) | І | 1,10,07 | 1,750 ,6 | Р>0,05

ІІ | 1,150,08 | 1,080,08 | Р>0,05

Верхівка (см) | І | 1,10,06 | 1,10,075 | Р>0,05

ІІ | 1,380,19 | 1,360,19 | Р>0,05

МШП (см) | І | 2,020,1 | 1,90,14 | Р>0,05

ІІ | 1,980,18 | 1,930,18 | Р>0,05

Маса міокарду (г) | І | 21712,5 | 213,612,5 | Р>0,05

ІІ | 193,2514,83 | 189,515,43 | Р>0,05

Фракція викиду (%) | І | 66,52,9 | 662 | Р>0,05

ІІ | 64,874,12 | 59,618,34 | Р>0,05

Примітка: достовірність розбіжностей при Р<0,05; Р<0,01.

І (n=22) – підгрупа хворих з позитивним антиішемічним ефектом.

ІІ (n=8) - підгрупа хворих з відсутністю позитивного впливу.

Значне зниження ЧСС, яке супроводжувалося зменшенням хвилинного об'єму серця (у 2 підгрупі відмічалось зниження показника від 4,930,47 л/хв. до 3,140,12 л/хв.), як правило, супроводжувалося погіршенням стану хворого і збільшенням тяжкості ішемічних нападів (див. табл.5). У групі хворих з негативною динамікою спостерігалося більш значне (на 39%) зниження хвилинного об’єму серця, в той час як у першій групі тільки на 8%. Болі в області серця ангінозного характеру і задишку відзначали усі обстежувані хворі, але негативна динаміка після лікування була тільки в другій підгрупі ( задишка збільшилась у 5 раз – Р<0,05)

Оскільки порідшання ЧСС є прогнозуємим при призначенні бета блокаторів, то можливе його попередження за умови титрування дози препарату. Ми проаналізували залежність антиішемічного ефекту від дози локрену і встановили, що при використанні дози препарату, яка не перевищувала 10 мг на добу, спостерігається достовірне покращення клінічного перебігу захворювання та зменшення ішемічних проявів. Призначення більших доз препарату (до 20 мг) у значній мірі підвищує ризик погіршення стану хворого і посилює ішемію міокарда.

Отримані результати ставлять під сумнів рекомендації щодо доцільності використання високих доз бета-блокаторів і обумовлюють необхідність індивідуального титрування дози препарату.

ВИСНОВКИ

1. На підставі поглибленого вивчення можливих патогенетичних механізмів ішемії міокарда у хворих на ГКМП встановлено, що клінічне протікання гіпертрофічної кардіоміопатії характеризується наявністю ішемії міокарду, у розвитку якої провідне місце займає зниження ЧСС та хвилинного об'єму серця, що зумовлює необхідність індивідуального дозування бета-блокаторів при лікуванні цієї категорії хворих.

2. У хворих на ГКМП відзначається суттєве зниження варіабельності серцевого ритму (P<0.05) за рахунок як симпатичного, так і парасимпатичного компонентів, про що свідчить низький рівень rMSSD [з обструкцією на 21% (31,55,69) ; без обструкції на 61,4% (31,52,4)] , PNN50% [з обструкцією на 74% (5,751,11) )], HF [з обструкцією на 41% (366,585,55); без обструкції на 43% (331,7547,5)] , LF [з обструкцією на 35% (769,25129); без обструкції на 35% (769,15129)] протягом доби, та в активний і пасивний періоди. Ступінь пригнічення парасимпатичного відділу нервової системи у хворих на ГКМП превалює над пригніченням симпатичного, що підтверджується підвищенням співвідношення LF/HF (2,40,1) як протягом дня, так і вночі.

3. Доведена наявність зв'язку між динамікою показників ВРС та антиішемічною ефективністю терапії – зростання варіабельності ритму серця супроводжується зменшенням ознак ішемії за даними добового моніторування ЕКГ.

4. У хворих на ГКМП відзначаються статистично достовірне порушення агрегаційних властивостей тромбоцитів: підвищення АДФ- індукованої агрегації у 5 разів (74,81,2) та зниження адреналін-індукованої агрегації тромбоцитів на 21% (53,95,5). Призначення аспірину сприяє покращанню агрегатограми, проте нормалізація її спостерігається лише за умови комбінованої терапії (аспірин + локрен).

5. Комбіноване призначення бета-блокаторів та препаратів, які пригнічують вплив ангіотензину ІІ [інгібітори АПФ (при необструктивній формі) та антагоністів рецепторів до ангіотензину ІІ] забезпечує більш виразний вплив на ішемію міокарда, в порівнянні з монотерапією бета-блокаторами та сприяє покращанню ехокардіографічних показників. Найбільш суттєва динаміка спостерігається при комбінації бета-блокаторів з сартанами.

6. Використання локрену в лікуванні хворих на ГКМП має антиішемічний вплив у 73% хворих та сприяє покращанню показників варіабельності ритму серця. Відзначається достовірне зниження сумарної тривалості та площі ішемії міокарду і підвищення активності показників парасимпатичної та симпатичної активності нервової системи. Зростання парасимпатичного компонента найбільш відчутне у хворих без обструкції виносного тракту лівого шлуночка.

7. Вибір дози бета-блокатора в лікуванні хворих на ГКМП