ЛУГАНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Єрмолаєв Дмитро Миколайович

УДК 616.342-002.44-036.87-07-085

ОПТИМІЗАЦІЯ ДІАГНОСТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ РЕЦИДИВІВ ВИРАЗКОВОЇ ХВОРОБИ ДВАНАДЦЯТИПАЛОЇ КИШКИ В АМБУЛАТОРНИХ УМОВАХ

14.01.02 – внутрішні хвороби

А в т о р е ф е р а т

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Луганськ – 2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Харківській медичній академії післядипломної освіти Міністерства охорони здоров’я України

Науковий керівник

доктор медичних наук, професор

ЗВЯГІНЦЕВА Тетяна Дмитрівна

Харківська медична академія післядипломної освіти,

завідуча кафедри гастроентерології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

ГУБЕРГРІЦ Наталя Борисівна

Донецький державний медичний університет ім. М. Горького,

професор кафедри внутрішніх хвороб №1

доктор медичних наук, професор

РЕШЕТІЛОВ Юрій Іванович

Запорізький державний інститут удосконалення лікарів,

завідувач кафедри гастроентерології

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія, кафедра гастроентерології та терапії факультету післядипломної освіти, МОЗ України, м. Дніпропетровськ

Захист відбудеться “__” _______ 2004 року о ___ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради К 29.600.01 при Луганському державному медичному університеті МОЗ України (91045, м. Луганськ, кв. 50-річчя Оборони Луганська, 1).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Луганського державного медичного університету (91045, м. Луганськ, кв. 50-річчя Оборони Луганська, 1)

Автореферат розісланий “__” ________ 2004 року

Учений секретар спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, професор __________________В.І. Коломієць

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. На протязі останніх десятиліть відзначається тенденція до неухильного зростання кількості хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки (ВХДК). Дані літератури свідчать, що на виразкову хворобу страждають від 10 до 20% населення (Харченко Н.В.,1999; Передерій В.Г., 2000; Бабак О.Я., 2000), навіть в індустріально розвинених державах (Terdiman J.P., 1998; Tytgat G.N.J.,1999). В Україні зареєстровано близько 5 мільйонів хворих на виразкову хворобу (Передерій В.Г., Ткач С.М., 1998). Так, за період 1991-1999 років захворюваність на виразкову хворобу в Україні зросла на 38,4%, а кількість ускладнень за 1997-1999 роки зросла в 4-4,5 разів (Голубчиков М.В., 2000). Тому ця проблема є не тільки медичною, а й соціально-економічною.

Успіхи у вивченні етіології та патогенезу ВХДК, досягнуті за останні десятиріччя, розробка нових лікарських засобів і методів діагностики підтверджують, що стратегічні й тактичні питання оптимальної терапії цієї хвороби можливо вирішити і в амбулаторних умовах. Але хоча з’явились нові й досить перспективні методи діагностики, численні методи лікування, значна кількість нових лікарських препаратів, досі не вирішені проблеми профілактики загострень ВХДК та досягнення стійкої ремісії (Чернобровий В.М., 1999; Лапина Т.Л., 2002).

Незважаючи на “революцію” в гастроентерології, пов’язану з відкриттям бактерії Helicobacter pylori (HР), визнанню її провідної ролі у виникненні, рецидивуванні та прогресуванні хвороб органів гастродуоденальної зони, численні патогенетичні механізми розвитку ВХ залишаються до кінця не вивченими (Ивашкин В.Т., 1999; Аруин Л.И., 2000; Graham D.G., 1997 Tytgat G.N.J.,2000). В останні роки отримано численні клініко-експериментальні дані, які свідчать, що в розвитку ВХДК вирішальну роль відіграє патогенна дія НР на імунну систему людини. Тривала персистенція НР у слизовій оболонці шлунка і дванадцятипалої кишки викликає розвиток як локальних імунозапальних процесів, так і системної імунної відповіді з ушкодженням слизової оболонки й підтримки хронічного запалення, що є важливим механізмом ульцерогенезу (Аруин Л.И., Исаков В.А., 1997; Кононов А.В., 1999; Crabtree J.E., 1996).

Рання діагностика та своєчасно проведене лікування дають можливість збільшити терміни ремісії, запобігти розвитку ускладнень цього захворювання (Рысс Е.С., Звертау Э.Э., 1998). Тому особливе значення має довготривалий нагляд, своєчасна діагностика та лікування ВХДК в амбулаторних умовах з метою зниження частоти рецидивів виразки. З огляду на велику значимість порушень імунних реакцій, що є частиною загальної реактивності організму, актуальної є розробка схем застосування в лікуванні препаратів, які мають імунокоригуючі властивості, з метою реабілітації хворих на ВХ (Маев И.В., 1998; Лахин В.В., 1998; Звягінцева Т.Д., 2002; Арутюнян В.М., 2002).

Незважаючи на успіхи, досягнуті сучасною гастроентерологією, виразкова хвороба зберігає свою актуальність і потребує подальших наукових досліджень.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідних робот Харківської медичної академії післядипломної освіти, затвердженим МОЗ України, і є фрагментом НДР “Патогенетичне обґрунтування фармакотерапії виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки” (державний реєстраційний номер 0101U001865).

Мета дослідження – удосконалення діагностики рецидивів виразкової хвороби дванадцятипалої кишки, прогнозування перебігу захворювання і розроблення ефективних методів корекції виявлених порушень на амбулаторному етапі.

Задачі дослідження:

1. Вивчити ступінь обсіменіння Helicobacter pylori у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки в період загострення гастродуоденіту.

2. Вивчити продукцію інтерлейкінів (IL-1, IL-4) і визначити прогноз захворювання.

3. Виявити характер змін показників імунологічного гомеостазу в залежності від ступеня обсіменіння Helicobacter pylori, тривалості захворювання і частоти рецидивів.

4. Визначити характер взаємозв’язку показників клітинного і гуморального імунітету та рівнів інтерлейкінів.

5. Оцінити ефективність впливу комплексної антихелікобактерної терапії з включенням імуномодулятора на показники імунітету, перебіг і прогноз захворювання.

Об’єкт дослідження – діагностика та лікування рецидивів виразкової хвороби дванадцятипалої кишки в амбулаторних умовах.

Предмет дослідження – клінічні та імунологічні показники у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки в період загострення хронічного гастродуоденіту до та після лікування.

Методи дослідження – загальноклінічні, інструментальні, імунологічні (реакція мембранної імунофлуоресценції з використанням набору моноклональних антитіл, імуноферментний аналіз для визначення інтерлейкінів, метод радіальної імунодифузії для визначення сироваткових імуноглобулінів), бактеріологічний та гістологічний методи для виявлення НР, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. На підставі комплексного підходу до проблеми ВХДК виявлені характерні зміни стану імунного гомеостазу, як патогенетичної ланки розвитку цього захворювання. Підтверджені імунні порушення, що виявляються, насамперед, у змінах в Т-клітинній ланці імунітету та вперше виявлений інтерлейкіновий дисбаланс. Підвищення прозапального IL-1 при відсутності значного росту протизапального IL-4 є найбільш несприятливою ознакою при загостренні хронічного гастродуоденіту при ВХДК і може служити критерієм можливого рецидиву виразки. Розроблено нову оптимальну схему лікування хворих на ВХДК в період загострення хронічного гастродуоденіту з урахуванням порушень в імунному статусі з метою попередження розвитку рецидивів.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено діагностичні критерії ВХДК в період загострення хронічного гастродуоденіту на підставі вивчення інтерлейкінів IL-1 і IL-4, показників Т- і В-клітинної ланки імунітету.

Доведено, що при ВХДК в період загострення хронічного гастродуоденіту в амбулаторних умовах необхідно обстеження на НР та проведення ерадикації інфекції.

Доцільним є вивчення ендогенних медіаторів запалення – інтерлейкінів. Виявлений інтерлейкіновий дисбаланс має прогностичне значення в перебігу захворювання і є критерієм можливого рецидиву виразки.

Доведено ефективність комплексної антихелікобактерної терапії з включенням рослинного імуномодулятора – ехінацеї – на підвищення ефективності лікування, усунення імунодефіциту та ерадикацію HР. Розроблено оптимальну схему лікування хворих на ВХДК з включенням ехінацеї в комплексну терапію.

Особистий внесок здобувача. Внесок автора в отримані результати досліджень є основним і полягає у підборі, обстеженні та лікуванні хворих на ВХДК. Самостійно виконував ендоскопічні дослідження з біопсією. Статистичне опрацювання матеріалу, упровадження практичних рекомендацій у лікувальний і навчальний процеси проводилося за особистої участі автора роботи.

Публікації, повідомлення на конференціях підтверджують особистий внесок автора в узагальнення результатів, поданих у дисертації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи були повідомлені на Республіканській науково-практичній конференції “Гастроентерологія 21 століття: теперішнє і майбутнє” (Харків, 2002), на науковій сесії XX з’їзду хірургів України (Тернопіль, 2002), на науково-практичній конференції “Сучасна гастроентерологія: питання діагностики та лікування” (Харків, 2002), на науковій сесії VIII Російського гастроентерологічного тижня (Москва, 2002), на підсумковій науковій конференції молодих учених ХМАПО “Нові технології в медицині” (Харків, 2002), на конференції “Актуальні аспекти санаторно-курортної реабілітації” (Харків, 2003), на засіданні Харківського наукового товариства гастроентерологів (2002). Результати роботи впроваджено в клінічну практику роботи гастроентерологічних відділень міської клінічної лікарні №2 м. Харкова, міської лікарні №5 м. Донецька, міської лікарні №9 м. Запоріжжя, військового госпіталю Харківського гарнізону, терапевтичних відділень клініки інституту екогігієни і токсикології ім. Л.І. Медведя м. Києва, обласного клінічного госпіталю для інвалідів Великої Вітчизняної війни м. Полтави, міської поліклініки №8 м. Харкова, у навчальний процес кафедри гастроентерології Харківської медичної академії післядипломної освіти, кафедри внутрішніх хвороб Харківського Національного університету ім. В.Н. Каразіна.

За роботу присуджено спеціальну премію на постерній науковій сесії VIII Російського гастроентерологічного тижня (Москва, 2002).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 15 наукових праць, із них 7 статей у спеціалізованих виданнях, рекомендованих ВАК України, в тому числі 5 одноосібних. Одержано 1 патент України на винахід № 58173 А, МПК7 G01N33/48.

Структура та обсяг дисертації. Текст дисертації викладений на 164 сторінках і складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, 2 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків і практичних рекомендацій. Список використаних джерел містить 350 найменувань (211 кирилицею та 139 латиницею). Робота ілюстрована 28 таблицями, 40 рисунками, витягами з історій хвороб.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріали та методи дослідження. Робота виконана за період з 2000 по 2003 рр. на підставі комплексного обстеження 122 хворих на ВХДК в період загострення хронічного гастродуоденіту у віці від 16 до 63 років. Пацієнтів було розподілено на групи в залежності від ступеня обсіменіння НР, тривалості захворювання та частоти рецидивів. Контрольну групу склали 20 практично здорових осіб. Пацієнти перебували на лікуванні в умовах міської поліклініки №8 м.Харкова.

Діагноз ВХДК встановлювали на підставі анамнестичних даних, клінічних проявів, результатів езофагогастродуоденоскопії (ЕГДС) з виконанням прицільної біопсії слизової оболонки шлунка і дванадцятипалої кишки, морфологічного дослідження, рентгенографії верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, фракційного дослідження шлункового вмісту або внутрішньошлункової рН-метрії, ультразвукового дослідження органів черевної порожнини.

Методи дослідження показників імунного статусу включали визначення за допомогою реакції мембранної імунофлуоресценції з використанням набору моноклональних антитіл за Reinherz E.L. et al., 1979 у модифікації Скрябіна Е.Г., 1987: СD3+ – для ідентифікації Т-лімфоцитів загальних, СD4+ – для ідентифікації Т-хелперів, СD8+ – для ідентифікації Т-супресорів, СD20+ – для ідентифікації В-лімфоцитів, СD16+ – для ідентифікації NК-клітин. Облік результатів проводили візуально на флуоресцентному мікроскопі “Люмам Р-8”. Перевагу хелперного або супресорного варіанту реагування визначали за співвідношенням СD4+/СD8+ субпопуляцій за методом P.C.Kung et al., 1979. У сироватці крові інтерлейкіни визначали кількісним імуноферментним аналізом за допомогою діагностичних тест-систем ТОО “Протеїновий контур”, Санкт-Петербург, Росія. Визначення сироваткових імуноглобулінів (A, M, G) проводили методом радіальної імунодифузії за G. Manchini.,1965.

ЕГДС з прицільною біопсією проводили фіброгастроскопом XP-20 фірми “Olympus”. Для діагностики НР використовували гістологічний метод, а також усім хворим виконували швидкий уреазний тест. Уреазну пробу доповнили експрес-фарбуванням препарату з суспензією біоптатів із середовища Христенсена розчином основного фуксину (Choong H.P., Deborah L.N., Polhemus A.S. et al., 1983). Забарвлення біоптатів проводилося гематоксиліном та еозином і за методом Гімзи.

Для лікування хворих на ВХДК в період загострення хронічного гастродуоденіту в дослідженні була використана семиденна потрійна схема: омепразол або рабепразол 40 мг на добу, амоксицилін 2000 мг на добу, кларитроміцин 1000 мг або фуразолідон 400 мг на добу. Після курсу ерадикації хворі основної групи (102 пацієнта) одержували в якості імуномодулюючої терапії ехінацею по 100 мг двічі на день протягом 3-4 тижнів.

Оцінку результатів дослідження проводили за допомогою IBM PC 586 із використанням програми статистичної обробки даних Statgraphycs.

Результати дослідження та їх обговорення. Клінічна картина ВХДК в період загострення хронічного гастродуоденіту характеризується наявністю больового (96,7% хворих) і диспептичного синдромів (85,2% пацієнтів), характерною ендоскопічною картиною (рубцево-виразкова деформація цибулини дванадцятипалої кишки, ознаки загострення гастродуоденіту – гіперемії, набряку, осередкової еритеми, застійною слизовою, а також відсутністю свіжого виразкового дефекту), морфологічними змінами (виражені набряк та нейтрофільна інфільтрація строми, дисциркуляторні розлади), а також порушенням показників імунологічної реактивності організму.

Результати проведених досліджень показали, що найбільші зміни спостерігаються серед показників Т-системи імунітету, яким належить визначальна роль у реакціях клітинного імунітету і які здійснюють хелперну, кілерну, супресорну функції, продукування медіаторів клітинного імунітету – інтерлейкінів і розпізнавання чужорідних антигенів.

Усі хворі в залежності від ступеня обсіменіння Helicobacter pylori були розподілені на 3 групи: І група – зі слабким ступенем обсіменіння НР (+) – 33 хворих (27%); ІІ група – із середнім ступенем обсіменіння НР (++) – 43 хворих (35,3%); ІІІ група – з високим ступенем обсіменіння НР (+++) – 46 хворих (37,7%).

У хворих зі слабким ступенем обсіменіння НР (+) відзначається в порівнянні з контролем статистично вірогідне зниження СD3+ – 63,470,44% (р<0,001), СD4+ – 38,870,7% (р<0,001), СD8+ – 24,730,83% (р<0,001). При оцінюванні стану гуморальної ланки імунітету у порівнянні з аналогічними показниками в осіб контрольної групи відзначається вірогідне збільшення IgM – 1,340,09 г/л (р<0,05), яке, на наш погляд, пов’язано із загостренням запального процесу в слизовій шлунка. Показники клітинного імунітету в групі з середнім ступенем обсіменіння НР(++) мають ще більше виражені розбіжності з нормою: вірогідне зниження СD3+ – 59,741,06% (р<0,001), СD4+ – 37,131,1% (р<0,001), СD8+ – 23,471,05% (р<0,001), а підвищення СD16+ – 17,871,32% (р<0,05). Серед показників гуморального імунітету відзначено вірогідне підвищення вмісту В-лімфоцитів – СD20+ – 16,011,01 (р < 0,01) та підвищення IgM – 1,430,09 г/л (р<0,01). В групі з високим ступенем обсіменіння НР (+++) максимально виражені порушення імунних механізмів: СD3+ – 54,240,76% (р<0,001), СD4+ – 34,060,85% (р<0,001), СD8+ – 20,881,04% (р<0,001), IgM – 1,410,08 г/л (р<0,01).

При дослідженні інтерлейкінів значення IL-1 і IL-4 у всіх обстежених хворих вірогідно (p<0,001) перевищували відповідні показники в осіб контрольної групи. У першій групі зі слабким ступенем обсіменіння НР (+) IL-1 і IL-4 склали 226,340,21 пг/мл і 150,353,9 пг/мл, у другій – із середнім ступенем обсіменіння НР (++) – 18,229,39 пг/мл і 205,943,4 пг/мл, у третій – з високим ступенем обсіменіння НР (+++) – 273,333,08 пг/мл і 234,456,6 пг/мл відповідно. В залежності від ступеня обсіменіння НР встановлена пряма кореляційна залежність між IL-1 і IL-4 в І групі (r=0,54; р<0,01), в ІІ групі (r=0,53; р<0,01), в ІІІ групі (r=0,82; р<0,001), у хворих ІІ групи зворотна кореляційна залежність встановлена між IL-4 і CD3+ (r= –0,66; р<0,01). Виявлена залежність свідчить про взаємозв’язок показників клітинного імунітету та інтерлейкінів.

Таким чином, у хворих на ВХДК із загостренням хронічного гастродуоденіту має місце дисбаланс у системі клітинної та гуморальної ланок імунітету і значне підвищення рівнів інтерлейкінів IL-1 і IL-4. Взаємодія НР з лімфоцитами зводиться до депресії імунної відповіді, яка досягається в результаті низької імуногенності продуктів життєдіяльності бактерії, вибіркової стимуляції Тh2-клітин, які заторможують проліферацію лімфоцитів, і модулюють комітирування В-клітин в плазмоцити, а також порушення полімеризації імуноглобулінів. Ступінь цієї депресії, як і ступінь активності гастродуоденіту напряму залежить від ступеня обсіменіння НР. Серед показників гуморальної ланки імунітету виявлено вірогідне підвищення вмісту IgМ. При первинному інфікуванні НР викликає стимуляцію імунної відповіді, яка призводить до синтезу специфічних антитіл, але потім інфекція НР найчастіше стає латентною, це супроводжується пригніченням протективних механізмів слизової оболонки шлунка, дисбалансом імунітету. Тому відсутність підвищення рівнів IgА і IgG пов’язана з незавершеною імунною відповіддю, котру теж можна розцінювати як імунологічну недостатність.

Аналізуючи показники клітинного і гуморального імунітету в залежності від тривалості захворювання хворі були розподілені на три клінічні групи: І група – тривалість захворювання до 5 років – 42 хворих (34,5%); ІІ група – тривалість захворювання від 5 до 15 років – 48 хворих (39,3%); ІІІ група – тривалість захворювання понад 15 років – 32 хворих (26,2%).

У хворих на ВХДК із тривалістю захворювання до 5 років відзначається в порівнянні з контролем статистично вірогідне зниження показників Т-клітинної ланки імунітету: СD3+ – 61,190,76% (р<0,001), СD4+ – 37,520,98% (р<0,001), СD8+ – 25,10,62% (р<0,001), деяке підвищення натуральних кілерів СD16+ – 18,521,19% (р<0,01). Серед показників гуморальної ланки імунітету відзначається вірогідне збільшення IgM – 1,320,07 г/л (р<0,05). У групі хворих на ВХДК із тривалістю захворювання від 5 до 15 років більше виражено зниження СD3+ – 58,751,44% (р<0,001), СD4+ – 6,251,52% (р<0,001), СD8+ – 21,331,11% (р<0,001), зберігається підвищення натуральних кілерів СD16+ – 18,521,19% (р<0,01), та підвищення показників гуморальної ланки СD20+ – 19,421,11% (р<0,05) і IgM – 1,390,09 г/л (р<0,01). У хворих на ВХДК із тривалістю захворювання понад 15 років ми відзначаємо максимальне зниження СD3+ – 55,521,88% (р<0,001), СD4+ – 36,271,51% (р<0,001), СD8+ – 19,911,33% (р<0,001), збільшення імунорегуляторного індексу CD4+/CD8+ – 1,910,15 (р<0,05), а також підвищення СD20+ – 17,361,13% (р<0,05), IgM – 1,470,12 г/л (р<0,01).

Рівні IL-1 і IL-4 в першій групі склали 446,220,26 пг/мл (р<0,001) і 470,958,4 пг/мл (р<0,001), у другій – від 5 до 15 років – 262,426,59 пг/мл (р<0,001) і 109,617,85 пг/мл (р<0,001), у третій – понад 15 років – 143,311,84 пг/мл (р<0,001) і 52,47,51 пг/мл (р<0,05) відповідно. В залежності від тривалості ВХДК спостерігається статистично достовірна пряма кореляційна залежність між IL-1 і IL-4 в ІІІ групі (r=0,64; р<0,01), між IL-4 і CD8+ (r=0,53; р<0,01) в ІІ групі, зворотна кореляційна залежність між IL-1 і CD3+ (r= –0,60; р<0,01) в І групі.

Таким чином, у хворих на ВХДК уже на протязі перших 5 років від початку захворювання розвиваються істотні зрушення в параметрах імунологічної реактивності організму. У хворих цієї групи порушення імунного статусу стосуються, насамперед, Т-ланки імунітету, що проявляється зниженням вмісту СD3+, СD4+, СD8+. Виявлені зміни у Т-системі мають місце на фоні підвищення СD16+ та IgM. В групах із тривалістю захворювання понад 5 років порушення імунного гомеостазу мають ще більш виражені відхилення від норми. Також виявлено підвищення рівнів інтерлейкінів IL-1 і IL-4

Для аналізу показників клітинного і гуморального імунітету в залежності від частоти рецидивів ВХДК, хворі були розділені на 3 групи: І група – з частотою рецидивів 1 раз у 2-3 роки – 43 хворих (35,3%); ІІ група – з частотою рецидивів 1 раз на рік – 41 хворих (33,6%); ІІІ група – з частотою рецидивів 2-3 рази на рік – 38 хворих (31,1%).

У першій групі хворих відзначається в порівнянні з контролем статистично вірогідне зниження СD3+ – 60,210,99% (р<0,001), СD4+ – 35,861,17% (р<0,001), СD8+ – 25,030,63 (р<0,001). Серед показників гуморальної ланки імунітету відзначається вірогідне збільшення IgM – 1,320,07 (р < 0,05). У групі з частотою рецидивів 1 раз на рік більш виражені зниження показників клітинного імунітету: СD3+ – 59,531,02% (р<0,001), СD4+ – 36,530,75% (р<0,001), СD8+ – 23,580,81% (р<0,001) та підвищення СD16+ –18,631,18% (р<0,01), СD20+ – 16,951,12% (р<0,05) і IgM – 1,40,07 г/л (р<0,01), а відсутність росту IgА підкреслює недостатність імунологічної відповіді у хронічних хворих на ВХДК. Такі ж зміни максимально виражені у хворих з частотою рецидивів 2-3 рази на рік (третя група) – зниження показників Т-ланки імунітету СD3+ – 57,571,55% (р<0,001), СD4+ – 37,931,32% (р<0,001), СD8+ – 20,211,24% (р<0,001), підвищення імунорегуляторного індексу CD4+/CD8+ – 1,96 0,14 (р<0,05), а також підвищення IgM – 1,410,11 г/л (р < 0,05).

В залежності від частоти рецидивування у хворих першої групи відзначається найбільш виражений ріст IL-1 і IL-4, які склали 382,738,49 пг/мл (р<0,001) і 567,251,9 пг/мл (р<0,001). В другій групі інтерлейкіни IL-1 і IL-4 також вірогідно перевищували показники контрольної групи і склали 397,225,39 пг/мл (р<0,001) і 143,39,17 пг/мл (р<0,001). Найбільш несприятливими є зміни в групі з частотою рецидивів 2-3 рази на рік, де спостерігається достовірне підвищення IL-1 – 161,512,78 пг/мл (р<0,001) при відсутності значного росту протизапального IL-4 – 47,93,55 пг/мл (р<0,05). Інтерлейкіновий дисбаланс у третій групі найбільш несприятливий, у хворих відсутній значний ріст протизапального IL-4, що веде до порушення контролю проліферації, диференціювання та функції В-лімфоцитів, тобто антитільної відповіді, знижена також імуномодулююча дія IL-4 на утворення інших інтерлейкінів. Зміни в третій групі можуть служити критерієм можливого рецидиву виразки.

Отже, у всіх хворих на ВХДК в період загострення гастродуоденіту відзначається виражені імунологічні порушення, що у свою чергу веде до зниження резистентності організму. Найбільш вірогідно серед досліджуваних показників імунного гомеостазу змінювались СD3+, СD4+, СD8+. Виявлено пряму кореляційну залежність між СD3+ і СD4+ (r=0,57; р<0,01), між СD3+ і СD8+ (r=0,55; р<0,01), між СD4+ і СD4+/СD8+ (r=0,63; р<0,01), зворотна кореляційна залежність між СD8+ і СD4+/СD8+ (r=0,89; р<0,001). В І групі встановлено пряму кореляційну залежність між IL-1 і IL-4 (r=0,94; р<0,001), між IL-4 і IgM (r=0,70; р<0,01), а також зворотну кореляційну залежність між IL-1 і CD3+ (r= –0,68; р<0,01), між IL-1 і CD4+ (r= –0,65; р<0,01), між IL-4 і CD3+ (r= –0,69; р<0,01), між IL-4 і CD4+ (r= –0,53; р<0,01). Виявлена тісна залежність між показниками клітинного та гуморального імунітету та інтерлейкінами свідчить про існування взаємозв’язку медіаторів запалення та різних ланок в системі імунітету.

Таким чином, комплексне імунологічне дослідження хворих є одним з найважливіших факторів в оцінці тяжкості як запального процесу, так і стану організму в цілому. У всіх хворих на ВХДК відзначаються виражені імунологічні порушення та зниження резистентності організму в цілому. Це обумовлює необхідність включення в комплексну терапію ВХДК імуномодулюючих засобів, які усувають імунодефіцит і підвищують ефективність лікування хворих.

З урахуванням порушень імунореактивності організму для лікування хворих на ВХДК в період загострення хронічного гастродуоденіту в дослідженні була використана семиденна потрійна схема: омепразол або рабепразол 40 мг на добу, амоксицилін 2000 мг на добу, кларитроміцин 1000 мг або фуразолідон 400 мг на добу. Після курсу ерадикації хворі основної групи (102 пацієнта) одержували в якості імуномодулюючої терапії ехінацею по 100 мг двічі на день протягом 3-4 тижнів. Групу порівняння склали 20 пацієнтів, що одержували “базисну терапію”.

Після лікування у хворих основної групи відзначалося досягнення клініко-ендоскопічної ремісії, встановлені вірогідне збільшення субпопуляцій Т–лімфоцитів: СD3+ – 71,540,75%, (р<0,001), СD4+ – 42,050,64%, (р<0,001), СD8+ – 30,810,53%, (р<0,001), нормалізація імунорегуляторного індексу СD4+/CD8+ – 1,380,03 (р<0,001) і відновлення рівнів натуральних кілерів і В-лімфоцитів: СD16+ – 15,831,48% (р<0,01), СD20+ – 13,970,45% (р<0,001), а також зменшення рівня IgM – 1,170,04 г/л (р<0,001). Показники інтерлейкінів практично нормалізувалися: IL-1 і IL-4 склали 32,063,63 пг/мл (р<0,001) і 22,024,37 пг/мл (р<0,001).

Після лікування у хворих групи порівняння показники імунного статусу мали тенденцію до поліпшення. Однак вірогідно нормалізувалися тільки інтерлейкіни: IL-1 – 56,456,01 пг/мл (р<0,001), IL-4 – 54,236,02 пг/мл (р<0,001), як найбільш мобільні показники імунного гомеостазу. Ерадикація НР в групі порівняння досягнута у 85% хворих, в той час як ерадикація НР в основній групі з комплексною терапією досягнута у 93% хворих. Дворічне спостереження за основною групою хворих виявило лише 2% рецидивування ВХДК. У хворих, що одержували тільки базисну терапію, частота рецидивів досягла 10%.

Аналізуючи ефективность запропонованої нами терапії в основній групі в залежності від обсіменіння НР виявлено: в групі хворих зі слабким ступенем обсіменіння НР найбільше визначена динаміка субпопуляцій Т-лімфоцитів: встановлено збільшення СD3+ -–73,920,86% (р<0,001), СD4+ – 44,830,85% (р<0,05), СD8+ – 30,830,66% (р<0,001). В групі з середнім ступенем обсіменіння після лікування відзначається вірогідна нормалізація рівнів Т- і В-лімфоцитів: СD3+ – 72,451,38% (р<0,001), СD4+ – 41,451,1% (р<0,001), СD8+ – 31,640,79% (р<0,001), СD16+ – 16,040,8% (р<0,05) і СD20+ – 13,550,64% (р<0,05), а також зменшення рівня IgM – 1,240,08 г/л (р<0,05). У групі з високим ступенем обсіменіння найбільш значимо збільшення субпопуляцій Т-лімфоцитів СD3+ – 68,61,12% (р<0,001), СD4+ – 39,930,9% (р<0,05), СD8+ – 29,731,14% (р<0,001) та нормалізація імунорегуляторного індексу СD4+/CD8+ – 1,370,07 (р<0,01). Інтерлейкіни IL-1 і IL-4 в усіх групах вірогідно (р<0,001) знизилися і досягли показників здорових людей.

Таким чином, включення в комплексну терапію імуномодулятора надає позитивного ефекту на клінічну картину захворювання і сприяє відновленню імунного гомеостазу організму, а також знижує частоту рецидивування ВХДК.

При аналізі стану імунної системи під впливом комплексної терапії у хворих основної групи з тривалістю ВХДК до 5 років виявлено відновлення показників імунітету до рівня осіб контрольної групи, а найбільше виражена динаміка субпополяцій Т-лімфоцитів: встановлено зростання СD3+ – 72,230,96% (р<0,001), СD4+ – 42,031,02% (р<0,01), СD8+ – 32,110,67% (р<0,001). У групі з тривалістю 5 – 15 років після лікування відзначається вірогідне відновлення рівнів Т- і В-лімфоцитів: підвищення СD3+ – 71,541,29% (р<0,001), СD4+ – 42,461,09% (р<0,001), СD8+ – 30,920,7% (р<0,001) і зниження СD20+ – 13,230,64% (р<0,001). У групі з тривалістю захворювання понад 15 років найбільш значущим є збільшення субпуляцій Т-лімфоцитів СD3+ – 70,331,62% (р<0,001), СD4+ – 41,251,25% (р<0,05), СD8+ – 28,831,27% (р<0,001) та нормалізація імунорегуляторного індексу СD4+/CD8+ – 1,460,08 (р<0,05). Після лікування показники iнтерлейкiнiв досягли рівня контролю. У першій групі IL-1 і IL-4 склали 28,136,54 пг/мл (р<0,001) і 22,327,31 пг/мл (р<0,001), у другій – 29,765,31 пг/мл (р<0,001) і 21,575,63 пг/мл (р<0,001), у третiй – 38,295,98 пг/мл (р<0,001) і 22,124,11 пг/мл (р<0,01).

На стан імунної реактивности організму великий вплив виявляє частота рецидививування захворювання. Комплексна терапія хворих основної групи з частотою рецидивів 1 раз на 2 – 3 роки приводила к найбільш вираженої динаміки субпопуляцій Т-лімфоцитів: виявлено збільшення СD3+ – 73,920,86% (р<0,001), СD4+ – 44,830,85% (р<0,05), СD8+ – 30,830,66% (р<0,001). Щорічні загострення ВХДК після лікування давали вірогідну нормалізацію рівнів Т- і В-лімфоцитів: СD3+ – 72,451,38% (р<0,001), СD4+ – 41,451,1% (р<0,001), СD8+ – 31,640,79% (р<0,001), СD16+ – 16,20,8% (р<0,05), та СD20+ – 13,550,64% (р<0,05), а також зменшення рівня IgМ – 1,240,08% (р<0,05). У групі часторецидивуючих хворих ефект від терапії було досянуто у 87% хворих. Відзначено найбільш значуще збільшення субпопуляцій Т-лімфоцитів: СD3+ – 68,61,12% (р<0,001), СD4+ – 39,930,9% (р<0,05), СD8+ – 29,731,14% (р<0,001) і відновлення імунорегуляторного індексу СD4+/CD8+ – 1,370,07 (р<0,01), а також зменшення рівня IgМ – 1,120,05% (р<0,05). У 13% часторецидивуючих хворих показники клітинного і гуморального імунітету мали тенденцію до поліпшення, але до норми не відновлювались. Після лікування в усіх хворих показники інтерлейкінів вірогідно нормалізувалися в кожній групі. У першій групі IL-1 і IL-4 склали 38,145,93 пг/мл (р<0,001) і 24,236,31 пг/мл (р<0,001), у другий – 29,346,09 пг/мл (р<0,001) і 20,933,12 пг/мл (р<0,001), у третiй – 28,716,53 пг/мл (р<0,001) і 21,043,51 пг/мл (р<0,05).

Таким чином, запропонована комплексна терапія хворих на ВХДК в період загострення хронічного гастродуоденіту з включенням ехінацеї, є патогенетично обґрунтованою, оскільки вона приводить до нормалізації показників імунологічної реактивності організму у хворих на ВХДК. У пацієнтів відзначена позитивна клінічна динаміка, підтверджена ерадикація НР, що сприяє значному зниженню частоти рецидивування ВХДК.

ВИСНОВКИ

1. У дисертації наведено теоретичне узагальнення щодо патогенезу, клінічних, морфологічних та імунологічних особливостей ВХДК в період загострення хронічного гастродуоденіту. Обґрунтовано застосування і доведено ефективність включення до комплексної терапії рослинного імуномодулятора ехінацеї.

2. При ВХДК в період загострення хронічного гастродуоденіту у 27% хворих виявлено слабкий ступінь обсіменіння HP (+); у 35,3% хворих – середній ступінь обсіменіння HP (++); а у 37,7% хворих – високий ступінь обсіменіння HP (+++). Клінічна картина ВХДК в цей період характеризується наявністю больового (96,7% хворих) і диспептичного синдромів (85,2% пацієнтів), характерною ендоскопічною картиною, морфологічними змінами і порушенням показників імунологічної реактивності організму.

3. ВХДК в період загострення хронічного гастродуоденіту супроводжується порушенням продукції інтерлейкінів, що може служити прогностичним критерієм розвитку рецидиву захворювання. Підвищення в декілька разів прозапального IL-1, при відсутності росту протизапального IL-4 є найбільш несприятливою ознакою і являється критерієм можливого рецидиву виразки.

4. Перебіг ВХДК супроводжується зміною клітинної і гуморальної ланок імунітету: депресією Т-системи, підвищенням рівня IgМ, а також значним підвищенням рівня інтерлейкінів. Зміни показників клітинного імунітету СD3+, СD4+, СD8+ знаходяться в прямій, а IgМ в зворотній залежності від ступеню обсіменіння НР, тривалості захворювання і частоти рецидивів ВХДК.

5. У хворих на ВХДК встановлено кореляційні зв’язки між показниками клітинного імунітету, IgM та інтерлейкінами: пряму залежність між рівнями СD3+ і СD4+ (r=0,57; р<0,01), СD3+ і СD8+ (r=0,55; р<0,01), СD4+ і СD4+/СD8+ (r=0,63; р<0,01), IL-1 і IL-4 (r=0,69; р<0,01), IL-4 і IgM (r=0,70; р<0,01), IL-4 і СD8+ (r=0,53; р<0,01); зворотну залежність між СD8+ і СD4+/СD8+ (r= –0,89; р<0,001), IL-1 і СD3+ (r= –0,64; р<0,01), IL-4 і СD3+ (r= –0,66; р<0,01), IL-4 і СD4+ (r= –0,53; р<0,01).

6. Використання ехінацеї на тлі антихелікобактерної терапії в комплексному лікуванні хворих на ВХДК в період загострення хронічного гастродуоденіту позитивно впливає на клінічну картину захворювання (зникнення больового та диспептичного синдромів у 98,7% хворих), сприяє відновленню імунного гомеостазу організму (підвищення СD3+ (р<0,001), СD4+ (р<0,001), СD8+ (р<0,001), нормалізації імунорегуляторного індексу СD4+/СD8+ (р<0,01), зниженню СD20+ (р<0,01) і Ig М (р<0,01), відновленню IL-1 (р<0,001) і IL-4 (р<0,001), а також знижує частоту рецидивування ВХДК до 2%.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Хворим на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки в період загострення хронічного гастродуоденіта в амбулаторних умовах необхідно обстеження на Нelicobacter pylori та проведення ерадикації інфекції.

2. Доцільним є вивчення стану імунного гомеостазу як патогенетичної ланки розвитку виразкової хвороби. Відновлення показників імунного статусу свідчить про досягнення позитивного результату проведеної терапії.

3. З метою прогнозування перебігу виразкової хвороби дванадцятипалої кишки актуальним є вивчення ендогенних медіаторів запалення – інтерлейкінів. Виявлення інтерлейкінового дисбалансу (підвищення в декілька разів прозапального IL-1 при відсутності росту протизапального IL-4) вказує на несприятливий розвиток ВХДК і можливе рецидивування.

4. При призначенні комплексної терапії хворим на ВХДК в період загострення хронічного гастродуоденіту, враховуючи порушення імунологічного гомеостазу, доцільно використовування на тлі антихелікобактерної терапії рослинного імуномодулятора ехінацеї по 100 мг 2 рази на добу протягом 3-4 тижнів.

СПИСОК ПРАЦЬ, НАДРУКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Ермолаев Д.Н. Изучение интерлейкинового дисбаланса на амбулаторном этапе у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Український медичний альманах. – 2002. – Т.5. – №1. – С.56-58.

2. Єрмолаєв Д.М. Вплив комплексної терапії на показники імунного гомеостазу при виразковій хворобі // Врачебная практика. – 2002. – № 3. – С.86-88.

3. Єрмолаєв Д.М. Роль медіаторів запалення в розвитку виразкової хвороби дванадцятипалої кишки // Проблеми медичної науки та освіти. – 2002. – №4. – С. 64-68.

4. Ермолаев Д.Н. Современные подходы к диагностике и лечению язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Медицина сегодня и завтра. – 2003. – № 1. – С.54-56.

5. Звягинцева Т.Д., Ермолаев Д.Н. Язвенная болезнь и Hеlicobacter pylori: вопросы диагностики и лечения // Проблеми медичної науки та освіти. – 2002. – №1. – С.17-19.(Особисто здобувачем виконано підбір хворих, проведено комплексне лікування, зроблена статистична обробка одержаних результатів).

6. Звягинцева Т.Д., Ермолаев Д.Н. Изучение состояния иммунитета у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки на амбулаторном этапе // Сучасна гастроентерологія. – 2002. – №3 (9). – С.47-49.(Особисто здобувачем виконано підбір тематичних хворих, досліджено показники імунного гомеостазу, ефективність використання ехінацеї у комплексному лікуванні).

7. Єрмолаєв Д.М. Застосування ехінацеї пурпурової в комплексній терапії виразкової хвороби дванадцятипалої кишки // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Збірник наук. праць. – Київ–Луганськ–Харків, 2003. – Вип.5 (51). – С.231-238.

8. Звягинцева Т.Д., Ермолаев Д.Н. Показатели Т-клеточного иммунитета при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Провизор. – 2002. – № 15. – С. 43-44.(Особисто здобувачем виконано підбір тематичних хворих, досліджено показники клітинного імунітету).

9. Патент України на винахід № 58173 А, МПК7 G01N33/48 “Спосіб прогнозування рецидивів виразкової хвороби дванадцятипалої кишки” / Єрмолаєв Д.М., Звягінцева Т.Д., ХМАПО, заявл. № 2002108239 від 17.10.2002 р., опубл.15.07.2003 р. Бюл.№7.

10. Ермолаев Д.Н., Добровольская Е.С. Первичная диагностика и эрадикация Нelicоbacter pylori в условиях поликлиники // Тез. межд. симпозиума эндоскопистов. – Гурзуф, 1998. – С.63-64. (Особисто здобувачем проведено підбір хворих, обстеження пацієнтів, аналіз результатів, зроблено висновки).

11. Звягінцева Т.Д., Єрмолаєв Д.М. Вивчення вмісту інтерлейкінів при виразковій хворобі дванадцятипалої кишки // Сучасна гастроентерологія. – 2002. – №2(8). – С.93.(Особисто здобувачем виконана клінічна частина роботи, аналіз отриманих результатів).

12. Звягинцева Т.Д., Ермолаев Д.Н. Нарушение иммунного гомеостаза при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2002. – Т.XII, №5. – С.26.(Особисто здобувачем проведено підбір та обстеження хворих, аналіз отриманих результатів).

13. Єрмолаєв Д.М., Звягінцева Т.Д. Виразкова хвороба дванадцятипалої кишки на амбулаторному етапі // Збірник наукових праць ”Сучасна гастроентерологія: питання діагностики та лікування”. – Харків, 2002. – С. 53-54.(Особисто здобувачем проведено обстеження хворих, статистичний аналіз отриманих результатів, зроблено висновки).

14. Єрмолаєв Д.М. Сучасні підходи до лікування виразкової хвороби дванадцятипалої кишки // Тез. наукової конференції молодих учених ХМАПО ”Нові технології в медицині”. – Харків, 2002. – С.17-18.

15. Звягинцева Т.Д., Ермолаев Д.Н. Амбулаторная терапия язвенной болезни двенадцатиперстной кишки при обострении хронического гастродуоденита // Тез. конференції “Актуальні аспекти санаторно-курортної реабілітації”. – Харків, 2003. – С. 36-37.(Особисто здобувачем проведено обстеження тематичних хворих та проведена комплексна противиразкова терапія з включенням імуномодулятора).

16. Звягінцева Т.Д., Єрмолаєв Д.М. Амбулаторне дослідження хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки // Тез. науково-практ. конф. “Наука і практика - сімейній медицині ”. – Харків, 2003. – С.96-97.(Особисто здобувачем проведено збір клінічного матеріалу, досліджено показники імунітету).

АНОТАЦІЯ

Єрмолаєв Д.М. Оптимизация діагностики і лікування рецидивів виразкової хвороби дванадцятипалої кишки на амбулаторному етапі – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата наук за фахом 14.01.02 – внутрішні хвороби. – Луганський державний медичний університет МОЗ України, Луганськ, 2004.

Дисертацію присвячено вивченню показників імунологічної реактивності і інтерлейкінів, а також лікуванню виразкової хвороби дванадцятипалої кишки.

Одержані результати показують, що перебіг виразкової хвороби дванадцятипалої кишки в період загострення хронічного гастродуоденіту супроводжується порушенням клітинного і гуморального імунітету, насамперед пригніченням Т-клітинної ланки і інтерлейкіновим дисбалансом.

Дані проведеного дослідження дозволили обґрунтувати актуальність вивчення ендогенних медіаторів запалення – інтерлейкінів. Підвищення прозапального IL-1 при відсутності значного росту протизапального IL-4 є найбільш несприятливою ознакою і критерієм можливого рецидиву виразки.

Комплексна терапія виразкової хвороби дванадцятипалої кишки в період загострення хронічного гастродуоденіту з включенням рослинного імуномодулятора ехінацеї позитивно впливає на клінічний перебіг захворювання, сприяє відновленню імунного гомеостазу організму, а також знижує частоту рецидивування ВХДК.

Ключові слова: виразкова хвороба дванадцятипалої кишки, Helicobacter pylori, імунний гомеостаз, інтерлейкіни, ерадикація, ехінацея.

АННОТАЦИЯ

Ермолаев Д.Н. Оптимизация диагностики и лечения рецидивов язвенной болезни двенадцатиперстной кишки на амбулаторном этапе. – Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата наук по специальности 14.01.02 – внутренние болезни. – Луганский государственный медицинский университет МОЗ Украины, Луганск, 2004.

Диссертация включает результаты комплексного клинического, лабораторного и инструментального обследования 122 пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в период обострения хронического гастродуоденита и 20 практически здоровых лиц. Диагноз ЯБДК устанавливали на основании анамнестических данных, клинических проявлений, результатов рентгенологических, эндоскопических методов обследования и данных биопсии слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

Диссертация посвящена изучению показателей иммунологической реактивности, интерлейкинов и лечению язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. В процессе обследования больных выявлены характерные морфологические, эндоскопические и лабораторные изменения ЯБДК в период обострения хронического гастродуоденита в зависимости от степени обсемененности НР, длительности заболевания и частоты рецидивирования.

Течение ЯБДК сопровождается нарушением показателей клеточного и гуморального иммунитета, прежде всего угнетением Т-клеточного звена, что проявляется достоверным снижением уровней СD3+, СD4+, СD8+, повышением содержания IgМ, а также значительным повышением уровней интерлейкинов. Доказано, что с целью прогнозирования течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки актуально изучение эндогенных медиаторов воспаления – интерлейкинов. Повышение провоспалительного IL-1 при отсутствии значительного роста противовоспалительного IL-4 является наиболее неблагоприятным признаком и критерием возможного рецидива язвы. Изучение клинической картины заболевания, лабораторно-инструментальных методов обследования позволило установить взаимосвязь между показателями иммунитета и интерлейкинами: прямую корреляционную зависимость между уровнями СD3+ и СD4+ (r=0,57; р<0,01), СD3+ и СD8+ (r=0,55; р<0,01), СD4+ и СD4+/СD8+ (r=0,63; р<0,01), IL-1 и IL-4 (r=0,69; р<0,01), IL-4 и IgM (r=0,70; р<0,01), IL-4 и СD8+ (r=0,53; р<0,01); обратную корреляционную зависимость между СD8+ и СD4+/СD8+ (r= –0,89; р<0,001), IL-1 и СD3+ (r= –0,64; р<0,01), IL-4 и СD3+ (r= –0,66; р<0,01), IL-4 и