МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

ім. П.Л.ШУПИКА

Бучакчийська Наталія Михайлівна

УДК 616.831.-003.85.07-085

КОМПЛЕКСНА ДІАГНОСТИКА І ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНИМИ ПОРУШЕННЯМИ, ОКЛЮЗІЙНО-СТЕНОТИЧНИМИ ПРОЦЕСАМИ

ПРЕЦЕРЕБРАЛЬНИХ АРТЕРІЙ

14.01.15-нервові хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Запорізькій медичній академії післядипломної освіти

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор Зозуля Іван Савович, Київська медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л.Шупика МОЗ України, завідувач кафедри

медицини невідкладних станів

Офіційні опоненти:

член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор Мачерет Євгенія Леонідівна, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, кафедра невропатології і рефлексотерапії, завідувач кафедри

доктор медичних наук, професор Євтушенко Станіслав Костянтинович, Донецький державний медичний університет МОЗ України, кафедра дитячої і загальної неврології з курсом рефлексотерапії, завідувач кафедри

доктор медичних наук, професор Шевага Володимир Миколайович, Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України, кафедра невропатології та нейрохірургії, завідувач кафедри

Провідна установа:

Інститут неврології, психіатрії та наркології АМН України (м.Харків), відділ судинної патології головного мозку

Захист відбудеться 28.01.2004 р. о _13-30______годині

на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26,613.01 в Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України за адресою: 04112,м.Київ, вул.Дорогожицька,9

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України за адресою: 04112,м.Київ, вул,Дорогожицька,9

Автореферат розісланий 26.12.2003р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Усатенко О.Г.

У зв'язку з цим, вивчення патогенетичних механізмів розвитку ішемічних порушень мозкового кровообігу привертає постійну увагу дослідників [Грицай Н.М.,2001; Дубенко О.Є.,2002, Євтушенко С.К. і співавт.,2002]. Багато питань удосконалення діагностики, перебігу проявів різних форм патології екстракраніальних артерій залишаються предметом дискусії і потребують подальшого вивчення. Так, у хворих на судинно-мозкову недостатність, зумовлену оклюзійно-стенотичними процесами прецеребральних артерій не одержав достатнього відображення цілий ряд питань теоретичного і практичного значення: не визначений взаємозв'язок між структурним і функціональним станом судинної стінки і гемореологічними змінами, обмежені свідомості про роль прооксидантно-антиоксидантної системи в прогресуванні судинно-мозкової недостатності після хірургічної корекції патології прецеребральних артерій, не достатньо вивчені зміни мозкової гемодинаміки в різний термін після хірургічної корекції оклюзійно-стенотичного процесу, суперечливі дані про віддалені результати після операцій, частоту рецидивів, не розроблені патогенетично обґрунтовані принципи комплексної терапії і вторинної профілактики повторних порушень мозкового кровообігу і тяжких рестенозів, реабілітаційних програм після хірургічного лікування, не розроблено єдиної концепції вторинної профілактики в цьому напрямку.

Необхідність вирішення цих питань зумовлює актуальність проведеного дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана в рамках науково – дослідної роботи кафедри нервових хвороб Запорізького державного інституту удосконалення лікарів: “Комплексне лікування хворих з порушеннями мозкового кровообігу при оклюзійних процесах магістральних судин головного мозку”, номер державної реєстрації теми – 0100V001389, шифр - ВН.Р.01.05.25-99.

Мета: на підставі вивчення ендотеліальної дисфункціі, ролі систем підтримки гомеостазу (антиоксидантної системи захисту, рівня активності перекисного окислення ліпідів, стану реологічних властивостей крові), церебральної гемодинаміки, морфологічних особливостей стінки резекованих сегментів артерій та атеросклеротичної бляшки удосконалити діагностику, лікування і профілактику ішемічних порушень мозкового кровообігу, зумовлених оклюзійно-стенотичними процесами, після реконструктивних операцій.

Завдання дослідження:

1.Визначити патогенетичне значення ендотеліальної дисфункції у формуванні та розвитку порушень мозкового кровообігу по ішемічному типу, зумовлених оклюзійно-стенотичними процесами прецеребральних артерій, та зміни її під впливом розробленого відновлювально-реабілітаційного лікування.

2.Вивчити особливості порушень антиоксидантної системи захисту тканин та рівень активності перекисного окислення ліпідів, ліпідний спектр крові на різних етапах формування ішемічних уражень головного мозку, зумовлених оклюзійно-стенотичними процесами прецеребральних артерій та їх динаміку під впливом відновлювально-реабілітаційного лікування.

3.Дослідити динаміку реологічних показників крові на різних етапах формування ішемічних порушень мозкового кровообігу на тлі відновлювально-реабілітаційної терапії.

4.Оцінити зміни церебральної гемодинаміки на різних етапах ішемічного ураження головного мозку і їх динаміку під впливом проведеного лікування.

5.Вивчити морфологічні особливості стінок резекованих сегментів артерій і атеросклеротичних бляшок для прогнозування перебігу захворювання в післяопераційному періоді і проведення цілеспрямованого індивідуального відновлювально-реабілітаційного лікування.

6.Визначити кореляційний зв'язок між маркерами ендотеліальної дисфункції, реологічними показниками крові (агрегаційною активністю тромбоцитів, агрегаційними властивостями еритроцитів, деформованістю еритроцитів) для обгрунтування та удосконалення відновно-реабілітаційного лікування хворих оклюзійно-стенотичними процесами прецеребральних артерій.

7.Оцінити ефективність впливу пентоксіфіліну, емоксіпіну та симвастатину на функціональний стан судинного ендотелію, церебральну гемодинаміку, стан реологічних показників крові, активність вільно-радикального окислення ліпідів, для попередження розвитку рестенозів, прогресування судинно-мозкової недостатності, для покращення якості життя хворих.

8.Вивчити ефективність розробленої схеми відновлювально-реабілітаційного лікування за даними катамнеза.

Об'єкт дослідження - хворі на судинно-мозкову недостатність, зумовлену оклюзійно-стенотичними процесами прецеребральних артерій.

Предмет дослідження - клінічні показники, параклінічні параметри, що характеризують стан судинного ендотелію, прооксидантно-антиоксидантної системи, церебральної гемодинаміки, реологічних властивостей крові та ліпідного обміну, морфологічних змін стінки резекованих сегментів артерій та атеросклеротичної бляшки у хворих оклюзійно-стенотичними процесами прецеребральних артерій; способи лікування мозкових дисциркуляцій із застосуванням ендотелійпротективних, гіполіпідемічних, антиагрегантних препаратів та антиоксидантів.

Методи дослідження. Клініко-неврологічне обстеження пацієнтів, загальноклінічні методи дослідження. Дослідження реологічних показників крові за агрегаційними властивостями еритроцитів, в'язкістю крові, гематокритом, фібриногеном. Функціональний стан судинного ендотелію визначали по кількості кінцевих метаболітів оксиду азоту та мікрометодом по активності фактору Вілебранда. З'ясовували стан процесів перекисного окислення ліпідів за визначенням сироваткового вмісту малонового діальдегіду, дієнових кон'югат, функціональну здатність ланок антиоксидантної системи за визначенням вмісту глютатіону окисленного та відновленого, за визначенням активності супероксиддисмутази. Вивчали морфологічні зміни стінки сегментів резекованих артерій. Ультразвукову доплерографію судин голови та шиї (аппарат “Labadop” фірми “DMS”-Франція) проводили для оцінки мозкової гемодинаміки. Проводили ангіографію та магнітно-резонансну томографію. Використані методи статистичної обробки даних.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведено багатофакторіальне клініко-параклінічне дослідження, засноване на використанні комплексного підходу до оцінки ролі эндотеліальної дисфункції, церебральної гемодинаміки, реологічних властивостей крові, морфологічних змін стінки резекованих сегментів артерій і атеросклеротичної бляшки, порушень антиоксидантної системи захисту тканин і рівня перекисного окислення ліпідів, в динаміці розвитку ішемічних уражень мозку у хворих оклюзійно-стенотичними процесами прецеребральних артерій до та після хірургічної корекції.

Вперше в результаті проведеного комплексного дослідження встановлені корелятивні взаємозв'язки функціонального стану ендотелія судинної стінки, змін реологічних властивостей крові, морфологічного стану стінки резекованих артерій у хворих оклюзійно-стенотичними процесами прецеребральних артерій.

На підставі вивчення змін судинної стінки резекованих сегментів артерій після реконструктивних операцій виявлені і підтверджені етіологічні фактори макроангіопатії та розроблені патогенетично обґрунтовані, індивідуально підібрані в залежності від характеру морфологічних змін, відновлювально-реабілітаційні комплекси лікування.

Вперше показано, що відновлювально-реабілітаційне лікування з включенням пентоксіфіліну, емоксіпіну, симвастатину позитивно впливає на стан судинної стінки, реологічні властивості крові, церебральну гемодінаміку, перекисне окислення ліпідів і дозволяє запобігти розвитку післяопераційних рестенозів та прогресуванню судинно-мозкової недостатності у хворих оклюзійно-стенотичними процесами прецеребральних артерій після реконструктивних операцій.

Нове вирішення актуальної наукової проблеми полягає в тому, що базуючись на комплексному багатофакторному клініко-параклінічному дослідженні, визначена роль ендотеліальної дисфункції, реологічних властивостей крові, антиоксидантної системи захисту тканин, рівня перекисного окислення ліпідів, церебральної гемодинаміки, морфологічних особливостей стінки резекованих сегментів артерій в механізмах розвитку ішемічних порушень мозкового кровообігу у хворих оклюзійно-стенотичними ураженнями прецеребральних артерій та розроблено патогенетичнообґрунтоване відновлювально-реабілітаційне лікування для стабілізування віддалених позитивних результатів хірургічного лікування – реконструктивних операцій на прецеребральних артеріях і запобігання розвитку рестенозів.

Практичне значення одержаних результатів.

В результаті проведених досліджень доведена роль ендотеліальної дисфункції і змін реологічних показників крові в розвитку ішемічних порушень мозкового кровообігу. Їх динаміка дає змогу прогнозувати розвиток мозкових дисциркуляцій після реконструктивних операцій на прецеребральних артеріях у віддаленому післяопераційному періоді, а також може служити обгрунтуванням оцінки адекватності та ефективності використаних комплексів лікування.

Проведене морфологічне дослідження резекованих сегментів прецеребральних артерій після реконструктивних операцій дозволяє виявити етіологічний фактор макроангіопатії і розробити для оперованих хворих обгрунтовані комплекси відновлювально-реабілітаційної терапії. Результати проведеної роботи визначають найважливіші напрямки в розробці лікувальних заходів для хворих оклюзійно-стенотичними процесами прецеребральних артерій після реконструктивних операцій, спрямованих на стабілізацію віддалених позитивних результатів хірургічного лікування.

Обгрунтовані напрямки патогенетичного лікування ішемічних порушень мозкового кровообігу, зумовлених оклюзійно-стенотичними процесами прецеребральних артерій, зокрема - включення до комплексної терапії препаратів ендотелійпротективної і гіполіпідемічної, антиагрегантної дії та антиоксидантів. Результати дослідження поглибили і розширили можливості оптимізації терапії хворих оклюзійно-стенотичними процесами прецеребральних артерій.

Отримані результати можуть бути використані в практичній роботі лікувальних закладів для раннього виявлення і своєчасної терапії цереброваскулярних порушень у хворих після хірургічної корекції оклюзійно-стенотичних процесів прецеребральних артерій.

Результати проведених досліджень впроваджені в діяльність неврологічних відділень і відділення судинної хірургії Запорізької обласної клінічної лікарні, басейнової лікарні МОЗ України м.Запоріжжя, Українського науково-дослідного інституту промислової медицини м.Кривий Ріг, залізничної лікарні м.Запоріжжя, міської клінічної лікарні №9 м.Запоріжжя, Обласного комунального центру реабілітації післяінфарктних та неврологічних хворих м.Миколаїва, неврологічне відділення обласної лікарні м.Миколаїва, неврологічне відділення обласної лікарні м.Херсона, неврологічне відділення обласної лікарні м.Рівне, неврологічне відділення обласної лікарні м.Черкаси, неврологічне відділення міської клінічної лікарні №6 м.Дніпропетровська, міської лікарні №4 м.Кривий Ріг. Основні положення роботи використовуються в педагогічному процесі кафедри неврології Запорізького інституту удосконалення лікарів.

Особистий внесок здобувача.

Дисертація є особистою науковою працею здобувача. Автором самостійно обрана тема дослідження, сформульовано мету та завдання, розроблено програму дослідження, методичні підходи. Самостійно проведений аналіз наукової вітчизняної та іноземної літератури щодо обраної проблеми, проведено глибокий інформаційний пошук. Основним є внесок дисертанта в проведення клінічних і інструментальних досліджень. Ангіографія і магнітно-резонансна томографія головного мозку виконані в радіологічному відділенні Запорізької обласної клінічної лікарні (к.мед.н. О.М.Матєрухін, доц. О.П.Мягков). Ультразвукова допплерографія виконана к.мед.н. Т.П. Котовою. Оцінка та інтерпретація результатів досліджень проводились самостійно. Операції виконані в клініці госпітальної хірургії, морфологічні дослідження виконані доц. Т.М. Никоненко на кафедрі патологічної анатомії Запорізького державного медичного університету. Здобувачем самостійно проведено розподіл обстежених пацієнтів на групи, розроблені та обгрунтовані схеми лікування, самостійно проводилося призначення і контроль ефективності терапії, обробка і аналіз результатів дослідження. Автором сформована база даних, проведена статистична обробка результатів дослідження, узагальнені результати роботи, сформульовані висновки, здійснено написання всіх розділів дисертації і оригинальних статей по темі дослідження.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертаційної роботи доповідалися на Запорізькому обласному товаристві неврологів (Запоріжжя 1999, 2000, 2001, 2002, 2003 роки), на підсумкових науково-практичних конференціях Запорізького державного інституту удосконалення лікарів (1999-2003 рр.), науково - практичній конференції “Актуальні проблеми тромбозу і порушень гемостазу в клінічній медицині” Київ, 2003 рік, Національний медичний університет ім О.О.Богомольца, на ХI Міжнародній науково-технічній конференції “Екологія і здоров'я людини” (2003р., м.Бердянськ), Школі інтегративної медицини асоціації лікарів інтенсивної терапії та анестезіологів м.Запоріжжя, 2003р., на VII з'їзді Усеукраїнського лікарcького товариства м.Тернопіль, 2003р., на II Національному конгресі неврологів, психіатрів та наркологів України., м.Харків 2002р., Всеукраїнській науково-практичній конференції м.Івано-Франківськ, 2003р., на науково-практичних конференціях КМАПО ім.П.Л.Шупика “Актуальні питання невідкладних станів” 2001-2003рр. Робота апробована на спільному засіданні кафедр неврології, терапії-I, кафедри охорони здоров'я та соціальної гігієни Запорізького державного інституту удосконалення лікарів і кафедри госпітальної хірургії Запорізького державного медичного університету 08. 09.2003р і рекомендована до офіційного захисту (протокол № 8 від 08.09.03 р.).

Публікації. Матеріали дисертаційних досліджень викладені і опубліковані у 31 наукових працях, з яких 21 стаття у фахових медичних журналах, 16 – одноосібні, і 4-у збірниках наукових праць, .

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на сторінках комп'ютерного тексту, складається із вступу, огляду літератури, 6 розділів власних досліджень, аналізу та обговорення одержаних результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Бібліографія містить 549 джерел, із них кирилицею- 252, латиницею 297 джерел. Робота ілюстрована таблицями, рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ.

Матеріал і методи дослідження. Основою дисертаційної роботи стало комплексне обстеження 391 хворого з цереброваскулярними порушеннями, зумовленими оклюзійно-стенотичними процесами прецеребральних артерій (233 чоловіків, 158 жінок) віком від 38 до 65 років. Спостереження за хворими починалося з доопераційного періоду. Глибина катамнезу склала 5 років.

Діагноз встановлювався на основі аналізу скарг хворих, сукупності анамнестичних даних, результатів клінічних, лабораторних та інструментальних досліджень. Згідно ступеню судинної дисциркуляції за класифікацією Е.В.Шмидта и соавт.(1985) та рекомендаціями П.В.Волошина і співавт.(1990) у хворих були встановлені: дисциркуляторна енцефалопатія I стадії в 248 осіб (63,43%), у віці від 39 до 59 років, середній вік 46,9±5,0 років, серед яких переважали особи чоловічої статі - 147 (59,27%) чоловіків і 101 (40,73%) жінка; транзиторні ішемічні атаки виявлені у 112 хворих (28,64%), серед яких було 67 чоловіків (59,82 %) і 45 жінок (40,18 %) у віці від 38 до 61 року, середній вік 49,77±6,13 років і ішемічні інфаркти виявлені у 31 хворого (7,93%). Серед них було 19 (61,29 %) осіб чоловічої статі і 12 (38,71 %) жіночої у віці від 48 до 65 років, середній вік 55,23±3,39 років. Усім обстеженим були проведені ретельне клініко-параклінічне обстеження з залученням суміжних спеціалістів (окуліста, кардіолога, ангіохірурга, отоларинголога), загальносоматичне і ангіологічне обстеження, дослідження неврологічного статусу, визначення загальноклінічних і біохімічних показників крові, сечі, електрокардіографія і, при необхідності, ехокардіографія. Група обстежених була поділена на три підгрупи: основну групу (А) склали 248 (63,43%) хворих, яким були проведені реконструктивні операції на прецеребральних артеріях і проводилося комплексне відновлювально-реабілітаційне лікування. До другої групи (Б) увійшли 60 (15,34%) хворих, яким після реконструктивних операцій не проводилась комплексна відновлювально-реабілітаційна програма і до третьої групи (В) -83 (21,23%) хворих, яким проводилось тільки терапевтичне лікування. За віком, статтю, ступенем судинної дисциркуляції пацієнти досліджуваних груп були зіставлені. За видом ураження прецеребральних артерій найчастіше спостерігалося атеросклеротичне ураження - 234 (59,85%) хворих, патологічна звивистість в сполученні з атеросклерозом була діагностована у 157(40,15%) хворих. Атеросклеротичне ураження екстракраніальних артерій спостерігалося переважно в чоловіків – 137 (58,80%) хворих, жінок було 97 (61,39%), патологічна звивистість в сполученні з атеросклерозом виявлена у 61 (38,61%) жінки, і у 96 (41,20%) чоловіків. Середній вік хворих з атеросклеротичним ураженням прецеребральних артерій склав 49,2±5,2 років, а з патологічною звивистістю та атеросклерозом - 44,3±4,6. Множинні оклюзійно-стенотичні ураження прецеребральних артерій були виявлені у 276 (70,58%) хворих, а ізольовані - у 115 (29,42%). Множинні ураження прецеребральних артерій набагато перевершували ізольовані, наближаючись до співвідношення 3:1. Супутні захворювання зареєстровано у 183 (46,8%) хворих. Найчастіше із супутніх захворювань спостерігалася артеріальна гіпертензія (70,58%).

Хворі обстежені в динаміці лікування: до операції, в наступні 5-7 діб після операції, через 30 діб. Наступні контрольні обстеження проводили через 3, 6, 12 місяців і далі щорічно.

Дослідження стану мозкової гемодинаміки проводили методом ультразвукової доплерографії екстракраніальних і інтракраніальних судин на приладі “Labadop”(“DSM”, Франція) з трьома ультразвуковими датчиками і частотою випромінювання 8, 4 і 2 мГц (імпульсивний датчик для транскраніального дослідження), та дуплексного сканування на приладі ”SSA-350A” фірми “Tochiba”, Японія.

Всім хворим до операції проводилася верифікація ураження прецеребральних артерій за допомогою ангіографії на приладі BV29” фірми “Philips”, Голандія.

Структурні зміни головного мозку оцінювали за даними магнітно-резонансної томографії на томографі “Magnaview” фірми“ Instrumentarium”, Фінляндія.

Функціональний стан судинного ендотелія визначали по рівню продукції кінцевих метаболітів оксиду азота за оригінальним методом, на який одержано Патент України (Патент 41003 А Україна МПК 7 G01N33/48, 33/52 Спосіб визначення оксиду азоту/ Полівода С.М., Черепок О.О., Войтович О.В. (Україна).-№2000127587; Заяв. 27.12.2000; Опубл.15.08.2001. Бюл.№7) і активності в периферичній крові фактору Вілебранда за ристоміцін-індукованою агрегацією формалінізованих тромбоцитів мікрометодом, розробленим у лабораторії кафедри госпітальної терапії Запорізького державного медичного університету (Патент України 35204 А МПК 6 G01 №33/00 Спосіб визначення активності фактора Вілебранда /Полівода С.М.,Черепок О.О., Середа Н.А. (Україна).-№ 99094907; Заяв.02.09.99; Опублік.15.03.01. Бюл.№2). Для визначення ендотелійопосередкованої вазоділятації судин проводили тест з реактивною гіперемією.

Серед реологічних показників визначали агрегацію еритроцитів (метод Лапотникова В.А., Хараш Л.М.,1984), деформованість еритроцитів (по методу Моісєєвої О.М., Гуревича В.С., 1990), агрегацію тромбоцитів за методом G.Born (1962) на агрегометрі фірми CHRONOLOG”, США. В якості індукторів агрегації використовували розчини адинозиндифосфорної кислоти, адреналіна, в'язкість крові визначали за допомогою віскозіметра капілярного ВК-4, рівень фібриногену визначали сухоповітряним методом по Рутберг Р.А., гематокрит- за загальноприйнятою методикою на центрифузі.

Дослідження стану процесів перекисного окислення ліпідів проводили по визначенню вмісту малонового діальдегіда за методом Владимирова Ю.А., Арчакова А.И. (1972), дієнових кон'югат за методом F.Placer (1969), функціональної спроможності ланок антиоксидантної системи, зокрема глютатіонової-за Ellman (1966), супероксиддисмутаззалежної ланки – за ступенем інгібіції відновлення нітросинього тетразолію (Дубинина Е.Е. и соавт.,1993).

Морфологічне дослідження резекованих під час операцій сегментів артерій дозволило виявити атеросклеротичні зміни в стінці артерій у 98 (83,1%) хворих, неспецифічний аортоартерііт у 15 (12,7%) осіб і фіброзно-м'язову дисплазію у 5 (4,2%) хворих. На підставі клінічних даних і даних вивчення морфологічних змін стінок артерій запропоновано спосіб медикаментозної реабілітації хворих (патент 50607 А Україна МПК А 61 К 31/00. Спосіб реабілітації хворих після реконструктивних операцій на брахіоцефальних артеріях /Кравченко О.О., Губка В.О., Губка О.В., Бучакчійська Н.М.(Україна).-№ 2002031768; Заяв.04.03.2002; Опубл.15.10.2002.Бюл.№10.-С.4.48).

Виконано 357 реконструктивних операцій на прецеребральних артеріях 308 хворим. Найбільш частою операцією була каротидна ендартеректомія та резекція патологічної звивистості внутрішньої сонної артерії. Летальних випадків під час спостереження не було. Серед оперованих хворих переважали особи працездатного віку, середній вік склав 44,5±6,5 років.

При визначенні показань до операції ступінь цереброваскулярної недостатності оцінювали за класифікацією О.В.Покровського (1979). Основну кількість склали хворі з II ступенем цереброваскулярної недостатності (62,7%). У 31,8% хворих встановлено III ступінь і у 5,5% - IV ступінь цереброваскулярної недостатності. Хворих, які перенесли транзиторні ішемічні атаки та ішемічні інсульти, оперували не раніше четвертого місяця від судинної події.

У хворих на цереброваскулярні порушення, зумовлені оклюзійно-стенотичними процесами прецеребральних артерій, були застосовані різні схеми лікування: комплексне хірургічне та відновлювально-реабілітаційне лікування, тільки хірургічне і традиційне консервативне, без хірургічної корекції.

Традиційне лікування включало судинну терапію (кавінтон, стугерон, нікотинова кислота), препарати ноотропної дії (ноотропіл, пірацетам).

В комплексному відновлювально-реабілітаційному лікуванні після реконструктивних операцій були застосовані наступні препарати.

Пентоксіфілін призначали хворим по 200 мг щодобово внутрішньовенно краплинно протягом 10 днів, потім двічі на день перорально по 200мг впродовж місяця після операції, з подальшим переходом на курсовую терапію протягом місяця, призначувану кожні три місяці протягом першого року після операції, а потім - на курсову терапію протягом чотирьох тижнів один раз в півроку впродовж всього періода спостереження (5років).

Призначали емоксіпін по 30 мл 1% розчину в 200 мл ізотонічного розчину натрія хлориду внутрішньовенно крапельно протягом 15 днів, а потім внутрішньом'язово по 5мл двічі на добу впродовж 15 діб після операції, з подальшим переходом на курсову терапію по 3 мл внутрішньом'язово протягом 20 днів кожні три місяця перший рік після операції і потім зазначені курси призначали двічі на рік протягом всього періоду спостереження.

Симвастатин застосовували по 20 мг один раз на добу щоденно і постійно впродовж першого року, з подальшим переходом на курсову терапію по три місяці тричі на рік протягом всього періоду спостереження..

Реабілітаційне лікування проводилося поетапно: перший етап починався безпосередньо з післяопераційного періоду і продовжувався в неврологічному відділенні, другий етап - диспансерний, під наглядом судинного хірурга і невролога і третій етап - пізній реабілітаційний період, санаторне лікування.

На першому етапі призначалися запропоновані лікувальні комплекси з метою поліпшення стану судинного ендотелію, реологічних властивостей крові, антиоксидантного захисту, церебральної гемодинаміки.

На другому етапі до медикаментозного лікування додавали немедикаментозні заходи: магнітотерапія, масаж коміцевої зони, біоелектрична стимуляція паретичних м'язів, лікувальні рухові вправи, голкорефлексотерапія. Поряд з цим, призначали засоби відповідно виявлених змін стінок резекованих артерій: при неспецифічному аортоартеріїті - моваліс 7,5 мг на добу протягом 10-14 діб, при атеросклеротичних змінах хворі одержували симвастатин 20 мг щодобово.

На III етапі проводилися одномісячні курси відновлювально-реабілітаційної терапії кожні три місяці першого року .В наступному курси відновлювально - реабілітаційного лікування проводилися 2 рази на рік протягом чотирьох тижнів.

Результати проведеного лікування ми оцінювали за такими показниками: добрі, задовільні, без динаміки та незадовільні.

Усі статистичні дослідження проводили з використанням пакетів прикладних програм “MicrosoftEXCEL 97”(MICROSOFT“STATISTICAfor Windous 5,0”(StatSoft Inc.), окремі статистичні процедури і алгоритми мовою Visual Basic ® 3.0(Microsoft

Результати дослідження та їх обговорення. Клінічне обстеження хворих дозволило виділити наступні варіанти перебігу оклюзійно-стенотичного процесу прецеребральних артерій: дисциркуляторну енцефалопатію, транзиторні ішемічні атаки, ішемічний інсульт (інфаркт мозку згідно МКХ 10 перегляду). У хворих на дисциркуляторну енцефалопатію провідними були скарги на головний біль (92,4%), запаморочення (71,3%), розлади пам'яті (75,6%), погіршення працездатності (69,4%), шум в голові (54,6%). При неврологічному обстеженні хворих на транзиторні ішемічні атаки на час огляду вогнищевих розладів мозкового кровообігу не визначено. Неврологічне обстеження хворих на ішемічний інсульт та його наслідки виявило наявність вогнищевих розладів у руховій, чутливій, рефлекторній сферах. Клінічні дані корелювали з даними магнітно-резонансної томографії. У хворих на дисциркуляторну енцефалопатію при МРТ-дослідженні виявлені зміни лікворовміщуючих просторів (87,6% спостережень), прояви лейкоараіозу в біляшлуночкових зонах (64,4%), осередки атрофії кори мозку (52,4%). У хворих на транзиторні ішемічні атаки при магнітно-резонансно-томографічному дослідженні не було виявлено осередкових змін , а в хворих на ішемічний інсульт виявлено ділянки зниженої щільності мозкової тканини.

У хворих, яким було проведено хірургічне лікування, клінічний моніторинг проявів суб'єктивних і об'єктивних ознак дисциркуляторної енцефалопатії виявив їх позитивну динаміку в порівнянні з доопераційним періодом (р<0,05), а через рік після хірургічної корекції тільки у хворих першої групи, які отримували відновлювально - реабілітаційне лікування, зменшилась інтенсивність головного болю і його частота, значно рідшими стали прояви запаморочення, вірогідно підвищився ступінь відновлювання неврологічних функцій (р<0,05).

В результаті проведеного дослідження стану судинного ендотелію нами було доведено, що у хворих оклюзійно-стенотичними ураженнями прецеребральних артерій вже на початкових етапах формування ішемічного ураження головного мозку визначається зниження концентрації оксиду азоту в плазмі крові і підвищення активності фактору Вілебранда. Так, у хворих на дисциркуляторну енцефалопатію I стадії значення концентрації кінцевих метаболітів оксиду азота в плазмі крові були достовірно (р<0,05) в 1,9 раза нижче, ніж у контрольній групі здорових осіб і складали 12,61±1,1 мкмоль/л, а рівень активності фактору Вілебранда підвищений до 134,32±3,2%; у хворих на транзиторні ішемічні атаки рівень кінцевих метаболітів оксиду азоту в 1,4 (p<0,05) рази нижче в порівнянні з групою контролю і складає 16,7±1,5 мкмоль/л, а активність фактору Вілебранда підвищена до 147,32±4,3%; у хворих на інфаркт мозку в 2,3 (р<0,001) рази нижче концентрація кінцевих метаболітів оксиду азоту і становить 10,4 ±1,2 мкмоль/л, активність фактору Вілебранда підвищена до 179,32±4,6%, що свідчить про найбільш інтенсивні зміни судинного ендотелію у цієї категорії хворих.

До лікування у хворих на дисциркуляторну енцефалопатію I, стадії мали місце характерні зміни в системах підтримки гомеостазу: ознаки виснаження і дісбалансу з боку прооксидантно-антиоксидантної системи (за даними визначення перекисного окислення ліпідів, антиоксидантного захисту тканин, рівню малонового діальдегіду, дієнових кон'югатів), при прогресуванні захворювання (транзиторні ішемічні атаки, ішемічний інфаркт мозку) виявлялося поглиблення порушень в прооксидантній ланці прооксидантно-антиоксидантної системи при стабільності змін у системі антиоксидантного захисту. Результати дослідження показали суттєву активацію процесів перекисного окислення ліпідів у вихідному стані, про що свідчило достовірне (р<0,05) підвищення в крові концентрації початкових, проміжних та кінцевих продуктів ліпопероксидації. Так, рівень малонового діальдегіду зростав до 2,87± 0,12 ммоль/л (в контролі 2,21 ±0,12 ммоль/л), дієнових кон'югатів – до 18,7 ±0,1 ммоль/л (17,1 ±0,1), ПУ –до 34,8 ±0,4 ммоль/л (32,2±0,3ммоль/л) і ГО – до 2,43± 0,04 мкмоль/л (2,28 ±0,02 мкмоль/л). Концентрація цих продуктів зростала з наростанням клінічних прояв захворювання та при наявності супутніх захворювань. Нами виявлено також одночасне зниження активності ферментів антиоксидантного захисту: СОД – до 12,4 ± 0,2% інгібіції (11,1± 0,2%), зменшення рівня ГВ до 1,03± 0,03 мкмоль/л (1,19 ±0,02 мкмоль/л), тобто усі досліджені нами системи антирадикального захисту у хворих оклюзійно-стенотичними процесами прецеребральних артерій були порушеними. Виявлена достовірна (p<0,05) різниця між цими показниками у пацієнтів при прогресуванні судинно-мозкової недостатності була в межах 1,0-2,0 і більше 2,0 умовних одиниць.

При дослідженні стану реологічних властивостей крові в динаміці встановлено, що у хворих оклюзійно-стенотичними ураженнями прецеребральних артерій на всіх етапах розвитку ішемічного ураження головного мозку спостерігаються зміни реологічних показників: у хворих на дисциркуляторну енцефалопатію I стадії встановлено підвищення в'язкості крові 5,24± 0,17 мПа*с, у порівнянні з контрольною групою практично здорових осіб 4,92± 0,13 мПа*с (р<0,05), рівня фібриногену 4,5± 0,15 г/л відносно контрольної групи - 2,6±0,15 г/л (р<0,05), погіршення деформованості еритроцитів (0,86± 0,05од.) відносно контрольної групи здорових осіб - 0,93 ± 0,12 (р<0,05), підвищення агрегації еритроцитів (0,66± 0,07 од) (p<0,05) відносно контролю. АДФ-АТ мала тенденцію до підвищення на 17,7±1,1%, адреналін-АТ була вірогідно підвищеною 48,7±1,6%(р<0,05) в порівнянні з контрольною групою. Встановлено, що при прогресуванні оклюзійно-стенотичного процесу виявлялася тенденція до збільшення в'язкості крові (5,64±0,19,р<0,05), Ht (48,7±0,3,р<0,01), рівня фібриногену (4,84 ±0,7,р<0,05), агрегації еритроцитів (0,68±0,14,р<0,01), деформованості еритроцитів (0,76±0,05,р<0,05), ступеню АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів (54,9± 4,8,р<0,05), ступеню адреналін-індукованої агрегації тромбоцитів (48,6± 4,3,р<0,05), в порівнянні з контрольною групою здорових осіб. У випадках, де ДЕ I стадії була сполучена зі ступенем стенозу більше 50% відмічалося зниження деформованості еритроцитів (0,71±0,04,р<0,001), підвищення значення гематокриту (49,9± 0,04,р<0,01), та фібриногену (4,98±0,4,р<0,05) у порівнянні з контрольною групою здорових осіб. У хворих на транзиторні ішемічні атаки - підвищення в'язкості крові-на 18,7±1,3%, фібриногену-на 24,5±1,2%, ступеню адреналін-індукованої агрегації-44,5±3,4%, ступеню АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів на 29,7±2,1%, зниження деформованості еритроцитів-на 28,8±1,9%. У хворих на інфаркт мозку всі досліджувані показники відрізнялися від нормальних значень у середньому в 1,9 рази (р< 0,05). Виявлено кореляційний взаємозв'язок між активністю фактору Вілебранда і ступенем АДФ індукованої агрегації тромбоцитів( r=+0,69), ступенем адреналін індукованої агрегації тромбоцитів (r =+0,64), рівнем фібриногену (r=+0,62), в'язкістю крові (r=+0,44), деформованістю еритроцитів (r=+ 0,37), що свідчить про вплив активності фактора Вілебранта на стан реологічних показників крові. Визначено кореляційний взаємозв'язок між концентрацією продуктів перекисного окислення ліпідів та рівнем маркерів гемостатичної активації, що свідчить про наявність між системою регуляції агрегаційного стану крові та процесами перекисного окислення ліпідів позитивного зворотного зв'язку. Отримані дані дозволяють зробити висновок, що значне посилення перекисного окислення ліпідів призводить до декомпенсації гемостазу, прогресуючого підвищення рівня фібриногена, підвищення в'язкості крові, підвищення агрегації еритроцитів, і, відповідно, зниження рівня супероксиддисмутази, отже, до зниження активності всієї ферментативної антиоксидантної системи. Цим можна пояснити швидке виснаження антиоксидантної системи у хворих на судинномозкову недостатність, зумовлену оклюзійно-стенотичними процесами прецеребральних артерій. В цілому, зміни вільнорадикального окислення ліпідів свідчать про вираженість пошкодження структурно-функціональної стабільності мембран та неспроможності антиоксидантних систем захисту повернути процеси ліпопероксидації до норми, що і стало обгрунтуванням включення у відновлювально-реабілітаційні комплекси лікування антиоксидантних засобів.

При прогресуванні судинно-мозкової недостатності з проявами дисциркуляторної енцефалопатії, транзиторних ішемічних атак та інфаркту мозку у цієї категорії хворих зареєстровано збільшення індексу атерогенності відповідно 2,6± 0,28; 4,1± 0,68; 4,8± 0,82, та підвищення рівня холестерину ліпопротеідів низької щільності. Виявлені суттєві зміни в усіх групах хворих показників ліпідного обміну: зростання концентрації холестерину 5,12 ±0,08 ммоль/л (4,05 ±0,12 ммоль/л в контрольній групі, р<0,001), загальних ліпідів - 8,45± 0,23 г/л (6,67± 0,23 г/л, р<0,05), атерогенних ліпопротеідів –8,43± 0,17 г/л (4,45 ±0,17г/л, р<0,001). Проведені дослідження виявили, що у хворих на оклюзійно-стенотичні процеси прецеребральних артерій превалювали II Б та IV типи гіперліпопротеінемій. Вказані зміни свідчать про активацію рецепторної взаємодії ліпопротеїнів низької щільності з клітинами судинного ендотелію, що сприяє розвитку аутоімунних реакцій із активацією апоптозу клітин організму .

При вивченні стану мозкової гемодинаміки було встановлено, що при однобічних оклюзійних ураженнях спостерігалося посилення кровоплину по неураженій контралатеральній внутрішній сонній артерії, максимальна систолична частота зростала в 1,6-2,3 рази відносно норми(р<0,05). Достовірне підвищення спектральних показників (р<0,05) кровоплину по внутрішнім сонним артеріям спостерігалося в 87% випадків. Виявлено відносне зменшення середньої лінейної швидкості кровоплину з наростанням ступеня стенозу, наростала турбулентність менш 50% у 45,5% хворих. Рівень діастолічного опору дистальніше стенозу знижувався, а проксимально - підвищувався. У інтракраніальних артеріях нами було встановлено, що лінейна швидкість кровотоку (ЛШК) у хворих на ДЕ I стадії знижувалася у СМА 52,4 ±3,2 см/с у порівнянні з контрольною групою здорових осіб 64,3 ± 4,5 см/с,р<0,05, ЛШК у ПМА, ЗМА достовірно не відрізнялася від показників контрольної групи. У хворих на транзиторні ішемічні атаки ЛШК у СМА склала 46,8 ± 2,4 (р<0,05), у ПМА – 42,4 ± 4,2см/с, (р<0,05), у ЗМА –41,8± 3,2 см/с, (р<0,05). У хворих на ішемічний інфаркт мозку ЛШК у СМА склала 37,1± 3,4 см/с, (р<0,001), у ПМА – 29,8 ± 4,2 см/с, (р<0,05), у ЗМА 32,4 ± 3,6 см/с, (р<0,05).

При ТРГ у хворих на ДЕ I стдії спостерігалося зниження показника ТРГ – 6,2 ± 1,2% ( у контролі 9,5 ± 2,3, р<0,05) У хворих на транзиторні ішемічні атаки –2,7± 0,6 (р<0,05), у хворих на ішемічний інфаркт мозку відмічали достовірне зниженнф показника ТРГ –0,9± 0,06, стосовно контрольної групи і групи з ДЕ I стадії (р<0,01,р<0,05).

Виявлені зміни при ТРГ підтверджують, що вже на початкових етапах захворювання спостерігається порушення ендотелій-обумовленої вазодилятації на рівні мікроциркуляторноо русла.

Усім хворим, одержавшим хірургічне лікування, була проведена дігітальна субтракційна ангіографія і розрахована об'ємна швидкість кровоплину по внутрішній сонній артерії. За даними ангіографії, зі збільшенням ступеня стенозу зменшувалася щільність контрастної речовини, що надходила (1,786± 0,057; р<0,05), збільшувався час її надходження і відповідно зменшувалась об'ємна швидкість кровообігу (1,012 ± 0,057; р< 0,05) по внутрішній сонній артерії. Для оцінки впливу досліджуваних параметрів на вивчаєму систему було проведено системний аналіз лабораторно-функціональних показників у хворих оклюзійно-стенотичними ураженнями прецеребральних артерій, який визначив найбільш значущі кореляційні зв'язки між активністю фактору Вілебранда і лінійною швидкістю мозкового кровоплину (r=+0,58), і ступенем АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів(r=+0,61), що визначає провідні патогенетичні механізми при даній патології.

Морфологічне дослідження резекованих сегментів прецеребральних артерій проведено в 118 хворих. Матеріал для дослідження забирали під час операції, фіксували в 10% нейтральному розчині формаліну, заливали в парафін, робили зрізи товщиної 7-10мкм, які фарбували гематоксилін-еозином, пікрофуксином, толуїдиновим синім, реактивом Шиффа й альдегід фуксином на еластичні волокна. Морфологічні зміни, виявлені під час дослідження на різних ділянках резекованих сегментів артерій були не однакові і залежали від віку пацієнта та виду ураження артерії. Виявлялися зміни усіх шарів стінки артерії, потовщення внутрішньої еластичної мембрани, її фрагментація. В інтимі та медії відзначалася гіперплазія гладком'язових клітин, а в середній оболонці артерії нерідко відзначалася дистрофія і дискомплексація еластичних волокон. В 84,23% випадків нижче місця деформації стінки виявлялися макроскопічно атеросклеротичні бляшки. При гістологічному дослідженні в стінці артерії виявлялося відкладення ліпідів, навколо яких відзначалося скупчення макрофагів та гладком'язових клітин, поглинаючих ліпіди з подальшим утворенням “пінистих клітин”. В 12,8% спостережень на тлі дистрофії еластичного шару відзначалася атрофія м'язових волокон та розростання сполучної тканини. У 84,23% випадків визначено формування атеросклеротичних бляшок. Бляшки розміщувалися в межах внутрішньої оболонки артерії, в окремих випадках вони пенетрували в середню оболонку артерії. Багато бляшок мали складну структуру. За даними морфологічного дослідження в м'яких та гетерогенних бляшках (76%) крововиливи були виявлені в 95,1% випадків, в щільних (24%) бляшках –у 24,3%; в стінці резекованих сегментів артерій у 84,23% хворих були ознаки атеросклеротичного ураження, у 9,98%-зміни, характерні для аортоартеріїту, у 5,79% хворих зміни, характерні для фіброзном'язової дисплазії. Проведено порівняльний аналіз даних морфологічних досліджень і результатів дуплексного сканування артерій, який визначив збіг результатів доопераційного сканування прецеребральних артерій і гістологічного вивчення бляшок у 69 з 78 випадків, тобто чутливість метода склала 88,2%. На клінічну небезпеку м'яких і гетерогенних бляшок вказували результати зіставлення ехощільності атеросклеротичної бляшки і наявність в ній крововиливів, виявлених в щільних бляшках достовірно(р<0,01) менше, ніж в м'ягких і гетерогенних. Виразки, тромбоз, відкладення фібрину виявлені достовірно (р<0,05) більше в м'ягких и гетерогенних бляшках. Отримані результати підтверджують, що ехощільні бляшки є відносно стабільними і менш тромбоемболонебезпечними в порівнянні з м'ягкими і гетерогенними бляшками. Зіставлення результатів морфологічного дослідження атеросклеротичних бляшок і показників ліпідного метаболізму дозволило встановити, що максимальні зміни в ліпідному спектрі спостерігалися у хворих з ембологенними бляшками. У цих хворих відзначалася переважно висока ступінь атерогенності. Хворі зі щільними бляшками мали малу ступінь атерогенності, а в окремих випадках і нормальний ліпідний спектр. Отримані результати підтверджують дані, що ліпідний спектр судинної стінки відповідає плазменому, а висока ступінь атерогенності є підвищеним фактором ризику утворення эмбологенних атеросклеротичних бляшок з наступним розвитком порушень мозкового кровообігу. Дані вивчення морфологічних змін стінки артерій дозволяють прогнозувати перебіг захворювання в післяопераційному періоді та проводити відповідне медикаментозне лікування.

Неспроможність антиоксидантного захисту, інтенсивні зміни судинного ендотелію, підвищення гемостатичної активації, зниження церебральної гемодинаміки спричиняє порушення метаболічних процесів, результатом чого є продовження накопичення ліпоперекисів, значне посилення перекисного окислення ліпідів, погіршення функціонального стану судинного ендотелію, декомпенсація гемостазу, подальше поширення атеросклеротичного ураження, що призводить до розвитку тромбозу і тромбоемболії. Ми вважаємо, що ці ланки патогенезу оклюзійно-стенотичних процесів взаємопов'язані і всі мають вплив на розвиток захворювання.

Складність і мультифакторність етіології і патогенезу оклюзійно-стенотичних уражень вимагають комплексних підходів до лікування і зумовлюють необхідність ліквідації не лише деформації судин, але й корекції стану судинного ендотелію, відновлення рівноваги в системах перекисного окислення ліпідів та антиоксидантного захисту, покращення реологічних властивостей крові та церебральної гемодинаміки. Тому для успішного лікування данної патології, поряд з хірургічною корекцією, необхідне застосування ендотелійпротективних, ангіопротективних, антиагрегантних та антиоксидантних засобів.

З метою визначення можливих шляхів оптимізації лікування і реабілітації хворих оклюзійно-стенотичними ураженнями прецеребральних артерій після хірургічної корекції проведено аналіз результатів дослідження і лікування трьох груп хворих. Як було зазначено раніше, I групу (А) склали пацієнти, що після хірургічної корекції приймали відновлювально- реабілітаційне лікування, II групу (Б) – ті, що одержали тільки хірургічне лікування без подальшого відновлювально-реабілітаційного, III групу (В) - хворі, що отримували тільки медикаментозне лікування.

Дослідження змін клінічної симптоматики під впливом запропонованого відновлювально-реабілітаційного лікування показало його суттєву перевагу перед методами лікування II та III груп хворих. Його терапевтична ефективність виявилася достовірно (р<0,05) вищою в усіх хворих з різними ступенями судинномозкової недостатності. Механізми реалізації позитивного ефекту застосованої комплексної терапії на динаміку клінічної симптоматики прослідковуються при аналізі її впливу на параметри перекисного окислення ліпідів, гемостатичної активації, ендотеліальної дисфункції. Було встановлено, що така терапія покращує метаболічні процеси у хворих на дисциркуляторну енцефалопатію шляхом зниження патологічної продукції перекисних форм ліпідів (МДА=2,33 ±0,11 ммоль/л; ДК=17,1 ±0,1 ммоль/л; ПУ=32,4±0,3 ммоль/л), і підвищує функціональну здатність глютатіонової (ГВ=1,18± 0,02 мкмоль/л) та СОД-залежної (СОД=11,2±0,2% інгібіції) антиоксидантних систем захисту організму, призводить до достовірного збільшення значення концентрації NOx (р0,05) в 1,5 рази (19,8 мкМоль/л). Достовірне (р<0,01) зниження фактору Вілебранда встановлено в 77,3% випадків. Зареєстроване зменшення ступеня АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів на 45,1±3,2%, адреналін-індукованої агрегації тромбоцитів на 38,5±2,4%, деформованість єритроцитів покращилась на 28,9±1,7%, в'язкість крові на 19,8±1,1%. У хворих на транзиторні ішемічні атаки визначено збільшення концентрації NOx достовірно (р0,05) в 1,3 рази (21,6±1,4 мкМоль/л), зниження фактору Вілебранда на 43,5±3,6%, зменшення ступеня АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів на 39,7±3,4 %, адреналін-індукованої агрегації тромбоцитів на 34,2 ±3,1%, деформованість еритроцитів покращилася на 23,3 ±4,5 %, в'язкість крові на 16,4± 2,1 %. У хворих на інфаркт мозку виявлено збільшення концентрації Nox в 1,2 рази (19,5±1,4 мкМоль/л), зниження фактору Вілебранда на 36,2±2,5 %, адреналін-індукованої агрегації тромбоцитів на 27,4±1,1%, АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів на 34,5±3,1 %, деформованість еритроцитів покращилася на 21,1±1,7%, в'язкість крові - на 14,1±1,1%, що затримує прогресування судинно-мозкової недостатності, а також за рахунок посилення кровотоку по реконструйованих ВСА (р<0,05) та збільшення середніх показників ЛШК по всіх ІА (р<0,05). Аналізуючи механізми реалізації лікувального ефекту даного медикаментозного комплексу було встановлено