АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ФТИЗІАТРІЇ І ПУЛЬМОНОЛОГІЇ ім. Ф.Г. ЯНОВСЬКОГО

ТЕЛЬНОВ ВОЛОДИМИР ЛЕОНІДОВИЧ

УДК: 616.248:616.33-008.17]-036.12-07-085

ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ ТА ЛІКУВАННЯ БРОНХІАЛЬНОЇ АСТМИ У ХВОРИХ ІЗ СУПУТНЬОЮ ГАСТРОЕЗОФАГЕАЛЬНОЮ РЕФЛЮКСНОЮ ХВОРОБОЮ

14.01.27 – пульмонологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України.

Науковий керівник доктор медичних наук, професор

Перцева Тетяна Олексіївна,

Дніпропетровська державна медична

академія МОЗ України,

завідувач кафедри факультетської терапії

та ендокринології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук,

старший науковий співробітник

Ячник Анатолій Іванович,

Інститут фтизіатрії і пульмонології

ім. Ф.Г.Яновського АМН України,

провідний науковий співробітник

клініко-функціонального відділення

доктор медичних наук, професор

Свінцицький Анатолій Станіславович,

Національний медичний університет

ім. О.О.Богомольця МОЗ України,

завідувач кафедри госпітальної терапії №2

Провідна установа Кримський республіканський НДІ фізичних

методів лікування та медичної кліматології ім. І.М.Сеченова МОЗ України,

загальноклінічне відділення

Захист дисертації відбудеться " 24 " травня 2004 р. об 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.552.01 при Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України (03680, м. Київ, вул. М. Амосова, 10).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського (м. Київ, вул. М. Амосова, 10).

Автореферат розісланий " 23 " квітня 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Бегоулева Ж.Б.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. В останні десятиріччя спостерігається помітне
зростання захворюваності на бронхіальну астму (БА) (Фещенко Ю.І., 2000;
Чучалин А.Г., 1997). Одночасно збільшується питома вага хворих на БА, що
страждають позалегеневою патологією. Супутні захворювання впливають на стан
хворих, змінюють перебіг БА. Усе це створює необхідність комплексного
дослідження взаємозв'язку органів і систем організму в умовах сполучення
декількох патологій (Кірілов М.М., 2000).

Сполучення БА і патології органів травлення є одним з найбільш
розповсюджених (Гембицький Є.В., 2000). У більшості випадків неможливо
напевне встановити етіологічний зв'язок між розвитком ураження дихальної і
травної систем. Вважається, що такий зв’язок має свої особливості, що полягають
у взаємному клінічному і патогенетичному впливу патологічних процесів,
одночасному розвитку загострень, які носять здебільшого частий і затяжний
характер.

Серед захворювань шлунково-кишкового тракту (ШКТ), що зв’язані з БА по
типу взаємного обтяжуючого впливу, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба
(ГЕРХ) привертає увагу вчених завдяки своїй широкій поширеності
(Бейтуганова І.М., 1998). Частота виявлення патологічного рефлюкса у хворих на
БА складає від 50 до 80і більше, що приблизно в тричі вище його загальної
поширеності. Отримано багато даних, що вказують на більш тяжкий перебіг
астми, персистуючий характер бронхообструкції, розвиток дихальної
недостатності у хворих на БА із супутньою ГЕРХ, що вимагає, на думку багатьох
авторів, проведення додаткової антирефлюксної терапії.

За даними метааналізу результатів ряду досліджень було показано, що
антирефлюксна терапія приводить до редукції симптоматики БА у 69хворих,
зменшення використання протиастматичних препаратів у 62хворих та
зростання значень ПОШвид у вечірній час у 26пацієнтів. Однак дотепер не
вдалося досягти достовірного поліпшення показників вентиляційної функції
легень після терапевтичної корекції патологічного гастроезофагеального
рефлюкса. Водночас відомо, що в основі мінливої бронхообструкції у хворих на
БА лежить розвиток гіперреактивності дихальних шляхів. Дослідити роль ГЕРХ у
формуванні особливостей перебігу БА можливо, вивчивши її вплив на
реактивність бронхів та її зміни під впливом антирефлюксної терапії.

Таким чином, вивчення особливостей перебігу БА у хворих із супутньою
ГЕРХ, механізмів впливу патологічного рефлюкса на формування і підтримку
бронхообструктивного синдрому та бронхіальної гіперреактивності, а також
можливостей їх медикаментозної корекції залишається актуальним.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота була
виконана як фрагмент планової науково-дослідної теми кафедри факультетської
терапії та ендокринології ДДМА “Вивчення особливостей перебігу захворювань
бронхолегеневої системи (хронічний бронхіт, бронхіальна астма, пневмонія) у
віковому аспекті і розробка схем комплексної профілактики і лікування”
(№ держреєстрації 0199U002120, шифр IH.09.99).

Метою дослідження є підвищення ефективності лікування хворих на
бронхіальну астму із супутньою гастроезофагеальною рефлюксною хворобою
шляхом корекції її впливу на реактивність дихальних шляхів і розвиток
бронхообструктивного синдрому.

Для досягнення даної мети були сформульовані основні завдання
дослідження:

1) оцінити поширеність характерної для ГЕРХ клінічної симптоматики та інших
симптомів, що вказують на ураження органів ШКТ, серед хворих на БА різної
тяжкості і тривалості перебігу анкетним способом;

2) зіставити клініко-анамнестичні дані з результатами інструментального
обстеження хворих на БА з супутньою патологією верхніх відділів травного
каналу і ГЕРХ зокрема;

3) оцінити чутливість та специфічність інструментальних методів діагностики
ГЕРХ та розробити підходи до діагностики різних варіантів ГЕРХ;

4) розробити новий критерій для оцінки результатів провокаційного тестування з
метахоліном з урахуванням недоліків існуючих методів аналізу;

5) виявити клініко-функціональні особливості бронхообструктивного синдрому і
бронхіальної реактивності за наявності ГЕРХ у хворих на БА та пацієнтів без
попереднього анамнезу захворювань органів дихання;

6) оцінити вплив антирефлюксної терапії на показники, що характеризують
перебіг БА, у хворих з різною тяжкістю астми; обґрунтувати доцільність
проведення антирефлюксної терапії у хворих на БА із супутньою ГЕРХ.

Об'єкт дослідження – бронхіальна астма у хворих із супутньою
гастроезофагеальною рефлюксною хворобою.

Предмет дослідження – особливості перебігу бронхіальної астми різного
ступеня тяжкості і тривалості у хворих із супутньою гастроезофагеальною
рефлюксною хворобою.

Методи дослідження. Поряд із клінічним обстеженням пацієнтів
використовувалися наступні інструментальні методи дослідження.

I. Методи оцінки стану органів ШКТ, спрямовані на виявлення ГЕРХ:

1) фіброезофагогастродуоденоскопія (ФЕГДС);

2) рентгенологічне дослідження з контрастуванням стравоходу і шлунка
суспензією барію і проведенням навантажувальних проб;

3) дослідження базального рН шлунка за довжиною експрес методом;

4) подовжений моніторинг рН у дистальній частині стравоходу.

II. Методи оцінки функціонального стану системи органів дихання:

1) спірографічне дослідження функції зовнішнього дихання (ФЗД);

2) вивчення рівня бронхіальної сприйнятливості в провокаційній дихальній
пробі з метахоліном;

3) пікфлоуметричний моніторинг ПОШвид.

Наукова новизна одержаних результатів полягає в тому, що:

- вперше за результатами анкетування оцінена поширеність симптомів,
характерних для ГЕРХ, серед хворих на БА різної тяжкості перебігу. Показано,
що з ростом тяжкості перебігу БА збільшуються як частота появи окремих
скарг, так і їх виразність. Доведено негативний вплив ряду пероральних

протиастматичних препаратів на перебіг ГЕРХ у 16пацієнтів на БАIV
ступеня;

- за результатами комплексного гастроентерологічного обстеження пацієнтів
вперше виявлена значна поширеність особливих варіантів ГЕРХ серед хворих
на БА. Доведено, що запальне ураження стравоходу, у тому числі з розвитком
ерозивного езофагіту, може протікати на фоні стертої клінічної картини, без
появи характерних для ГЕРХ скарг (“мовчазний” рефлюкс). Водночас, у ряду
хворих з типовими, притаманними для ГЕРХ скаргами нерідко відсутні
ендоскопічні ознаки ураження стравоходу (неерозивна рефлюксна хвороба);

- оцінені чутливість і специфічність інструментальних методів дослідження для
діагностики ГЕРХ. Визначена невисока специфічність ендоскопічного та
рентгенологічного методів (44та 50в порівнянні з методом подовженого
моніторингу рН у стравоході (80Запропонований діагностичний алгоритм
виявлення ГЕРХ з першочерговим проведенням ФЕГДС та контрастної
езофагографії, які мають достатню чутливість (82та 92та доступні для
використання в клінічній практиці;

- розроблено новий критерій оцінки провокаційних дихальних проб з
метахоліном. Новий оціночний критерій позбавлений недоліків інших
існуючих методів та забезпечує можливість з достатньою чутливістю
проводити моніторинг сприйнятливості бронхів. Показник є універсальним,
тому що відображає зміни як реактивності, так і чутливості бронхів;

- проведено оцінку рівня бронхіальної реактивності у хворих на БА в залежності
від наявності ГЕРХ, оцінений її внесок в ініціацію бронхіальної
гіперреактивності. Доведено, що у хворих на ГЕРХ без попереднього анамнезу
легеневих захворювань рівень сприйнятливості дихальних шляхів залишається
незмінним. Водночас показано, що ГЕРХ формує особливості БА, перебіг якої
у випадку сполучення характеризується більш значними змінами прохідності і
реактивності бронхів;

- проведене наукове обґрунтування доцільності застосування антирефлюксної
терапії у комплексному лікуванні хворих на БА із супутньою
гастропатологією. Доведено позитивний вплив такої терапії в першу чергу на
реактивність дихальних шляхів за мінімальної динаміки бронхіальної
прохідності приблизно у третини хворих. Вперше окреслені передумови
позитивного (збережена шлункова кислотність) та негативного впливу
(масивна гастротерапія з використанням деяких груп антибіотиків)
антирефлюксної терапії на перебіг БА у кожного окремого хворого.

Практичне значення одержаних результатів. Представлені результати та
запропоновані підходи дозволяють модифікувати ведення хворих на БА із
супутньою ГЕРХ. Робота обґрунтовує доцільність гастроентерологічного
обстеження і лікування тільки певного контингенту хворих на БА, наявність
патологічного рефлюкса у яких в першу чергу негативно позначається на якості
життя, призводить до зростання легеневої симптоматики, клінічно пов'язаної з
виникненням епізодів рефлюкса і печії. Обґрунтовано необхідність комплексного
обстеження пацієнтів для виявлення різних форм ГЕРХ, що дозволить поліпшити
її діагностику. Впровадження в практику запропонованих підходів щодо терапії

ГЕРХ у хворих на БА дозволить досягти більш сприятливого перебігу астми,
поліпшити якість життя хворих на ГЕРХ. Урахування в практичній роботі
отриманих результатів сприятиме вибору оптимальних засобів лікування,
контролю безпечності та ефективності терапії у хворих на БА.

Комплексна система обстеження хворих на БА, які пред'являють скарги з
боку органів системи травлення, впроваджена в практику роботи терапевтичних
відділень м. Дніпропетровська, а також використовується в роботі регіонального
лікувально-діагностичного центру “Пульміс”. Основні положення дисертації
використовуються в навчальному процесі на терапевтичних кафедрах
Дніпропетровської державної медичної академії.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним
науковим дослідженням. Автор самостійно розробив програму, визначив мету і
завдання дослідження, провів набір хворих. Опанована методика роботи з
ацидографом і самостійно виконані дослідження шлункової кислотності та
подовжений моніторинг рН у стравоході. Освоєна методика проведення
провокаційних дихальних проб з метахоліном і самостійно виконані всі
дослідження. Самостійно розроблений новий критерій оцінки результатів
провокаційних проб, проведена оцінка його практичного застосування.
Розшифровка даних функціональних методів дослідження, статистична обробка
матеріалу проведені автором самостійно. Самостійно проаналізовані та
узагальнені отримані результати, сформульовані висновки, розроблені практичні
рекомендації, написана дисертаційна робота і оформлений автореферат.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації
доповідалися і обговорювалися на конференції молодих вчених ДДМА (2001р.), II
з'їзді фармакологів України (Дніпропетровськ, 2001р.), засіданні
Дніпропетровської обласної спілки терапевтів (2003р.), засіданнях кафедри
факультетської терапії та ендокринології ДДМА (2002р., 2003р.).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 10 наукових
робіт, з яких 4 статті у наукових фахових журналах, рекомендованих ВАК
України, 5 публікацій у вигляді тез доповідей на конференціях. Оформлена заявка
на отримання патенту.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація виконана на 155 сторінках,
містить 41 таблицю і 13 рисунків. Складається зі вступу, огляду літератури,
розділу “Матеріали і методи дослідження”, чотирьох розділів власних
досліджень, обговорення отриманих результатів, висновків і практичних
рекомендацій, списку використаної літератури, який налічує 174 джерела, в тому
числі 113 вітчизняних і 61 англомовне, і додатків.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих і методи дослідження. Критерії добору
пацієнтів для включення в дослідження складалися з двох частин, що
характеризували перебіг БА і стан органів травлення. Для дослідження були взяті
хворі на БА незалежно від ступеня її тяжкості у фазі медикаментозної чи
немедикаментозної ремісії або загасаючого загострення. Вік хворих був
лімітований від 15 до 65 років. Тривалість захворювання та вихідні значення

ОФВ1 були необмеженими. Зворотність бронхіальної обструкції була
підтверджена в тесті з бронхолітиком раніше чи на момент включення в
дослідження (приріст ОФВ1 не менше 15

Для включення в дослідження пацієнти повинні були пред’являти явні чи
сумнівні скарги, характерні для ГЕРХ, або інші скарги, що вказували на
залучення в патологічний процес шлунка чи дванадцятипалої кишки. Пацієнти,
що знаходилися в фазі ремісії гастропатології та не мали типових скарг, також
потрапили у дослідження.

В результаті було відібрано 40 хворих на БА компенсованого перебігу без
вентиляційної дихальної недостатності у віці від 17 до 65 років (середній вік 45,4
років; SD=14,1) з тривалістю захворювання від одного до 32 років, у середньому
11,3 років (SD=8,1), серед них 9 (22,5чоловіків і 31 (77,5жінка. За
тяжкістю перебігу БА хворі розподілилися таким чином: з I ступенем БА було 8
хворих, з II ступенем – 18, з III – 14 пацієнтів. За результатами гастрообстеження
серед цих хворих було сформовано дві підгрупи: 20 пацієнтів із супутньою ГЕРХ
та 10 пацієнтів без патологічного рефлюкса, але з іншою запальною
гастродуоденальною патологією.

Також у дослідженні взяли участь 11 хворих на БА III-IV ступеня тяжкості, у
яких показники ФЗД вказували на наявність ДН 1-2 ст., а перебіг астми був
некомпенсованим. У всіх пацієнтів цієї групи було об’єктивно підтверджено
ГЕРХ. Вік хворих сягав від 33 до 66 років (середній вік 53,8 років; SD=10,5),
тривалість БА від 3 до 20 років (в середньому 10,2 років; SD=5,9). Чоловіків було
4 (36жінок 7 (64 %). За тяжкістю перебігу БА хворі розподілилися у
наступний спосіб: 8 хворих на БА III ст. та 3 хворих на БА IV ст.

Відбір пацієнтів проводився за даними анкетування 340 хворих на БА, які
були направлені для проведення комп'ютерного спірографічного дослідження з
попереднім діагнозом “бронхіальна астма”. Гастроентерологічна анкета
дозволила зібрати скарги, що пред'являли опитувані, та сфокусувати увагу на
симптомах, що найбільш часто зустрічаються у хворих на ГЕРХ. Докладна
характеристика скарг дозволила побудувати дискретну шкалу їхньої виразності
для наступного статистичного аналізу.

З метою виявлення об’єктивних ознак ГЕРХ та вивчення стану стравоходу,
шлунка і дванадцятипалої кишки було проведене комплексне гастроентерологічне
обстеження. Під час ФЕГДС виявляли такі ознаки ураження стравоходу як
неповне замикання кардіальної розетки шлунка, пролабування слизової оболонки
шлунка у стравохід, а також ознаки катарального та ерозивного езофагіту.
Вивчення ролі кислотного фактору у формуванні ураження стравоходу проводили
за допомогою потенціометричної комп’ютерної системи дослідження рН
вітчизняного виробника (“Оримет”, Вінниця), розробленої під керівництвом
професора В.М.Чорнобрового. Кислотність за довжиною шлунка реєстрували за
допомогою експрес-методики. При цьому вимірювальний зонд ацидографа
проводився від кардіального до антрального відділу шлунка та у зворотному
напрямку. Покрокова реєстрація рН проводилася з інтервалом 1 см, що дозволило
отримати 20 значень під час уведення зонда та 20 на виході. Наявність кислотного
рефлюкса у стравохід та його кількісні характеристики вивчалися за допомогою

подовженого (добового) моніторингу рН в дистальному відділі стравоходу.
Результат оцінювали за загальною тривалістю епізодів кислотного рефлюкса, які
приводили до зниження рН у стравоході до 4 од. та менше. Патологічний
рефлюкс констатували, коли частка часу епізодів рефлюкса перевищувала 4,2
загальної тривалості дослідження. Одночасно вивчався варіант переважної появи
епізодів рефлюкса (вдень, вночі та змішаний), їх зв’язок з прийомом їжі та ін.

Проведення рентгенологічного дослідження стравоходу з контрастуванням
та навантажувальними пробами дозволило виявити недостатність нижнього
стравохідного сфінктера, яка проявлялася закидом контрастної речовини із
шлунка у стравохід. Контрастна езофагоскопія дозволила розпізнати грижу
стравохідного отвору діафрагми та інші патологічні ознаки ураження стравоходу.

Для оцінки стану системи органів дихання вивчалися показники спірограми,
які отримували за допомогою комп’ютерного спіроаналізатора MasterLab фірми
“Erich Jaeger” (Німеччина). Результати спірографічного обстеження оцінювались
у відсотках від належних величин.

У хворих на БА без дихальної недостатності за даними спірографії та у
пацієнтів з ГЕРХ без БА також проводилася провокаційна дихальна проба з
метахоліном методом безупинного нормального дихання. Для аналізу результатів
провокаційних тестів використовувалась ціла низка показників, ключовим серед
яких визнаний показник PC20, що відповідає концентрації розчину метахоліну,
інгаляція якого призводить до 20-відсоткового падіння спірографічного показника
ОФВ1 порівняно з постсольовим рівнем. Але у хворих з вже встановленим
діагнозом БА використання лише цього показника є недостатнім, в зв’язку з чим
додатково вивчались наступні показники: реакція бронхіального дерева на
інгаляцію розчинника (фізіологічного розчину NaCl); загальний нахил кривої від
постсольового рівня ОФВ1 до останнього отриманого значення (показник slope за
O’Connor); концентрація розчину метахоліну, реакція на інгаляцію якого
характеризувалась максимальним “прогином” на кривій доза-ефект, визначаючи
перехід фази накопичення у фазу реакції (показник delta, що відображає поріг
чутливості бронхів); показник PC5, що також відбиває поріг чутливості та є
концентрацією розчину метахоліну, реакція на яку перевищила 5-відсотковий
рівень відтворюваності для показника ОФВ1.

Для оцінки форми та розташування отриманої кривої “доза-ефект” реакції
нами був розроблений оригінальний показник CLA (Curve Limited Area), що є
аналогом показника площі під кривою AUC (Area Under Curve). Він визначається
як площа на графіку, що обмежена кривою “доза-ефект” з одного боку та
20_відсотковим порогом реакції з іншого. Новий показник дозволяє інтегрально
оцінити криву “доза-ефект” і рівень реактивності бронхів навіть у пацієнтів, у
яких не було досягнуто 20-відсоткового падіння ОФВ1 під час провокації.

У хворих на БА з дихальною недостатністю провокаційна проба не
проводилася, а ефективність впливу гастротерапії на перебіг БА оцінювалась за
допомогою контролю ПОШвид. Для цього пацієнти самостійно проводили
пікфлоуметричний моніторинг, а отримані значення ПОШвид фіксували у
щоденнику хворого окремо вранці, в обід та ввечері. Водночас вивчалася
дихальна симптоматика, а саме: частота виникнення епізодів утрудненого

дихання, приступів ядухи вдень і вночі та облік частоти використання інгаляторів
з бронходилятаторами короткої дії.

Статистичне опрацювання матеріалу проводили на персональному
комп’ютері за допомогою баз даних “MS Excel”. Використовували інтегровані
статистичні функції та функції користувача, реалізовані за допомогою підпрограм
“MS Visual Basic” (Лапач С.Н. і співавтори, 2001; Платонов А.Е., 2000). У ході
статистичного аналізу розраховувалися середні величини (M), у тому числі
середні геометричні (GM), помилка середньої величини (m), стандартне
середньоквадратичне відхилення (SD), рівень статистичної значимості (p) та
імовірності (P), довірчий інтервал для нормального розподілу. Для розрахунку
достовірності розходження між групами використовувалися парні і двовибіркові
критерії Стьюдента та Уілкоксона в залежності від варіанту шкали представлення
даних та нормальності закону їх розподілу. У випадку відсутності нормального
закону розподілу також розраховувалися семіінтерквартильна широта, довірчий
інтервал різниці значень для парних спостережень за Уілкоксоном-Тьюкі та для
незалежних груп за Уілкоксоном-Мозесом. Для розрахунку чутливості і
специфічності застосованих гастроентерологічних методик об'єктивного
дослідження нами використовувалися таблиці . Для встановлення наявності
чи відсутності зв’язку між показниками визначали коефіцієнт рангової кореляції
Спірмена (rs). Для з’ясування значущості коефіцієнтів кореляції застосовували
t_критерій Стьюдента.

Результати власних досліджень та їх обговорення

Результати гастроентерологічного обстеження хворих на бронхіальну
астму. Серед усіх проанкетованих хворих на БА скарги на печію різної
інтенсивності пред'являли 52,9 % опитаних. Втім цей показник був неоднаковим у
хворих з різною тяжкістю перебігу БА. Частота виявлення скарг на печію
достовірно зростала при збільшенні тяжкості легеневої патології. Серед хворих на
БА I ступеня появу печії відзначали 31,6II ступеня – 47,4(pI=0,07), III
ступеня – 59,9(pII-III=0,039), IV – 73,3опитаних (pIII-IV=0,14).

Одночасно з ростом частоти скарг на періодичну появу печії у хворих з
більш тяжким перебігом БА також збільшувалась виразність цього симптому,
оцінена за частотою появи і силою печії. У той час як слабка нечаста печія
зустрічалася приблизно однаково часто серед хворих на БА з різною тяжкістю
перебігу (у середньому 15,9печія більш високих градацій з'являлася зі
збільшенням ступеня БА. Скарги на часту і(чи) сильну печію зустрічалися
переважно серед хворих з БА III-IV ступеня (21,2та 40,0відповідно). Саме у
таких хворих, що склали за даними анкетування 16,5серед усіх опитаних,
імовірність виявлення ускладнень ГЕРХ найбільша.

Було також відзначено, що водночас із прогресуванням патологічного
процесу зменшувалася сила впливу провокуючих факторів, що викликали печію.
У групі хворих на тяжку БА печія достовірно частіше з'являлася в
горизонтальному положенні (23,3; p=0,09) і після прийому звичайної за
обсягом і якістю їжі (26,7; p=0,054). Для появи печії у хворих на БА II-III
ступеня були потрібні більш виражені провокатори: прийом рясної і(чи)

сокогонної їжі, підвищення внутрішньоабдомінального тиску при нахилах і
піднятті ваги.

Аналогічна тенденція до збільшення частоти появи та зростання виразності
скарг одночасно з наростанням тяжкості БА спостерігалася і для інших симптомів
ГЕРХ. Скарги на появу відчуття кислоти чи гіркоти в роті (симптоми регургітації)
пред'являли 48,2хворих з середньо-тяжким перебігом БА, що достовірно
перевищувало частоту цих скарг у хворих з БА I-II ступеня (39,5і 34,1
відповідно; p=0,018). Виникнення симптомів печії і регургітації пов'язано з
недостатністю нижнього стравохідного сфінктера (НСС), і тому їхнє сполучення
має діагностичне значення для виявлення ГЕРХ. У нашому дослідженні така
комбінація симптомів в середньому зустрічалася у 31,2опитаних, від 26,3
серед хворих з I ступенем БА до 46,7у хворих на БА IV ступеня.

Число хворих, що раніше вже зверталися за спеціалізованою допомогою з
приводу патології ШКТ, також було достовірно вищим серед хворих з важчим
перебігом БА (70серед хворих на БА IV ступеня). Кількість хворих, що не
пред'являли жодної з перерахованих скарг, достовірно зменшувалась і склала
серед хворих з III-IV ступенем БА 20,4і 10,0відповідно.

Поряд із широким залученням у патологічний процес гастродуоденальної
зони, аналіз больового синдрому виявив порівняно високу частку хворих з
симптомами патології жовчовивідних шляхів. В той час як скарги на біль у
епігастральній ділянці пред'являли в середньому 26,5опитаних, скарги на
дискомфорт і болючі відчуття в правому підребер'ї мали 20,6хворих на БА.

Проведений кореляційний аналіз не виявив сильних зв'язків між віком
пацієнтів, тяжкістю і тривалістю перебігу БА з одного боку і даними
гастроентерологічної анкети з іншого. Проте, найбільший зв'язок з виразністю
печії був у показника тяжкості перебігу – ступеня БА (rs=0,26; p<0,001).
Тривалість перебігу БА була пов'язана з появою більш вираженої відрижки
(rs=0,25; p<0,001) і регургітації. Вік пацієнта практично не корелював з жодним
гастроентерологічним параметром.

Аналіз анкетних даних об’єднаної групи хворих з III-IV ступенем БА та
групи з легкою астмою дозволив виявити відмінності хворих з більш тяжким
перебігом астми: 1) скарги на відчуття печії зустрічалися достовірно частіше
(62,3; p<0,001), для її виникнення була потрібна менша сила провокуючих
факторів; 2) інші симптоми ураження ШКТ зустрічалися також достовірно
частіше; 3) прийом пероральних протиастматичних препаратів провокував появу
печії у 15,6хворих на БА III-IV ступеня (p<0,001).

Таким чином, залучення ШКТ у патологічний процес при прогресуванні БА
стає закономірним. Зростання гастроентерологічної симптоматики у хворих на БА
в першу чергу пов'язано з прогресуванням легеневої патології, і в меншій мірі
залежить від вікових змін.

Об'єктивне обстеження пацієнтів дозволило зіставити суб'єктивну
симптоматику і результати окремих методів дослідження. У пацієнтів, що
пред'являли виражені характерні для ГЕРХ скарги, у більшому числі випадків був
виявлений катаральний езофагіт (52,9; p=0,07). В інших же випадках
виключити рефлюксну хворобу, орієнтуючись на відсутність характерних скарг,

неможливо. За результатами ендоскопії у асимптоматичних хворих катаральний
рефлюкс-езофагіт зустрічався у 27,8випадків, а ерозії стравоходу в 16,7
обстежених. Аналогічні результати були отримані при проведенні моніторингу
рН у стравоході. Патологічний кислотний рефлюкс у стравохід був зафіксований
у 58,8хворих без відповідних скарг. У той же час, значне за часом закислення
стравоходу (>20часу дослідження) зустрічалося частіше серед хворих, що
пред'являли виражені скарги, порівняно з асимптоматичними хворими (33,3і
11,8відповідно; p=0,09).

Експрес дослідження рН шлунка за довжиною в базальних умовах виявило
особливості стану секреторної функції у хворих на БА. При аналізі кислотності
шлунка, оціненої за мінімальним значенням рН, достовірна більшість хворих
характеризувалася нормоацидністю (42,5і помірною гіпоацидністю (36,2.
У частини хворих (12,8була виявлена виражена гіпоацидність. Проте аналіз
величини кислотного рефлюкса на рН-грамі добового моніторингу свідчив про
наявність патологічного рефлюкса як у хворих зі збереженою секрецією, так і у
хворих з гіпоацидністю.

Хоча різниця показників рН не була статистично достовірною, у хворих з
езофагітом при значно меншій дисперсії показників як середні (2,87 од.), так і
мінімальні значення рН (2,3 од.) у шлунку були нижчими від показників хворих
без езофагіту (3,53 і 2,72 од. рН відповідно). Отже, наявність збереженої базальної
кислотної продукції в шлунку є необхідною умовою для розвитку езофагіту у
хворих з недостатністю НСС.

Було відзначено, що у хворих з порушенням функції НСС прийом їжі
передував виникненню кислотного рефлюкса у всіх випадках. Однак у ряду
пацієнтів епізоди ГЕР на рН-грамі більш часто з'являлися у певному
положенні тіла, що дозволило виділити варіант переважної їхньої появи. В
нашому дослідженні характерний варіант був визначений для 23 обстежених. У
10 (43,5з них епізоди рефлюкса з'являлися переважно вдень і були пов'язані з
фізичною активністю хворого. У 7 обстежених (30,4епізоди рефлюкса
з'являлися переважно в горизонтальному положенні. У решти (26,1такої чіткої
залежності простежити не вдалося, і варіант рефлюкса був оцінений як змішаний.
Ці дані дозволили спростувати існуючу точку зору про перевагу у хворих на БА
нічного рефлюкса. Також було доведено, що варіант появи епізодів рефлюкса не
збігався з даними опитування пацієнтів. У той час як наявність позиційного
компонента скарг є важливим для диференціальної діагностики ГЕРХ, вони не
визначають варіант переважного виникнення епізодів патологічного рефлюкса на
рН-грамі добового моніторингу.

Деформація цибулини 12-палої кишки за даними рентгеноскопії у 9 пацієнтів
(15,5обстежених) і відкрита виразка на ФЕГДС в 3 випадках (4,7вказували
на значну частоту виразкових уражень серед хворих на БА, що протікають без
терапевтичного втручання. Також привертала увагу наявність грижі
стравохідного отвору діафрагми у 5 (8,6пацієнтів.

Комплексне використання декількох методів дослідження дозволило оцінити
їхню чутливість і специфічність для діагностики ГЕРХ. Найбільша чутливість
91,7була у контрастної езофагографії з проведенням навантажувальних проб,

які очевидно підвищували частоту виявлення рефлюкса. Однак, за цієї ж причини
метод мав невисоку специфічність (50Найбільша специфічність 80була у
подовженого рН-моніторингу. Чутливість ендоскопічного дослідження (81,5
була досить високою порівняно з чутливістю рН-моніторингу (78,6але його
специфічність (44,4була найнижчою.

В цілому, в результаті обстеження було діагностовано не тільки класичний
варіант рефлюксної хвороби, але й особливі її форми – неерозивна рефлюксна
хвороба і т.зв. “німий” рефлюкс (“silent reflux”). Частота виявлення особливих
варіантів рефлюксної хвороби серед хворих на БА різного ступеня тяжкості
достовірно не відрізнялася.

Характеристика бронхіальної реактивності у пацієнтів з ГЕРХ без
легеневої патології. Для вивчення впливу рефлюксної хвороби на реактивність
бронхів у хворих без попереднього анамнезу захворювань органів дихання були
відібрані 15 пацієнтів з ГЕРХ, здорові в іншому відношенні. Отримані результати
спірографії і провокаційних дихальних тестів були порівняні з результатами 40
хворих на БА без дихальної недостатності.

Показники спірограми у хворих на БА відповідали належним величинам.
Однак, за основними показниками, що характеризують прохідність бронхів,
пацієнти з рефлюксною хворобою без БА достовірно відрізнялися від пацієнтів з
астмою. Особливо яскраво це розходження проявилося для показників середньої
об'ємної швидкості видиху (СОШ25-75). СОШ на рівні видиху 75життєвої
ємності легень (ЖЄЛ) у хворих на БА склала 58,9±6,0а в групі з ГЕРХ
127,6±6,0від належних величин (p<0,05). Це підтверджувало персистуючий
характер запалення в стінці бронхів і порушення прохідності дрібних бронхів у
хворих на БА навіть в період ремісії.

Результати провокаційних тестів виявили бронхіальну гіперреактивність у
хворих на БА і її відсутність у пацієнтів з рефлюксною хворобою. У жодному
випадку досягти 20-відсоткового зниження бронхіальної прохідності у хворих без
БА не вдалося. Середня бронхоконстрикторна реакція на інгаляцію розчину
метахоліну з концентрацією 4 мг/мл склала 5,2±2,0Реакція на початкові
концентрації метахоліну характеризувалася відсутністю бронхоконстрикції і
навіть деяким розширенням бронхів. Максимальною (0,5±1,0ця реакція була
після інгаляції розчину метахоліну з концентрацією 0,25 мг/мл, проте вона
статистично не відрізнялася від реакції на сольовий розчин. У хворих на БА,
навпроти, інгаляція першого ж розведення метахоліну приводила до падіння
ОФВ1, що нерідко перевищувало 5-відсотковий поріг відтворюваності для цього
параметра. Таким чином, припущення про ініціацію рефлюксною хворобою
бронхіальної гіперреактивності не знайшло підтвердження.

Вплив рефлюксної хвороби стравоходу на функцію зовнішнього
дихання і реактивність бронхів у хворих на БА. Аналіз даних спірограм і
провокаційних тестів у хворих на БА з рефлюксною хворобою і без неї дозволив
виявити особливості перебігу БА, обумовлені впливом ГЕРХ. Достовірних
відмінностей між показниками спірограми в підгрупах не було. У хворих на БА із
супутньою ГЕРХ середня об'ємна швидкість видиху на рівні 50 і 75ЖЄЛ була
трохи нижчою. СОШ50 склала в групі з ГЕРХ 64,4±7,0і 68,2±7,0у хворих без

неї; СОШ75 – 53,2±7,0і 62,9±8,0відповідно, що вказує на більш виражене
порушення прохідності бронхів на тлі рефлюксної хвороби.

Результати провокаційних тестів свідчили про більш високу сприйнятливість
бронхів при наявності рефлюксної хвороби. Середнє значення показника PC20
було практично в два рази нижче (0,91±0,24 і 1,78±0,55 мг/мл), а загальний нахил
кривої “доза-ефект” (slope) був достовірно більшим у пацієнтів з патологічним
рефлюксом (1,07±0,27 і 0,35±0,07). Поріг чутливості по показнику delta
був також меншим, хоча і не достовірно, в групі з рефлюксом (0,16±0,04 і
0,28±0,07 мг/мл). Ці зміни були підтверджені при розрахунку показника CLA, що
склав у першій підгрупі 0,43±0,08 ум. од. і 0,56±0,07 ум. од. у другій.

Отже, ГЕРХ негативно впливає на перебіг БА, що позначається на
результатах спірографії і провокаційних тестів.

Оцінка впливу антирефлюксної терапії на функцію зовнішнього
дихання і реактивність бронхів у хворих на БА в залежності від наявності
рефлюксної хвороби. Динаміка показників провокаційних тестів і спірограм під
впливом антирефлюксної терапії характеризувала зміни перебігу БА, пов'язані з
усуненням патологічного впливу ГЕРХ. В групі хворих на БА із супутньою ГЕРХ
у трьох пацієнтів сприйнятливість бронхів покращилась настільки, що під час
провокаційної проби не було досягнуто 20-відсоткового зменшення прохідності
бронхів. Серед інших пацієнтів зміни показника PC20 виявилися
різноспрямованими. Хоча середнє арифметичне значень до і після терапії
збільшилося з 0,83±0,26 до 1,14±0,43 мг/мл, динаміка середнього геометричного
значень виявилася негативною – з 0,37 до 0,28 мг/мл. Це вказувало на одночасну
наявність у групі хворих з поліпшенням сприйнятливості бронхів і без нього.
Середнє значення показника CLA, що відображав динаміку для всіх пацієнтів,
виросло з 0,43±0,08 до 0,62±0,16 ум. од., однак рівні середні геометричні значення
до і після терапії (0,26 ум. од.) вказували на відсутність значних змін у групі.
Аналогічна двонаправлена динаміка спостерігалася для показників delta
(0,15±0,04 та 0,21±0,07 мг/мл), PC5,10±0,05 та 1,49±1,32 мг/мл) і slope
(1,07±0,27 та 1,47±0,5 ).

Зміни показників спірограми свідчили про незначне, але достовірне
зростання показника ОФВ1 з 97,8±4до 99,6±4Інші параметри спірограми
були без динаміки.

Аналіз результатів для кожного пацієнта виявив позитивний вплив
проведеної гастротерапії на показники провокаційного тестування у 35хворих.
Ще у 25ці зміни носили негативний характер. У решти пацієнтів (40
коливання показників не перевищили 50від початкових значень, що рівноцінно
зрушенню PC20 менш чим на половину подвоєної концентрації і було розцінено,
як відсутність динаміки.

Серед хворих на БА без рефлюксної хвороби динаміка показників в цілому
по групі вказувала на відсутність поліпшення (30пацієнтів), і навіть
погіршення (40Середнє арифметичне значення показника PC20 зменшилося з
1,78±0,78 до 0,91±0,23 мг/мл. Хоча ця різниця була статистично недостовірною,
зміна середньої геометричної була односпрямованою – з 0,84 до 0,73 мг/мл.
Достовірно збільшився загальний нахил кривої доза-ефект (показник slope)

з ,35±0,1 до 0,37±0,09 (p=0,079), і зменшився поріг чутливості (показник
delta) з 0,28±0,1 до 0,13±0,03 мг/мл (p=0,078). Показник CLA у середньому
залишався без змін (0,56±0,1 до лікування і 0,54±0,1 ум. од. після курсу терапії),
що ймовірно було пов'язано з поліпшенням форми і розташування кривої “доза-
ефект” у окремих хворих, незважаючи на падіння PC20 в середньому по групі
(рис. ). Динаміка спірограм також носила негативний характер, однак
статистично достовірно змінився тільки індекс Тіффно (з 93,5±4,0 до 89,1±3,0

Таким чином, досліджувані показники у більшої частини пацієнтів
залишалися без змін. Поліпшення чи погіршення не було пов'язано з наявністю
ГЕРХ, тому що в кожній групі хворих були пацієнти з різноспрямованими
змінами показників.

a) b)

Рис. . Зміна показника CLA (площі, обмеженої кривою “доза-ефект” метахолінової провокації) на фоні гастротерапії у хворих на БА з рефлюксною хворобою (a) і без неї (b)

Аналіз відмінностей між пацієнтами з поліпшенням по результатам
провокаційних тестів та пацієнтами без покращення, або навіть з погіршенням
показників, виявив предиктори таких різноспрямованих змін:

1) більш високі вихідні показники кислотності у шлунку свідчили на користь
позитивних зрушень після курсу гастротерапії (p=0,2). У групі де гастротерапія
мала позитивний вплив був зафіксований більш високий рівень кислотної
продукції в шлунку. Середні і мінімальні значення рН в цій групі дорівнювали
2,8±0,2 і 2,1±0,2 од. рH. У групі хворих, у якій гастротерапія була неефективна,
показники склали 3,5±0,4 і 2,7±0,3 од. рН відповідно;

2) найбільш достовірним було розходження в частоті застосування антибіотиків
для проведення ерадикаційної терапії. У групі з позитивним ефектом тільки 20
хворих одержували антибактеріальні препарати, у той час як серед хворих без
поліпшення таких пацієнтів було 55(p=0,065).

Оцінка впливу ерадикаційної антибіотикотера-пії на перебіг
бронхіальної астми. Тривала кислотосупресивна терапія може сприяти
прогресуванню хронічного хелікобактерного гастриту. У зв'язку з цим проведення
ерадикаційної терапії рекомендується хворим на рефлюксну хворобу перед
початком тривалого застосування інгібіторів протонової помпи. В терапії
хелікобактерної інфекції амоксицилін є препаратом першої лінії. У той же час
відомо, що ця група препаратів має виражені алергізуючі властивості.
Ерадикаційна терапія проводиться 7-10-денним курсом, і тому ймовірних
негативних реакцій з боку бронхіального дерева в результаті прийому
антибіотиків варто очікувати саме наприкінці другого тижня.

Усі пацієнти з основної групи були перерозподілені на дві підгрупи в
залежності від застосування антибіотикотерапії. Були відібрані тільки ті з них, у
кого для вихідних значень існувала відповідна пара контрольних показників на
другому тижні дослідження (на 11-14 день). В результаті було отримано дві групи
– 11 чоловік, що одержували антибіотики, і 13 пацієнтів, у яких ерадикаційна
терапія не проводилася. Групи були порівнянні за всіма параметрами
гастроентерологічного обстеження та вихідними показниками дихальних тестів.

Результати провокаційних тестів у хворих, що одержували антибіотики,
свідчили про негативну динаміку. Поріг чутливості бронхів, оцінений по
показнику PC5, зменшився з 0,04±0,02 до 0,02±0,02 мг/мл, а за показником delta
це зниження було статистично достовірним – з 0,28±0,09 до 0,23±0,12 мг/мл. У
два рази зменшилося середнє значення показника PC20 з 1,78±0,74 до 0,83±0,32
мг/мл, хоча його зміна не досягла рівня статистичної значимості. У той же час
загальний нахил кривої доза-ефект, оцінений за показником slope вірогідно виріс
з 0,84±0,28 до 1,22±0,39. Показник CLA, що інтегрально відбиває зміну
порога чутливості і форми-розташування кривої “доза-ефект”, достовірно
знизився з 0,46±0,11 до 0,29±0,1 ум. од. Усе перераховане вказувало на
прогресування алергійного запалення в бронхах у результаті призначеної терапії.

У групі хворих, які не одержували антибіотики, динаміка досліджуваних
показників носила зворотний характер. Показник PC20 достовірно виріс з 0,79±0,3
до 1,13±0,45 мг/мл. Значно змістився вправо поріг чутливості. Середні значення
PC5 виросли з 0,08±0,05 до 0,37±0,2 мг/мл, а показника delta з 0,13±0,05
до ,24±0,06 мг/мл (p=0,051). Достовірно збільшився показник CLA з 0,48±0,1
до 0,88±0,22 ум. од. (p<0,05). Отже, у відповідь на проведену антирефлюксну
терапію без застосування антибіотиків показники провокаційних дихальних тестів
не тільки не погіршилися, але і покращилися.

Показники спірограм в обох групах в цілому залишилися без істотної
динаміки. У першій групі хворих, які застосовували антибіотики, було відзначено
достовірне зниження показника СОШ75 з 61,9±10,0до 53,0±11,0Показники
ОФВ1 в обох групах практично не змінилися – в першій групі 100,7±4до
лікування та 101,3±4після курсу терапії, в другій групі 103,1±4та 103,0±4
відповідно.

Отримані дані підтверджують припущення про те, що у деяких хворих на БА
призначення масивної гастротерапії з застосуванням ерадикаційної
антибіотикотерапії може негативно вплинути на перебіг алергійного запалення в

бронхах. Таке погіршення може бути субклінічним, без розвитку яскравої клініки
алергії, при мінімальних змінах спірографічних показників.

Аналіз впливу антирефлюксної терапії на показники перебігу
середньотяжкої та тяжкої астми. Група хворих на БА середньо-тяжкого і
тяжкого перебігу включала 11 пацієнтів із супутньою ГЕРХ. Хворі знаходилися у
фазі нестійкої ремісії і характеризувалися наявністю дихальної недостатності 1-2
ступеня. У ході дослідження проводився моніторинг ПОШвид, вівся облік
дихальної симптоматики і прийому медикаментів.

Після курсу антирефлюксної терапії показники спірограми мали тенденцію
до поліпшення, однак достовірно зросли тільки показники ЖЄЛ (з 83,8±4,6до
95,4±7,2і СОШ25 (з 36,3±8,8до 47,1±12,3Аналіз динаміки довірчих
інтервалів також вказував на тенденцію до росту більшості спірографічних
показників, включаючи ОФВ1, середні значення якого до лікування склали
61,9±7,9а після курсу терапії