КИЇВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМЕНІ ТАРАСА ШЕВЧЕНКА

Блюмін Євген Володимирович

УДК 547.5.785.5+547.855.7

Нуклеофільне заміщення в ряду похідних

хлоропіримідинкарбонових кислот

02.00.03 - органічна хімія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Київ – 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі органічної хімії хімічного факультету Київського національного університету імені Тараса Шевченка.

Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор

Воловенко Юліан Михайлович

Київський національний університет

імені Тараса Шевченка,

професор кафедри органічної хімії

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук,

провідний науковий співробітник

Броварець Володимир Сергійович

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії

НАН України, м. Київ

кандидат хімічних наук,

старший науковий співробітник

Дзвінчук Ігор Борисович

Інститут органічної хімії НАН України, м. Київ

Провідна установа: Харківський національний

університет імені В.Н. Каразіна

Захист відбудеться “21” грудня 2004 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.001.25 в Київському національному університеті імені Тараса Шевченка за адресою: 01033, м. Київ, вул. Володимирська, 64, хімічний факультет.

З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Київського національного університету імені Тараса Шевченка за адресою: 01033, м. Київ, вул. Володимирська, 58.

Автореферат розісланий “22” жовтня 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор хімічних наук ______________ Комаров І.В.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Похідні піримідину та конденсовані гетероциклічні системи, які містять піримідиновий фрагмент, є ключовими компонентами багатьох біологічних процесів. Вони широко застосовуються в різних галузях господарства, зокрема в медицині, агрохімії та ветеринарії. В зв’язку з цим хімія піримідину є однією з цікавих та важливих галузей органічної хімії. Більшість 2- та 4- похідних піримідину одержують внаслідок нуклеофільного заміщення атомів галогену у 2- та 4- положеннях піримідину. Рухливість галогену в п’ятому положенні значно менша і мало вивчена. Тому дослідження реакційної здатності 5-галогенопіримідинів в реакціях нуклеофільного заміщення та розробка препаративних методів синтезу дозволять розширити синтетичні можливості для отримання нових сполук з корисними властивостями.

Звязок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана у відповідності з дослідженнями, що проводяться на кафедрі органічної хімії хімічного факультету Київського національного університету імені Тараса Шевченка; держбюджетна тема № 97-067 (№ держреєстрації 0197U003079).

Мета і задачі дослідження. Дисертаційна робота присвячена вивченню закономірностей перебігу реакцій нуклеофільного заміщення в ряду поліфункціональних піримідинів на основі похідних 2-метилсульфоніл-5-галогено-4-піримідинкарбонової та 2-алкілмеркапто-4-хлоро-5-піримідинкарбонової кислот.

Для досягнення поставленної мети необхідно було вирішити такі завдання:

Синтезувати ряд 2-[5-хлоро-2-(метилсульфоніл)-4-піримідиніл]-2-оксо-1-(2-гетарил)-етил-ціанідів з різними за будовою та основністю гетероциклічними замісниками.

Вивчити закономірності взаємодії 2-[5-хлоро-2-(метилсульфоніл)-4-піримідиніл]-2-оксо-1-(2-гетарил)-етилціанідів з амінами та меркаптанами.

Дослідити взаємодію 2-метилсульфоніл-5-галогено-4-піримідинкарбонової кислоти з амінами;

Вивчити закономірності взаємодії етил 2-алкілмеркапто-4-хлоро-5-піримідинкарбоксилатів з 2-гетарилацетонітрилами.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше синтезовано 2-[5-хлоро-2-(метилсульфоніл)-4-піримідиніл]-2-оксо-1-(2-гетарил)-етилціаніди. Показано, що при взаємодії цих сполук з амінами та меркаптанами відбувається заміщення метилсульфонільної групи, а при дії третинних амінів відбувається внутрішньомолекулярна циклізація з заміщенням галогену.

Амінуванням 5-галогено-2-метилсульфоніл-4-піримідинкарбонової кислоти одержані невідомі раніше 2-аміно-5-галогено-4-піримідинкарбонові кислоти.

Вперше були ізольовані проміжні продукти взаємодії 2-гетарилацетонітрилів з естерами 2-галогеноаренкарбонових кислот – етил 4-[(2-гетарил)-ціанометил]-2-алкілмеркаптопіримідин-5-карбоксилати.

Синтезовано похідні нових гетероциклічних систем: піримідо[4’,5’-4,5]піридо[1,2-а]- хіназолону, піримідо[5,4-с]хінолізіну, піримідо[4’,5’-4,5]піридо[1,2-а]бензімідазолу, піримідо- [4’,5’-4,5]піридо[2,1-b]бензотіазолу, бензо[4',5'][1,3]тіазоло[2',3':6,1]піридо[3,2-d]піримідину, бензо[4',5'][1,3]оксазоло[2',3':6,1]піридо[3,2-d]піримідину та піримідо[4’,5’:5,6]піридо[2,1-b]хіназоліну.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено препаративні методи синтезу 2-[5-хлоро-2-(аміно/меркапто)-4-піримідиніл]-2-оксо-1-(2-гетарил)-етилціанідів, заміщених конденсованих піридопіримідинів та 2-аміно-5-галогено-4-піримідинкарбонових кислот.

Особистий внесок здобувача. Основний обсяг експериментальної роботи, аналіз спектральних даних, висновки щодо структури отриманих сполук та формулювання висновків дисертаційної роботи виконані особисто дисертантом. Постановка задачі та обговорення результатів проведені з науковим керівником. Синтез 2-[2-(метилсульфоніл)-5-хлоро-4-піримідиніл]-1-(4-оксо-3,4-дігідро-2-хіназолініл)-2-оксоетилціанідів та дослідження їх взаємодії з аліфатичними амінами виконано у співпраці з Т. В. Шокол та Т. А. Воловненко (Київський університет імені Тараса Шевченка). Рентгеноструктурні дослідження проведені у співпраці з О. В. Шишкіним, С. В. Шишкіною та Р. І. Зубатюком (“Інститут монокристалів” НАН України, м. Харків). Вивчення взаємодії етил 2-алкілмеркапто-4-хлоро-5-піримідинкарбоксилатів з 2-гетарилацетонітрилами виконано у співпраці з проф., доктором Х. Нойнхоффером (Дармштадський технологічний університет, Німеччина, м. Дармштадт).

Апробація результатів дисертації. Результати роботи були представлені на національних та міжнародних конференціях: Міжнародна конференція “Хімія азотвмісних гетероциклів”, ХАГ-1997, м. Харків, 1997 р.; 2-га міжнародна конференція молодих вчених з органічного синтезу, YSCOS-2, м. С.-Петербург, Росія, 2000 р.; 19th International Congress of Heterocyclic Chemistry, 19th ICHC, Fort Collins, USA, 2003р.

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 5 статей та надруковано тези 4 доповідей на конференціях.

Обсяг та структура роботи. Дисертація складається з вступу, літературного огляду, двох розділів з обговоренням результатів, експериментальної частини, висновків, списку використаних джерел (174 найменування). Дисертація викладена на 139 сторінках друкованого тексту і містить 16 таблиць та 9 рисунків.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Синтез 2-[5-хлоро-2-(метилсульфоніл)-4-піримідиніл]-2-оксо-1-(2-гетарил)-етилціанідів та дослідження їх властивостей в реакціях нуклеофільного заміщення

Взаємодія 2-гетарилацетонітрилів 1 з хлорангідридом 2-метилсульфоніл-5-хлоро-4-піримідинкарбонової кислоти 2 в апротонному розчиннику (діоксан, рідше ацетонітрил, толуол) в присутності еквімолекулярної кількості піридину приводить до 2-[2-(метилсульфоніл)-5-хлоро-4-піримідиніл]-2-оксо-1-(2-гетарил)-етилціанідів 3а-л та 4а-ж.

Характерна особливість даних сполук полягає в можливості їх існування в трьох таутомерних формах – кетонній А, енольній Б та енамінокетонній В. Більш коректною для сполук 3 та 4 є структура Г – з утворенням внутрішньомолекулярного водневого зв’язку хелат-ного типу. В подальшому ми зможемо тільки оцінювати внесок одного з таутомерів (Б чи В).

У спектрах ПМР ацильних похідних 3а-л та 4а-ж, записаних у ДМСО-d6, спостерігається синглет хелатованого протону в області 13,25-15,16 м.ч., сигнал якого зникає при додаванні до зразка D2О. Хімзсув цього протону не залежить від концентрації розчину, що також підтверджує утворення внутрішньомолекулярного водневого звязку. В усіх записаних ЯМР 13С спектрах спостерігається сигнал четвертинного атому вуглецю при 75-82 м.ч., який відповідає центральному атому фрагмента С(О)-С(СN)-С(Nгет.). Це вказує на його sp2-гібридизацію. Смуга поглинання нітрильної групи в ІЧ спектрах спостерігається при 2205-2195 см-1. Зсув у довгохвильову область, порівняно з її звичайним положенням, можна пояснити тим, що вона належить до кон’югованої системи. Таким чином, як у розчинах, так і в твердому стані кетонна форма А не спостерігається.

В деяких випадках нам вдалося визначити домінуючу таутомерну форму. Так, аналіз ПМР спектрів та РСД свідчить, що 2-[2-(метилсульфоніл)-5-хлоро-4-піримідиніл]-2-оксо-1-(2-піридиніл)-2-етилціанід 3л існує переважно в енамінокетонній формі В. У спектрі ПМР сполуки 3л, записаному у ДМСО-d6, при 8,48 м.ч. спостерігається однопротонний мультиплет. При додаванні D2O замість мультиплету виникає дублет з константою 5,95 Гц, який відповідає -піридиновому протону. Це обумовлено існуванням J3НН константи спін-спінової взаємодії між ним та N-H протоном. Цей факт підтверджує, що сполука 3л в розчині існує в формі В, де піридиновий атом азоту ковалентно зв’язаний з протоном.

Аніліз даних рентгеноструктурних досліджень сполуки 3л показав, що атоми піридинового циклу, ціаногруппа та карбонільна група лежать в одній площині - з точністю до 0.025 Е. ?лоска конформація цього фрагменту стабілізована утворенням внутрішньомолекулярного водневого зв’язку N(1)-O(1) (H…O 2.01 A, N-H…O 131°). Довжини зв’язків у піридиновому кільці - С(1)-С(2) 1.406(4) A; C(2)-C(3) 1.381(4) Е; ?(3)-С(4) 1.379(5) A; C(4)-C(5) 1.360(5) Е; N(1)-?(1) 1.346(4) Е ?а N(1)-С(5) 1.350(4) A - свідчать про його ароматичність.

Зв’язок С(1)-С(6) 1.435(4) A відповідає скороченому одинарному зв’язку. Зв’язки O(1)-C(8) 1.248(4) A та С(6)-С(8) 1.401(4) A мають значення, проміжні між середніми для подвійних та одинарних (відповідно 1.210 A, 1.333 Е ?ля зв’язків С-О та 1.362 A, 1.464 Е ?ля зв’язків С-С). Грунтуючись на значеннях довжин зв’язків, можна зробити висновок, що піридиновий цикл, ціаногрупа, атом С(6) та карбонільна група утворюють плоску делокалізовану систему. Таким чином, у кристалі сполука 3л знаходиться не в класичній формі I, а переважно в цвіттеріонній II.

Важливо відмітити, що хімічні властивості даних сполук в досліджуваних нами реакціях нуклеофільного заміщення не залежать від їх таутомерної форми. В присутності основи (нуклеофілу) дальші перетворення аніону будуть залежати лише від використаного нуклеофілу та умов реакції, а не від первісної таутомерної форми сполуки.

Слід зазначити, що у піримідиновому ядрі отриманих нітрилів 3а-л та 4а-ж присутні дві групи, які відходять: атом хлору у С-5 та метилсульфонільна група у С-2 положеннях піримідинового циклу. Теоретично атака нуклеофілом може проходити по обом положенням. Тим більше, що С-5 положення кільця, хоч і не зазнає впливу атомів азоту піримідину, але значною мірою активовано наявними замісниками, особливо метилсульфонільною групою.

Виявилось, що при дії первинних і вторинних аліфатичних амінів та меркаптанів на сполуки 3б,г,з та 4а-ж регіоселективно заміщується метилсульфонільна група.

Таким чином, взаємодія 2-[2-(метилсульфоніл)-5-хлоро-4-піримідиніл]-2-оксо-1-(2-гетарил)-етилціанідів 3б,г,д та 4 з нуклеофілами веде до утворення нових похідних піримідину і являє собою препаративний метод синтезу сполук 5-12. При цьому використовуються стабільні та легкодоступні вихідні речовини, що дозволяє широко варіювати гетероциклічний залишок та замісники у 2-му положенні піримідинового циклу.

Зовсім по-іншому поводить себе піридилпохідна 3л при взаємодії з амінами. Нагрівання з аліфатичними амінами веде до утворення важкорозчиних сполук, які на підставі спектральних характеристик та даних елементного аналізу були ідентифіковані як 3-аміно-5-оксо-5H-піримідо[4,5-c]хінолізін-6-карбонітрили 13а-д. Всі спроби виділити нециклічні речовини 14, структурно подібні сполукам 5-7, 9-12, були марними. В спектрах ПМР сполук 13 (ДМСО-d6), поряд з сигналами протонів амінного залишку, спостерігається синглет протону при С-1 піримідинової частини молекули при 9,70-9,80 м.ч. Протон в положенні С-10 знаходиться при 9,28-9,33 м.ч. Слабопольний зсув сигналів цих протонів відповідно на 0,5 та 0,8 м.ч., порівняно з аналогічним у вихідній сполуці 3л, а також наявність ефекту Оверхаузера між ними, що спостерігається в NOESY експерименті, підтверджує циклічну будову цих сполук.

Утворення циклічних продуктів 13 теоретично може відбуватися двома шляхами: через утворення циклічного інтермедіату 15 з подальшою заміною метилсульфонільної групи, та зворотньою послідовністю – через заміну SO2CH3-групи залишком аміну та подальшою циклізацією сполуки 14.

Але утворення сполук 14 та дальше перетворення їх у 13 уявити неможливо через те, що заміна потужної електроноакцепторної групи -SO2CH3 на електронодонорну -NAlk2 додатково дезактивує С-5 положення. Таким чином, взаємодія з амінами може іти тільки через утворення циклічного інтермедіату 15, який далі вступає в реакцію нуклеофільного заміщення з другим еквівалентом аміну і не може бути виділений в умовах цієї реакції.

Таким чином, спочатку відбувається нуклеофільна атака по С-5, а потім по С-2 положенням піримідинового циклу. Така послідовність реакцій є незвичайною для хімії піримідину і, наскільки нам відомо, спостерігається вперше. Очевидно, що обернена реакційна здатність піримідину в даній реакції пов’язана з властивостями досліджуваного субстрату 3л. Нуклеофільна атака атомом азоту піридинового фрагменту молекули (внутрішнім нуклеофілом) по п’ятому положенню піримідинового ядра з утворенням циклічної системи виявилась більш вигідною, ніж заміщення зовнішнім нуклеофілом груп, що відходять, в другому і, тим більше, в п’ятому положеннях кільця. Така поведінка сполуки 3л кардинально відрізняється від поведінки її аналогів 3а-к та 4а-ж– похідних інших гетероциклів. Очевидно, що легкість циклізації піридилпохідної, порівняно навіть з більш основними бензімідазолілпохідними, пояснюється меншими просторовими перешкодами, що виникають біля реакційного центру на стадії циклізації.

Таким чином, розроблено метод синтезу нових похідних 2-аміно- та 2-меркапто-5-хлоро-піримідинів 5-7, 9-12 та 8. З іншого боку, отримання з 3л циклічних сполук 13 свідчить про можливість перебігу двох конкуруючих реакцій – нуклеофільної атаки по 2-му та 5-му положеннях піримідинового кільця, які обумовлені природою гетероциклічного замісника.

В молекулах нітрилів 3а-л, крім двох електрофільних центрів – С-5 та С-2 положень піримідинового циклу, є також нуклеофільний центр – атом азоту гетероциклічного замісника. Тому можна припустити, що всі сполуки 3а-л будуть вступати в реакцію внутрішньомолекулярного гетарилювання з утворенням гетероциклічних систем з вузловим атомом азоту, як це спостерігалося в разі взаємодії сполук 3л з амінами. З’ясувалось, що циклізація сполук 3 відбувається при їх нагріванні в діоксані в присутності триетиламіну.

Взаємодія відбувалася впродовж 0,5-8 годин – в залежністі від вихідної сполуки. Виходи становили 80-97%. Будова нових сполук 15-20 була підтверджена спектральними методами та даними елементного аналізу. Характерно, що у спектрах ПМР сполук 15-20 сигнал протону при С-1 спостерігається в більш слабкому полі на 1,2 м.ч. порівняно з вихідними сполуками 3. Такого ж впливу зазнав протон при С-11 (С-10 для 15). Його сигнал зсунувся на 1,1-1,5 м.ч. у слабке поле порівняно з нециклічними сполуками 3. Наявність ефекта Оверхаузера між протонами при С-1 та С-11 (С-1 та С-10 для 15), що спостерігався в NOESY експерименті, однозначно підтверджує ангулярну будову синтезованих сполук.

Треба відмітити, що не із усіх сполук 3а-л можна отримати циклічний продукт. Так, тривале кип’ятіння похідних 4-фенілтіазолу 3ж та хіноліну 3к в зазначених вище умовах не приводило до будь-яких змін. З реакційної суміші були виділені лише вихідні сполуки. Проведення реакції в більш жорстких умовах – при нагріванні в висококиплячому розчиннику (диметилформаміді або диметилсульфоксиді) в присутності висококиплячих третинних амінів (диметилбензиламіну, диметиланіліну) або поташу приводить до розкладу вихідних сполук.

Якщо співставити експериментальні дані, то швидкість циклізації вихідних сполук 3 зменшується в ряду : 2-піридил- > 1-метил-2-бензімідазоліл- > 4-метил-2-тіазоліл- > 1-Н-2-бензімідазоліл- 2-бензотіазоліл- > 2-бензоксазоліл- >> 2-хіноліл- 4-арил-2-тіазоліл- похідних.

Можна було припустити, що швидкість циклізації повинна залежати від основності атакуючого атома азоту гетероциклічного замісника. Але основність гетероциклічного замісника в сполуках 3 зменшується в ряду: бензімідазол > піридин > хінолін >> 4-алкілтіазол > 4-арилтіазол, бензотіазол > бензоксазол – і, таким чином, не є адекватною ряду зменшення швидкості циклізації.

Табл. 1. Порівняльна характеристика основності гетероциклічної компоненти сполук 3 та часу їх циклізації

Гетероцикл Основність1 Час циклізації2

Піридин 5,23 30 хвилин

1-Метилбензімідазол 5,68 1,5 години

Хінолін 4,94 не циклізується

4-Алкілтіазол 3,14 3 години

4-Арилтіазол 2,54 не циклізується

Бензотіазол 2,38 6 годин

Бензоксазол 0,13 8 годин

1 основність виміряна при 25°С у водному середовищі;

2 Під часом реакції розуміється час повного перетворення вихідної сполуки в циклічний продукт

при кип’ятінні в діоксані в присутності триетиламіну (дані ТШх).

З таблиці видно, що тільки в ряду похідних бензазолів – структурно подібних сполук – добре просліджується кореляція основності та швидкості реакції. Отже, реакція внутрішньомолекулярного нуклеофільного гетарилювання залежить не тільки від основності гетероциклу, але і від структурних особливостей гетероциклічного замісника. Особливо наочно це виявляється при порівнянні легкості циклізації похідних 4-арилтіазолу 3ж і бензотіазолу 3г; піридину 3л та хіноліну 3к. В останньому випадку стеричні перешкоди, які створює атом водню у С-8 положенні хінолінового ядра, роблять циклізацію неможливою. Одночасно, близька за основністю піридилпохідна циклізується особливо легко. У випадку тіазолілпохідної 3ж фенільний замісник екранує гетероциклічний атом азоту, що перешкоджає внутрішньомолекулярному арилюванню.

Отже, дія на нітрили 3а-е,з,і,л третинних амінів веде до утворення конденсованих піридопіримідинів 15-20. Отримані сполуки (18, 19, 20) - представники нових гетероциклічних систем: бензо[4',5'][1,3]тіазоло[2',3':6,1]піридо[3,2-d]піримідину та бензо[4',5'][1,3]оксазоло [2',3':6,1]піридо[3,2-d]піримідину, відповідно.

Продовжуючи вивчення реакції внутрішньомолекулярного гетарилювання в ряду 2-[2-(метилсульфоніл)-5-хлоро-4-піримідиніл]-2-оксо-1-(2-гетарил)-етилціанидів 3, ми вирішили встановити, що в першу чергу контролює перебіг реакції: основність чи стеричні властивості гетероциклічного замісника. Для розв’язання цієї задачі зручними модельними сполуками виявилися похідні хіназолінону 4. Як і сполуки 3, вони можуть зазнавати внутрішньо-молекулярне гетарилювання при дії ненуклеофільної основи. Проте, наявність двох нееквівалентних атомів азоту в гетероциклічному заміснику в сполуках 4 відрізняє їх від решти нітрилів 3а-л. В даному випадку циклізація може іти як по першому, так і по третьому положенню хіназолонового кільця, з утворенням конденсованих піридопіримідинів 21-27 та 28, відповідно. Проте, в усіх досліджених випадках циклізація проходила виключно по атому азоту 3-N з утворенням 3-(метилсульфоніл)-5,12-діоксо-7,2-дігідро-5Н-піримідо[4’,5’:5,6]піридо[2,1-b]хіназолін-6-карбонітрилів 21-27.

Лінеарна будова циклічних похідних 21-27 була первісно встановлена із спектрів ПМР, в яких спостерігався тільки один слабопольний сигнал в області 10,48-10,75 м.ч., який відповідає протону в С-1 положенні гетсистеми. До того ж, хімзсуви сигналів протонів у хіназолоновій частині молекули майже не змінилися порівняно з вихідними сполуками, що свідчить на користь утворення сполук лінеарної структури. В той же час сигнал піримідинового протону зазнає значний парамагнітний зсув - на 1,2-1,5 м.ч., порівняно з сполуками 4, – завдяки дезекрануючому впливу близько розташованої магнітноанізотропної карбонільної групи та стеричної взаємодії з нею. Цікаво відмітити, що отримані сполуки 21-27 виявляють кислотні властивості і легко утворюють солі з органічними та неорганічними основами. Наприклад, триетиламонійні солі 21а-27а, на відміну від вільних „кислот” 21б-27б, добре розчинюються у багатьох розчинниках.

Але, щоб усунути найменші сумніви та довести структуру сполук 21-27 незалежним шляхом, було виконано кристалографічне дослідження речовини 21а. Аналіз довжин зв’язків у фрагменті N(1)-С(6)-С(7)-С(8)-С(9) показав, що молекула 21а існує у вигляді аніону. Це підтверджується також довжиною зв’язку С(8)-О(1) – 1.255(3), близькою до такої в аніонах карбонових кислот (1.250). Катіоном є молекула протонованого триетиламіну. Наявність в ній атома водню при азоті встановлена об’єктивно з різницевого синтезу електроної густини.

Таким чином, реакція внутрішньомолекулярного арилювання в ряду сполук 7 перебігає по менш стерично екранованому атому азоту хіназолонового кільця. Це свідчить, що досліджуваний тип циклізації контролюється, в першу чергу, стеричним фактором. Отримані сполуки 21-27 є представниками нової гетероциклічної системи піримідо[4’,5’:5,6]піридо[2,1-b]хіназоліну.

Конденсовані піридопіримідини у С-3 положенні гетсистеми містять рухливу метилсульфонільну групу. Рухливість її повинна бути більшою, ніж у вихідних сполуках 3, завдяки активуючому впливу вузлового атома азоту, який знаходиться у пара-положенні до неї.

Піридопіримідини 16б, 19 та 21-25 взаємодіють з N-, O-, C-нуклеофілами. Утворення продуктів заміщення повністю підтверджується спектральними даними.

Легкість виділення кінцевого продукту та високі виходи (більше 80%) роблять дані реакції препаративно цінними для синтезу конденсованих піримідопіримідинів, що містять практично будь-який амінний залишок у С-3 положенні системи.

Цікаво, що при нагріванні 3-(метилсульфоніл)-5-оксо-5,7-дігідробензо[4’,5’] імідазо[2’,1’:6,1]піридо[3,2-d]піримідин-6-карбонітрила 16а у піридині або у піколінах були отримані відповідні бетаїни 36.

Взаємодія 5-галогено-2-метилсульфоніл-4-піримідинкарбонових кислот з NH- нуклеофілами. Синтез та властивості 2-аміно-5-галогено-4-піримідинкарбонових кислот.

Ваємодія кислот 37а,б з аліфатичними амінами приводить до регіоселективного заміщення метилсульфонільної групи з утворенням невідомих раніше 2-аміно-5-галогено-4-піримідинкарбонових кислот 38. Дані елементного аналізу синтезованих амінокислот відповідають теоретичним розрахункам. В ПМР-спектрах сполук 38 (ацетон-d6) присутні сигнали протонів амінного залишку, а синглет піримідинового протону спостерігається в області 8,42 – 8,48 м.д. В ІЧ спектрах усіх кислот має місце смуга поглинання неіонізованої карбоксильної групи в області 1720-1700 см-1, а для сполук 38а-в – полоса валентних коливань NH-групи в області 3300 см-1. Таким чином, для синтезованих амінокислот в твердому стані бетаїнова форма не спостерігається. Отримані кислоти легко декарбоксилюються при нагріванні.

З амінокислот 38 легко отримати різні похідні по карбоксильній групі. Так, хлорангідриди 40 синтезуються за стандартною процедурою. Їх взаємодія з гетарилацетонітрилами 1б,г приводить до описаних вище продуктів 5а,б та 6б.

Таким чином, даний підхід до синтезу сполук типу 9 та 10 є альтернативним до описаного раніше заміщення метилсульфонільної групи в нітрилах 3.

Взаємодія хлорангідридів 2-аміно-5-хлоропіримідинкарбонових кислот 40а,б з 2-піридил-ацетонітрилом 1л є єдиною можливістю отримання сполук 41. Альтернативний варіант – заміщення метилсульфонільої групи в ацилпохідній 3л – приводить тільки до циклічного продукту 13. Треба відмітити, що сполуки 41 не зазнають ніяких змін при кип’ятінні в діоксані або в диметилформаміді в присутності основ. Таким чином, на відміну від сполуки 3л, яка містить метилсульфонільну групу в другому положенні піримідинового кільця, речовини 41 не зазнають внутрішньомолекулярної циклізації з утворенням продуктів 13. Цю відміну можна пояснити дезактивуючим впливом донорної аміногрупи. Отже, виконані дослідження підтверджують механізм утворення циклічних продуктів 13 з 3л.

В попередньому розділі було досліджено вплив гетероциклічного залишку на проходження реакції внутрішньомолекулярного арилювання в ряду похідних 2-метилсульфоніл-5-хлоропіримідинкарбонової кислоти. З іншого боку, взаємодія 2-азагетарилацетонітрилів 1 з похідними 2-галогенкарбонових кислот може відбуватися інакше. А саме - первісне арилювання по активованій метиленовій групі з подальшим внутрішньомолекулярним ацилюванням. Такий порядок взаємодіі вже спостерігався для активованих 2-галогенбензоатів. В роботах, виконаних на кафедрі органічної хімії Київського університету, було показано, що ця реакція являє собою простий та загальний метод синтезу конденсованих по a- та d-граням оксопіридинів І.

Таким чином, доцільно було вивчити вплив гетероциклічного замістника на проходженя даної взаємодії на прикладі похідних піримідину. Враховуючи низьку реакційну здатність 5-галогенопіримидинів, було вирішено провести дослідження на прикладі ізомерних та більш активних субстратів – етил 2-алкілмеркапто-4-хлоропіримідин-5-карбоксилатів 42. Аналіз літературних даних показав, що первинна нуклеофільна атака в цьому субстраті перебігає особливо легко та швидко по 4-му положенню кільця. А наявність в молекулі ще двох функціональних груп дозволяє використовувати цю сполуку для подальших перетворювань.

Взаємодія 2-гетарилацетонітрилів 1 з етил 2-метилмеркапто-4-хлоро-5-піримідинкарбоксилатом 42а проводилась у диметилформаміді в присутності поташу. Після кип’ятіння реакційної суміші впродовж 1,5-2 годин та наступної обробки отриманого темно-червоного розчину були виділені відповідні конденсовані піридопіримідини 43-45.

Отримані сполуки були повністю охарактеризовані за допомогою спектроскопічних методів та даних елементного аналізу. В спектрах ПМР, які записані в СF3СООD, поряд з сигналами протонів ароматики в області 6-8 м.ч. спостерігаються однопротонний слабопольний синглет в області 9,41-9,54 м.ч., що відповідає протону при С-1 положенні гетероциклічної системи, та трьохпротонний синглет при 2,97-3,00 м.ч., що відповідає метилсульфонільній групі. Однопротонний дублет при 9,42, 8,70, 8,77 та 9,15 м.ч. може бути віднесено, відповідно, до протону в позиції С-9 гетсистеми для сполуки 44 та в позиції С-10 для сполук 43а, 43б та 45. Порівняно з рештою сигналів ароматичних протонів, цей дублет значно зсунуто в слабке поле під впливом близько розташованої магнітноанізотропної карбонільної групи. Цікаво, що різниця між хімічними зсувами протонів в С-10 положеннях циклу для сполук 43 та 45 складає 0,45 м.ч. Це, в першу чергу, пов’язано з тим, що більш об’ємний атом сірки змінює геометрію молекули (в порівнянні з бензімідазоліл похідними 43), зменшуючи відстань між атомом водню в С-10 положенні циклу та карбонільною групою. А це приводить до ще більшого дезекранування даного протону.

Цікаво, що взаємодія 2-оксазолілацетонітрила 1з, 4-трет-бутил- 1у та 4-Аr-тіазол-2-іл ацетонітрилів 1ф,х при зазначених вище умовах не приводить до очікуваних піридопіримідинів. Продуктами реакції були сполуки, що містили етоксикарбонільну групу. Вони були ідентифіковані як етил 4-[(2-гетарил)-ціанометил]-2-алкілмеркаптопіримідин-5-карбоксилати 47а-е.

У спектрах ПМР, які були записані в ДМСО-d6, спостерігається широкий синглет при 13,2-13,5 м.ч., який зникає при додаванні D2О, і відповідає протону, включеному в хелатне кільце. Сигнали в ароматичній області свідчать про наявність бензоксазольного та тіазольного фрагментів для 47а та 47б-е, відповідно. Естерна група резонує в характерних для неї областях – 4,2 м.ч. (квартет) та 1,3 м.ч. (триплет). В ІЧ спектрах для всіх сполук 47 спостерігається смуга поглинання середньої інтенсивності при 2205-2195 см-1, яка характерна для спряженої нітрильної групи, та інтенсивна смуга в області 1730-1715 см-1, яка відноситься до валентних коливань етоксикарбонільної групи. Структуру сполуки 47г було підтверджено даними рентгеноструктурних досліджень.

Різну поведінку сполук 1з,у,ф,х порівняно з 1а,б,г,л можна пояснити наявністю певних факторів, які перешкоджають циклізації. Такими факторами можуть бути як низька основність. так і стеричне оточення атома азоту гетероцикла. Бензоксазолілацетонітрил 1з має нійменшу основність серед усіх вивчених нами гетероциклів. В той же час 1з структурно подібний до інших сполук (1а,б,г), циклічні похідні яких були одержані легко та з добрими виходами. Тому можна констатувати, що низька основність бензоксазолу ускладнює внутрішньомолекулярну циклізацію субстрату 47а в циклічний продукт 48.

Враховуючи незначні відмінності між основностями бензотіазолу та арил/алкілтіазолів, ми прийшли до висновку, що основна причина різної реакційної здатності сполук 1з та 1у,ф,х в цій реакції полягає в стеричному оточенні атома азоту, що реагує. Не викликає сумнівів, що не тільки об’ємна трет-бутильна група (сполука 1у), але й арильний замісник (в разі сполук 1ф,х) екранують тіазольний атом азоту значно сильніше, ніж атом водню в 4-му положенні бензтіазольного кільця (сполука 1г). Необхідно відмітити, що це перший приклад, коли похідні типу 47 були виділені в реакції 2-гетарилацетонітрилів з естерами 2-галоген(гет)ароматичних карбонових кислот. В попередніх дослідженнях результатом такої взаємодії завжди були тільки конденсовані гетсистеми.

Для того, щоб виділити проміжні сполуки типу 47 для інших гетероциклів, ми провели зазначену реакцію в м’яких умовах: при кімнатній температурі в диметилсульфоксиді. Як основа був застосований триетиламін. Після перемішування впродовж 12 годин утворювалися піридопіримідини 43, 44. І тільки в разі 2-бензотіазолілацетонітрила 1г вдалося виділити етил 4-(бензотіазол-2-іл)-2-метилмеркаптопіримідин-5-карбоксилат 47ж з виходом 61%.

Таким чином, після утворення інтермедіата 46 похідні піридину та бензімідазолу одразу зазнають подальше перетворення – внутрішньомолекулярне ацилювання. Для інших гетероциклів лімітуючою стадією виявляється стадія циклізації. Більш низька реакційна здатність бензотіазольної похідної, порівняно з піридиновою та бензімідазольною, пояснюється меншою основністю першої (на 3-4 порядки).

З іншого боку, даний метод виявився зручним для синтезу сполук 47а-е. М’які умови проведення реакції дозволили звести до мінімуму утворення побічних продуктів і, таким чином, спростити стадію виділення і збільшити виходи цільових продуктів реакції.

Очевидно, що на проходження досліджуваної реакції в першу чергу впливають два фактори – основність та структурні особливості гетероциклу. Враховуючи отримані результати, ми визнали необхідним порівняти вплив цих двох факторів. Досягти цієї мети виявилося можливим, використовуючи як модельні сполуки 2-(3,4-дігідро-4-оксо-2-хіназолініл)-ацетонітрили 4. Як уже відмічалося у попередньому розділі, характерною особливістю даних сполук є присутність двох нееквівалентних атомів азоту в хіназолоновому ядрі. Атом азоту N(1) в першому положенні циклу більш основний і, в той же час, більш стерично екранований, ніж N(3). Тому, якщо реакція буде проходити по N(1), то дана циклізація буде більш чутлива до фактору основності. Якщо перевага буде віддана амідному та менш стерично затрудненому атому азоту N(3), що вже спостерігалося для реакції внутрішньомолекулярного гетарилювання, то це буде означати, що стеричний фактор і в цьому разі відіграє вирішальну роль.

Взаємодія естера 42а з хіназолінонами 4а,е,з в ДМСО при кімнатній температурі в присутності еквімолярної кількості триетиламіну приводить до етил 4-[(3,4-дігідро-4-оксо-хіназолін-2-іл)-ціанометил]-2-метилмеркапто-піримідин-5-карбоксилатів 49а-в з майже кількісними виходами.

Після кип’ятіння 49а впродовж 4 годин в сухому діоксані в присутності поташу та стандартної обробки реакційної суміші був одержаний тільки 3-метилмеркапто-5-ціано-піримідо[4’,5’-4,5]піридо[1,2-а]хіназолін-7,13-діон 50 з виходом 81%. В той же час не вдалося отримати за тих же умов циклічні продукти із сполук 49б,в. Із реакційної суміші були виділені тільки вихідні речовини. Безсумнівно, що стеричні перешкоди, які створює метильна група (R1=СН3), що знаходиться в положенні С-8 хіназолонового циклу, роблять атаку по N(1)-положенню кільця неможливою. В той же час замикання кільця по N(3) також не відбувається.

Для підтвердження ангулярної структури одержаного продукту циклізації 50 були використані дані спектроскопії ЯМР. В спектрах ПМР отриманої сполуки спостерігаються три слабопольних сигнали: однопротонний синглет при 9,31 м.ч. та два однопротонних дублета при 9,12 та 8,54 м.ч., які відносяться, відповідно, до протонів при С-1, С-11 та С-8 положеннях гетсистеми. Характерно, що дублет протону Н-11 при 9,12 м.ч. сильно зсунуто в слабке поле порівняно з найбільш слабопольним сигналом, який спостерігається в спектрах ПМР вихідних сполук 49 ( 8,0-8,1 м.ч.). Таке дезекранування вказує на утворення саме ангулярної структури 50 та може бути пояснено впливом близько розташованої магнітноанізотропної карбонільної групи. Якби утворилася линійна структура 51, то хімзсуви протонів в хіназолоновій частині молекули істотно не відрізнялися би від сигналів у вихідних сполуках 4 та 49. Повне відношення спектрів ПМР та ЯМР 13С перших представників нових гетероциклічних систем піримідо[4’,5’-4,5]піридо[1,2-а]хіназолону 50, піримідо[5,4-с]хінолізіну 44, піримідо[4’,5’-4,5]піридо[1,2-а]бензімідазолу 43б, піримідо[4’,5’-4,5]піридо[2,1-b]бензотіазолу 45 було зроблено на підставі даних двумірних спектроскопічних експериментів COSY, NOESY, HSQC та НМВС.

Таким чином, можна зробити висновок, що швидкість циклізації сполук типу 47 залежить як від основності гетероциклічного фрагменту, так і від стеричного оточення атома азоту гетероцикла. Проте напрям циклізації в разі сполуки 49а (регіоселективна атака по атому азоту в першому положенні хіназолін-4(3Н)-онового кільця) дозволяє впевнено казати, що, на відміну від реакції арилювання, внутрішньомолекулярне ацилювання виявляється більш чутливим до фактору основності.

ВИСНОВКИ

Встановлено, що дія нуклеофілів на 2-[2-(метилсульфоніл)-5-хлоро-4-піримідиніл]-2-оксо-1-(2-гетарил)етилціаніди може приводити як до продуктів заміщення метилсульфонільної группи, так і до продуктів внутрішньомолекулярного заміщення атома галогену з утворенням конденсованих піридопіримідинів. З’ясовано, що перебіг внутрішньомолекулярного гетарилювання контролюється, в першу чергу, стеричним оточенням атома азоту гетероциклічного замісника, а потім його основністю.

Знайдено, що взаємодія етил 2-алкілмеркапто-4-хлоро-5-піримідинкарбоксилатів з 2-гетарилацетонітрилами веде до утворення продукту заміщення атома галогену. На перебіг подальшого внутрішньомолекулярного ацилювання впливає, насамперед, основність азагетероциклічного замісника, потім - стеричне оточення його атома азоту.

Розроблено препаративні методи синтезу:

Ї 2-[2-(?міно/меркапто)-5-хлоро-4-піримідиніл]-2-оксо-1-(2-гетарил)-етилціанідів взаємодією 2-[2-(метилсульфоніл)-5-хлоро-4-піримідиніл]-2-оксо-1-(2-гетарил)-етил-ціанідів з амінами та меркаптанами;

Ї ?аміщених піримідо[4,5-c]хіназолінів, бензо[4',5'][1,3]азоло[2',3':6,1]піридо[3,2-d]піримідинів, та піримідо[4’,5’:5,6]піридо[2,1-b]хіназолінів, виходячи з 2-[2-(метилсульфоніл)-5-хлоро-4-піримідиніл]-2-оксо-1-(2-гетарил)-етилціанідів;

Ї 2-?міно-5-галогено-4-піримідинкарбонових кислот амінуванням 2-метилсульфоніл-5-галогено-4-піримідинкарбонових кислот;

Ї ?тил 4-[(2-гетарил)-ціанометил]-2-алкілмеркаптопіримідин-5-карбоксилатів взаємодією 2-гетарилацетонітрилів з 2-алкілмеркапто-4-хлоро-5-піримідинкарбоксилатами;

Ї ?охідних піримідо[5,4-с]хінолізіну, піримідо[4’,5’-4,5]піридо[1,2-а]хіназолону, піримідо[4’,5’-4,5]піридо[1,2-а]бензазолів, виходячи з етил 2-алкілмеркапто-4-хлоро-5-піримідинкарбоксилатів та відповідних гетарилацетонітрилів.

Знайдено, що взаємодія 2-[2-(метилсульфоніл)-5-хлоро-4-піримідиніл]-2-оксо-1-(2-піридинiл)-етилціаніду з аліфатичними амінами приводить до 3-аміно-5-оксo-5H-піримідо[4,5-c]хіназолін-6-карбонітрилів внаслідок первісного нуклеофільного заміщення атома галогену в п’ятому положенні циклу.

СПИСОК ПУБЛИКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Воловенко Ю.М., Блюмин Е.В. Нуклеофильное замещение в ряду производных 2- метилсульфонил-5-хлорпиримидин-4-карбоновых кислот. // ХГС.?1998.Ї? 3.Ї?. 358- 362.

2. Воловенко Ю.М., Блюмин Е.В. Неожиданное образование пиримидо[4,5-c]хинолизинов. // ХГС.?1998.Ї?. 12. Ї?. 1696-1697.

3. Volovenko Yu.M., Blyumin E.V. Nucleophilic Substitution in Some 5-Chloropyrimidines. Synthesis and Properties of Condensed Pyridopyrimidines. // Tetrahedron.Ї2000.Ї? 56.ЇP. 5185-5191.

4. Blyumin E.V., Volovenko Yu.M. Reactions of 5-chloro-2-methylsulfonyl-4- pyrimidinecarboxylic acid and its esters with amines. The inversion of reactivity in a pyrimidine ring. // Mendeleev Communications.Ї2000.Ї? 6. Ї?. 237-238.

5. Blyumin E.V., Volovenko Yu. M., Neunhoeffer H., Shishkina S.V., Zubatyuk R.A., Shishkin O.V. Reaction of 2-hetarylacetonitriles with ethyl 2-alkylsulfоnyl-4-chloro-5- pyrimidinecarboxylates. Synthesis of new condensed pyrimidines. // Tetrahedron.Ї2002.Ї
? 58.ЇP. 5733-5740.

6. Воловенко Ю.М., Блюмин Е.В., Марченко Л.С. Синтез и реакционная способность конденсированных азагетаренохинолинов и пиримидинов. // В кн. Міжнародна конференція “Хімія азотвмісних гетероциклів”. Тези доповідей.?Харків.?1997.Ї?. 39.

7. Воловенко Ю.М., Блюмин Е.В. Конденсовані піридопіримідини. // В кн. XVIII Українська конференція з органічної хімії. Тези доповідей.?Дніпропетровськ.?1998.Ї?. 90.

8. Blyumin E.V., Stetzenko S.V., Volovenko Yu.M. 2-Cyanomethylazaheterocycles in the synthesis of condensed pyridopyrimidines // Second International Conference of Young Scholars “Modern Trends in Organic Synthesis on the Eve of new Era”. Book of thesis.ЇS.-Petersburg. Ї1999.ЇP. 54.

9. Blyumin E.V., Neunhoeffer H., Volovenko Yu.M. Nucleophilic Substitution in Some 5- Halopyrimidines. // 19th International Congress of Heterocyclic Chemistry (19th ICHC). Book of thesis.Ї2003.-Fort Collins. ЇP.122.

АНОТАЦІЯ

Блюмін Є.В. Нуклеофільне заміщення в ряду похідних хлоропіримідинкарбонових кислот.?Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. ? Київський національний університет імені Тараса Шевченка, м. Київ.

При взаємодії 2-азагетарилацетонітрилів з хлорангідридом 2-метилсульфоніл-5-хлоро-4-піримідинкарбонової кислоти були отримані 2-[2-(метилсульфоніл)-5-хлоро-4-піримідиніл]-2-оксо-1-(2-гетарил)-етилціаніди. Їх взаємодія з амінами та меркаптанами приводить до продуктів регіоселективного заміщення метилсульфонільної групи. Встановлено, що похідна піридину реагує з аліфатичними амінами з утворенням 3-аміно-5-оксo-5H-піримідо[4,5-c]хіназолін-6-карбонітрилів. Знайдено, що при дії третинних амінів 2-[2-(метилсульфоніл)-5-хлоро-4-піримідиніл]-2-оксо-1-(2-гетарил)-етилціаніди циклізуються з утворенням конденсованих піридопіримідинів. Отримані сполуки реагують з N-, O- та С-нуклеофілами, утворюючи похідні по С-3 положенню циклу.

Розроблено препаративний метод синтезу невідомих раніше 2-аміно-5-галогено-4-піримідинкарбонових кислот амінуванням 5-галогено-2-метилсульфоніл-4-піримідинкарбонової кислоти.

Дослідженно взаємодію етил 2-алкілмеркапто-4-хлоро-5-піримідинкарбоксилатів з 2-гетарилацетонітрилами. Вперше були ізольовані етил 4-[(2-гетарил)-ціанометил]-2-алкілмеркаптопіримідин-5-карбоксилати – продукти заміщення атома галогену. Показано, що прохождення внутрішньомолекулярного ацилювання в першу чергу контролюється основністю, а потім - стеричним оточенням атома азоту гетероциклічного фрагменту.

Ключові слова: хлоропіримідинкарбонові кислоти, нуклеофільне заміщення, циклізація, піридопіримідини.

АННОТАЦИЯ

Блюмин Е.В. Нуклеофильное замещение в ряду производных хлоропиримидинкарбоновых кислот.?Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03. - органическая химия.?Киевский национальный университет имени Тараса Шевченко, г. Киев.

Взаимодействием 2-азагетарилацетонитрилов с хлорангидридом 2-метилсульфонил-5-хлоро-4-пиримидинкарбоновой кислоты были получены 2-[2-(метилсульфонил)-5-хлоро-4-пиримидинил]-2-оксо-1-(2-гетарил)-этилцианиды. Взаимодействие последних с аминами и меркаптанами приводит к продуктам региоселективного замещения метилсульфонильной группы. Установлено, что 2-[5-хлоро-2-(метилсульфонил)-4-пиримидинил]-2-оксо-1-(2-пиридин-ил)-этилцианид реагирует с алифатическими аминами с образованием 3-амино-5-оксo-5H-пиримидо[4,5-c]хинозолин-6-карбонитрилов путем первичного нуклеофильного замещения атома галогена в пятом положении пиримидинового цикла. Найдено, что при действии третичных аминов 2-[2-(метилсульфонил)-5-хлор-4-пиримидинил]-2-оксо-1-(2-гетарил)-этилцианиды циклизуются с образованием конденсированных пиридопиримидинов. Показано, что на протекание данной реакции оказывает влияние как основность, так и стерическое окружение атома азота гетероциклического фрагмента. Полученные пиридопиримидины вступают в реакции с N-, O- и С- нуклеофилами, образуя различные производные по С-3 положению цикла.

Разработан препаративный метод получения неизвестных ранее 2-амино-5-галогено-4-пиримидинкарбоновых кислот путем аминирования 2-метилсульфонил-5-галогено-4-пиримидинкарбоновой кислоты.

Исследовано взаимодействие этил 2-алкилмеркапто-4-хлоро-5-пиримидинкарбоксилатов с 2-гетарилацетонитрилами. Впервые изолированы этил 4-[(2-гетарил)-цианометил]-2-алкилмеркапто-пиримидин-5-карбоксилаты – продукты замещения атома галогена. Показано, что прохождении внутримолекулярного ацилирования в первую очередь контролируется основностью, а затем - стерическим окружением атома азота гетероциклического фрагмента.

Ключевые слова: хлоропиримидинкарбоновые кислоты, нуклеофильное замещение, циклизация, пиридопиримидины

SUMMARY

Blyumin E.V. Nuchleophilic substitution in chlorоpyrimidincarboxylic acids derivatives.-Manuskript. Thesis for candidate’s degree by speciality 02.00.03-organic chemistry.-Kiev National Taras Shevchenko University, Kiev, Ukraine.

The nucleophilic substitution reaction in some 5-chloropyrimidines was investigated.

The interaction of 2-azahetarylacetonitriles with 2-methylsulfonyl-5-chloro-4-pyrimidincarboxylic acid chloride lead to 2-[5-chloro-2-(methylsulfonyl)-4-pyrimidinyl]-2-oxo-1-(2-hetaryl)-ethylcyanides. The latter were shown to react with amines and mercaptanes; and the products of regioselectively substitution of methylsulfonyl group were formed. In the reaction of 2-[5-сhloro-2-(methylsulfonyl)-4-pyrimidinyl]-2-oxo-1-(2-pyridinyl)-ethylcyanid with aliphatic amines 3-amino-5-oxo-5H-pyrimido[4,5-c]quinolizines were formed. 2-[5-сhloro-2-(methylsulfonyl)-4-pyrimidinyl]-2-oxo-1-(2-hetaryl)-ethylcyanides cyclized into fused pyridopyrimidines in the presence of tertiary amines. It was shown that this intramolecular nucleophilic cyclization is influenced by basicity of heterocyclic and also on steric hindrance arising at the heterocyclic nitrogen atom during the cyclization stage. The cyclization of quinazoline-4-one derivatives was found to occur regioselective at N3 of the quinazoline-4-one ring. That demonstrated this intramolecular hetarylation is to be more sensitive toward steric factors. The obtained pyridopyrimidines react with N-, O- and С-nucleophiles to give different derivatives on С-3 position of the ring.

The method for preparation of hitherto unknown 2-amino-5-halogenо-4-pyrimidincarboxylic acids via amination of 5-halogenо-2-methylsulfonyl-4-pyrimidincarboxylic acid was worked out.

The interaction of ethyl 2-alkylmercapto-4-chlorо-5-pyrimidincarboxylates with 2-azahetarylacetonitriles was investigated. As result, the synthesis of ethyl 4-[(2-hetaryl)-cyanomethyl]-2-alkylmercaptopyrimidin-5-carboxylates was first carried out. Although the cyclization rate of these carboxylates depends of both the basicity of heterocyclic fragment and steric surrounding of the heterocyclic nitrogen atom, it was shown, that this intramolecular acylation turns out to be more sensitive to basicity factor.

Kew words: chlorоpyrimidincarboxylic acids, nuchleophilic substitution, cyclization, pyridopyrimidines.