АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

Інститут дерматології та венерології АМН України

Бреславець Максим Валерiйович

УДК 616.5-004.1-005.1-08:618.83+612.76]+615.82/.835

Клініко-патогенетичне обґрунтування застосування індукованих автоколивань у комплексному лікуванні хворих на обмежену склеродермію

14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків - 2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті

ім. М. Горького МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Проценко Тетяна Віталіївна,

Донецький державний медичний університет МОЗ України,

професор кафедри шкірних та венеричних хвороб факультету

післядипломної освіти

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Болотна Людмила Анатоліївна,

Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ

України, професор кафедри дерматовенерології

кандидат медичних наук, доцент

Шварева Тетяна Іванівна,

Луганський державний медичний університет МОЗ України,

доцент кафедри шкірних та венеричних хвороб

Провідна установа: Національний медичний університет

ім. акад. О.О. Богомольця МОЗ України,

кафедра шкірних та венеричних хвороб з курсом

проблем СНІДу, м. Київ

Захист відбудеться “ “18 ” лютого 2004 р. о 12 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д. 64.603.01 при Інституті дерматології та венерології АМН України за адресою: 61057, м. Харків, вул. Чернишевського, 7/9.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту дерматології та венерології АМН України за адресою: 61057, м. Харків, вул. Чернишевського, 7/9.

Автореферат розісланий “ 12 ” січня 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, ст. н. с. Бондаренко Г.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Склеродермія (Ск) є важливою медико-соціальною проблемою через поширеність захворювання, що займає друге за частотою місце серед усіх системних захворювань сполучної тканини, хронічного прогресуючого перебігу з ураженням осіб молодого віку [Калюжная Л.Д. и соавт., 1999; Коляденко В.Г., 2002; Коваленко В.М., 2001].

Згідно з сучасними уявленнями в патогенезі Ск важливу роль відводять, поряд із прогресуючим фіброзом шкіри і внутрішніх органів, судинній патології за типом облітеруючого ендартеріоліту з розповсюдженими вазоспастичними порушеннями [Болотная Л.А., Сербина И.М., 1999]. В дисфункції ендотеліальних клітин (ЕК) і подальшому розвитку оклюзійних судинних уражень особливу роль відіграють біологічно активні речовини, котрі продукуються елементами мікроциркуляторного русла, у тому числі речовини простагландінового ряду, які впливають на перебіг імунного запалення і процеси фіброзоутворення [Stratton R. et al., 2001]. Однак, до нинішнього часу не вивчені порушення обміну простаноїдів Простацикліну (PGI2) і Тромбоксану (TXA2) у хворих на обмежені форми Ск (ОСк) і їхня роль в патогенезі дерматозу.

Останніми роками для оцінки стану регуляторних систем організму, зокрема функціонального стану вегетативної нервової системи (ВНС), стали застосовувати аналіз варіабельності серцевого ритму (ВСР), що дозволяє не тільки розкрити невивчені раніше аспекти патогенезу, але й здійснити диференційований підхід до лікування захворювання, визначити прогноз і ефективність проведеної терапії [Яблучанский Н.И., 2000; Massin M.M. et al., 2000]. Проте, до тепер не було робіт з дослідження симпатичного і парасимпатичного тонусу і визначення статусу ВНС у хворих на ОСк.

Медикаментозна терапія Ск навіть при тривалому багатокурсовому лікуванні не завжди призводить до стійкої ремісії, при цьому нерідко виникає ризик розвитку лікарських ускладнень, алергічних і токсично-алергічних реакцій, особливо при застосуванні досить агресивних видів лікування (комплексоноутворюючі препарати, кортикостероїдні гормони та ін.), збільшується небезпека ятрогенного ураження [Мавров І.І. і співавт., 2002; Солошенко Е.М., 2003, Кутасевич Я.Ф., 2001; Радионов В.Г., 2000].

У зв'язку з цим, перспективним при лікуванні хворих на ОСк є застосування преформованих фізичних факторів із широким спектром терапевтичної дії і можливістю впливу одночасно на багато органів і систем організму [Попик Г.С., Калашникова Е.А., 2000].

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження є фрагментом планової науково-дослідної роботи кафедри шкірних і венеричних хвороб факультету післядипломної освіти Донецького державного медичного університету їм М. Горького “Розробити патогенетичні особливості підходу до лікування і профілактики деяких хронічних розповсюджених дерматозів і захворювань, що передаються статевим шляхом, на підставі вивчення порушень гомеостазу організму в умовах екологічно несприятливого крупного промислового регіону” (УН 01.08.16. № держ. реєстрації 0101U002736). Здобувачем самостійно виконаний фрагмент “Комплексне лікування хворих на обмежену склеродермію ”.

Мета дослідження – підвищення ефективності лікування хворих на ОСк шляхом включення в комплексну терапію індукованих автоколивань (ІАК) шкіри і підлеглих тканин, що мають місцевий і системний ефект на підставі вивчення судинно-тромбоцитарного гемостазу, оцінки вегетативного статусу і ступеня ураження шкіри хворого.

Задачі дослідження:

1. Визначити стан вегетативного статусу в хворих на ОСк за динамікою змінення часових і частотних характеристик ВСР до і після лікування.

2. Вивчити сироваткові концентрації вазоактивних простаноїдів TXA2 і PGI2 у хворих на ОСк до і після лікування.

3. Розробити метод об'єктивної оцінки ступеня утягнення шкіри в патологічний процес, заснований на вимірі ступеня змінення основних біомеханічних властивостей шкіри шляхом акустичного аналізу індукованих автоколивань шкіри і підлеглих тканин.

4. Розробити, обґрунтувати і впровадити в практику охорони здоров'я комплексний спосіб лікування хворих на ОСк із застосуванням методу ІАК.

5. Оцінити найближчі і віддалені результати лікування хворих на різні форми ОСк із застосуванням методу ІАК і внести коректування у лікування.

Об'єкт дослідження - хворі на різні форми ОСк.

Предмет дослідження - часові і частотні показники ВСР, змінення біомеханічних властивостей шкіри в осередках ураження, сироваткові концентрації TXA2 і PGI2, результати лікування.

Методи дослідження:

1. Клінічні – аналіз скарг, анамнезу життя і захворювання, об'єктивного статусу.

2. Електрофізіологічні, з визначенням основних часових і частотних параметрів ВСР.

3. Імуно-ферментний аналіз з метою визначення кількості PGI2 (за його стабільним прямим метаболітом простагландіну 6-кето-р1а) і TXA2 (за його стабільним прямим метаболітом простагландіну TXB2).

4. Біомеханічний метод з метою об'єктивної оцінки ступеня зміни морфо-функціональних властивостей шкіри.

5. Статистичні методи, що включають параметричні і непараметричні методи обробки даних, кластерний аналіз, визначення кореляційних взаємозв'язків отриманих результатів.

Наукова новизна отриманих результатів. Уперше на підставі вивчення показників ВСР у хворих на ОСк виявлені вегетативні регуляторні порушення, що мають в генезі дисфункцію симпатичного і парасимпатичного відділів ВНС. У 25% (n = 10, інтервальна оцінка 13,0% < D < 39,4%, p = 0,05) хворих на ОСк виявлені виражені порушення балансу симпатичного і парасимпатичного відділів ВНС із відносною перевагою симпатичної ланки і функціональною недостатністю обох відділів ВНС. 45% (n = 18, інтервальна оцінка 30,1% < D < 60,4%, p = 0,05) хворих мали помірні змінення з боку вегетативних регуляторних механізмів.

Встановлені порушення метаболізму вазоактивних простаноїдів PGI2 і TXA2 у хворих на ОСк, які виявляються відносною перевагою вазоконстриктивного TXA2, що відображує механізм мікроциркуляторних порушень, котрі підтримують тривалий хронічний перебіг захворювання.

Уперше розроблений метод акустичного аналізу індукованих автоколивань шкіри і підлеглих тканин, який дозволяє неінвазивно оцінити морфо-функціональні і структурні змінення шкіри (Пат. 2002021013. Спосіб оцінки морфо-функціонального стану шкіри).

Запропонована і розроблена методика розрахунку інтегрального показника стану ВНС (INTEG), що відображує ступінь вираження вегетативних порушень у хворих на ОСк.

Розроблений оригінальний спосіб лікування хворих на ОСк із застосуванням ІАК (Пат. №2000116676. Спосіб комплексного лікування обмежених хронічних дерматозів).

Практична значимість роботи. Встановлені клініко-морфологічні особливості перебігу різних форм ОСк в умовах крупного промислового регіону.

Розроблений і впроваджений неінвазивний спосіб оцінки ступеня зміни морфо-функціонального стану шкіри, який дозволяє об'єктивно оцінити ступінь її структурних змін при різних патологічних процесах, виявити динаміку репараційних процесів в результаті лікування.

Показана необхідність дослідження вегетативного статусу і рівня TXA2 і PGI2 при ОСк з метою корекції лікувально-реабілітаційних заходів.

Розроблена програма в середовищі табличного процесора Excel для автоматичного розрахунку інтегрального показника стану ВНС INTEG за 7 статистично значимими характеристиками ВСР – LF2/LF1, TP, LF, HF, LF/HF, LF н.о., HF н.о.

Розроблений і клінічно апробований метод лікування хворих на ОСк із застосуванням ІАК і показана його ефективність на підставі статистично достовірного (p < 0,5) зменшення значення модифікованого шкірного індексу Роднана, зниження тромбоксан-простациклінового індексу, зниження інтегрального показника INTEG, у порівнянні з групою контролю, що одержувала традиційну терапію.

Комплексний спосіб лікування хворих на ОСк із застосуванням ІАК впроваджений в практику Донецького обласного шкірно-венерологічного диспансеру, міських шкірно-венерологічних диспансерів м. Донецька, Краматорська, Маріуполя, Макіївки.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно проведений аналіз даних наукової літератури, обґрунтовані мета і задачі дослідження, вивчені клінічні особливості різних форм ОСк. Здобувачем проведене клініко-лабораторне обстеження з застосуванням сучасних діагностичних методів (оцінка ступеня змінення біомеханічних властивостей шкіри, параметрів ВСР, визначення концентрації вазоактивних простаноїдів), лікування і спостереження в динаміці за 120 хворими на ОСк з метою клінічної оцінки ефективності застосування ІАК в комплексній терапії. Дисертант самостійно здійснив інтерпретацію всіх зібраних даних, статистичну обробку результатів дослідження, написав усі розділи дисертації.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації повідомлені на Четвертій науково-практичній конференції “Актуальні питання біорезонансної вібростимуляції” (Євпаторія, 2002), Третьому Національному Конгресі з дерматокосметології та естетичної медицини (Донецьк, 2003), засіданнях Донецької обласної і міської спілки дерматологів і венерологів (Донецьк, 2001, 2002, 2003), науково-практичній конференції “Захворювання і вікові особливості шкіри, їх генетична детерменованість”(Київ, 2003).

Публікації. За матеріалами роботи опубліковано 9 друкованих праць, у тому числі 5 статей у спеціалізованих виданнях ВАК України (1 з них у моноавторстві), 2 тез наукових конференцій. Отримані 2 патенти.

Структура й обсяг дисертації. Дисертація викладена на 136 сторінках, складається з вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, 5 глав власних досліджень, покажчика використаної літератури, що включає 165 вітчизняних і 186 зарубіжних авторів, ілюстрована 14 таблицями і 52 рисунками (14 з них займають цілу сторінку).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Під спостереженням знаходилося 120 хворих з різними формами ОСк у віці від 5 до 77 років, середній вік 33,4 (у = 19,6), з тривалістю захворювання від 1 року до 32 років, з них чоловіків – 33, жінок – 87, що одержували лікування в обласному шкірно-венерологічному диспансері м. Донецька в період з 2000 р. по 2003 р.

Хворі до і після лікування проходили комплексне клініко-лабораторне й інструментальне обстеження, були консультовані ревматологом і суміжними фахівцями для виявлення супутньої патології.

Для виключення системної Ск використовували діагностичні критерії Американської ревматологічної асоціації (1980) і модифіковані О.М. Надашкевичем (1997). Ступінь утягнення шкіри в патологічний процес оцінювали за допомогою модифікованого, відповідно до поставлених цілей, шкірного індексу Роднана (МШІР), який відображує поширеність і тяжкість шкірного ураження в 27 топографо-анатомічних регіонах [Pope J.E. et al., 1995].

Ступінь вираження склерозу й атрофії визначали за допомогою оцінки ступеня зміни основних біомеханічних властивостей шкіри в осередках ураження за допомогою індукції механічних автоколивань стандартним зовнішнім фактором (апарат БРС-2М, НИОКБ НЕССИ, м. Дніпропетровськ).

Визначення кількості PGI2 (за його стабільним прямим метаболітом простагландіну 6-кето-р1б) і TXA2 (за його стабільним метаболітом TXB2) проводили методом імуно-ферментного аналізу з використанням стандартного комерційного набору реактивів виробництва фірми “Amersham Pharmacia Biotech UK LTD”(Англія).

Визначення значень ВСР проводили у відповідності до стандартів вимірювання, фізіологічної інтерпретації і рекомендацій клінічного використання робочої групи Європейського Кардіологічного Товариства та Північно-Американського товариства стимуляції і електрофізіології. Використовували комп'ютерну діагностичну систему Кардіолаб-ANS Pro, протестовану Національною асоціацією Міжнародної федерації біомедичної інженерії (IFMBE), “Інститутом інженерних і клінічних проблем медицини” і Українською асоціацією “Комп'ютерна медицина”.

Для аналізу були використані 9 характеристик ВСР: часові - HR (частота серцевих скорочень), HR2/HR1 (коефіцієнт зміни HR при активному тілт-тесті) і частотні - TP (загальна потужність спектра нейрогуморальної регуляції), LF (потужність енергетичного спектра симпатичної ланки ВНС), HF (потужність енергетичного спектра парасимпатичної ланки ВНС), LF/HF (симпатовагальний баланс), LF н.о. (нормалізовані одиниці) (відносний вклад симпатичної ланки у вегетативну регуляцію), HF н.о. (відносний вклад парасимпатичної ланки у вегетативну регуляцію), LF2 н.о./LF1 н.о. (коефіцієнт зміни відносного вкладу симпатичної ланки у вегетативну регуляцію при активному тілт-тесті).

Обробку даних здійснювали за допомогою ліцензійного пакета Statistika 5.5 (Stat Soft Rus) (модулі “Основні статистики і таблиці”, “Непараметрична статистика”, “Кластерний аналіз”) на IBM-PC комп'ютері. Статистичні методи включали параметричні і непараметричні методи, у тому числі критерії Колмогорова-Смирнова, Вальда-Вольфовиця, одновибірковий і двовибірковий критерій Вілкоксона, Хі-квадрат, W - критерій Шапіро-Уїлка, Т-критерій Стьюдента, кластерний аналіз, визначення взаємозв'язків отриманих результатів з використанням параметричного кореляційного аналізу Пірсона і непараметричного аналізу Спірмена.

При аналізі клінічних форм захворювання бляшечная ОСк встановлена в 62 (51,7%) хворих, у тому числі індуративно-атрофічна форма – у 51 (42,5%), генералізована – в 11 (9,17%), лінійна – у 7 (5,8%), у тому числі стрічкоподібна – у 4 (3,33%), шаблеподібна – у 3 (2,5%), поверхневі форми – в 51 (42,5%), у тому числі склероатрофічний ліхен – у 38 (31,7%), атрофодермія П’єріні-Пазіні – у 13 (10,8%).

Розподіл пацієнтів за віковою ознакою відрізнявся неоднорідністю. У наших спостереженнях переважали особи молодого віку: до 40 років – 75 (62,5%) хворих, переважно жінки – 87 (72,5%). Середній вік до початку захворювання склав 28,44 року (у = 19,44), у тому числі при бляшечній Ск – 31,55 року (у = 18,96), лінійних формах – 24,14 року (у = 18,99), склероатрофічному ліхені – 25,87 року (у = 21,02), атрофодермії П’єріні- Пазіні – 22,92 року (у = 16,13).

58 (48,3%) хворих мали супровідні захворювання, переважно органів травлення (19,2 %) і кардіоваскулярної системи (15,33%).

Нами розроблений спосіб об'єктивної оцінки морфо-функціонального стану шкіри, котрий полягає в акустичному аналізі індукованих автоколивань шкіри і підлеглих тканин (аналіз спектрограми, спектра, тривимірної візуалізації й амплітудної огинаючої виникаючих акустичних феноменів як непрямих показників, що відображують коливальні процеси в шкірі, обумовлені властивостями розтяжності, пружності, віскоеластичності й еластичності основних компонентів дерми) [Проценко Т.В., Бреславец М.В., 2002].

Частота автоколивань визначається біомеханічними властивостями шкіри і масою робочої частини насадки апарата [Кушнир А.Е., 1999]. Враховуючи те, що в даній системі змінною величиною є саме біомеханічні властивості шкіри, зіставлення частотних і амплітудних характеристик індукованого процесу в осередку ураження та інтактній, симетричній ділянці шкірного покриву дає уявлення про ступінь змінення біомеханічних властивостей, і, отже, морфологічного стану волокнистого каркаса дерми.

Аналізу піддавали частотні характеристики стійких індукованих автоколивань та акустичні особливості звукових феноменів, що супроводжують утворення коливань.

Для оцінки частоти коливань визначали основний (найнижчий) тон виникших акустичних феноменів, для виділення якого і його частотної оцінки застосовували перетворення Фур'є акустичних феноменів у ряд найпростіших синусоїдальних коливань певних частот та амплітуд (гармонік) [Радзишевский А., 2000].

Аналізували низькочастотну складову спектра – 22-400 Гц. Запис звукових коливань здійснювався за допомогою широкосмужного мікрофона NAIKO M22PC і комп'ютера класу Pentium 2 з материнською платою на базі I815 з влаштованим звуковим кодеком AVANCE AC97 AUDIO. Математичний аналіз звукових коливань здійснювали за допомогою програмного спектроаналізатора Spectra LAB.

Аналіз автоколивань в осіб з різними формами ОСк показав такі особливості:

- при виражених формах склерозу шкіри автоколивання викликати не вдавалося;

- при менш виражених формах склерозу шкіри і при вираженому ступені атрофії шкіри автоколивання носили стохастичний характер і були представлені неоднорідними групами коливань різних частот;

- при незначних змінах шкіри і на видимо неураженій шкірі, тобто при збереженні основних біомеханічних властивостей, вдавалося викликати стійкі однорідні автоколивання.

Здатність шкірного покриву генерувати різні типи автоколивань (відсутність коливань, стохастичні, стійкі регулярні) при однаковій потужності зовнішнього джерела була використана нами для оцінки ступеня ураження шкіри в модифікованому шкірному індексі Роднана (МШІР).

У чоловіків і жінок з різними формами ОСк виявлені значні відмінності в МШІР і параметрах індукованих автоколивань в осередках ураження і симетричних інтактних ділянках.

При бляшечній формі ОСк середнє значення МШІР склало 5,51 (у = 5,22), поверхневих – 2,35 (у = 1,38), лінійних – 2,43 (у = 0,53).

У чоловіків середні значення МШІР при бляшечній ОСк склали 3,78 (у = 2,17), у тому числі при індуративно-атрофічній формі ОСк – 3,12 (у = 0,99), генералізованій – 9,00 (n = 1), лінійних формах – 2,67 (у = 0,58), у тому числі шаблеподібній – 2,5 (у = 0,71), стрічкоподібній – 3,00 (n = 1), поверхневих формах – 2,29 (у = 1,41), у тому числі склероатрофічному ліхені Цумбуша – 1,00 (n = 1), атрофодермії П’єріні-Пазіні – 3,5 (у = 2,65).

У жінок середні значення МШІР при бляшечній ОСк склали 5,81 (у = 5,53), у тому числі при індуративно-атрофічній формі ОСк – 3,86 (у = 1,99), генералізованій формі – 14,20 (у = 7,89), лінійних формах – 2,25 (у = 0,5), у тому числі шаблеподібній – 2,00 (n = 1), стрічкоподібній – 2,33 (у = 0,58), поверхневих формах – 2,4 (у = 1,38), у тому числі склероатрофічному ліхені Цумбуша – 2,86 (у = 1,41), атрофодермії П’єріні-Пазіні – 1,56 (у = 0,53).

Кореляційний аналіз Спірмена показав наявність позитивної залежності (r = 0,40423, p < 0,05) між значенням МШІР і тривалістю хвороби, що свідчить про повільне, але постійне прогресування патологічного процесу.

Таким чином, запропонований спосіб визначення акустичних особливостей індукованих автоколивань здорової й ураженої шкіри може сприяти обґрунтованій оцінці морфо-функціонального стану шкіри і її змін при різних фізіологічних (вік) і патологічних процесах, стежити за їхньою динамікою, як для контролю ефективності проведеної терапії, так і для прогнозу захворювання і корекції медико-реабілітаційних заходів.

Відомо, що ряд медіаторів, у тому числі простаноїди TXA2 і PGI2, впливають як на морфо-функціональний стан судинного русла, так і на процеси фіброзоутворення [Dogne J.M. et al., 2000].

Простаноїди TXA2 і PGI2 мають антагоністичний ефект в регуляції судинного гемостазу [Dogne et al., 2000] і співвідношення їхніх рівнів контролюється центральною і периферичною нервовою системою [Musselman D.L. et al., 2002]. У межах судинної системи TXA2 є потенційним стимулюючим фактором агрегації тромбоцитів і вазоконстрикції [Granstrom E. et al., 1982]. PGI2 має ангіопротективну і антифібротичну дію [Долгов С.Н., Филипенко П.С., 1995]. Вегето-судинна дисфункція призводить до змінення співвідношення PGI2 і TXA2 [Буряк В.Н. и соавт., 2001].

До варіанта місцевої регуляції співвідношення TXA2 і PGI2 можна віднести феномен збільшення синтезу PGI2 під впливом циклічної деформації ЕК і місцевої низькочастотної електростимуляції [Lee K.D. et al.,1996]. Незважаючи на достовірну участь TХА2 і PGI2 у регуляції процесів фіброзоутворення, дані про рівень синтезу даних медіаторів при різних захворюваннях, які супроводжуються дисрегуляцією колагенового синтезу, досить суперечливі.

Аналіз показників вазоактивних простаноїдів у хворих на ОСк виявив дисбаланс стабільних метаболітів TXA2 і PGI2, який проявився у збільшенні рівня TXA2 і, відповідно, їхнього співвідношення.

Кількість TXA2 у плазмі крові хворих на ОСк коливалася від 175,90 пг/мол до 836,56 пг/мол і в середньому склала 461,85 пг/мол (у = 206,85), що статистично значимо перевищувало її рівень у здорових осіб (M = 266,46 пг/мол, у = 162,02, p < 0,05). Рівень PGI2 варіював від 147,50 пг/мол до 587,67 пг/мол і склав у середньому 331,43 пг/мол (у = 130,56), що вірогідно не відрізнялося від значень у контрольній групі, що у середньому складали 336,05 пг/мол (у = 203,25). Індекс TXA2/PGI2 у хворих на ОСк був збільшений, у порівнянні зі здоровими особами, у 1,75 рази, варіював від 0,66 до 4,31 і склав у середньому 1,49 (у = 0,750), у порівнянні з 0,85 (у = 0,27) у контрольній групі.

Непараметричний аналіз значень TXA2, TXA2/PGI2 у групах контролю і хворих на ОСк із використанням двовибіркового критерію Колмогорова-Смирнова показав достовірні відмінності в значеннях TXA2/PGI2 (м.п.р. = 0,635, p < 0,05) і значеннях показника TXA2 (м.п.р. = 0,542, p < 0,05).

Аналіз досліджуваних показників у залежності від поширеності і вираженості шкірного процесу із застосуванням кореляційного аналізу Спірмена показав, що незважаючи на відсутність достовірних відмінностей у рівні PGI2 між групою хворих і контрольною групою здорових, існує позитивна кореляція між рівнем PGI2 і шкірним індексом МШІР (r = 0,361, p = 0,05) і негативна кореляція між рівнем PGI2 і симпатовагальним індексом LF/HF (r = -0,424, p = 0,05).

Аналізуючи в цілому зміни простациклін-тромбоксанової системи при ОСк, можна відзначити, що в 58,3% хворих (n = 14, інтервальна оцінка 38,5% < D < 76,9%, p = 0,05) вони характеризувалися підвищеним утворенням фактора тромбоцитарного походження з вазоконстрикторною і проагрегантною дією. Середня кількість TXA2 у даної групи хворих склала 617,06 пг/мол (у = 140,828), що в 2,31 рази перевищувало аналогічний показник у здорових осіб. Разом з тим, компенсаторне підвищення рівня PGI2, що має вазодилятаційну і антиагрегантну дію, було недостатнім для компенсації дії TXA2. При середніх абсолютних значеннях концентрації PGI2 440,36 пг/мол (у = 152,89), що вище показників здорових осіб у 1,31 рази, середнє значення індексу TXA2/PGI2 склало 1,63. Збільшення середнього значення показника TXA2/PGI2 у 1,92 рази, у порівнянні з групою контролю, свідчить про перевагу дії вазоконстриктивних факторів у більшості пацієнтів.

Встановлений уперше дисбаланс тромбоксан-простациклінової системи при ОСк узгоджується з результатами досліджень з вивчення рівня вазоактивних простаноїдів при системній Ск [Reilly I.A. et al., 1986].

Відомо, що аутоімунні особливості розвитку патологічного процесу при Ск обумовлюють зміни регуляторних систем, у тому числі ПНС, які проявляються не тільки морфологічними змінами, але і функціональною недостатністю симпатичного і парасимпатичного відділів ВНС, одним з об'єктивних методів оцінки стану якої є вивчення ВСР [Dessein et al., 1992].

В наших спостереженнях при аналізі часових і частотних характеристик ВСР до початку лікування були виявлені такі порушення.

У 30% хворих (n = 12, інтервальна оцінка 17,0% < D < 44,9%, p = 0,05) виявлені високі значення LF2/LF1 (M = 1,158, у = 0,0658), високі показники TP (M = 2697 мс2 , у = 374, 327), LF (M = 1145,82 мс2, у = 179,98) і HF (M = 793,82 мс2, у = 221,764), нормальний симпато-вагальний індекс (М = 1,614, у = 0,794), нормальні значення LF н.о.(59,445 н.о., у = 8,742) і HF н.о. (40,555 н.о., у = 8,742), коефіцієнтом зміни HR при активному тілт-тесті – 1,202 (у = 0,135).

У 45% (n = 18, інтервальна оцінка 30,1% < D < 60,4%, p = 0,05) хворих виявлені незначно змінені значення LF2/LF1 (M = 1,111, у = 0,149), незначне зниження показника TP (М = 1763,889 мс2, у = 230,316), LF (M = 767,5 мс2, у = 171,79) і HF (M = 412,67 мс2, у = 151,68), пограничне значення симпато-вагального індексу (M = 2,080, у = 0,807), незначне підвищене значення LF (M = 65,361 н.о., у = 9,169) і незначно знижене значенням HF (М = 34,639 н.о., у = 9,169), коефіцієнт зміни HR при активному тілт-тесті склав 1,174 (у = 0,141).

У 25% (n = 10, інтервальна оцінка 13,0% < D < 39,4%, p = 0,05) пацієнтів установлені низькі значення LF2/LF1 (M = 1,0465, у = 0,1764), різко знижені TP (M = 895,001 мс2 , у = 287,218), LF (M = 406,6 мс2, у = 137,04) і HF (M = 159,6 мс2, у = 94,58), високе значення симпато-вагального індексу LF/HF (М = 3,23, у = 1,549), високе значення LF н.о. (M = 73,800 н.о., у = 9,433), знижене значення HF н.о. (М = 26,200 н.о., у = 9,433), коефіцієнт зміни HR при активному тілт-тесті склав 1,114 (у = 0,067).

У групі контролю були отримані такі результати: високе значення LF2/LF1 (M = 1,163, у = 0,653), високі показники TP (M = 2774,867 мс2, у = 312,737), LF (M = 1136,53 мс2, у = 152,94) і HF (M = 821,133 мс2,у = 191,58), середнє значення симпато-вагального індексу склало 1,455 (у = 0,489), середні значення LF і HF склали 58,247 н.о (у = 7,924) і 41,753 н.о. (у = 7,925), середнє значення коефіцієнта зміни HR при активному тілт-тесті – 1,221 (у = 0,0699).

Аналіз показників у групі контролю з використанням W критерію Шапіро-Уїлка виявив нормальний розподіл LF2/LF1, TP, LF, HF, LF н.о., HF н.о. і розподіл, відмінний від нормального, показників HR2/HR1, LF/HF.

У першій групі нормально розподілені були показники LF2/LF1, TP, HF, LF н.о., HF н.о. HR2/HR1, LF, розподіл показника LF/HF був відмінним від нормального. В другій групі нормально розподілені були LF2/LF1, TP, LF н.о., HF н.о., HR2/HR1, LF/HF, розподіл показників LF і HF був відмінним від нормального. У третій групі нормально розподілені були показники HR2/HR1, LF2/LF1, LF, LF н.о., HF н.о. і розподіл, відмінний від нормального – у TP, LF/HF, HF. Т-критерій Стьюдента і двовибірковий критерій Колмогорова-Смирнова не показали статистично достовірних відмінностей у першій групі пацієнтів, у порівнянні з контрольною.

В другій групі статистично значимими були відмінності показників TP, LF н.о., HF н.о., LF, HF, LF/HF.

У третій групі відмінності були статистично достовірними за всіма показниками і найбільш вираженими, у порівнянні з групою контролю.

Таким чином, проведені дослідження стану ВНС у 70% (n = 28, інтервальна оцінка 55,1% < D < 83,0%, p = 0,05) хворих на ОСк виявили дисбаланс симпато-вагального індексу і різного ступеня вираженості порушення регуляторних механізмів ВНС. На фоні вираженого зниження загальної потужності спектра нейрогуморальної регуляції у 25% хворих виявлена відносна гіперреактивність симпатичного відділу ВНС. Незважаючи на підвищену симпатичну активність у спокої, у даної групи хворих відзначена відсутність реакції з боку симпатичного відділу ВНС при тілт-тесті, що, можливо, було відображенням порушеної реакції симпатичної ланки або зниженої чутливості барорефлексу. 45% пацієнтів мали незначні зміни з боку вегетативних регуляторних механізмів (незначне зниження TP і незначно знижену реактивність симпатичного відділу ВНС, пограничне значення симпато-вагального індексу). Показано залежність між ступенем вираженості дисфункції регуляторних механізмів і клінічною тяжкістю захворювання (індекс МШІР).

Таким чином, проведені дослідження в хворих на ОСк виявили порушення у функціонуванні тромбоксан-простациклінової системи, що проявляються достовірним підвищенням рівня TXA2 і TXA2/PGI2 індексу. Встановлена позитивна кореляція PGI2 з індексом ураження шкіри МШІР, що відображує тенденцію до компенсаторного збільшення синтезу даного ангіопротективного простаноїда у хворих на ОСк. Показана негативна залежність PGI2 із симпато-вагальним індексом LF/HF, що доводить вплив регуляторного дисбалансу ВНС на стан судинного гемостазу і патогенетичний механізм мікроциркуляторних порушень при ОСк.

Виявлені при ОСк порушення метаболізму вазоактивних простаноїдів і дисфункція симпатичного і парасимпатичного відділів ВНС послужили обґрунтуванням включення в комплексний метод лікування хворих на ОСк немедикаментозних способів впливу із широким спектром лікувальної дії. Одним з таких способів є терапія індукованими автоколиваннями (ІАК) шкіри і підлеглих тканин, яка володіє місцевим і системним впливом.

Обґрунтуванням включення методу ІАК у комплексну терапію хворих на ОСк послужила його здатність поліпшувати кровопостачання, аеробний енергетичний обмін, механічно перешкоджати утворенню запальних інфільтратів [Кушнир А.Е.,1999]. Доведено, що ендотелій судин виробляє при циклічній механічній деформації вазоактивні простаноїди, у тому числі, PGI2 [Lee K.D. et al., 1996], який має ангіопротективні властивості і здатність інгібувати синтез колагену фібробластами в осередках Ск [Stratton R. et al., 2001]. ІАК володіють могутнім імуномодулюючим [Кушнир А.Е., 1991] і регуляторним впливом на функції центральної і периферичної нервової системи [Ольхов О.Г. и соавт., 1999].

Терапію ІАК проводили з використанням апарата БРС-2М (НИОКБ НЕССИ м. Дніпропетровськ) у двох зонах: паравертебрально і на осередку ураження. Перша зона дії: паравертебральні зони, починаючи з 5-го (L5) поперекового хребця і закінчуючи 1-м (C1) шийним хребцем, шийно-воротникова зона. Тривалість впливу – 5 хвилин перші 3 процедури, наступні – 10 хвилин. Режим впливу №2 (середній). Сумарний вплив на осередки перші 3 процедури – 5-7 хв., наступні – 10-15 хв. Режим впливу №2 (середній). З 3-ї процедури одночасно проводили введення лікарських речовин за допомогою ІАК-фонофорезу. Лікарську речовину (індовазин) наносили зовнішньо на осередок безпосередньо перед процедурою. Терапію ІАК проводили щодня, на курс 10-15 сеансів, повторний курс через 1 місяць. Традиційна терапія включала Д-пеніциламін (купреніл) по 0,25-0,5 x 1 раз/доба протягом 3-6 міс., гепатопротектори, ферментні препарати, вітамінотерапію, пентоксифілін, ацетілсаліцилову кислоту в зменшених дозуваннях, ультразвуковий фонофорез з індовазином.

У залежності від методу лікування хворі були розділені на 2 групи.

I група – основна (85 чоловік), одержувала, поряд із традиційним лікуванням, терапію ІАК. II група – порівняння (35 чоловік), одержувала традиційну терапію. Обидві групи були репрезентативними за основними порівняльними показниками.

Для оцінки ефективності розробленого способу лікування зіставляли найближчі і віддалені (до 3-х років) результати терапії у двох порівнюваних групах.

Перенесеність лікування в усіх хворих була задовільною. Перші ознаки поліпшення були відзначені після 5-го сеансу ІАК у 18 (21,2%) хворих I групи, що проявилося тенденцією до зникнення лівідного вінчика навколо осередків і було більш виражене при бляшечній формі Ск. Незначне зменшення щільності осередків при бляшечній Ск спостерігалося вже після 7-8 процедури лікування в 31 (36,5%) хворого I групи. Зниження МШІР у пацієнтів I групи було обумовлено зменшенням ущільнення в осередках при бляшечній і лінійній формах Ск. Суттєвих розходжень в динаміці МШІР при інших формах ОСк не виявлено.

В цілому, прояви позитивного терапевтичного ефекту у вигляді регресу лівідного вінчика спостерігалися на 2-3 тижні лікування у хворих I групи і на 4-5 тижні – у II групі.

Середні значення МШІР через 3 місяці після лікування у пацієнтів I групи при бляшечній формі склали 3,77 (у = 4,35), лінійній – 1,75 (у = 0,5), поверхневих формах – 2,23 (у = 1,22). У пацієнтів II групи ці значення склали 3,78 (у = 2,30), 1,67 (у = 0,58) і 2,75 (у = 1,58), відповідно.

Для оцінки впливу терапії на величину шкірного індексу використовували одновибірковий критерій Вілкоксона для залежних виборок.

У хворих з бляшечною і лінійною формами ОСк зміни МШІР були статистично значимими як для основної, так і для групи порівняння.

Для поверхневих форм зміни значень МШІР були статистично не значимі для обох груп.

Середні значення коефіцієнта зміни шкірного індексу КМШІР, що дорівнює відношенню МШІР до лікування і після лікування, в основній групі при бляшечній Ск склали 1,69 (у = 0,39), лінійній – 1,75 (у = 0,5), поверхневих формах – 1,021 (у = 0,089).

У II групі середні значення КМШІР при бляшечній формі склали 1,18 (у = 0,18), лінійній – 1,67 (у = 0,57), поверхневих формах – 1,00 (у = 0,0). Розподіл значень КМШІР був відмінним від нормального.

Порівняння середніх значень КМШІР у двох групах при різних формах ОСк з використанням критерію Колмогорова-Смирнова показало статистично значимі розходження в хворих із бляшечною формою Ск (м.п.р. = 0,69, p < 0,001) і статистично незначущі відмінності у пацієнтів з лінійною (м.п.р. = 0,071, значення p вище критичного) і поверхневими (м.п.р. = 1,0, значення p вище критичного) формами ОСк.

Достовірне збільшення КМШІР в основній групі у хворих із бляшечною формою Ск, у порівнянні з II групою, дозволяє зробити висновок про виразний позитивний вплив ІАК на динаміку шкірного індексу в хворих на ОСк.

Аналізуючи результати лікування, слід зазначити, що клінічна ремісія досягнута в 52 (61,2%) хворих I групи і лише у 12 (34,3%) – у II групі, значне поліпшення відзначене в 28 (33%) хворих основної групи й у 11 (31,4%) у групі порівняння; незначне поліпшення – 5 (5,8%) і 11 (31,4%) хворих, відповідно. Відсутність лікувального ефекту не спостерігали в жодного з 85 хворих основної групи, а в II групі – у 1 (2,9%).

Слід зазначити, що в основній групі хворих тривалість лікування склала 3,2 міс. (у = 0,16), а в II групі - 5,6 міс. (у = 0,58).

Порівняння показників тромбоксан-простациклінової системи до і після лікування за допомогою одновибіркового критерію Вілкоксона показало достовірне зниження TXA2/PGI2 індексу в обох порівнюваних групах (T = 17, z = 3,80, p = <0,001). Використання критерію серій Вальда-Вольфовиця дозволило установити розходження в ступені змінення TX/PGI2 індексу в порівнюваних групах. У групі хворих, комплексна терапія яких включала ІАК, виявлені достовірні відмінності від II групи, що одержувала традиційну терапію.

Для оцінки стану ВНС у хворих на ОСк після різних видів терапії був проведений математичний аналіз показників ВСР і побудована модель для 55 випадків (40 – хворі до лікування і 15 – після). Показники в 6 випадках після лікування були використані для перевірки математичної моделі.

Для класифікації досліджуваних випадків на однорідні групи був проведений кластерний аналіз вихідних даних у семимірному просторі ознак: LF2/LF1, TP, LF, HF, LF/HF, LF н.о., HF н.о. і показане найбільш оптимальне розділення безлічі даних на два кластери з різним розташуванням їхніх центрів, які статистично значимо відрізнялися за кожним з досліджуваних показників; до першого кластера було віднесено 25 випадків, до другого – 30 випадків.

Перший кластер (25 випадків – 45,5% (інтервальна оцінка 32,6% < D < 58,6%, p = 0,05) включав хворих з високим значенням LF2/LF1 (M = 1,13, у = 0,13), високим показником TP (М = 2516 мс2, у = 396,0), високими значеннями LF і HF (М = 1054,96,2 мс2, у = 207,3, M = 693,76 мс2, у = 232,24, відповідно), нормальним симпатовагальним індексом (1,69, у = 0,73), нормальними значеннями LF н.о. (60,86 н.о., у = 8,1) і HF н.о. (39,14 н.о., у = 8,1).

Другий кластер (30 випадків – 54,5% (інтервальна оцінка 41,4% < D < 67,4%, p = 0,05) включав хворих з низьким значенням LF2/LF1 (M = 1,06, у = 0,16), низьким показником TP (М = 1233,33 мс2, у = 455,0), зниженими показниками LF і HF (М = 537,43 мс2, у = 204,7, M = 263,53 мс2, у = 177,85, відповідно), високим симпатовагальним індексом (2,75, у = 1,36), високим значенням LF н.о. (70,1 н.о., у = 10,3) і низьким HF н.о. (29,9 н.о., у = 10,3).

Непараметричний кореляційний аналіз Спірмена виявив позитивні і негативні залежності між віком пацієнтів, МШІР і TP,LF2/LF1 LF н.о. і HF н.о.

Негативна залежність між МШІР і загальною потужністю енергетичного спектра TP (r = -0,407907, p = 0,01) свідчить про взаємозв'язок між зниженням рівня вегетативної регуляції і тяжкістю захворювання. У хворих із зниженим значенням TP спостерігалися підвищені значення МШІР.

Залежності між тяжкістю шкірного ураження і значеннями активності симпатичної і парасимпатичної ланок ВНС, вираженими в нормалізованих одиницях, були протилежними. Так, МШІР і LF н.о. показували позитивну кореляцію (r = 0,326431, p = 0,0425), у той час як МШІР і HF н.о. показували негативну кореляцію (r = -0,326431, p = 0,0425). Дані залежності свідчать про значну роль симпато-вагального дисбалансу в патогенезі Ск.

Оцінку показників ВСР у кожному кластері проводили, порівнюючи показники з групою “здорових” і даними про нормальні значення TP, LF, HF, LF/HF ВСР робочої групи Європейського Кардіологічного Товариства і Північно-Американського товариства стимуляції та електрофізіології.

У показниках ВСР кластера 1 не було виявлено статистично значимих відмінностей у порівнянні з групою “здорових”. Показники в кластері 2 були статистично значимо відмінні від показників у групі “здорових”.

Можливість розподілу дослідженої сукупності випадків на два кластери, перший з яких представлений випадками з показниками стану ВНС, наближеними до норми, а другий – випадками з вираженими змінами функції ВНС, дозволяє ввести інтегральний показник оцінки стану хворого, що визначає ступінь близькості показників досліджуваного до 1 кластера. Інтегральна оцінка стану ВНС (INTEG) була розрахована таким чином за формулою:

INTEG= (1.1)

де R1 – євклідова відстань до центра 1 кластера, R2 – євклідова відстань до центра другого кластера, 10 введено як нормуючий множник.

Наближення значення показника INTEG до 0 відповідає близькості стану ВНС до центра кластера 1 і, відповідно, до нормальних показників; наближення значення показника INTEG до 10 відповідає близькості стану ВНС до центра кластера 2 і рівнозначно патологічному стану. У випадку, коли INTEG = 5 – стан однаково віддалений від центрів