МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМ. О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

ДОЛИННА ОЛЬГА ВІТАЛІЇВНА

УДК: 616.12-008.331.1-056.52:577.175.82:615.31

СТАН ДОФАМІНОВОГО ОБМІНУ ТА ЙОГО КОРЕКЦІЯ У ХВОРИХ З АРТЕРІАЛЬНОЮ ГІПЕРТЕНЗІЄЮ ТА СУПУТНІМ ОЖИРІННЯМ

14.01.02. - внутрішні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

КИЇВ-2004р.

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Національному медичному університеті ім. О.О.Богомольця,

МОЗ України, м. Київ

Науковий керівник:

- доктор медичних наук, професор Лизогуб Віктор Григорович,

Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця, завідувач кафедри факультетської терапії №2.

Офіційні опоненти:

- доктор медичних наук, професор Парпалей Іван Олександрович, Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця, завідувач курсом професійних захворювань кафедри гігієни праці та професійних захворювань;

- доктор медичних наук, професор Швець Наталія Іванівна, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, завідувач кафедри терапії.

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України.

Захист відбудеться “18” березня 2004 року о 13:30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.003.04 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця за адресою: 01003, м Київ, вул. О. Толстого, 10.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (01057, м Київ, вул. Зоологічна, 3).

Автореферат розісланий ____ __________2004 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, доцент Кузьменко А.Я.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Артеріальну гіпертензію (АГ) відносять до числа найбільш розповсюджених захворювань серцево-судинної системи. Частота артеріальної гіпертензії серед населення становить від 15% до 45% людей в різних вікових групах (Свіщенко Є.П., Коваленко В.Н., 2001). Артеріальна гіпертензія є одним з факторів ризику ішемічної хвороби серця (ІХС), атеросклерозу різних локалізацій, інсульту (Арабідзе Г.Г., 1999, Горбась І., 2000), які є одними з основних причин інвалідності та смертності від серцево-судинних хвороб. Одним з факторів ризику розвитку артеріальної гіпертензії є ожиріння. В економічно розвинутих країнах ожирінням страждають 20-30% населення (Ковальова О.М., 2000, Вейн А.М., 2001, Мельніченко Г.А., 2001). За даними Фремінгемського дослідження АГ комбінується з надлишковою вагою у 78% чоловіків та 64% жінок. Встановлена прямо пропорційна залежність між рівнем АТ та масою тіла (МТ) (Bray G.A.,2000). Незважаючи на численні дослідження в цьому напрямку вплив нейрогуморального дисбалансу на функціонування серцево-судинної системи за умов існування артеріальної гіпертензії і супутнього ожиріння залишаються нез’ясованими. Традиційні препарати, що застосовуються для лікування АГ з супутнім ожирінням не завжди забезпечують необхідний рівень та тривалість ефекту від їх призначення.

Дофамінові рецептори (ДР) широко розповсюджені в ЦНС, ендокринних органах, серцево-судинній системі та жировій тканині (Amenta F. et al, 2001, Атаджанов М., 2001). Обговорюється можливість застосування препаратів, що впливають на дофамінові рецептори, у якості потенційних гіпотензивних засобів (Emilien G. et al.,1999, Ярних Є.В., 2000). Але питання залежності порушень нейро-гуморальної регуляції АТ, внутрішньосерцевої гемодинаміки у хворих з АГ та ожирінням від стану дофамінергічної системи потребують подальшого дослідження для розробки більш ефективного лікування цієї поєднаної патології.

Зв’язок роботи з науковими темами. Робота є фрагментом наукової теми кафедри факультетської терапії №2: “Метаболічні та гемодинамічні особливості гіпертонічної хвороби у хворих з ожирінням” (№ державної реєстрації 0101U003192).

Мета дослідження: Покращити результати лікування хворих з артеріальною гіпертензією та супутнім ожирінням шляхом розробки схеми лікування таких хворих з урахуванням стану дофамінового обміну.

Завдання дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Об’єкт дослідження: 107 хворих з артеріальною гіпертензією, з них – 74 з ожирінням та 33 без ожиріння; 22 хворих тільки з ожирінням та 20 здорових осіб.

Предмет дослідження: Стан дофамінового обміну у взаємозв’язку з тонусом вегетативної нервової системи, показниками добового моніторингу артеріального тиску, концентрацією в плазмі крові пролактину, альдостерону, лептину.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше виділено дофамін-залежну форму артеріальної гіпертензії у хворих з ожирінням зі зменшенням добової екскреції дофаміну з сечею, встановлено обернено пропорційну залежність вмісту дофаміну з рівнем АТ та індексом маси тіла.

Показано, що у хворих з АГ та ожирінням спостерігається більший вміст норадреналіну в добовій сечі та пролактину, лептину, альдостерону в плазмі крові, ніж у хворих з АГ без ожиріння. Встановлено обернено пропорційну залежність між добовою екскрецією дофаміну з сечею та концентрацією пролактину, альдостерону, лептину в плазмі крові.

У хворих з АГ та ожирінням у порівнянні з хворими без ожиріння встановлено більш значні порушення вегетативної регуляції діяльності серцево-судинної системи у вигляді зниження загальної потужності коливань, особливо за рахунок парасимпатичного спектру, збільшення відносної активності симпатичної нервової системи та порушення добової ритміки варіабельності ритму серця, що веде до більш високих середніх значень САТ та ДАТ, індексу часу, варіабельності АТ та недостатнього зниження АТ вночі.

У хворих з АГ та ожирінням вивчено ефективність агоністу дофамінових рецепторів – бромокриптину у якості гіпотензивного препарату.

На підставі отриманих результатів запропонований спосіб лікування артеріальної гіпертензії з супутнім ожирінням з урахуванням корекції стану дофамінового обміну Результати роботи ввійшли у винахід, що захищений авторським свідоцтвом “Спосіб комбінованого лікування артеріальної гіпертензії з супутнім ожирінням” (патент України № 2002086557 від 17.02.2003).

Практичне значення отриманих результатів.

Проведені дослідження дозволяють розширити існуючі уявлення про патогенез АГ у хворих з ожирінням та запропонувати новий спосіб лікування цієї поєднаної патології шляхом корекції стану дофамінового обміну, що сприяє підвищенню ефективності лікування таких пацієнтів.

Результати роботи були впроваджені у відділенні кардіології та терапії клінічної лікарні №12 м. Києва, на кафедрі факультетської терапії №2 НМУ ім. О.О.Богомольця.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є особистою науковою працею автора. Автором вибрано напрямок, обсяг та методи досліджень, сформулювано мету та завдання роботи, проаналізовано наукову літературу. Проведені всі клінічні спостереження, інструментальні та лабораторні дослідження (дослідження добової екскреції катехоламінів під керівництвом Кузьмінської Л.А - завідуючої гормональної лабораторії НДІ ендокринології та обміну речовин ім. В.Комісаренка; встановлення концентрації пролактину, лептину, альдостерону під керівництвом Миронової О.В. – асистента кафедри медичної радіології та радіаційної медицини, НМУ). Зроблений аналіз та зіставлення отриманих даних; оцінені результати лікування; сформована комп’ютерна база даних; проведена статистична обробка; написані всі розділи дисертації та сформульовані висновки, на основі яких розроблено практичні рекомендації і забезпечено впровадження їх у клінічну практику; підготовлені наукові праці до друку.

Автор вдячний керівникам, колективам та окремим особам вищезазначених установ за надану допомогу у роботі над дисертацією.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були повідомлені та обговорені на ІІІ (Київ, 28 січня, 2002), ІV (Київ, 24 січня, 2003), V (Київ, 23 січня, 2004) Українській конференції молодих вчених, присвяченій пам’яті академіка В.В.Фролькіса; на науково-практичній конференції “Профілактика та лікування артеріальної гіпертензії в Україні в рамках реалізації Національної програми” (Київ, квітень, 2002); на ІХ Конгресі світової федерації українських лікарських товариств (Луганськ, 19-22 серпня, 2002); на І міжнародній науковій конференції “Аналіз варіабельності ритму серця в клінічній практиці” (Київ, 24-25 жовтня, 2002); на науково-практичному симпозіумі “Варіабельність серцевого ритму: від найсміливіших ідей до найпрактичнішого втілення”, (Харків, 2003); на VІІ З’їзді Всеукраїнського лікарського товариства (ВУЛТ) (Тернопіль, 2003); на науково-практичній конференції з міжнародною участю “Менопауза: гормони і мозок, психіка і соматика” (Івано-Франківськ, 26-27 червня, 2003).

Апробація дисертації відбулася 20 травня 2003 року на засіданні апробаційної ради Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця “Загальні питання терапії”.

Публікації. За матеріалам дисертації надруковано 12 наукових праць, із них 8 тез в матеріалах наукових конгресів, конференцій та 4 статті у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України. Отриманий патент України на винахід № 2002086557 від 17.02.2003.

Структура дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, огляду літератури, характеристики осіб, що досліджувалися, методів обстеження, результатів власних досліджень (5 глав), узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій; розділи займають 142 сторінки. Інші сторінки - список літератури (342 вітчизняних та закордонних джерел). Дисертація містить 31 таблиці та 22 рисунки.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Обстежено 149 осіб віком від 36 до 78 років (в середньому 55,22±0,85), з них чоловічої статі 45 осіб (30,2%) середнім віком 54,1±2,56 років, жіночої статі 104 особи (69,8%) середнім віком 56,04±0,89 років. В дослідження були включені 107 (71,8%) хворих з АГ, яких було поділено на три групи в залежності від індексу маси тіла (ІМТ). ІМТ розраховували як співвідношення маси тіла (кг) до росту в квадраті (м2). І групу склало 33 (22,1%) хворих з артеріальною гіпертензією без ожиріння (ІМТ - 24,9±0,45 кг/м2). ІІ гр. склало 35 (23,5%) хворих з артеріальною гіпертензією та помірним ступенем ожиріння (ІМТ – 33,1±0,19 кг/м2). ІІІ гр. склало 39 (26,2%) хворих з артеріальною гіпертензією та вираженим ожирінням (ІМТ - 40,9±0,66 кг/м2). Отримані результати порівнювали з даними у 22 (14,8%) хворих тільки на ожиріння (ІМТ - 33,97±1,8 кг/м2, ІV гр.) та даними 20 (13,4%) здорових осіб.

В дослідження не включали хворих з патологією нирок, яку виключали за аналізами сечі, вмістом креатиніну в плазмі крові та результатами радіоізотопної ренографії з I131 гіпураном, пацієнтів з вторинним ожирінням для чого хворі були консультовані у ендокринолога.

Тривалість артеріальної гіпертензії складала в середньому 9,9±1,1 років.

При визначенні добової екскреції катехоламінів з сечею використовували флюорометричний метод за модифікацією Е.Ш. Матліної, З.М. Кисельової, І.Е. Софієвської на спектрфлюориметрі CHITACHI МПФ-4.

Визначення концентрації пролактину, альдостерону, лептину в плазмі крові проводили за допомогою радіоімунного методу. Альдостерон досліджували за допомогою набору Aldosterone RIA (IMMUNOTECH, Прага), пролактин – РІА-ПРОЛАКТИН-ПР (Інститут біоорганічної хімії, Мінськ), лептин – HUMAN LEPTIN RIA KIT (USA). Радіометрію проводили на рідинній стинціляціонній системі та на автоматичному гамма-лічильнику “GAMMA” (Венгрія).

Для аналізу варіабельності ритму серця (ВРС) здійснювали реєстрацію ЕКГ протягом 18-24 годин (в середньому 22,1 години) за допомогою реєстратора ЕКГ інтервалів “РР 101/24” (АОЗ “Сольвейг”, Україна). Аналіз ВРС проводили при частоті вимірювання 500 Гц, після усунення з запису артефактів та екстрасистол. Отримані дані оброблялися за допомогою спеціальної комп’ютерної програми. Розраховувалися статистичні (SDNN, RMSSD, PNN50) та спектральні (TP, ULF, LF, HF, LF/HF, індекс напруження Баєвського) показники. За підходом Європейської та Північноамериканської кардіологічних асоціацій проводили вимірювання VLF-, LF-, HF- компонентів в абсолютних одиницях потужності (мс2), та у відносних одиницях, що являють собою відсотковий вклад кожної коливальної складової в загальну потужність спектру (за методикою Н.Б.Хаспекової,1996).

Середня тривалість добового моніторингу артеріального тиску (ДМАТ) склала 22,3±2,2 години. Проводили його на приборі UA-767PC (AND, Japan) в якому використовується одночасно аускультативний та осцилометричний методи з BNS класом точності А/А. Оцінювали - середні арифметичні значення вимірювань АТ за добу, денний (700-2300) та нічний (2300-700) час. За норму АТ брали показники - середньодений АТ 135/85 мм рт. ст., середньонічний 120/75 мм рт.ст., середньодобовий 125/80 мм рт.ст. Індекси навантаження тиском (розраховувалися автоматично за допомогою спеціальної комп’ютерної програми) - індекс часу (ІЧ) для САТ та ДАТ. ІЧ встановлювали як відсоток вимірювань, при яких АТ перевищував нормальні значення. Варіабельність АТ розраховувалася автоматично як стандартне відхилення АТ від середнього значення за добу, день, ніч окремо для САТ та ДАТ. Добовий ритм АТ оцінювали по добовому індексу (ДІ) АТ - за нормальний добовий ритм АТ брали ДІ САТ більше 10% та менше 20%.

Стан внутрішньосерцевої гемодинаміки вивчали за допомогою ехокардіографії в М-та В - режимах за стандартною методикою на апараті Biomedica (Італія). Оцінювали - КДР – кінцево-діастолічний розмір лівого шлуночку, мм; КДС – кінцево-систолічний розмір лівого шлуночку, мм; ТЗС – товщина міокарду задньої стінки лівого шлуночку в діастолу, мм; МШП – товщина міокарду міжшлуночкової перетинки в діастолу, мм, КСО – об’єм ЛШ в систолу, мл; КДО – об’єм ЛШ в діастолу, мл. УО – ударний об’єм, ХОК – хвилинний об’єм крові; ММ – масу міокарду лівого шлуночку; ФВ – фракцію викиду.

Для статистичної обробки даних була створена електронна база даних на комп’ютері “Pentium II” з використанням пакету Microsoft Excel 2000 з розрахунком середніх величин та їх похибок (Mm), середньоквадратичного відхилення, t-критерію Ст’юдента та проведення кореляційного аналізу. Достовірною вважали різницю при р<0,05.

Результати дослідження та їх обговорення. У хворих з АГ та вираженим ожирінням (ІІІ гр.) визначено більшу кількість хворих з важкою артеріальною гіпертензією (по класифікації АТ ВОЗ (1999) у порівнянні з хворими з нормальною МТ та хворими з помірним ожирінням. В цій групі кількість пацієнтів з важкою АГ становила 25 осіб (23,1%), з помірною АГ - 14 пацієнтів (13,1%). У 19 осіб (17,8%) ІІ гр. визначено помірну АГ, а у 16 пацієнтів (14,9%) - важку ступінь АГ. У хворих без ожиріння переважала кількість пацієнтів з помірною АГ – 19 хворих (17,8%), важка АГ була визначена у 14 хворих (13,1%).

Хворі з ожирінням характеризувалися переважно (64 пацієнта 85,4%) абдомінальним типом ожиріння. Тип ожиріння визначався по співвідношенню об’єму талії (ОТ) до об’єму стегон (ОС). При цьому абдомінальний тип встановлювали при ОТ/ОС >1 у чоловіків та >0,8 у жінок. Так у хворих ІІ гр. абдомінальний тип було визначено у 77,1% осіб, в ІІІ гр. - у 94,9%, в ІV гр. – у 9 (40,9%) осіб.

Встановлено, що у хворих з АГ та ожирінням спостерігається зниження активності дофамінергічної системи у вигляді зменшення добової екскреції дофаміну з сечею, при чому у жінок більш значно, ніж у чоловіків. Добова екскреція дофаміну з сечею була меншою у жінок з АГ та вираженим ожирінням (ІІІ гр.), ніж в І гр. (p<0,001), ІІ гр. (p<0,01), ІV гр. (p<0,01). Дофамін у жінок з ІІ гр. був меншим, ніж у жінок з АГ без ожиріння (p<0,01). Вміст дофаміну у жінок тільки з ожирінням (ІV гр.) був менший, ніж в І гр. (p<0,05) та у здорових осіб (p<0,001). У чоловіків визначено аналогічні зміни. Встановлено, також, що жінки мають менший вміст дофаміну, ніж чоловіки в І гр. (p<0,001), ІІІ гр. (p<0,01) та ІV гр. (p<0,05) (таб. 1).

Таблиця 1

Добова екскреція катехоламінів з сечею, M±m (нмоль/добу)

Чоловіки | Жінки | nДофамін | Норадреналін | Адреналін | n | Дофамін | Норадреналін | Адреналін | І гр. | 10 | 916,8±

51,5 | 98,1±9,2 | 28,9±

3,73 | 17 | 683,9±

37,8* | 107,1±15,3 | 30,8±

5,19 | ІІ гр. | 8 | 611,3±

38,4* | 107±11,3 | 22,0±

1,98 | 25 | 550,7±

31,7* | 116,7±9,3 | 22,3±

1,83 | ІІІ гр. | 10 | 590,4±

55,9* | 124,5±26,2 | 27,9±

3,03 | 29 | 424,5±

29,5* | 152,6±10,9* | 29,3±

2,13 | ІV гр. | 10 | 754,3±

19,9* | 90±12,1 | 21,7±

3,07 | 12 | 628,6±

52,6 | 87,6±8,1 | 21,2±

2,2* | Здорові | 10 | 946,4±

42,6* | 78,6±9,9 | 18,2±

1,96* | 10 | 902,1±

39,1* | 87,6±7,2 | 18,9±

1,59* | Примітка. * - достовірна різниця у порівнянні з показниками у хворих з АГ без ожиріння (p<0,05).

Визначений негативний корелятивний зв’язок (r=-0,6 p<0,001) між добовою екскрецією дофаміну та ІМТ. На фоні низької активності дофамінергічної системи у пацієнтів з АГ та супутнім ожирінням визначено більшу добову екскрецію норадреналіну, у жінок більше, ніж у чоловіків - в І гр. на 9% (p<0,05), ІІ гр. на 9,2% (p<0,05), ІІІ гр. на 22,5%, (p<0,01), ІV гр. на 9,9% (p<0,05). У хворих з АГ та вираженим ожирінням (ІІІ гр.) визначено більший вміст норадреналіну, ніж в ІV гр. (p<0,001), ІІ гр. (p<0,01), в І гр. (p<0,05). У хворих з ІІІ гр. спостерігалася тенденція до більшого вмісту адреналіну, ніж в ІІ гр. - в жінок на 31,1% більше, у чоловіків на 26,8%, в ІV гр. відповідно на 38,5% та 28,7 %, але враховуючі розбіжності в отриманих результатах наведені дані були недостовірними. Різниці за статтю встановлено не було.

Виходячи з даних літератури про можливий вплив дофамінергічної системи на синтез та вивільнення пролактину, лептину, альдостерону, ці показники були досліджені в плазмі крові. Дані представлені в таблиці 2.

Таблиця 2

Концентрація пролактину, лептину, альдостерону в плазмі крові, M±m |

Чоловіки | Жінки | Групи хворих | Пролактин, мкг/л | Лептин, нг/л | Альдостерон, нг/л | Пролактин, мкг/л | Лептин, нг/л | Альдостерон, нг/л | n | M ± mM ± mn | M ± mn | M ± mn | M ± mn | M ± m | І гр. | 9 | 3,5±

0,35 | 8,7±

5,5 | 9 | 35±

6,4 | 23 | 4,5±

0,48 | 12 | 21,3±0,7 | 14 | 44,5±8,1 | ІІ гр. | 10 | 5,9±

0,8* | 15,7±

3,8 | 12 | 43±

6,0 | 16 | 8,4±0,9* | 13 | 30,8±4,2* | 13 | 44,7±5,7 | ІІІ гр. | 9 | 5,9±

0,71* | 28,1±

2,7* | 8 | 59,6±2,3* | 15 | 12,4±

0,9* | 11 | 49,5±0,9* | 8 | 87,9±14* | ІV гр. | 9 | 4,8±

0,49* | 12,9±

3,6 | 9 | 32,3±4,1 | 13 | 4,9±

0,86 | 9 | 26,3±4,1 | 9 | 34±

4,7 | Здорові | 9 | 3,7±

0,39 | 5,5±1,4 | 9 | 23,8±3,0 | 9 | 4,2

0,529 | 6,8±

1,1* | 9 | 32,9±4,1 | Примітка. * - достовірна різниця у порівнянні з показниками у хворих з АГ без ожиріння.(p<0,05).

Пролактин був вищим в жінок, ніж у чоловіків в І гр. в 1,3 рази (р<0,05), ІІ гр. в 1,4 рази (p<0,05) та ІІІ – в 2,1 рази (p<0,001). Найбільшу концентрацію пролактину визначено у жінок хворих на АГ з вираженим ожирінням. Так вона була більшою в 1,5 разів, ніж у жінок ІІ гр. (p<0,01), в 2,8 рази, ніж у жінок І гр. (p<0,001), в 2,5 рази більшою, ніж в ІV гр. (p<0,001). У чоловіків спостерігалася аналогічна закономірність. Рівень пролактину у жінок та чоловіків ІІ гр., відповідно був в 1,9 рази (p<0,001) та в 1,7 рази (p<0,01) більшим, ніж в І гр., в 1,7 рази більшим, ніж в ІV гр. (p<0,01) та в 2 рази (p<0,001) та 1,3 рази (p<0,01) більше, ніж в жінок та чоловіків з групи здорових осіб. Концентрація пролактину у хворих тільки на ожиріння була більшою, ніж у пацієнтів з АГ без ожиріння (р<0,01). Встановлений позитивний корелятивний зв’язок (r=0,57, p<0,001) між концентрацією пролактину та ІМТ, а також негативний корелятивний зв’язок (r=-0,3, p<0,05) з добовою екскрецією дофаміну з сечею.

Знайдено більший вміст лептину в жінок, ніж у чоловіків в ІІІ гр. в 2 рази (р<0,05), ІІ гр. в 2,3 рази (р<0,01), в І гр. 2,5 р. більше (р<0,01), в ІV гр. в 1,5 рази більше (р<0,05). Більшу концентрацію лептину було також визначено у хворих з АГ та супутнім ожирінням у порівнянні з хворими без ожиріння. Так в ІІІ гр. концентрація його була більшою, ніж в ІІ гр. (у жінок в 1,6 раз, p<0,001, у чоловіків в 1,9 раз p<0,05), в І гр. (в 3,4 рази р<0,01 та в 2,3 рази, p<0,001), в ІV гр. (в 2,3 рази р<0,01 та в 1,9 рази р<0,001). У хворих ІІ гр. були більші значення лептину у жінок в 1,5 раз (p<0,05), ніж в І гр. У хворих тільки з ожирінням (ІV гр.) визначено більший вміст, ніж у здорових осіб (у чоловіків в 2,36 рази p<0,05, в жінок в 3,86 рази більше p<0,001). Встановлений позитивний корелятивний зв’язок між рівнем лептину та ІМТ (r=0,53, p<0,001), рівнем АТ (r=0,3, p<0,05 для САТ та r=0,4, p<0,01 для ДАТ). Це дає можливість стверджувати, що гіперлептинемія приймає участь в механізмах виникнення АГ при ожирінні. Встановлено обернену залежність між вмістом дофаміну та концентрацію лептину в плазмі крові(r=-0,41, p<0,001), що визначає регулюючу роль ендогенного дофаміну в утворенні та функціях цього пептиду.

Різниця вмісту альдостерону за статтю була виявлена в ІІІ гр. де значення в жінок спостерігалося в 1,5 раз більше, ніж у чоловіків (p<0,05). Вміст альдостерону був також більшим у хворих з АГ та ожирінням – в ІІІ гр. хворих, ніж в ІІ гр. (в жінок в 2 рази p<0,01, в чоловіків в 1,4 рази p<0,01), ніж в І гр. (відповідно в 2 рази p<0,05 та в 1,7 рази p<0,001), ІV гр. (в 2,6 рази p<0,001 і в 1,8 рази p<0,001). Визначено позитивний корелятивний зв’язок між концентрацією альдостерону в плазмі крові та ІМТ (r=0,5, p<0,001), рівнем пролактину (r=0,29, p<0,05), рівнем лептину (r=0,4, p<0,001), негативний корелятивний зв’язок з добовою екскрецією дофаміну з сечею (r=-0,31, p<0,05). З урахуванням стану обміну дофаміну хворих на ожиріння з АГ ми пояснюємо більшу концентрацію альдостерону у них зменшенням безпосереднього інгібуючого контролю з боку дофамінергічної системи, а також опосередковано - внаслідок гіперпролактинемії та гіперлептинемії, виявлених нами у таких хворих, причиною яких також може бути зниження функціонального стану дофамінергічної системи.

Показники варіабельності ритму серця (ВРС) оцінювали за денний та нічний періоди. Встановлено, що хворі з АГ та ожирінням мають меншу загальну потужність коливань ВРС як за спектральним так і за статистичними показниками, меншу активність парасимпатичного відділу ВНС, ніж хворі без ожиріння. Загальна потужність коливань у хворих з АГ та ожирінням зменшувалася також і за рахунок коливань низької частоти, що характеризують активність симпатичного відділу ВНС. Цікавим виявилося те, що показники вагусної активності у хворих тільки з ожирінням не відрізнялися від показників у пацієнтів з АГ без ожиріння і були меншими, ніж в контрольній групі (чоловіки р<0,001, жінки р<0,01).

Потужність в діапазоні дуже низьких частот (VLF) була також нижче у хворих з АГ та супутнім ожирінням (р<0,05), ніж у хворих без ожиріння, особливо при вираженому його ступені, що інтерпретується нами, як зниження чутливості ВНС до регулюючого впливу гуморальних чинників та підвищення активності центральних осциляторів у таких хворих. Значення VLF у хворих І та ІV груп не відрізнялися у чоловіків та були більшими в ІV гр. у жінок (р<0,05). Зміни статистичних показників ВРС були аналогічними спектральним.

При аналізі індексу напруження Баєвського (ІН), який характеризує стресорне напруження регуляторних систем організму, більші його значення спостерігалися у хворих з ожирінням (p<0,05), ніж без ожиріння.

Встановлено помірний позитивний зв’язок між ІМТ та ІВ (r=0,5 p<0,001), а також негативний корелятивний зв’язок між ІМТ та VLF (r=-0,44, p<0,001), HF (r=-0,4, p<0,001), LF (r=-0,32, p<0,05), ТР (r=-0,43, p<0,001), SDNN (r=-0,5, p<0,001), pNN50 (r=-0,5, p<0,001).

За відносними показниками, у хворих з вираженим ожирінням та АГ визначено переважання гуморально-метаболічних впливів на серцевий ритм (59,4% вдень, та 40,5% вночі), відносне збільшення тонусу вагусу вночі у 21,4% хворих. У 43% хворих цієї групи спостерігалося значна активація симпатичного відділу ВНС вночі. Для хворих на АГ з помірним ожирінням було характерним переважання симпатичного внеску (LF) вдень (72%) та вночі (52,4%); у 20% пацієнтів відбувалося також надмірне підвищення тонусу вагусу вночі. Для хворих з АГ без ожиріння було характерним також значний відносний внесок VLFn (58,6%) та переважання симпатичного впливу (LFn 70,6% вдень та 66,7% вночі). У хворих тільки з ожирінням визначено більший відносний внесок гуморальних факторів вдень та вночі, ніж у здорових осіб (p<0,01) та підвищення активності СНС вночі у 28,6% хворих. Збільшення активності вагусу у хворих з вираженим ожирінням можна пояснити порушенням кардіореспіраторної синхронізації, яка проявляється збільшенням імпульсної активності ядер блукаючого нерва при змінах частоти дихання.

Встановлений негативний корелятивний зв’язок індексу напруження Баєвського з добовою екскрецією дофаміну (r=-0,32, p<0,05), та позитивний з норадреналіном (r=0,3, p<0,05), альдостероном (r=0,32, p<0,05), лептином (r=0,33, p<0,05). А також помірні негативні корелятивні зв’язки коливань дуже низькочастотного спектру з пролактином (r=-0,4), альдостероном (r=-0,5), лептином (r=-0,54); коливань високочастотного спектру з альдостероном (r= -0,4), лептином (r=0,3); коливань низькочастотного спектру з альдостероном (r=-0,43), лептином (r=-0,4); загальної потужності коливань з альдостероном, лептином (r=-0,55) з достовірністю p<0,001 для всіх показників. Враховуючи знайдений нами раніше зв’язок між дофаміновим обміном та вище перерахованими гуморальними чинниками можна зробити припущення, що зменшення регулюючого впливу дофаміну у хворих з аліментарно-конституційним ожирінням сприяє виникненню порушень вегетативної регуляції серцево-судинної діяльності з подальшим розвитком та прогресуванням артеріальної гіпертензії.

Аналіз добового моніторингу АТ (ДМАТ) проводився на протягом всієї доби, а також окремо за денний та нічний періоди. Отримані результати представлені в таблиці 3.

Таблиця 3

Показники добового моніторингу АТ за добу, M±m

Показники | Чоловіки | Жінки | І(n=9) | ІІ(n=12) | ІІІ(n=10) | ІV(n=10)І(n=14) | ІІ(n=13) | ІІІ(n=29) | ІV(n=12)САТср.

мм рт ст. | 146,6

±5,3 | 148,8

±5,9 | 159,7

±4,5* | 128

±9,1* | 147,2

±4,3 | 154

±2,6 | 168,6

±3,8* | 128,6

±4,2* | ДАТср.

мм рт ст. | 83,8

±3,8 | 84,3

±3,9 | 97,2

2,5* | 80,1

±8,6 | 87

±1,6 | 90,4

±1,6 | 98,8

±2,2* | 82,6

±9 | ІЧСАТ | 57±5,3 | 65,6±6,8 | 87±5* | 24,1±1,6* | 54,6±7,5 | 68,8±5,4 | 90,2±4,1* | 26,4±1,3* | ІЧДАТ | 28,6±2,7 | 49,2±5,4* | 75,3±6,2* | 18,3±0,3* | 40,5±5,7 | 55,4±4,8* | 73,8±5,4* | 21,4±2,4* | ВАРСАТ | 14,6±1,5 | 15,5±0,8 | 16,7±0,8 | 12,1±0,9 | 14,8±0,5 | 15,7±0,7 | 16,7±0,5* | 12,6±1,6

ВАРДАТ | 10,3±1,2 | 10±0,4 | 13±1,4 | 10,1±1,0 | 10,3±0,6 | 11,6±0,6 | 14,7±0,8* | 11,1±0,2 | Примітка. * - достовірна різниця у порівнянні з показниками у хворих з АГ без ожиріння.(p<0,05).

Визначено, що більші значення АТ спостерігаються у хворих з АГ та вираженим ожирінням (ІІІ гр.), ніж у хворих з АГ без ожиріння (І гр.) (САТ p<0,05, ДАТ p<0,01). Більші показники навантаження тиском спостерігалися також у хворих з ожирінням у порівнянні з хворими на АГ без ожиріння. Так, більший ІЧ як для САТ так і для ДАТ, спостерігався у пацієнтів з АГ та вираженим ожирінням в порівнянні з хворими І гр. (p<0,001), ІІ гр. (p<0,01). У пацієнтів з АГ та помірним ожирінням при порівнянні з І гр. достовірна різниця була знайдена тільки для ІЧДАТ (p<0,01).

На протязі доби у пацієнтів з АГ та супутнім ожирінням, особливо в ІІІ гр., визначено більшу варіабельність систолічного та діастолічного тиску, ніж у хворих на АГ без ожиріння. Статева різниця була виявлена тільки в І гр., в якій ІЧДАТ був більшим у жінок (p<0,05), ніж у чоловіків.

Визначено, що по мірі збільшення ІМТ збільшується відсоток хворих з недостатнім падінням АТ в нічні години. Так в І гр. - у хворих з АГ без ожиріння тип добової кривої “non-dipper” спостерігався у 21,4%, “dipper” у 64,4%, “over-dipper” у 7,1%, “night-piker” у 7,1%. У хворих з АГ з помірним ожирінням також переважав тип “dipper” (50%), але збільшувався відсоток хворих з типом “non-dipper” (31,3%) та “night-piker” (18,7%). В групі пацієнтів з АГ та вираженим ожирінням тип “non-dipper” спостерігався у 52,6% хворих, “dipper” у 31,6%, “over-dipper” у 5,3%, “night-piker” у 10,5%. У хворих тільки на ожиріння переважав тип “dipper”(67,3%), але у 5,5% пацієнтів спостерігався тип“over-dipper”, а у 28,6% пацієнтів визначалося недостатнє падіння АТ в нічні часи (“non-dipper”).

При визначенні залежності показників ДМАТ від ІМТ нами встановлено, що чим більше ІМТ тим більше середні значення АТ та ІЧ. Так, у хворих з ІМТ >40 кг/м2 в порівнянні з пацієнтами з ІМТ 30-35 кг/м2 спостерігалися САТ більший на 9,8% (p<0,05), ДАТ більший на 10,6% (p<0,001), ІЧСАТ більший на 28,6% (p<0,001), ІЧДАТ більший на 30,3% (p<0,05).

Дані корелятивного аналізу між показниками ДМАТ та гуморальними чинниками у хворих з артеріальною гіпертензією наведені в таблиці 4

Таблиця 4

Дані корелятивного аналізу між показниками ДМАТ та гуморальними чинниками у хворих з артеріальною гіпертензією (n=65)

САТ | ДАТ | ІЧСАТ | ІЧДАТ | ВАРСАТ | ВАРДАТ | ПРЛ | +0,2 | +0,23 | +0,4* | +0,41* | +0,24 | +0,15 | АЛД | +0,42* | +0,5* | +0,43* | +0,5* | +0,4* | +0,52* | ЛП | +0,41* | +0,44* | +0,41* | +0,5* | +0,32* | +0,44* | ДА | -0,3* | -0,3* | -0,3* | -0,3* | -0,12 | -0,3* | АДР | +0,11 | +0,23 | +0,03 | +0,1 | +0,03 | +0,03 | НА | +0,3* | +0,3* | +0,24 | +0,32* | +0,1 | +0,3* | ІМТ | 0,4* | 0,44* | 0,53* | 0,64* | 0,4* | 0,41* | Примітка - * достовірно з p<0,05.

Встановлений слабкий зв’язок між добовою екскрецією дофаміну, норадреналіну та рівнем САТ і ДАТ, індексами часу та варіабельністю АТ; помірний прямий зв’язок між концентрацією альдостерону та лептину з рівнем САТ і ДАТ, індексами часу та варіабельністю АТ та помірний прямий зв’язок між концентрацією пролактину в плазмі крові та індексам часу для САТ і ДАТ. А також визначено помірний прямий зв’язок між ІМТ та САТ, ДАТ, індексом часу САТ, індексом часу ДАТ, варіабельністю САТ та ДАТ.

Дослідження параметрів внутрішньосерцевої гемодинаміки встановило наявність у всіх пацієнтів з АГ гіпертрофії міокарду лівого шлуночку (ГМЛШ). Виявлена також різниця товщини МЖП з меншими значеннями у жінок в ІІ гр., ніж у жінок І гр. (p<0,05). Встановлено, що у хворих з ожирінням переважала ексцентрична ГМЛШ. Разом з потовщенням стінок лівого шлуночку також було виявлено збільшення маси міокарду лівого шлуночку (ММЛШ). ММЛШ була більшою у пацієнтів з АГ та вираженим ожирінням у порівнянні з І гр. (p<0,01), ІІ гр. (p<0,05). Більш вираженими були розбіжності між внутрішніми розмірами та об’ємами камер серця. Так в групах хворих на АГ з ожирінням кінцево-систолічний та кінцево-діастолічний розміри та об’єми лівого шлуночку були більшими, ніж в групі хворих на АГ з нормальною масою тіла - в ІІІ гр., ніж в І гр. (у чоловіків КСР p<0,01, КДР p<0,001, у жінок КСР p<0,001, КДР p<0,01), ніж в ІІ гр. (КСР у жінок p<0,05). У пацієнтів з АГ та помірним ожирінням розміри лівого шлуночку були більшими, ніж в І гр. (КДР p<0,01, КСР достовірно тільки у жінок p<0,01). Визначено більший КДР у чоловіків ІV гр. (p<0,001), ніж в І гр. Схожа різниця спостерігалася при порівнянні об’ємів лівого шлуночку.

Ударний об’єм (УО) був більшим в ІІІ гр., ніж в І (p<0,05). В ІІ гр. УО був більшим, ніж в І гр. (p<0,001). В ІV гр. УО був більшим ніж в І гр. (p<0,001) та у здорових осіб (p<0,01).

Визначено що найменша фракція викиду (ФВ) також спостерігалися у хворих з АГ та ожирінням. Так у хворих з ІІІ гр. ФВ була меншою, ніж в І гр. (p<0,05), в ІІ гр. (у жінок p<0,05). В ІІ гр. менша ФВ спостерігалася тільки у жінок у порівнянні з І гр. (p<0,01).

Визначений помірний прямий корелятивний зв’язок між концентрацією пролактину в плазмі крові та товщиною стінок лівого шлуночку (r=0,4, p<0,01), масою міокарду (r=0,5, p<0,001); помірний прямий корелятивний зв’язок між концентрацією альдостерону та об’ємами лівого шлуночку (r=0,4, p<0,01), масою міокарду (r=0,4, p<0,01), слабкий негативний зв’язок між фракцією викиду (r=-0,3, p<0,5); прямий помірний корелятивний зв’язок між концентрацією лептину та товщиною стінок лівого шлуночку (r=0,4, p<0,01); прямий корелятивний зв’язок між добовою екскрецією норадреналіну з сечею та масою міокарду лівого шлуночку (r=0,3, p<0,05). А також встановлений прямий помірний корелятивний зв’язок ІМТ з об’ємами лівого шлуночку (r=0,44, p<0,01), масою міокарду (r=0,4, p<0,01) та негативний зв’язок між фракцією вигнання (r=-0,5, p<0,001).

Оцінюючи отримані дані можна стверджувати, що у хворих з артеріальною гіпертензією та ожирінням спостерігається зниження активності дофамінергічної системи, що прямо або опосередковано веде до збільшення прогіпертензивних речовин в крові (пролактин, лептин, альдостерон, норадреналін), сприяє порушенню нейрогуморальної регуляції серцево-судинної діяльності, що в свою чергу приводить до більш високих значень АТ, порушення добового ритму АТ та показників гемодинаміки у порівнянні з хворими без ожиріння. Відсутність впливу на активність дофамінергічної системи може пояснити низьку ефективність гіпотензивної терапії у хворих з АГ та ожирінням.

Результати лікування. Враховуючи отримані результати, з метою корекції знайдених порушень в І гр. хворих (n=28) призначали агоніст дофамінових рецепторів - бромокриптин в добовій дозі з розрахунку 0,08мг/кг, в 3 прийоми. В ІІ гр. (n=34) пацієнтів призначали комбінацію бромокриптину та інгібітору АПФ – еналаприлу малеату в дозі 20 мг на добу в 2 прийоми. В ІІІ гр. пацієнтів призначали комбінацію ніфедипіну ретарду по 20 мг та гідрохлоротіазиду по 25 мг на добу.

Через 8 тижнів після початку лікування в І гр. середньодобовий САТ знизився на 16,7% (р<0,001), середньодобовий ДАТ на 12,5% (р<0,001), зниження середніх значень САТ та ДАТ за день і за ніч становило, відповідно, 12,6% (р<0,001) та 10,5% (р<0,01), 9,9% (р<0,001) та 6,7% (р<0,05). На фоні терапії також відмічено зниження індексу часу САТ та ДАТ вдень - на 56,6% (р<0,001) та 58,5% (р<0,001), вночі - на 47,4% (р<0,001) та 34,6% (р<0,01), відповідно. Відмічалося достовірне зниження варіабельності САТ та ДАТ вдень, відповідно на 46,6% (р<0,001) та на 31,2% (р<0,001)%; вночі знижувалася тільки варіабельність САТ – на 40% (р<0,001). В цілому, нормалізації артеріального тиску було досягнуто у 35,3% пацієнтів.

Виявлено залежність ефективності лікування бромокриптином від добової екскреції дофаміну з сечею (рис. 1).

Рисунок 1 Залежність ефективності лікування бромокриптином від добової екскреції дофаміну з сечею у хворих з АГ та ожирінням.

Так, при рівні дофаміну <300 нмоль/добу терапія бромокриптином привела до нормалізації АТ у 87,5% хворих, 12,5% мали помірний гіпотензивний ефект (зниження середньодобового САТ на 10%, ДАТ на 5%). При рівні дофаміну до 400 нмоль/добу нормалізації АТ було досягнуто у 69,2% пацієнтів, помірний гіпотензивний ефект визначався у 30,8%. При рівні дофаміну до 500 нмоль/добу нормалізації АТ було досягнуто у 57,9% пацієнтів, помірний гіпотензивний ефект визначався у 42,1%. При рівні дофаміну до 600 нмоль/добу нормалізації АТ було досягнуто у 53,8% пацієнтів, помірний гіпотензивний ефект визначався у 46,2%. При рівні дофаміну до 700 нмоль/добу нормалізації АТ було досягнуто відповідно у 23,8% та пацієнтів, помірний гіпотензивний ефект визначався у 76,2,%. У хворих з рівнем дофаміну більше 700 нмоль/добу у 16,7% пацієнтів лікування було неефективним. Збільшення дози препарату не вело до збільшення ефективності лікування. Не було також відмічено зміни добового ритму АТ. Гіпотензивний ефект супроводжувався збільшенням загальної потужності коливань, зі зменшенням стресорної напруженості симпатичної нервової системи. Загальна потужність збільшувалася за рахунок високочастотних коливань вдень на 23,4% (р<0,05) та на 53,7% (р<0,001) вночі зі зменшенням індексу Баєвського на 14,4% (р<0,05) вдень, що свідчить про зменшення напруження регуляторних систем. Під впливом лікування спостерігалася також тенденція до нормалізації добового тонусу ВНС. Визначено зростання добової екскреції дофаміну на 89% (p<0,001) зі зменшенням екскреції норадреналіну