ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА ТА ГІНЕКОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

БЕРЕЗНА ТАМАРА ГРИГОРІВНА

УДК: 616.248-053.2-036.22-072-085

ІМУНОЛОГІЧНО-МЕТАБОЛІЧНІ ПОРУШЕННЯ ПРИ БРОНХІАЛЬНІЙ АСТМІ У ДІТЕЙ ТА НЕМЕДИКАМЕНТОЗНІ МЕТОДИ ЇХ КОРЕКЦІЇ

14.01.10 – Педіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ –2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Івано-Франківській державній медичній академії МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Цимбаліста Ольга Леонтіївна,

Івано-Франківська державна медична академія,

МОЗ України, завідувачка кафедри дитячих

хвороб №2 з курсом дитячої хірургії

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

Ласиця Ольга Іларіонівна,

Київська медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л. Шупика МОЗ України, завідувачка кафедри

педіатрії №1.

доктор медичних наук, професор

Костроміна Вікторія Павлівна

Інститут фтизіатрії і пульмонології ім.Ф.Г.Яновського

АМН України, завідувачка відділенням захворювань

органів дихання у дітей

Провідна установа:

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, кафедра педіатрії №2 з курсами медичної генетики і неонатології.

Захист відбудеться “ 20 ” квітня 2004 року о 15.00 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями “Педіатрія”, “Акушерство та гінекологія” при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м.Київ, вул. Мануїльського, 8).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м.Київ, вул. Мануїльського, 8).

Автореферат розісланий “ 01 ” березня 2004 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Л.В. Квашніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Бронхіальна астма дитячого віку є однією з важливих медичних і соціальних проблем сучасності, що зумовлено її великою поширеністю, невпинною тенденцією до росту захворюваності, частими загостреннями та ускладненнями, значними економічними витратами, пов’язаними з неадекватним лікуванням та інвалідністю (О.Л.Ласица, Т.С.Ласица, 2001; Г.Б.Федосеев, 1996, 2001; А.Е.Марков, 1997; Ю.И.Фещенко, 2000).

Незважаючи на значні досягнення у вивченні фармакодинаміки різноманітних груп препаратів багато питань залишаються предметом дискусії. Переважна більшість препаратів, як базової, так і допоміжних груп, не може повністю припинити каскад алергічних запальних реакцій, так як вони не впливають на першу ланку запуску патологічного процесу. Тому новим напрямком в антиоксидантній терапії є розробка антиоксидантів з прямим механізмом дії та можливістю їх місцевого застосування, до яких відноситься синглетно-киснева терапія.

Синглетно-киснева терапія - це новий патогенетичний, немедикаментозний, неінвазивний метод лікування та профілактики захворювань, викликаних порушенням окисно-відновного балансу організму і збільшенням кількості вільних радикалів (В.Э.Орел, 1997; General Information Investigation of the effect of Singlet Oxygen Factor on energy metabolism and on oxygen free radical generation, 1999). У більшості публікацій, присвячених застосуванню синглетно-кисневої терапії при бронхіальній астмі у дітей, оцінка її лікувального ефекту здійснювалась на основі динаміки загальноклінічних та суб’єктивних даних без вивчення патогенетичних механізмів дії. Тому вивчення властивостей нового патогенетичного, неінвазивного методу лікування – синглетно-кисневої терапії, який допоможе удосконалити лікування бронхіальної астми у дітей, заслуговує на увагу.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана згідно плану науково-дослідних робіт Івано-Франківської медичної академії, - і є складовою частиною комплексної науково-дослідної теми: “Оптимізація патогенетичної терапії захворювань бронхолегеневої системи у дітей”, № держреєстрації 0102V007118. Здобувач є співвиконавцем даного дослідження.

Мета дослідження. Корекція імунологічно-метаболічних порушень при бронхіальній астмі у дітей шляхом використання синглетно-кисневої терапії в комплексному лікуванні.

Завдання дослідження:

1. Вивчити клінічну ефективність впливу синглетно-кисневої терапії у хворих на бронхіальну астму дітей.

2. Вивчити вплив синглетно-кисневої терапії на функцію кардіо-респіраторної системи.

3. Дослідити динаміку показників оксидантно-антиоксидантної рівноваги та інтерлейкінів (IL-1?, IL-4, IFN-г) ? процесі синглетно-кисневої терапії.

4. Вивчити вплив синглетно-кисневої терапії на подальший перебіг бронхіальної астми у дітей у ранньому катамнезі.

5. Вдосконалити підхід до комплексного лікування бронхіальної астми у дітей на підставі патогенетичного обгрунтування та застосування синглетно-кисневої терапії.

Об’єкт дослідження – бронхіальна астма у дітей.

Предмет дослідження – клінічні симптоми, показники ФЗД, пікфлоуметріїї, тиск в системі легеневої артерії, показники оксидантно-антиоксидантної та цитокінової систем в процесі синглетно-кисневої терапії.

Засоби дослідження: загальноклінічні, інструментальні – спірометрія, пікфлоуметрія, ЕКГ з розрахунком тиску в системі легеневої артерії, лабораторні (дослідження оксидантно-антиоксидантної рівноваги та імуноферментний метод оцінки цитокінового профілю), статистичні.

Дослідження активності металоферментів та процесів ПОЛ проводилось на кафедрі біохімії Івано-Франківської державної медичної академії (зав.кафедрою біохімії, д.м.н., професор А.О.Клименко).

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше на основі комплексного дослідження доказано покращення та часткове відновлення функції кардіо-респіраторної системи в процесі комплексного лікування з використанням синглетно-кисневої терапії в результаті ліквідації обструкції внутрішньогрудного відділу респіраторного тракту, зокрема дистальних його відділів. Вперше обгрунтовано нормалізуючий вплив синглетно-кисневої терапії на оксидантно-антиоксидантну та цитокінову системи. Синглетно-киснева терапія поряд із базовим лікуванням забезпечує ефекти післядії, результатом чого є підтримання періоду ремісії, шляхом збереженого антиоксидантного захисту, показників бронхіальної прохідності та росту резервів дихання із збільшенням їх фактичного використання.

Практичне значення отриманих результатів. Закладам практичної охорони здоров’я пропонується ефективний, немедикаментозний і простий метод патогенетичного лікування, що виключає інвазивні втручання, зменшує загальне медикаментозне навантаження на дитячий організм і забезпечує медичну та соціальну реабілітацію. Позитивна динаміка показників кардіо-респіраторної, оксидантно-антиоксидантної, цитокінової систем та збережені на відповідному рівні їх віддалені результати є одним із високодостовірних критеріїв ефективності синглетно-кисневої терапії.

За матеріалами дисертації удосконалено підхід до комплексного лікування бронхіальної астми у дітей на підставі патогенетичного обгрунтування синглетно-кисневої терапії.

Матеріали і результати досліджень застосовуються у навчальному процесі при підготовці лікарів-інтернів по педіатрії і на циклах післядипломної підготовки лікарів-педіатрів на кафедрі педіатрії №2 з курсом дитячої хірургії. За матеріалами дисертації підготовлений інформаційний лист №262-2002 від 18.12.02 “Валкіон-терапія в комплексному лікуванні бронхіальної астми у дітей”. Отримано деклараційний патент № 63222 Україна, МПК 7А61К9/00. “Спосіб лікування бронхіальної астми у дітей”.-№2003031945; заявлено 04.03.2003; опубліковано 15.01.2004, Бюлетень №1.

Метод лікування впроваджений в практичну діяльність алергологічного відділення ДОДКЛ м. Івано-Франківська, обласного клінічного діагностичного центру м. Львова, санаторію “Юність” (м.т. Сімеїз, Крим), санаторію “Москва” (с.м.т. Сімеїз, Крим), санаторію “Зорі України” (м.Ялта, Крим).

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є особистою працею автора.

Автором особисто проведено аналіз вітчизняних та іноземних літературних джерел, визначено мету, задачі дослідження. Автором проводилась курація досліджуваної групи хворих, сеанси синглетно-кисневої терапії. Проведено клінічну інтерпретацію і узагальнення отриманих результатів інструментальних і лабораторних досліджень. Проведено статистичний аналіз, написано текст дисертації, сформульовані висновки і практичні рекомендації. Проведено впровадження наукових розробок у роботу медичних закладів.

Апробація результатів роботи. Матеріали дисертації представлені на Міжнародній науковій конференції студентів і молодих вчених (м. Дніпрпетровськ, 2001), Науково-практичній конференції лікарів-інтернів і магістрів (м. Івано-Франківськ, 2001), Европейському конгресі по астмі (м. Москва, 2001), Всесвітньому конгресі по клінічній та імунній патології (м. Сінгапур, 2002), Другій Всеукраїнській конференції з питань імунології у педіатрії (м. Київ, 2002), Міжнародній науково-практичній конференції з питань дитячої кардіоревматології (м. Євпаторія, 2002), Четвертій науково-практичній конференція “Актуальні проблеми педіатрії”(м. Київ, 2002), ХVII Всесвітньому конгресі по астмі, V з’їзд імунологів і алергологів СНД (Санкт-Петербург, 2003), Міжнародній науково-практичній конференції “Актуальные вопросы детской кардиоревматологии” (Евпатория, 2003), 58 науково-практичній конференції студентів і молодих вчених Національного медичного університету ім О.О. Богомольця “Актуальні проблеми сучасної медицини” (Київ, 2003).

Публікації. Матеріали дисертації висвітлені у 12 друкованих працях: чотирьох статтях, семи матеріалах і тезах конференцій, отримано деклараційний патент.

Структура та обсяг дисертації. Текст дисертації набраний комп’ютерним способом, викладений на 150 сторінках, складається з вступу, п’яти розділів (в т.ч. огляд літератури, матеріали і методи дослідження, два розділи власних досліджень, аналіз і узагальнення результатів дослідження), висновків, практичних рекомендацій та списку використаних літературних джерел. Текст ілюстровано 16 таблицями і 19 рисунками, які займають 2 сторінки. Список використаних джерел містить 321 найменування (з них 205 кирилицею, 116 латиною) на 27 сторінках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження

Матеріали дослідження. Матеріалом дисертації стали результати клініко-лабораторних досліджень 163 хворих на бронхіальну астму дітей віком від 5,5 до 14 років, які поступали в приступному періоді захворювання в алергологічне відділення ДОДКЛ м. Івано-Франківська.

У відповідності із поставленими завданнями діти були поділені на дві групи спостереження: перша клінічна група – 40 дітей, які отримували виключно традиційне лікування; друга клінічна група – 123 дитини, які поряд із традиційним лікуванням отримували синглетно-кисневу терапію.

Методи дослідження. Для визначення форми та ступеня тяжкості захворювання дотримувались критеріїв, що подані у “Інструкції про діагностику, клінічну класифікацію та лікування бронхіальної астми”, затверджені наказом МОЗ України від 30.12.99. №311 та положень GINA. При аналізі результатів тематичних карт хворих звертали увагу на залежність ступеня тяжкості перебігу бронхіальної астми від статі, терміну початку захворювання, доношеності, обтяженого спадкового анамнезу. З метою виявлення тригерів бронхіальної астми особливого значення надавали алергологічному анамнезу, а саме проведенню шкірного алерготестування в періоді ремісії. При цьому виявляли найбільш “алергенні” етіологічні чинники. Відмічали також прояви харчової та медикаментозної алергії, а також залежність ступеня тяжкості бронхіальної астми від їх наявності в анамнезі. Вивчали умови проживання дітей (сирість та наявність грибку, тютюнокуріння в оточенні дитини). Крім основного захворювання у дітей виявляли найчастішу супутню патологію.

При клінічному обстеженні застосовували загальноприйняті методики фізикального дослідження. При огляді звертали увагу на прояви дихальної недостатності, фізичний розвиток, форму грудної клітки, стигми дизембріогенезу, прояви хронічної гіпоксії.

Дослідження ФЗД здійснювалось шляхом комплексної оцінки результатів спірометрії із записом спірограми на петлі “потік-об’єм”(апарат “Spirosift 3000”, Fucuda Denshi, Японія) у 163 дітей, хворих на бронхіальну астму. При поступленні в стаціонар та після лікування за даними спірограми вивчали: дихальні резерви (ЖЄЛ, МВЛ), бронхіальну прохідність (ОФВ1, ФЖЄЛ, ПШ). За даними петлі “потік-об'єм” вивчали прохідність бронхів на різних рівнях: середню та максимальні об'ємні швидкості (СОШ25-75, МОШ25, МОШ50, МОШ75). Отримані фактичні дані виражали у відсотках від належних величин. Порушення прохідності бронхів констатували як незначні, помірні, виражені та різкі залежно від ступеня зниження. Визначення типу (обструктивний, рестриктивний, змішаний) та ступеня вентиляційної недостатності (ВН) проводили згідно критеріїв, запропонованих В.Г. Бокшею (1991). Добовий моніторинг функції зовнішнього дихання здійснювали у всіх дітей за допомогою пікфлоуметра (фірма “Clement Clark”, “Ремтранс”). У щоденниках персонал відмічав значення ПШ видиху, яка вимірювалась двічі на день (зранку і ввечері). Після чого розраховували середньодобову бронхопрохідність (СДБХ) та коливання добової бронхопрохідності (КДБХ).

Тиск в малому колі кровообігу визначали за методом Душаніна в модифікації Мельнікова (П.С.Мощич, 1999). Для цього записували електрокардіограму на апараті “Cardimax-Fx-326U” у трьох стандартних, грудних та V3R відведеннях. Ступінь легеневої гіпертензії встановлювали згідно критеріїв І.Х.Рабкі---на. Нормальним тиском вважали тиск 25-30 мм.рт.ст. За першу ступінь гі-пер--------------тензії приймали рівень тиску 31-60 мм.рт.ст., за другу – 61-100 мм.рт.ст., за третю - 100 мм.рт.ст. Помилка методу становить 6 мм.рт.ст. (П.С. Мощич, 1999).

Для визначення активності металовмісних ферментів та показників ПОЛ обстежено 105 дітей: з них 76 дітей другої клінічної групи та 29 дітей першої клінічної групи. Одночасно обстежено 15 здорових дітей у віці від 5 до 14 років для отримання об’єктивних показників норми. Активність каталази визначали методом А. Баха і С. Зубкової (Г.О. Бабенко, 1965). Насичення залізом трансферину плазми крові вивчали за методикою Г.О.Бабенка (1965). Активність церулоплазміну визначали за методом Н. Равіна в модифі-кації Г. Бабенка (Г.О.Бабенко, 1965). Активність крбоангідрази визначали в еритроцитах за методом В. Вендта (Г.О.Бабенко, 1965). Активність ПОЛ вивчали методом хемілюмінісценції (ХЛ). Із показників ПОЛ досліджували світлосуму спонтанної ХЛ, яка свідчить за загальний рівень ПОЛ - (Sсхл.х102) імп./с, амплітуду швидкого спалаху індукованої іонами заліза ХЛ - h у.о. (кількість гідроперекисів, як складової загального рівня ПОЛ). Антиоксидантний захист був представлений показником світлосуми повільного спалаху індукованої іонами заліза ХЛ – (SFе2+х102) імп./с. Матеріалом для дослідження була сироватка пацієнтів.

Визначення сироваткового вмісту цитокінів здійснювали з використанням наборів реактивів для імуноферментного аналізу фірми Diaclon (Франція) на спектрофотоколориметричному аналізаторі “Stat Fax 303 Plus” (США “Awareness Technology, inc.). Цитокіновий профіль оцінювали у 32 дітей, що отримували синглетно-кисневу терапію і у 24 дітей після традиційного лікування. У 16 здорових дітей визначали рівень цитокінів з метою отримання нормальних величин останніх.

Для отримання катамнестичних результатів було відібрано 30 пацієнтів. Аналіз катамнестичних даних через два місяці поєднував характеристику періоду ремісії, кількість загострень та їх важкість, зміну схеми базової терапії. Проводили загально-клінічне обстеження пацієнтів, спірометрію, визначення стану оксидантно-антиоксидантної системи за рівнем металовмісних ферментів (каталази, церулоплазміну, трансферину) та рівнем ПОЛ. Ступінь гіпоксії визначали за вмістом карбоангідрази.

Отримані в процесі спостереження числові дані оброблялись методами математичної статистики з розрахунком середніх величин (М), середньої похибки (m), середнього квадратичного відхилення (?). Для оцінки вірогідності порівнюваних величин використовувався критерій Колмогорова-Смірнова (?), Ст'юдента (t). Отримані відмінності визнавались не випадковими, якщо ймовірність (р) не перевищувала 0,05 (С.П.Гублер, 1978).

Методи лікування. Традиційне лікування було застосовано у дітей обох груп і проводилось в два етапи. На першому етапі ліквідовувались гострі прояви бронхообструкції. Надалі, в залежності від ступеня тяжкості захворювання застосувавалась базова терапія по схемі “step up” згідно положень GINA та “Інструкції про діагностику, клінічну класифікацію та лікування бронхіальної астми”, затвердженої наказом МОЗ України від 30.12.99. № 311. У відновному періоді застосовувались преформовані фізичні методи лікування, рефлексотерапія, масаж. Діти першої клінічної групи традиційне лікування отримували напротязі 14 днів.

123 дітей другої клінічної групи поряд із аналогічним традиційним лікуванням отримували синглетно-кисневої терапії. Підставою до застосування синглетно-кисневої терапії в комплексному лікуванні є те, що вона попереджує ушкоджуючий вплив вільних радикалів кисню на мембрани клітин, що запобігає подальшому каскаду запальних реакцій. За даними розробників фірми “Polivalk” (Швеція) синглетно-киснева терапія - це метод лікування та профілактики захворювань, викликаних порушенням окисно-відновного балансу організму і збільшенням кількості вільних радикалів. В активаційній камері апарату ”Valkion” кисень, який міститься в повітрі під дією спеціального джерела світла перетворюється в синглетну форму. За даними Давидова А.С. будь-який двохвалентний газ (до яких відноситься і кисень) в природі переважно знаходиться кілька місяців в триплетному стані (А.С.Давидов, 1973). Останній являє собою енергетичний рівень молекули в стані спокою. Під впливом різноманітних факторів (стимулів), в даному випадку під дією джерела світла, яке генерується апаратом, молекула кисню із триплетного стану спокою переходить на вищий енергетичний рівень, який називається синглетним (B.Soussi, 1999). В такому активному стані молекула кисню живе обмежений час, зокрема дві години. Надалі вона знову повертається в стан спокою. При цьому виділяються кванти магнітного поля або синглетно-кисневі фактори, а інакше – синглетно-киснева енергія, яка власне і спричинює біохімічні та біофізичні процеси, що мають лікувальний ефект.

Запропонований новий метод лікування бронхіальної астми є перспективним у педіатричній клініці, оскільки він є доступним, простим у використанні, неінвазивним і немедикаментозним.

Синглетно-киснева терапія передбачає як системний ефект (пиття активованої води) так і місцевий вплив (інгаляції активованого повітря). Оптимальним курсом лікування є 10-12 процедур. Перед кожною процедурою проводиться активація води (100 мл на одну дитину) від апарату “Valkion” за допомогою адаптера. Надалі пацієнт випиває 100 мл активованої води, під’єднує до штуцера апарату інгаляційну маску і через ніс вдихає активоване повітря протягом 10 хв. Процедури проводяться двічі на день з інтервалом в чотири години.

Результати досліджень та їх обговорення. У відповідності із сучасною класифікацією бронхіальної астми у 11,05% випадків діагностована інтермітуюча форма захворювання. У 88,95% випадків була встановлена персистуюча форма: перебігала легко у 11,04 %, середньотяжкий перебіг спостерігався у 47,85% і у 30,06% випадків діагностовано тяжкий перебіг захворювання.

Серед обстежених дітей хлопчиків було більше в 3,2 рази (76,07%, проти 23,93% випадків серед дівчат). Однак, у дівчаток частіше (31,58%) астма перебігала в тяжкій формі, а у хлопчиків переважав середньо-тяжкий перебіг захворювання (43,39%). Ранній початок бронхіальної астми (до п'яти років) відмічено у більшості хворих дітей (61,11%). Клінічна маніфестація бронхіальної астми у дітей від шести до 10 років спостерігалась у 1,8 рази рідше (31,94%). Після 10 років захворювання починалось у 6,95% випадків (р<0,001). У випадках початку захворювання до пя'ти років, середньотяжкий і тяжкий перебіг спостерігався у 23,61-20,83% випадків відповідно, легкий перебіг – у 11,11%. В окремих випадках (5,56%) перебіг бронхіальної астми трактували як інтермітуючий. У дітей другої вікової групи (6-10 років) також переважав середньо-тяжкий і тяжкий перебіг захворювання (19,44%). При дебюті захворювання після 10 років не було жодного випадку тяжкого перебігу хвороби. Фактором ризику розвитку бронхіальної астми виявлено недоношеність (15,28%): серед дітей народжених недоношеними, бронхіальна астма перебігала в середньо-тяжкій і тяжкій формі (81,82% проти 57,38% випадків відповідно, р<0,001).

Пусковим механізмом захворювання найчастіше були атопічні фактори (75%). Рідко (5,5%) дебют захворювання був зумовлений інфекцією. Проте, серед дітей, у яких тригером була інфекція і поєднані чинники частіше зустрічався тяжкий (4,17%-9,72% відповідно), а серед групи хворих, де переважали атопічні пускові фактори – середньої тяжкості перебіг захворювання (30,56%). При проведенні шкірного алерготестування (41,71%) в періоді ремісії найбільш “алергенними” виявлені плісневі грибки та домашній порох, що містить хатні кліщі. При цьому, у більшості дітей (у 85,29 % випадків) мала місце перехресна алергія. У більшої половини дітей в анамнезі були прояви медикаментозної (52,78%) та харчової алергії (у 65,28%): шкірні прояви атопічного дерматиту, кропив’янки, набряку Квінке та wheezing, і в них переважали тяжкі форми бронхіальної астми. У дітей без проявів алергії в анамнезі астма перебігала в інтермітуючій та легкій персистуючій формі. Серед обстежених дітей із обтяженим спадковим анамнезом по алергічних захворюваннях у 1,4 рази переважала тяжка і середньотяжка бронхіальна астма.

Усі діти поступали в алергологічне відділення в приступному періоді бронхіальної астми: епізоди приступоподібного кашлю, приступи задухи, дистанційні хрипи. Приступи у більшості хворих дітей провокувались неадекватним фізичним навантаженням, метеорологічними факторами, різкими запахами і частіше виникали вночі та в ранні ранкові години. У частини дітей важкість перебігу додатково визначала грибкова сенсибілізація. Під час приступу діти займали вимушене сидяче положення з опорою на плечовий пояс, відмічалась участь допоміжних м’язів в акті дихання, різко виражена експіраторна задишка та затруднений видих. При об'єктивному обстеженні у дітей виявлено акроціаноз, потовщення дистальних фаланг, трофічні зміни нігтьових пластинок, як прояв хронічної гіпоксії, відставання у фізичному розвитку (10%). У половини дітей виявлені малі аномалії розвитку (маленький ніс, широко розставлені очі, монголоїдний розріз очей, нависаюче чоло, довгі вії, аномалії форми та розташування вушної раковини, мікрогнатія, гіпертріхоз). У цих дітей бронхіальна астма частіше перебігала в середньо-тяжкій та тяжкій формі (70% проти 48% випадків, де не було стигм дизембріогенезу). При об’єктивному обстеженні у більшості дітей виявлена мікрополіаденопатія, циліндрична форма грудної клітки. У п’яти дітей виявлено деформацію грудної клітки. Перкуторно відмічався коробковий відтінок звуку. Аускультативно: ексудативні прояви переважали над бронхоспастичними. Супутнім діагнозом бронхіальної астми найчастіше був вазомоторний риніт (45,4%). У 16% випадків діагностовано аденоїди різного ступеня.

В клітинному складі периферійної крові у більшості хворих дітей суттєвих відхилень не виявлено: у 1/3 дітей була помірно виражена лейкопенія ((4,00,2)109)/л, у 87% випадків - помірна еозинофілія - (90,5) %.

При функціональному обстеженні за допомогою комп’ютерної спірометрії та пікфлоуметрії виявили генералізовану обструкцію з переважним зниженням прохідність дрібних бронхів: ФЖЄЛ (57,66±3,96) %, ОФВ1 до (55,74±4,07) %, ПШ до (57,48±2,91) %, МОШ25 до (57,36±4,81) %, МОШ50 до (62,39±3,67) %, СОШ25-75 до (61,09±4,08) %, МОШ75 до (50,76±3,30) %. Паралельно знижені ЖЄЛ до (53,57±2,53) % і МВЛ до (41,20±4,22) % вказують на розвиток пневмофіброзу і зниження резервів дихання. Обидві групи хворих були ідентичні по важкості порушень в системі зовнішнього дихання без істотної відмінності між усіма показниками. Виявом складних порушень в системі зовнішнього дихання були результати комплексної оцінки: ВН3 діагностовано у 62,54%, ВН2 - у 30,22%, ВН1 - у 6,35% випадків. Випадків з нормальними показниками (ВН0) функції системи зовнішнього дихання у дітей не було. При ПФМ добові показники ПШ при поступленні складали (224,19±15,32) л/хв. КДБХ становила ?30% у дітей обох груп. При розрахунку СДБХ у більшості дітей була <60%: діти знаходились в “червоній зоні тривоги”, що вимагає надання невідкладної допомоги (відповідно до 3 зон “криза-плану”).

За даними ЕКГ у більшості обстежених дітей (у 80,36%) було виявлено гіпертензію в малому колі кровообігу першого ступеня (35,66±1,67 мм.рт.ст.), порушення реполяризації та ознаки гіпоксії міокарду.

В результаті проведених досліджень виявлено підвищення активності карбоангідрази у дітей обох груп до (2,31±0,16) од. Кребса, р<0,02. Гіпоксія, порушення метаболізму з розвитком ацидозу визначають зниження активності каталази до (5,94±1,06) мг Н2О2/ 1 мл крові, р<0,05, церулоплазміну до (34,62±1,73) у.о., р<0,05. Паралельно виявлені порушення насиченості залізом трансферину (як прооксиданта): підвищення до (0,40±0,04) у.о., р<0,05. Загальний рівень перекисних сполук був значно підвищений у дітей обох груп на час поступлення: до ((37,77±1,99)102) імп./с, р<0,001. Відповідно вищою була кількість гідроперекисів. Звертають на увагу глибші порушення метаболізму у дітей другої клінічної групи – (72,41±3,40) у.о. (в 2,1 рази), ніж у дітей першої групи – (62,88±3,02) у.о. (в 1,8 рази), р<0,05. Протилежно цьому антиоксидантний захист був недостатній – ((26,11±1,38)102) імп./с, р<0,001. Вищеописані зміни характеризують перевагу оксидантних процесів в організмі і недостатність його самому компенсувати дані зміни в умовах тривалої і наростаючої гіпоксії.

Вираженість запального процесу в приступному періоді бронхіальної астми підтверджують зміни в системі цитокінів: підвищена концентрація ІL-1? до (113,64±5,57) пг/мл (р<0,001); в системі цитокінів –антагоністів (ІL-4 та ІFN-?) відмічено вагоме збільшення ІL-4 до (20,43±1,42) пг/мл (р<0,001) і зниження рівня ІFN-? до (58,99±2,75) пг/мл (р<0,001).

На підставі виявлених клініко-лабораторних порушень в період загострення бронхіальної астми були запропоновані дві схеми лікування. Діти першої клінічної групи отримували виключно традиційне лікування, у дітей другої клінічної групи поряд з традиційним лікуванням було застосовано синглетно-кисневу терапію.

В результаті проведеного лікування у дітей другої групи суб'єктивне і об'єктивне покращення наступало на 3-4 день від початку лікування (у дітей першої – на 6-7 день). У хворих відмічали покращення самопочуття, зменшились прояви дихальної недостатності: задишка спокою та фізичного навантаження, акроціаноз; покращилась дренажна функція бронхів. Діти були задоволені і добре перенесли процедури без побічних ефектів та погіршення стану. У дітей обстежуваної групи не виникало повторних приступів задухи. Крім цього зменшились прояви загальної інтоксикації. Відбулась перебудова психосоматичного стану: підвищення загального життєвого тонусу, настрою, розширення рухового режиму. У всіх дітей обстежуваної групи покращився апетит. Паралельно змінювалась аускультативна картина: значно зменшилась кількість катаральних симптомів в легенях, і тільки у 8,13 % випадків вони вислуховувались до кінця періоду лікування (в першій клінічній групі у 1/3 дітей).

Показники спірометрії з визначенням петлі “потік-об'єм” суттєво зросли до кінця курсового лікування. У всіх дітей другої групи наступило значне покращення, а у частини дітей (30%) повне відновлення показників ФЗД (проти 10% випадків в контрольній групі). Найбільше, в порівнянні з традиційним лікуванням, зросли і досягнули нормальних величин показники прохідності дрібних бронхів (СОШ25-75 з (61,74±4,49)% до (79,96±3,52)%, р<0,001; МОШ75 з (49,24±3,62)% до (85,90±4,18)%, р<0,001). Це стало основою зменшення генералізованої обструкції (ФЖЄЛ з (55,23±5,47)% до (74,57±4,16)%, р<0,01; ОФВ1 з (53,64±4,36)% до (72,30±3,48)%, р<0,001; МОШ25 з (56,83±5,12)% до (80,75±4,02)%, р<0,001; МОШ50 з (60,74±3,72)% до (84,23±3,21)%, р<0,001; ПШ з (57,31±2,76)% до (82,51±3,23)%, р<0,001). Отже, в результаті синглетно-кисневої терапії відновилась бронхіальна прохідність на всіх рівнях респіраторного тракту, що сприяло суттєвому росту резервів дихання: ЖЄЛ, що відображає потенційні можливості апарату зовнішнього дихання з (53,52±2,01)% до (67,83±2,04)%, р<0,001 та МВЛ з (35,07±4,44)% до (63,28±3,51)%, р<0,001, що достовірно (р<0,02, р<0,05 відповідно) відрізнялись від цих показників у дітей першої клінічної групи. Збільшення резервів дихання сприяло росту числа випадків ВН0 до 10,92% у дітей після курсу синглетно-кисневої терапії. Частота ВН3 зменшилась в 4,7 рази (з 63,69 до 13,51%) за рахунок переходу у ВН2 і ВН1. Частота ВН1 зросла у 5,3 рази (від 8,63 до 45,84%).

В першій групі нормалізації ВН не наступило. Тяжкі порушення ВН3 зменшились тільки в 1,9 рази (з 62,54 до 32,37)% за рахунок переходу у ВН2 (з 33,20 до 47,04 %). Частота випадків ВН1 зросла у 4,8 рази (з 4,26 до 20,59 %).

Добовий приріст ПШ за даними ПФМ після проведеного лікування наростав швидше і більше у дітей другої групи: з (220,84±16,72) л/ хв. до (340,13±11,10) л/ хв. (р<0,001), що зумовило досягнення норми у 97 % проти 77 % випадків (р<0,02) в першій групі. У цих дітей ПШ зросла лише з (227,53±13,92) л/ хв. до (290,14±10,11) л/ хв. (р<0,001). СДБХ у дітей другої групи була більша - (97,83±12,14)%, ніж в першій (60,54±13,61)%, р<0,02, однак коливання добової бронхопрохідності залишались значними. Хоча у дітей другої групи вони були менші: (16,45±5,38)% проти (29,77±3,32)%, р<0,05. Враховуючи критерії “криза-плану” (СДБХ, КДБХ), контролювати перебіг бронхіальної астми вдалось у 39 % дітей другої групи проти 11 % випадків у дітей першої групи. В зоні уваги залишалось більшість дітей як другої (56 %) так і першої клінічних груп (82 %). В окремих випадках діти належали до “червоної зони-тривоги”: в першій групі - у 5 %, у 7 % в другій групі.

Зростання, а у частини дітей відновлення прохідності респіраторного тракту та позитивна динаміка резервів дихання зумовили зменшення гіпертензії в системі легеневої артерії, яке було відмічено в обох групах. В процесі синглетно-кисневої терапії рівень тиску в малому колі кровообігу прийшов до норми у більшої кількості дітей (64,29%) у порівнянні з першою групою (35,71%), р<0,001.

Наведені результати лікування дітей другої групи свідчать про відновлення активності карбоангідрази до (1,35±0,11) од. Кребса, р<0,001. У дітей першої групи активність фермента залишалась високою (2,20±0,13) од. Кребса, р>0,05. Ліквідація гіпоксії сприяє нормалізації метаболічних процесів, зменшенню ацидозу, що зумовило нормалізацію активності каталази у дітей обох груп: (13,33±1,02) мг Н2О2/1мл крові, р<0,001 та (9,95±1,29) мг Н2О2/1мл крові (р<0,05 ) відповідно у дітей другої і першої груп. Ознакою відновлення антиоксидантного захисту також є ріст актив-ності церулоплазміну до кінця курсу синглетно-кисневої терапії до (47,82±2,55) у.о., р<0,001. У дітей першої групи відновлення не наступило (35,59±2,30) у.о., р>0,05. Насиченя залізом трансферину сироватки крові нормалізувалось у дітей другої групи (0,19±0,05) у.о. на відміну від дітей першої групи (0,38±0,02) у.о., р<0,001. Аналогічні зміни відбулись серед показників ПОЛ. Загальний рівень пе-ре-кисних сполук знизився у дітей після синглетно-кисневої терапії до ((22,51±1,77)102) імп./с, р<0,001. Це пояснюється зниженням кількості гідро-перекисів, які є їх складовою частиною: нормалізація у дітей другої групи (37,94±2,85) у.о., р<0,001 і зниження у дітей першої групи до (51,25±2,37) у.о., р<0,01. Найбільш показовим критерієм ефективності синглетно-кисневої терапії є ріст і нор------------ма-лізація показника антиоксидантного захисту у дітей другої групи - ((45,17±2,07)102) імп./с (р<0,001), проти ((29,08±1,50) 102) імп./ с у дітей першої групи (р<0,001).

Зменшення дисбалансу в оксидантно-антиоксидантній системі привело до більших позитивних змін цитокінового профілю у дітей другої групи, ніж у дітей першої групи. У всіх дітей суттєво зменшився вміст ІL-1?: нормалізація наступила тільки у дітей після синглетно-кисневої терапії - (26,16±2,88) пг/ мл, р<0,001. У дітей першої групи мало місце тільки зниження до (81,79±3,98) пг/мл, р<0,001. У всіх дітей не наступило нормалізації рівня ІL-4, однак в другій групі тенденція до його зниження більше виражена, р<0,02 (в першій групі до (12,18±1,56) пг/мл, в другій – до (8,15±1,00) пг/мл). Підвищення реактивності організму в процесі лікування відображає тенденція до росту рівня ІFN-? у всіх дітей другої групи - до (133,27±5,25) пг/ мл, р<0,001, яка суттєво перевищує результат у дітей першої групи – (105,84±8,02) пг/мл, (р<0,02).

Найважливішим критерієм оцінки ефективності двох схем лікування було вивчення катамнезу через два місяці після виписки із стаціонару. Діти обох груп після стаціонарного лікування продовжували отримувати базову терапію відповідно до ступеня тяжкості захворювання. Серед дітей першої клінічної групи, що пройшли повторний курс обстеження дев’ять мали середню ступінь тяжкості, шість – тяжку ступінь бронхіальної астми. Серед дітей другої клінічної групи було 12 хворих із середньо-тяжкою і три із тяжкою ступінню захворювання. Тільки у двох дітей цієї групи були приступи задухи (в першій групі – у п’яти). Важливо зауважити, що батьки вказують на легший перебіг приступів та швидшу їх ліквідацію. В жодної дитини не змінювали схеми базової терапії (в першій групі - у трьох збільшили дозу іКС). 10 з 15 дітей другої клінічної групи значно розширили свій руховий режим (в першій групі – п’ять).

При аналізі показників ФЗД відмічено збереження бронхіальної прохідності на всіх її рівнях у дев’яти (60%) дітей другої групи. Нормалізація резервів дихання виявлена 12 дітей (80%). У дітей першої групи збереження бронхіальної прохідності спостерігалось тільки у чотирьох дітей (26,67%). У них ріст резервів дихання виявився в меншій мірі, р<0,001. Відповідно у дітей дру-гої клінічної групи частота ВН0 через два місяці зросла з 10,92 до 80% випадків за рахунок ліквідації тяжких випадків ВН2 та ВН3. У дітей першої групи найбільше зросла частота випадків ВН1 з 20,59 до 53,33% в порівнянні із даними після безпосереднього курсу лікування. Також були відсутні випадки ВН3.

Аналогічний ефект синглетно-кисневої терапії прослідковується і в системі антиоксидантного захисту, який потягом двох місяців зберігав свою активність. Як рівень металоферментів, так і активність процесів ПОЛ достовірно не відрізнялись від значень після безпосереднього курсу у дітей другої групи. У дітей першої групи лише активність трансферину знизилась до (0,30±0,002) у.о., р<0,02. Відмічено подальший ріст показника загального рівня перекисних сполук до ((40,64±3,12)102) імп./ с (р<0,05). Однак, як компенсаторна відповідь на активізацію ПОЛ, зберігалась висока активність каталази (9,22±0,53) мг Н2О2/1 мл крові, р<0,05) та зростання показника SFe2+, що відповідає за антиоксидантний захист ((33,24±1,69) х102, імп./с, р>0,05).

Отже, отримані при повторному обстеженні віддалені результати свідчать про здатність синглетно-кисневої терапії в комплексі із базовим лікуванням забезпечувати позитивний стабілізуючий ефект у віддалений період у більшої кількості дітей, що проявляється у ліквідації приступів задухи протягом двох місяців, а якщо вони є, то зменшує їх тяжкість, а також сприяє розширенню рухового режиму у цих дітей. Запропонована схема дозволяє уникнути збільшення доз іКС, на відміну від застосування виключно традиційної методики лікування. Синглетно-киснева терапія сприяє більшому зростанню резервів дихання та нормалізації прохідності бронхіального дерева в період ремісії, що зумовлене збереженою рівновагою оксидантно-антиоксидантного балансу, який нормалізувався після безпосереднього курсу лікуваня. Позитивні віддалені результати лікування за допомогою синглетно-кисневої терапії є п’ятою групою критеріїв ефективності комплексної схеми лікування.

ВИСНОВКИ

У дисертації представлено патогенетичне обґрунтування і нове вирішення сучасної наукової задачі підвищення ефективності комплексного лікування хворих з бронхіальною астмою, яке базується на використанні синглетно-кисневої терапії, що передбачає медичну і соціальну реабілітацію дітей.

1. Доказано, що використання синглетно-кисневої терапії в приступному періоді бронхіальної астми у дітей у поєднанні із традиційним лікуванням підвищує клінічний ефект за рахунок зменшення частоти і тяжкості приступів задухи на 3-4 день від початку лікування.

2. Доведено, що під впливом синглетно-кисневої терапії відновлення активності металоферментів, рівня гідроперекисів та показника антиоксидантного захисту відбувається достовірно швидше ніж після традиційного лікування.

3. Використання синглетно-кисневої терапії в комплексному лікуванні бронхіальної астми у дітей супроводжується нормалізацією рівня прозапального інтерлейкіну IL-1?, зменшенням рівня IL-4 в 2,5 рази та підвищенням рівня IFN- в 2,2 рази.

4. Встановлено, під впливом синглетно-кисневої терапії відновлення функції системи зовнішнього дихання наступає у 30% випадків за рахунок нормалізації бронхіальної прохідності у 63,41% випадків, росту резервів дихання у 41,10% випадків та нормалізації тиску в легеневій артерії у 64,29%.

5. Катамнестичні дослідження показали, що застосування синглетно-кисневої терапії в комплексному лікуванні бронхіальної астми визначає стійку клінічну ремісію захворювання у більшості дітей із середньотяжким та тяжким перебігом захворювання.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Закладам практичної охорони здоров’я пропонується новий метод лікування –синглетно-кисневої терапії - неінвазивний, немедикаментозний, простий у використанні, без побічної дії та ускладнень, що рекомендується застосовувати в комплексі із традиційним лікуванням дітям, хворим на бронхіальну астму в приступному періоді незалежно від ступеня тяжкості захворювання.

Оптимальним курсом лікування є 10-12 процедур. Перед кожною процедурою проводиться активація води (100 мл на одну дитину) від апарату “Valkion” (фірми “Polyvalk”, Швеція) за допомогою адаптера. Надалі пацієнт випиває 100 мл активованої води, під’єднує до штуцера апарату інгаляційну маску і через ніс вдихає активоване повітря протягом 10 хв. Процедури проводяться двічі на день з інтервалом в чотири години.

Синглетно-кисневу терапію рекомендується застосовувати і в період ремісії для профілактики загострення захворювання за описаною схемою. Згідно катамнестичних досліджень інтервал між курсами лікування може бути не менше двох місяців.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Вплив валкіон-терапії на функцію кардіо-респіраторної системи в приступному періоді бронхіальної астми у дітей // Перинатологія та педіатрія.- 2002.- №4.- с.40-42. (співавт. Цимбаліста О.Л.). Огляд літератури, клініко-лабораторне обстеження пацієнтів, аналіз результатів дослідження, статистична обробка отриманих результатів.

2. Вплив валкіон-терапії на оксидантно-антиоксидантну рівновагу у дітей, хворих на бронхіальну астму // Галицький лікарський вісник.-2002.-№1.-с.20-22. (співавт. Цимбаліста О.Л., Клименко А.О.). Огляд літератури, клініко-лабораторне обстеження пацієнтів, аналіз результатів дослідження, статистична обробка отриманих результатів.

3. Стан цитокінового профілю у дітей в приступному періоді бронхіальної астми в процесі валкіон-терапії // Науковий вісник Ужгородського університету.-2003.-№ 19.-с.169-171. (співавт. Цимбаліста О.Л., Балан У.В.). Огляд літератури, клініко-лабораторне обстеження пацієнтів, аналіз результатів дослідження, статистична обробка отриманих результатів.

4. Клініко-епідеміологічні особливості перебігу бронхіальної астми у дітей ІваноФранківської області // Галицький лікарський вісник.-2003.-№1.-с.19-21. Огляд літератури, клініко-лабораторне обстеження пацієнтів, аналіз результатів дослідження, статистична обробка отриманих результатів.

5. Деклараційний патент № 63222 Україна, МПК 7А61К9/00. Спосіб лікування бронхіальної астми у дітей.-№2003031945; заявлено 04.03.2003; опубліковано 15.01.2004, Бюлетень №1. (співавт. Цимбаліста О.Л.). Огляд літератури, пошук прототипів, збір і аналіз матеріалу.

6. Вплив валкіон-терапії на функцію серцево-судинної системи в приступному періоді бронхіальної астми у дітей // Вестник физиотерапии и курортологии.-2002.-№1.-с.31. (співавт. Цимбаліста О.Л., Вовк З.В.). Клініко-лабораторне обстеження пацієнтів, статистична обробка отриманих результатів, формулювання результатів дослідження.

7. Влияние валкион-терапии на бронхиальную проходимость у детей с бронхиальной астмой // Астма.-2001.-Т.2, №1.-с.184-185. (співавт. Цимбаліста О.Л., Пастух О.В.). Клініко-лабораторне обстеження пацієнтів, статистична обробка отриманих результатів, формулювання результатів дослідження.

8. Вплив синглетно-кисневої терапії на функцію системи зовнішнього дихання у дітей з бронхіальною астмою // Зб. Тез Міжнародної наукової конференції студентів і молодих вчених “Актуальні проблеми клінічної і теоретичної медицини”.- 2001.- с.120-121. Клініко-лабораторне обстеження пацієнтів, статистична обробка отриманих результатів, формулювання результатів дослідження.

9. Стан оксидантно-антиоксидантної рівноваги у дітей з бронхіальною астмою в процесі валкіон-терапії // Вестник физиотерапии и курортологии. –2003.-№2-С.66. (співавт. Цимбаліста О.Л., Клименко А.О.). Клініко-лабораторне обстеження пацієнтів, статистична обробка отриманих результатів, формулювання результатів дослідження.

10. Влияние валкион-терапии на систему цитокинов у детей в приступном периоде бронхиальной астмы // International J. on Immunorehabilitation.-2002.–Vol. 4, №2.-с.265. (співавт. Цимбаліста О.Л., Балан У.В., Нейко Є.М.). Клініко-лабораторне обстеження пацієнтів, статистична обробка отриманих результатів, формулювання результатів дослідження.

11. Валкіон-терапія як чинник збереження антиоксидантного захисту у дітей, хворих на бронхіальну астму // Зб. Тез 58 науково-практичної конференції студентів і молодих вчених Національного медичного університету ім О.О. Богомольця “Актуальні проблеми сучасної медицини”.-2003.-с.103. (співавт. Вірстюк Л.М.). Клініко-лабораторне обстеження пацієнтів, статистична обробка отриманих результатів, формулювання результатів дослідження.

12. Особенности метаболических нарушений у детей в приступном периоде бронхиальной астмы // Астма. – 3003- Т.4, № 1.-с.89. (співавт. Цимбаліста О.Л., Костырко Н.И.). Клініко-лабораторне обстеження пацієнтів, статистична обробка отриманих результатів, формулювання результатів дослідження.

АНОТАЦІЯ

Березна Т.Г. Імунологічно-метаболічні порушення при бронхіальній астмі у дітей та немедикаментозні методи їх корекції.-Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.10.-педіатрія. Інститут педіатрії, акушерства та гінекології