ІНСТИТУТ ОРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ

ЧУЙКО Олексій Леонідович

УДК 547.241 + 542.913

СИНТЕЗ І ВЛАСТИВОСТІ ФУНКЦІОНАЛЬНО ЗАМІЩЕНИХ ГЕМІНАЛЬНИХ БІСФОСФОНОВИХ КИСЛОТ

02.00.03 - органічна хімія

А в т о р е ф е р а т

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Київ - 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у відділі хімії біологічно активних сполук Інституту органічної хімії НАН України.

Науковий керівник: академік НАН України, доктор хімічних наук, професор

ЛОЗИНСЬКИЙ Мирон Онуфрійович

завідувач відділу хімії біологічно активних речовин,

директор Інституту органічної хімії НАН України, м. Киів

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор

ПІНЧУК Олександр Миколайо-вич

Інститут органічної хімії НАН України, м. Київ,

завідувач відділу хімії фосфорорганічних сполук

кандидат хімічних наук,

СМОЛІЙ Олег Борисович,

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України,

м. Київ, старший науковий співробітник

Провідна установа: Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського НАН України, м. Одеса, відділ молекуляр-ної структури.

Захист дисертації відбудеться “17 лютого 2005 р. о 1400 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д26.217.01 в Інституті органічної хімії НАН Укра-їни за адресою 02094, м. Киів-94, вул. Мурманська, 5, факс. (044)573-26-43.

З дисертацією можна ознайомитися в науковій бібліотеці Інституту органічної хімії НАН України.

Автореферат розісланий “_6_”_січня_ 2005 р.

В.о. вченого секретаря спеціалізованої

вченої ради доктор хімічних наук Пашинник В.Ю.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Хімія бісфосфонових кислот - порівняно новий напрямок у органічній хімії, що інтенсивно розвивається. Щороку з'являються десятки робіт, синтезуються сотні бісфосфонатів. Кількість робіт з дослідження їхніх біологічних властивостей проілюстро-вано на рисунку 1.

Рис. 1. Кількість посилань за ро-ками на медичні дослід-жен-ня біс-фосфонатів, що пред-ставлені у елек-тронній базі даних Національ-ної медичної бібліотеки США.

Інтерес до цих сполук пов'язаний, у першу чергу, з інтенсивним пошу-ком серед них нових лікарських препаратів. Зараз на ринку присутні лікарські препарати на основі 9 бісфосфонатів, що застосовуються для лікування осте-о-порозу і порушень обміну кальцію, а клодронат натрію також при раку кісток. У промисловості бісфосфонати використовують як екстрагенти, пом?як--шувачі води, антипіретики тощо. Оригінальні роботи, прове-дені спіль-но Інститутом органічної хімії та Інститутом біохімії ім. О.В.Палладіна НАНУ дозво-лили запропону-вати розроблений на основі метилен-бісфос-фо-но-вої кислоти проти-пухлинний препарат “Мебіфон” для лікування раку молочної залози.

Особлива увага приділяється розробці методів синтезу похідних біс-фос-фонатів з різними гетероциклічними і функціональними групами, особливо аміно- і меркапто-група-ми, серед яких виявлені такі, що проявляють значну біологічну активність. Значний потенціал для синтезу таких сполук мають амінобісфосфонати.

Об’єкт дослідження - гемінальні амінобісфосфонові кислоти.

Предмет дослідження - реакційна здатність гемінальних бісфосфонатів у різних умовах, їх синтетичні можливості.

Методи дослідження - експериментальні методи органічної хімії: син-тез, фізико-хімічний аналіз із залученням УФ, ЯМР - спектроскопії, потенціо-метрич-ного титрування та елементного аналізу.

Мета і завдання дослідження. Дослідити реакційну здатність амінобіс-фосфонатів у органічних розчинниках; вивчити можливість та шляхи синтезу нових типів похідних бісфосфонових кислот з фармакофорними групами і син-тезувати ці сполуки; визначити властивості отриманих сполук і можли-вості їхнього практичного застосування як потенцій-них біологічно активних сполук.

Зв?зок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалась у рамках наукових тем відділу хімії біологічно активних речовин Інституту органічної хімії НАН України (№№ держреєстрації 01.91.0007490, 0195004923 та 0199U000577).

Наукова новизна одержаних результатів. Знайдено умови реакцій по аміногрупі амінобісфосфонових кислот у органічних розчинниках. Розроблено методи синтезу (ізо)(тіо)уреїдо-, гуанідино-, амінопіримідино- й амінотіазо-лій-заміщених бісфосфонатів, а також їх аміноестерів та діамінопохідних метиленбісфосфонату. Вивчено ряд властивостей отриманих сполук. Показа-но, що ступінь іонізації бісфосфонової групи може впливати на напрямок реакцій бісфосфонатів, а також на співвідношення син-анти ізомерів (ізо)тіо-уреїдобісфосфонатів у розчині. Серед синтезованих сполук знайдені такі, що виявляють значну біологічну дію як регулятори росту рослин, інгібітори ферментів та антидоти.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено препара-тивно зручні методи синтезу раніше невідомих (ізо)(тіо)уреїдо-, гуанідино- та гетерил-заміщених гемінальних бісфосфонових кислот, які є перспектив-ними для подальших хімічних перетворень та біологічних досліджень.

Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи були представлені на XVII, XVIII та ХІХ Українських конференціях з органічної хімії (Харків, 1995; Дніпропетровськ, 1998; Львів, 2001); XIII, XIV та XV міжнародних конференціях з хімії фосфору (Єрусалим, Ізраїль, 1995); (Цинци-наті, США, 1998); (Осака, Японія, 2001).

Публікації. Матеріали дисертаційної роботи опубліковані у 15 статтях, авторському свідоцтві СРСР та тезах 6 доповідей.

Структура і обсяг роботи. Дисертація викладена на 116 сторінках і складається з вступу, п?яти розділів, висновків, списку посилань, що містить 192 найменування і додатку. У роботі є 12 таблиць і 15 рисунків.

У першому розділі узагальнено та систематизовано літературні дані з методів синтезу та властивостей похідних бісфосфонатів (163 посилання). Обговорюються їх хімічні, фізичні і медико-біологічні властивості. У другому - п'ятому розділах розглянуто результати досліджень, виконаних автором.

Другий розділ присвячений методам синтезу (тіо)уреїдобісфосфонатів та викорис-танню їх у синтезі ізотіоуреїдопохідних. Обговорюються вплив складу реакційних сумішей на реакційну здатність амінобісфосфонатів, а також Рн-залежна ізомерія (ізо)тіо-уреїдо-бісфосфонатів.

Третій розділ присвячений тіазоліно- і тіазолійзаміщеним бісфос-фона-там. Обгово-рюється вплив замісників та умов на напрямок реакцій.

У четвертому розділі описані гуанідинопохідні бісфосфонатів і синтез з них амінопіримідинів.

У п?ятому розділі розглянуто взаємодію (аміно)бісфосфонатів з епокси-дами, конку-рен-цію двох напрямків приєднання епоксидів. Обговорю-ються кислотно-основні властивості синтезованих естерів бісфосфонатів та діаміно-біс-фос-фо-нових кислот і залежність їх ЯМР 31Р спектрів від ступеня іонізації фосфонових груп.

Особистий внесок здобувача. Літературний пошук, планування синте-зів, експери-ментальна частина, молекулярне моделювання, аналіз спект-раль-них даних і висновки щодо будови синтезова-них сполук виконані особисто здобувачем. Постановка задач та узагаль-нення результатів проведені з науко-вим керівником.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

1. (ТІО)УРЕЇДОПОХІДНІ БІСФОСФОНАТІВ.

На першому етапі дослідження було визначено оптимальні умови прове-дення реакцій амінобісфосфонових кислот з м’якими ацилюючими агентами та синтезовано тіоуре-їдо-похідні - вихідні речовини для синтезу інших заміще-них бісфосфонатів.

Оскільки, окрім наших робіт у літературі немає даних про взаємодію ізо(тіо)ціанатів з амінобісфосфоновими кислотами, перед нами постало завдан-ня визначення умов прове-дення цих реакцій.

Описані в літературі реакції по аміногрупі амінобісфосфонових кислот проводилися у воді в присутності лугу, необхідного для їх перетворення у тетра-солі й звільнення таким чином аміногрупи від внутрішньо-молекуляр-ного протонування. Однак, у цих умовах нам не вдалося синтезувати (тіо)уре-їдобісфосфонати та заміщені гуанідинобісфосфонати. Ми з’ясували, що реак-ції по аміногрупі амінобісфосфонатів зручно проводити в суміші метанолу з водою у присутності надлишку триетиламіну. Для визначення оптимальних умов проведення реакцій ми дослідили вплив складу водно-спиртової суміші, на ступінь депро-то-нування аміногрупи амінометилен-біс-фосфонової кислоти (АМБФ). Ступінь депротонування при цьому визнача-лася за значенням хімічного зсуву фосфо-но-вих груп. Отримані дані наведено на рисунку 2.

З наведених на графіку даних видно, що значна ступінь депротонування аміногрупи у присут-ності триетил-аміну спостерігається тільки у метиловому спирті. Ми також з’ясу-ва-ли, що у непротонодонорних розчинниках (ДМСО, ДМФА, ацетон, ацето-ніт-рил та ін.) аміно-гру-па амінометиленбісфосфонової кислоти помітно не депро-тонується. Але при розчиненні АМБФ у присутності надлишку триетиламіну у воді депротонується тільки біля 10 % аміногрупи. Таким чином, ми встановили, що триетиламін добре підхо-дить для депрото-нування цвіттер-іонної аміногрупи амінобісфосфонатів у полярних протоно-до-нор-них розчинниках для проведення реакцій по ній як по нуклеофілу. Надлишок триетиламіну забезпечує значну буферну ємність такої суміші.

Рис. 2 Залежність хімічного зсуву АМБФ у спектрах ЯМР 31Р від частки води у спирті у присутності 6 еквівалентів триетиламіну та від кількості лугу у водному розчині.

Вивчена нами рівновага три- - тетрааніон АМБФ прямим чином впливає на результати реакцій з її аміногрупою. Наприклад, при взаємодії АМБФ з сірковуглецем у воді в присутності надлишку основи у рівновазі з дитіокарбаматом, що утворюється, залиша-ється (згідно з даними ЯМР 31Р спектроскопії реакційних сумішей) 15_% АМБФ що не прореагувала, при цьому рівновага не може бути зміщена добавкою більшої кількості сірко-вуг-ле-цю, оскільки він не розчинний у реакційній суміші. При проведенні цієї реакції у сухому метанолі залишається до 15 % вихідної АМБФ у рівно-важній суміші. Однак, при додаванні до цієї суміші 30-40 % води рівновага практично повністю зсунута в бік утворення дитіокарбамату.

У повній відповідності з наведеними на рисунку даними найвищі вихо-ди реакцій ацилювання амінобісфосфонатів м’якими ацилюючими агентами (RNCS, RNHCS2R’, CS2) були отримані у середовищі метилового спирту з добавкою води. Додана до спирту вода зсуває рівновагу в напрямку утворення тетрааніону (а у випадку реакції з сірковуглецем також пентааніону), вочевидь, внаслідок зниження енергії диссоціації шляхом сольватації аніонів, що утворюються.

За розробленою методикою взаємодією амінобісфосфонатів 1 з ізо(тіо)-ціа-натами ми отримали ряд (тіо)уреїдопохідних 2. При цьому ми встановили, що здатність тет-ра(бісфос-фонат)аніону до взаємодії з ізо(тіо)ціанатами близь-ка до реакційної здатності аміногрупи, що приводить до конкуруючої з приєд-нанням по аміногрупі реакції приєднання по зв’язку РО_Н з утворенням відповідних змішаних фосфонат_карбамат ангідридів. При проведенні реакції при кімнат-ній температурі у водному метиловому спирті їх кількість незнач-на, най-імовірніше, завдяки зниженню активності тетра(бісфосфонат)аніону внас-лідок сольва-та-ції. Але при нагрі-ванні або у відсутності води у такі ангід-ри-ди перетворювалося до 30 % бісфосфонату, що визначалося появою у ЯМР 31Р спектрі характерних для монозаміщенної бісфосфонової групи мультиплетів.

1а-в 2а-р

n = 0, X = H (1а); n = 2, X = OH (1б); n = 3, X = OH (1в).

n = 0, X = H, Y = S, R = Me, Et, H2C=CH-CH2, Ph, п-O2N-C6H4, трет-Bu, адамантил, циклогексил (2а-з). Y = O, R = Ph (2і). n = 2, X = OH, Y = S, R = Ph, п-Cl-C6H4,

п-Br-C6H4, п-O2N-C6H4, п-CH3-C6H4, o-CH3-C6H4, H2C=CH-CH2 (2ї-о).

n = 2, X = OH, Y = O, R = Ph (2п). n = 3, X = OH, Y = S, R = Ph (2р).

Висока основність тетра(бісфосфонат)аніону також приво-дить до появи у реакційних сумішах значних кількостей аніонів розчинника та їх конку-рую-чої взаємодії з ізо(тіо)ціанатами. У результаті цих побічних реакцій у суміші залишається помітна кількість вихідного амінобісфосфонату, що поставило проблему розроб-ки методів очистки продуктів.

Для очистки продуктів і їх відділення від вихідних амінобісфосфона-тів використо-ву-вали розчинність уреїдобісфофсонатів або їх солей з амінами у органічних розчинниках. У той час як вихідні амінобісфосфонати в жодному органічному розчиннику практично нерозчинні, тіоуреїдобісфос-фо-но-ві кис-лоти добре розчинні у воді, спиртах, оцтовій кисло-ті, помірно у ацетоні, етилацетаті або суміші спирту з діетиловим етером. Ми переводили отримані солі продуктів у кислоти пропусканням їх водних розчинів через колонку, запов-нену іонообмінною смолою КУ-2-8 у Н+ формі. Після випарю-вання елюату чисту кислоту екстрагували сумішшю спирту з етером, після чого вона виділялася у вигляді солі.

Хроматографічна очистка тіоуреїдооксипропіліденбісфосфонатів прово-ди-лася на колон-ці, заповненій КУ-2-8(Н+).

Також ми спробували провес-ти реакцію ізотіоціанатів з стерично утрудненими 1-аміноетиліден-1,1_біс-фосфо-новою (АЕБФ) та 1_амінобензилі-ден-1,1_бісфосфоновою (АББФ) кисло-тами.

Однак, отримати цільові продукти з цих кислот не вдалося. Як ми з’ясували за допомогою спектроскопії ЯМР 31Р, АББФ не вступала у реакцію з ізотіоціанатами ні при яких умовах, а у випадку АЕБФ у метанолі утворю-валося лише приблизно 15 % тіоуреїдо-бісфосфонату.

Було встановлено, що замість ізотіоціанатів у синтезах тіоуреїдобісфос-фона-тів 2 можна використовувати монозаміщені дитіокарбамінові эстери 3, які реагують у більш жорстких умовах.

3 1а,б 2с-ц

n = 0, X = H, R = CH2Ph; (CH2)2Ph; CH2-фурил; 3-піридил-CH2; 4-антипірил;

п-Me2N-C6H4 (2с-ц). n = 2, X = OH, п-Me2N-C6H4 (2ч).

Аналогічно перебігає і реакція аминогідроксипропіліденбісфосфонової кисло-ти (АОПБФ) з тетраметилтіурамдисульфідом.

АОПБФ

(Тіо)уреїдобісфосфонати 2 майже кількісно виділяються з водно-мета-нольних реак-цій-них сумішей у вигляді динатрієвих солей при додаванні до цих сумішей метанольного розчину ацетату натрію й оцтової кислоти. Для деяких із синтезованих тіоуреїдо-бісфос-фонатів були виділені з реакційних сумішей або синтезовані з вільних кислот солі з триетиламіном або анілінами. Ці солі добре криста-лізу-ються, що дозволило очистити їх перекристалізацією, у той час як натрієві солі очистити перекристалізацією не вдається. На відміну від натрієвих солей, солі з органічними аміна-ми, як правило, розчинні у ДМСО або ДМФА й, інколи, у спиртах, тому вони зручніші для використання у подальших хімічних перетвореннях. У деяких випадках з солей з амінами синтезували ди- й тринатрієві солі.

Нами вперше було синтезовано незаміщену тіоуреїдометиленбісфосфо-нову кислоту 4, яка була виділена у вигляді триетиламонієвої солі.

2е | 4 83 % | АМБФ 17 % | Одержані тіоуреїдопохідні були використані нами для синтезу раніше невідомих тіазолійбісфосфонатів і ізотіоуреїдобісфосфонових кислот.

Ми встановили, що солі синтезованих нами тіоуреїдобісфосфонатів легко алкілу-ються алкілгалогенідами (хлористим бензилом, йодистим мети-лом, йодистим етилом, 2_бромоетил-аміном або 2-йодоетанолом) з утворенням 2_алкіл-тіуронієвих солей, однак, стабільними в умовах реакції виявилися й були виділені тільки S-Me заміщені ізотіоуреїди 5. З кислот 5а й 5б було отри-мано натрієві солі.

5а R = H, Me, Cl, Br, NO2 (5б-е).

Ймовірно, фосфонові групи цих сполук внутрішньомолекулярно ката-лі-зу-ють гідро-ліз ізотіоуреїдогруп. Внаслідок легкого гідролізу синтезованих тіоуреїдів нам не вдалося використати їх для синтезу гуанідинозаміщених бісфосфонових кислот, окрім випадку гуанідинопохідної 6.

5а 6

В лужному водному середовищі синтезовані ізотіоуреїдобісфосфонати гід-ро-лізу-ються легко й однозначно, що дозволило разробити новий препара-тив-ний метод синтезу уреїдобісфосфонатів 2 (Х = О), наприклад:

5б 2п

Нами було встановлено, що для (ізо)тіоуреїдобісфосфонатів характерна ізомерія, що приводить до появи у їх ЯМР спектрах двох наборів сигналів. Положення й співвідношення інтенсивностей сигналів ізомерів змінюється у залежності від рН середо-вища (рис. 3). У літературі даних про аналогічну зміну співвідношення ізомерів у залеж-ності від рН розчину нам знайти не вдалося.

Таким чином, можна зробити висновок про стабілізацію одного з ізомерів за раху-нок водневого зв?язку, сила якого змінюється при зміні ступеня дисоціації біс-фосфонової групи, що й приводить до залежності співвідно-шення ізомерів від рН розчину.

Рис. 3. ЯМР 31Р спектри водних розчинів ди- та тринатрієвої солей фенілтіоуреїдометиленбісфосфонової кислоти 2г.

Взємодією АМБФ з сірковуглецем нами були синтезовані естери дитіо-карб-аміно-метиленбісфосфонової кислоти 7а-в.

7а,б 7в

R = Et (7а,в); Me (7б).

Усі спроби одержати з них тіосечовини або тіосемикарбазиди виявилися невдалими, спостерігався розклад до вихідної АМБФ.

R = NH2, Me, PhCH2, Ph; R’ = Me, Et.

Також повний розклад до АМБФ замість очікуваного утворення тіазо-лій-похідних спостерігався при взаємодії солей дитіокарбаміно-біс-фосфонатів з галогенкетонами.

2. тіазолійзаміщені ПОХІДНІ БІСФОСФОНАТІВ.

Ми встановили, що при введенні у реакцію 3- або 4’-арилтіоуреї-до__гі-д-рок-си-пропіліден_,1_бісфосфонатів 2ї-о,р (у вигляді солей або безпо-середньо реакцій-них сумішей після їх синтезу) циклізація одно-значно протікає у напрямку найменш стерич-но утрудненого атома азоту з утворенням тіазолійбісфосфонатів 8.

2ї-о,р 8

n = 1, 2. Ar = Ph, п-Cl-C6H4, п-Br-C6H4, п-O2N-C6H4, п-H3C-C6H4, п-(H3C)2N-C6H4,

o-H3C-C6H4,. R = H, CO2Et, COCH3, R’ = H, CH3, CO2H, CH2CO2CH3, Ph, п-Cl-C6H4,

п-CH3-C6H4, п-CH3O-C6H4, п2N6H4, м2N-C6H4, 2,4-Cl2C6H3, 3,4-(OH)2C6H3,

-нафтил, 3,5-(трет-Bu)2-4-OH-C6H2.

Аналогічно, реакція з галогенкетонами проходить однозначно у випадку незамі-ще-ного 4 або заміщених первинними алкілами 1тіоуреїдо)мети-лен_,1_біс-фосфонатів 2а-в, с-ф. В цьому випадку менш стерично утруд-неним є віддалений від бісфосфо-но-вої групи атом азоту, по якому й відбувається циклізація. Реакції завершуються за 10-30 хвилин при кип'ятінні у водному метанолі.

4 9

R = H, CH3, CO2CH3. R’ = CH3, Et, CO2H, CH2CO2CH3, Ph, п-Cl-C6H4,

п-CH3-C6H4, 3,4-(OH)2C6H3, 2,4-Cl2C6H3, -нафтил. .

2а-2в, с-ф 10

R = H, CH3, CH2=CH, Ph, CH2Ph, Фурил-2. R’ = H, CO2Et, CON(CH3)2, COCH3,

R” = CH3, CH2CO2Et, Ph, п-Cl-C6H4, п-CH3-C6H4, п-CH3O-C6H4, п2N6H4, п6H4,

м2N-C6H4, 2,4-Cl2C6H3, 3,4-(OH)2C6H3, -нафтил, 3,5-(трет-Bu)2-4-OH-C6H2.

З ряду тіазолійбісфосфонатів були отримані натрієві солі й солі з морфоліном.

8 11

n = 0, 1, 2. Ar = Ph, п-Cl-C6H4, п-Br-C6H4, п-O2N-C6H4.

R = CH3, Ph, 3,5-(трет-Bu)2-4-OH-C6H2.

За допомогою потенціометричного титрування нами були знайдені рКа деяких з отриманих кислот і визначено порядок їх дисоціації.

При використанні N3-фенілзаміщеної 1-тіоуреїдометиленбісфосфонової кислоти 2г у реакції з бромацетоном утворюються суміші обох можливих ізомерів. При вико-рис-танні 1_тіоуреїдометиленбісфосфонових кислот з стерич-но ще більш об'ємними трет-бу-тиль-ним, адаман-тиль-ним або циклогексиль-ним замісниками 2е-з спостерігається однозначна циклізація з залученням у тіазольний цикл атома азоту, зв?язаного з метиленбісфос-фоно-вою групою.

2е-з 12е-з

R = трет-Bu, адамантил, циклогексил (12е-з).

З арилбромкетонами ця реакція зупиняється на стадії утворення тіазолінів 13.

2е-з 13а-д

R = трет-Bu, Ar = Ph (а), п-Cl-C6H4 (б).

R = адамантил, Ar = Ph (в), п-Cl-C6H4 (г), п-H3C-C6H4 (д).

У ЯМР 31Р спектрах отримані тіазоліни проявляються характерними дубле-тами дублетів двох нерівноцінних фосфонових груп (рис. 4).

Рис. 4. ЯМР 31Р спектри гідрокситіазолінів 3а у ДМСО-D6 та 3г у

D2O у присутності Na2CO3.

При дослідженні реакції фенілтіоуреїдобісфосфонату 2г з галоген-кето-нами ми виявили складну залежність швидкостей реакцій циклізації у тіазоли від рН реакційного середовища (рис. 5). Склад реакційних сумішей нами було визначено за інтегральними інтенсивностями сигналів продуктів у ЯМР 31Р спектрах, а з отриманих даних розраховано швидкості реакцій утворення ізомерних тіазолів 14 й 15.

Рис. 5. Залежність констант швидкостей (k1, k2) реакцій утворення ізомерних тіазолів 14 й 15 від кількості лугу у реакційній суміші.

Отримані нами дані дозволяють припустити реалізацію у нашому випадку незвичного меха-нізму реакції внаслідок стабілізації водневим зв'язком одного з ізомерних тіазолінів: |

3. ГУАНІДиНО- та піримідиноПОХІДНІ БІСФОСФОНАТІВ.

Ми виявили, що S-алкілізотіосечовини реагують з амінобісфосфо-но-вими кислотами 1 у водних або метанольних розчинах у присутності необ-хідних для депротонування цвітер-іонної аміногрупи надлишку їдкого натру або триетиламіну відповідно.

1а-в 16а-д

n = 0, X = H, R = H, Ph, п-EtO-C6H4 (16а-в); X = OH, R = H, n = 2 (16г), 3 (16д).

Гуанідинобісфосфонати 16 були отримані у вигляді натрієвих солей різних ступенів заміщення, а також вільних кислот за схемою:

G = RHN-(RНN+=)C-NH-

n = 0, 2, 3. X = H, ОН. R = H, Ph, п-EtO-C6H4.

Було з?ясовано, що синтезовані нами гуанідинобісфосфонові кислоти 16а, г реагу-ють з ацетилацетоном як у воді у присутності їдкого натру, так і у водному спирті у присутності триетиламіну.

16а, г 17а, б

X = OH, n = 2 (а); n = 0, X = H (б).

4. Реакції БІСФОСФОНАТІВ З Епоксидами.

При взаимодії епоксидів з амінобісфосфонатами можливі два напрямки приєднання - по аміно або по фосфонових групах. Ми зґ?сували, що одно-час-но реалізуються обидва, але у залежності від умов реакції переважає один з них.

R2 = (C2H4)2O (18) R2 = (C2H4)2O; Et2 (19а, б)

Взаємодієо оксиетиліденбісфосфонової кислоти (ОЕБФ) з епоксидами були синтезовані її моно- та діестери:

R2 = RR’ = (C2H4)2O (22а, 23); R = R’ = Et (22б); R = C2H4OH, R = H (22в), R = Me (22г)

Використання аміноепоксидів дало можливість виділити отримані естери у чистому вигляді за допомогою іонобмінної хроматографії на іонобмінній смолі КУ-2-8(Н+):

Рис. 7. Криві виходу з іонобмінної колонки ОЕБФ й її морфолі-но-заміщеного естеру 22а при їх розділенні.

В ЯМР 31Р спектрах отриманих моноестерів спостерігалася цікава залеж-ність форми сигналів від рН розчину:

Рис. 8. ЯМР 31Р спектри реакційної суміші синтезу аміноестеру 22б при різних рН (2, 7, 9, записані з розв?язкою від протонів, та спектр чистого естеру 22б у воді у присутності Na2CO3 без розв?язки. А - вихідна ОЕБФ; B - домішка диестеру; C, D - сигнали двох фосфонових груп аміноестеру (22б).

У спектрах ЯМР 31Р мультиплети моноестерів розташовані симетрично з двох сторін від сигналу ОЕБФ, а відстань між ними залежить від рН розчину:

Рис. 9. Різниця хімічних зсувів сигна-лів фосфонових груп хлороестеру 21 від кіль-кості основи у розчині (вста-новлювалась додаванням до розчину розрахованих кіль-костей NaOH або HCl, 0 екв. - 10 %-на HCl.

Результати квантовохімічних розрахунків дають можливість припус-ти-ти, що при іонізації отриманих несиметричних естерів ОЕБФ внаслідок різного ступеня іонізації фосфонових груп відбувається симетричний пере-роз-поділ електронної густини вздовж Р-С-Р зв’язків, що викликає зміну геометрії молекули, яка й приводить до симетричного зсуву у протилежних напрямках сигналів резонансу двох атомів фосфору у спектрах ЯМР 31Р.

ВИСНОВКИ

1. Досліджена залежність присутності у розчині іонних форм АМБФ від складу суміші у органічних розчинниках і визначено оптимальні умови проведення реакцій амінобіс-фос-фонатів з м?якими ацилюючими агентами. Проведено ацилювання амінобісфос-фо-на-тів ізо(тіо)ціанатами, дитіокарб-амі-новими естерами та тетраметилтіурам-дисульфі-дом.

2. Досліджено взаємодію синтезованих тіоуреїдобісфосфонатів з галоїдалкі-лами. Встанов-лено, що ізотіоуреїди, які утворюються у результаті цієї взаємодії, набагато більше схильні до гідролізу ніж ізотіоуреїди, що не мають бісфосфонових груп. Запро-поновано метод синтезу уреїдобіс-фос-фонатів гідролізом ізотіоуреїдо-бісфос-фонатів.

3. Встановлено, що у реакції з амінами бісфосфонатзаміщені аміноетил-ізо-тіуронієві солі ведуть себе аномально. Найбільш слабким у них виявля-ється не C-S зв?язок, як у випадку описаних у літературі ізотіоуреїдів, а най-ближ-чий до бісфосфонової групи зв?язок C-N. Зроблено висновок, що ця аномалія, як і загальна висока схильність ізотіо-уре-їдо-бісфосфонатів до гідролізу, пояснюється внутрішньо-молекулярними взаємодіями.

4. Методом спектроскопії ЯМР виявлена й досліджена залежна від рН розчину E-Z ізомерія (ізо)тіоуреїдобісфосфонатів, що нехарактерно для (ізо)тіо-сечо-вин. Ця залежність є результатом стабілізації одного з двох можливих ізомерів внутрішньомолекулярним водневим зв?язком, сила якого зале-жить від ступеня іоніза-ції бісфос-фонової групи. Такий висновок підтверд-жений квантово-механічними розра-хун-ками.

5. Знайдено, що при взаємодії синтезованих тіоуреїдобісфосфонатів з галоген-кетонами з високими виходами утворюються тіазолійбісфос-фона-ти, якщо хоча б один заміс-ник біля атома азоту стерично неутруднений. У ви-пад-ку стерично утруднених тіоуреїдобісфосфонатів тіазоли утворюються при реакціях з бромацетоном, а з арил-галогенкетонами утворюються тіазоліни. При цьому виявлена складна залежність результа-тів взаємодії арилзаміщених тіоуреїдометиленбісфосфонатів з бромацетоном від кіль-кості лугу у реакційній суміші.

6. Взаємодію амінобісфосфронатів з ізотіосечовинами синтезо-вані гуанідино-бісфосфонати та піримідинобісфосфонати.

7. Досліджено взаємодію (аміно)бісфосфонатів з (аміно)епоксидами, розроб-лені методи синтезу (аміно)естерів бісфосфонатів та методи аміно-алкілу-вання АМБФ.

СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Чуйко А.Л., Филоненко Л.П., Борисевич А.Н., Лозинский М.О. Взаимодей-ствие амино-алкилиден-1,1-бисфосфоновых кислот с изо(тио)цианатами и тетра-метил-тиурам-ди-суль-фидом. // Журн. общ. химии. - 1991. - Т. 61. Вып. 11. - С. 2552-2557. (Здобувачем прове-дені експериментальні дослідження залеж-ності результатів реакції від умов її проведення, аналіз спектральних даних, доказ будови отриманих сполук).

2. Чуйко А.Л., Филоненко Л.П., Борисевич А.Н., Лозинский М.О. Синтез и свойства гидро-кси-амино-алкиловых эфиров оксиэтилиденбисфосфоновой кислоты. // Журн. общ. химии. _1993. - Т. 63. Вып. 9. - С. 1070-1074. (Здобувачем прове-дені експериментальні дослідження залежності результатів реакції від умов її проведення, хроматографічне розді-лен-ня продуктів, аналіз спектральних даних, доказ будови отриманих сполук).

3. Чуйко А.Л., Филоненко Л.П., Борисевич А.Н., Лозинский М.О. Синтез и свойства гетерилзамещенных алкилиден-1,1-бисфосфоновых кислот. I. Синтез и строение тиазолийзамещенных алкилиден-1,1-бисфосфоновых кислот. // Журн. общ. химии. _ . - Т. 65. Вып. 8. - С. 1332-1337. (Здобувачем вико-нана синтетична частина роботи, встановлено та доведено будову отриманих сполук, проведено їх потенціометричне титрування).

4. Чуйко А.Л., Филоненко Л.П., Борисевич А.Н., Лозинский М.О. Синтез и свойства гетерилзамещенных алкилиден-1,1-бисфосфоновых кислот. II . Ами-но-иминотаутомерия некоторых тиазолийзамещенных алкилиден-1,1-бисфос-фоновых кислот. // Журн. общ. химии. _1995. - Т. 65. Вып. 8. - С. 1338-1341. (Здобувачем проведено спектральне дослідження аміно-імінотаутомерії гете-рил-бісфосфонатів).

5. Лабынцева Р.Д., Ульяненко Т.В., Борисевич А.Н., Филоненко Л.П., Чуйко А.Л., Лозинский М.О., Костерин С.А. Сочетанное действие Pb2+ и комплек-со-нов двухвалентных металлов на супреципитацию и АТР-азную активность актомиозина миометрия. // Укр. биохим. журн.. - 1995. - Т. 67, № 6. - С. 46-53. (Здобувачем виконані синтези 6-ти з 11-ти комплек-сонів, що досліджувалися).

6. Гидраты натриевых солей гуанидино-(1-гидрокси)-алкилиден-1,1-бисфос-фо-новых кислот оказывающие ингибирующий эффект на активность 5’_нук-лео-тидазы. А.с. 1617 910 СРСР. МКІ C 07 F 9/38. Мирян Н.И., Борисевич А.Н., Лозинский М.О., Бобков Ю.Г., Чуйко А.Л., Сакс В.А., Преображенский А.Н., Шаров В.Г., Крыжановский С.А., Джалиашвили И.В., Каверина Н.В.: ИОХ НАН Украины, Всесоюз-ный кардиологический центр. Опубл. 20.08.96. (Здобувачем виконані синтези цільових та деяких з проміжних сполук).

7. Чуйко А.Л., Филоненко Л.П., Борисевич А.Н., Лозинский М.О. Синтез и свойства тиуро-нийзамещенных алкилиден-1,1-бисфосфоновых кислот. // Журн. общ. химии. - 1996. _ Т. 66. Вып. 9. - С. 1479-1483. (Здобувачем прове-дені експериментальні дослідження залеж-ності результатів реакції від умов її проведення, аналіз спектральних даних, доказ будови отриманих сполук).

8. Chuiko A.L., FilonenkoBorisevitch A.N., Lozinsky M.O. Synthesis of thiazolium substituted gem-bisphosphonates and investugation of some their pro-ties. // Phosphorus, Sulfur, and Silicon. - 1996. - Vol. . - P. 65. (Здобува-чем виконана синтетична частина роботи та аналіз спектральних даних).

9. Chuiko A.L., FilonenkoBorisevitch A.N., Lozinsky M.O. Aminohydroxy-propane esters ofacid. // Phosphorus, Sulfur, and Silicon. -1996. _ . _P. 66. (Здобувачем виконана синтетична частина роботи, аналіз спектральних даних та доказ будови отриманих сполук).

10. Kafarski P., Lejczak B., Guiseppe F., Chuiko A.L., Lozinsky M.O., Jasicka-Misiak I., Czekala K., Lipok J. Recent advances in the research on herbicidally active aminomethylene-nic acids. // Phosphorus, Sulfur, and Silicon. - 1999. - Vol. 144-146. - P. 621-624. (Здобувачем здійснені синтези сполук, що досліджувалися).

11. Lozinsky Miron, Chuiko A., Kafarski Pawel, Jasicka-Misiak I., Filonenko L., Borisevich A. Synthesis of thiazolium substituted gem-bisphosphonates and investigation of some their properties. // Phosphorus, Sulfur, and Silicon. - 1999. - Vol. 147. - P. 241. (Здобувачем здійснені синтези, встановлено та доведено будову отриманих сполук).

12. Chuiko A.L., Lozinsky M.O., Jasicka-Misiak I., Kafarski P. Herbicidal Deriva-tives of Aminoacid. Part IV. Hydroxyalkylidenebisphos-pho-nates, Imino-methyleneand Ureidomethylenebisphosphonates. // Journal of Plant Growth Regulation. - 1999. - Vol. 18. - P. 171-174. (Здобувачем виконані синтези сполук, що досліджува-лися).

13. Лозинский М.О., Шарыкина Н.И., Борисевич А.Н., Короткий Ю.В., Чуйко А.Л., Филоненко Л.П. Некоторые данные клинических исследований лекар-ствен-ных препаратов Мебифон, Адемол и Никорандил. // Материалы сообще-ний Научно-практического семинара “Поиск и разработка сердечно-сосудис-тых средств”. Алушта. 2001. С. 29-32. (Здобувачем синтезовано і підго-товано зразки сполук, що досліджува-лися).

14. Chuiko A.L., FilonenkoBorisevitch A.N., Lozinsky M.O. pH dependent Hantzsch cyclization of the thioureidobisphosphonates. // Phosphorus, Sulfur, and Silicon. _2002. _ 177. № 8-9. - P. 1949-1950. (Здобувачем прове-дені експе-ри-мен-тальні дослідження залежності результатів реакції від умов її проведення, виконані синтези та доказ будови отриманих сполук).

15. Чуйко О.Л., Філоненко Л.П., Борисевич А.М., Лозинський М.О. Методи синтезу гемінальних бісфосфонових кислот. // Укр. хім. журн., - 2002. - Т. 68, № 11. - С. 9-17. (Здобувачем виконані збір, систематизація та узагальнення літературних даних).

16. Чуйко О.Л., Філоненко Л.П., Бори-се-вич А.М., Лозинський М.О. Похiднi гемi-нальних бiсфосфонових кислот; Синтез та властивості ізотіу-роній-заміще-них алкіліден-1,1-біс-фос-фонових кислот. // Тези доповідей XVII Української конферен-ції з органічної хімії. Харків. 1995. С.78.

17. A.L.Chuiko, L.P.Philonenko, A.N.Borisevich, M.O.Lozinskiy. Aminohydroxy-pro-pane esters of hydroxyethylidenebisphosphonic acid. // Тези доповідей XIII міжна-родної конферен-ції з хімії фосфору. Єрусалим, Ізраїль. 1995. С. 98.

18. Чуйко О.Л., Філоненко Л.П., Борисевич А.М., Лозинський М.О. Похiднi гемi-нальних бiсфосфонових кислот; рН залежні гетероциклізація та ізомерія 1_iзо-тiу-ронiйметилен-1,1-бiсфосфонових кислот. // Тези доповідей XVIІI Української конференції з органічної хімії. Дніпропетровськ. 1998. С. 204.

19. M.O.Lozinsky, A.L.Chuiko, P.Kafarski, I.Jasicka-Misiak, L.P.Filonenko, A.N.Borise-vich. Synthesis of thiazolium substituted gem-Bisphosphonates and investigation of some their properties. // Тези доповідей XIV міжнародної конферен-ції з хімії фосфору. Цинцинаті, США, 1998. P148.

20. Чуйко О.Л., Філо-нен-ко Л.П., Борисевич А.М., Лозинський М.О. Похiднi гемi-наль-них бiсфосфонових кислот; Залежність напрямку циклізацї тіо-уре-їдобісфос-фонатів у тіазоли від рН реакційного середовища. // Тези доповідей ХІX Україн-ської конференції з органічної хімії. Львів. 2001. С. 435.

21. A.L.Chuiko, L.P.Philonenko, A.N.Borisevich and M.O.Lozinsky pH dependent hantzsch cyclization of the thioureidobisphosphonates. // Тези доповідей XV міжнародної конферен-ції з хімії фосфору. Осака, Японія, 2001. C. 149.

АННОТАЦІЯ

Чуйко О.Л. Синтез і властивості функціонально заміщених гемінальних бісфосфоно-вих кислот. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. Інститут органічної хімії Національ-ної Академії наук України, Київ, 2004.

Дисертація присвячена дослідженню реакційної здатності аміногруп аміно-бісфос-фоно-вих кислот та розробці на їх основі методів синтезу нових типів похідних, які містять у структурі гетероциклічні й функціональні фармако-фор-ні групи.

Синтезовані (ізо)(тіо)уреїдо-, гуанідино-, піримідино-, тіазоліно- та тіазо-лій-заміщені бісфосфонові кислоти та їх солі, а також аміногідроксипропілові похідні бісфосфонатів. Досліджені кислотно-основні властивості синтезова-них сполук. Виявлена та досліджена рН залежна E-Z ізомерія (ізо)тіо-уре-їдо-біс-фос-фонатів. Розроблені методи синтезу можуть бути використані для одержання нових біологічно активних речовин.

Ключові слова: бісфосфонати, тіазоли, гетероцикли, аміногідрокси-пропани, рН залеж-на ізомерія.

АННОТАЦИЯ

Чуйко О.Л. Синтез и свойства функционально замещенных геминальних бисфос-фо-но-вых кислот. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специаль-ности 02.00.03 - органическая химия. Институт органической химии Национальной академии наук Украины, Киев, 2004.

Диссертация посвящена исследованию реакционной способности амино-групп амино-бисфосфоновых кислот и разработке методов синтеза из них новых типов производных бисфос-фонатов, содержащих в структуре гетеро-цик-лические и функциональные фармако-фор-ные группы, изучению свойств синтезированных соединений.

Разработан метод ацилирования аминобисфосфоновых кислот в мягких условиях изо(тио)цианатами, дитиокарбаминовыми эфирами и тетраметилтиу-рам-дисульфидом и синтезированы (изо)(тио)уреидобисфосфоновые кислоты и их соли. Взаимодействием аминобисфосфоновых кислот с изотиомочевинами синтезированы гуанидино- и пиримиди-нобисфосфонаты.

Обнаружено, что для (изо)тио-уре-идобис-фосфонатов характерна E-Z изоме-рия, при которой соотношение изомеров зависит от рН раствора. С помощью квантово-механических расчетов показано, что эта зависимость является результатом стабилизации одного из изомеров внутримолекулярной водородной связью.

Установлено, что действие галогенкетонов на тиоуреидобисфосфонаты приводит, в зависимости от строения последних, к тиазолам или тиазолинам. При этом, циклизация в тиазолы, обычно, проходит по одному из двух воз-мож-ных направлений. Если же наблюдается реализация одновременно двух направлений, то соотношение образующихся изомерных тиазолов сильно зави-сит от рН реакционной среды.

Показано, что при взаимодествии аминобисфосфонатов с эпоксидами присоединения происходит либо по фосфоновой- либо по аминогруппе в зависимости от условий реакции. Синтезированы амино-эфиры бисфосфонатов и диамино-метиленбисфосфоновые кислоты.

Изучены кислотно-основ-ные свойства синтезированных соедине-ний, полу-чен ряд натриевых солей и солей с аминами.

Разработанные методы синтеза можно использовать для синтеза новых биологически активных соединений.

Ключевые слова: бисфосфонаты, тиазолы, гетероциклы, аминогид-рок-си--пропаны, рН зависимая изомерия.

SUMMARY

Chuiko O.L. Synthesis and Properties of the functionally substituted gemAcids. - Manuscript.

Thesis of Candidate of Sciences’s dissertation by speciality 02.00.03 - organic chemistry. Institute of Organic Chemistry of the National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv, 2004.

The dissertation is devoted to investigation of the reaction ability of the aminogroups of the aminobisphosphonic acids and the development methods for the synthesis of the bisphosphonates of new types, bearing heterocyclic or other functional groups for design of possisly biologically active compounds.

The (iso)(thio)urea-, guanidyne-, pirimidyne-, thiazolino and thiazolobisphosphonic acids and their salts was synthesized, as well as aminohydroxyprobisphosphonate derivatives. Acid-basic properties of the synthesized compo-unds presented. It vas found and investigated the unusual pH-dependent E-Z isomerism of the (iso)thiourea subbisphosphonates. The methods developed may by applied in the synthesis of the new biologically active bisphosphonates.

Key words: bisphosphonate, thiazole, heterocycle, amino, pHisomerism.