МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ імені Данила Галицького

ЄРЬОМЕНКО Максим Олександрович

УДК 618.12-002-08-039.71/,73

КЛІНІКО-ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ ПРОФІЛАКТИКИ І КОНСЕРВАТИВНОЇ ТЕРАПІЇ ТАЗОВИХ ПЕРИТОНЕАЛЬНИХ СПАЙОК У ЖІНОК

14.01.01 - акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Львів - 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Луганському державному медич-но-му універ---ситеті МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

СІМРОК Василь Васильович,

Луганський державний медичний

уні-верситет МОЗ України,

професор кафедри акушерства і гінекології №2

Офіційні опоненти: | кандидат медичних наук, доцент

| ЖЕМЕЛА Олена Михайлівна,

Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України, доцент кафедри акушерства та гінекології №1

| доктор медичних наук, професор

ПАРАЩУК Юрій Степанович,

Харківський державний медичний університет МОЗ України,

завідувач кафедри акушерства і

гінекології №2

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України

Захист дисертації відбудеться "11" вересня 2004 р. о 12 годині на за-сі-дан-ні спеціалізованої вченої ради К 35.600.04 при Львівському націо-наль-ному медичному університеті імені Данила Галицького МОЗ України (79010, м. Львів, вул. Пекарська, 69).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького (79000, м. Львів, вул. Січових стрільців, 6)

Автореферат розісланий "11" травня 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук А.І.Попович

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Частота перитонеальних спайок (ПС) у жінок збільшується з кожним роком (Веропотвелян П.М. та співавт., 2001). За повідомленнями В.І.Кулакова (2003); В.М.Стругацького та співавт.(2002) зрощення І-ІІ ступеня у малому тазі трапляються у 39,2-44,0%, ІІІ-ІV ступеня – у 56% жінок фертильного віку. Загальномедичне значення проблеми зрощень пов’язано з тим, що на ПС натрапляють лікарі різних спеціальностей, здебільшого акушери-гінекологи, хірурги, урологи, терапевти тощо (Венцківський Б.М., Чурилов А.В.,2002; Запарожан В.М. та співавт., 2000; Гойда Н.Г., 2000; Женчевський Р.А., 1988). Недостатньо вирішеними залишаються питання етіології, патогенезу, класифікації, діагностики, лікувальної тактики та профілактики ПС жіночого таза (ЖТ).

ПС стають причиною різноманітної гінекологічної патології (Дубосарська З.М., Іванюта Л.І., 2002; Яроцька О.Л., 2002; Краснопольська К.В., 1999; Щербакова В.В. та співавт., 1999, 1997; Хойме Ю.Б. та співавт., 1997). Зокрема показано, що ПС, які є наслідком операційних втручань, хронічних запальних захворювань органів малого таза, можуть бути причиною: непліддя перитонеального генезу (Кулаков В.І. та співавт., 2003, 2002; Міхалевич С.І., 2002; Калугіна А.С., 2000; Женчевський Р.А., 1988); розвитку синдрому тазового болю (Іванюта Л.І., 2001; Степанківська Г.К., 1999); зміни анатомічних співвідношень органів малого таза (Єлісеєва М.Ю., Кущенко А.А., 2003; Кулаков В.І. та співавт., 2003; Савицький Г.А. та співавт.,2000; Майбородін І.В. та співавт., 1999); втягнення у патологічний процес суміжних органів – прямої кишки, сечового міхура та інш., навіть розвитку кишкової непрохідності (Грищенко В.І., 2000; Краснопольський В.І. та співавт., 1999; Мартинова Л.І., 2002; Щербакова В.В. та співавт., 1999). У гінекологічній практиці група хворих з наявністю ПС має високу питому вагу та розповсюдженість (Венцківський Б.М., 2002; Грищенко В.І. та співавт., 2000; Запорожан В.М. та співавт., 2000).

Особливість проблеми ПС у тому, що наявність навіть незначних за розмірами або клінічними ознаками зрощувань, призводить до порушення прохідності маткових труб, їх перистальтики, внаслідок того, появляються перешкоди для просування сперматозоїдів або заплідненої яйцеклітини вздовж труби (Мірович Д.Ю., 2001). Отож, 68,2% всіх жінок з непліддям в анамнезі, хворіють на сальпінгоофорити (Кулаков В.І. та співавт., 2003, 2002; Паращук Ю.С.; Овчаренко Д.В., 2000). При цьому ефективність лікування хронічного запалення у малому тазі та відновлення фертильності жінок визначається нормалізацією анатомо-функціональної взаємодії яєчників та маткових труб (Кулаков В.І. та співавт., 2003; Сметнік В.П., Туміловіч Л.Г., 2002; Адамян Л.В., 2000; Малєвіч К.І., Русакевіч П.С., 1994). За повідомленням Данілової Л.М. та співавт., (2000), незважаючи на численність на-явних методів лікування трубно-перитонеального непліддя, їх ефективність знаходиться у межах від 25% до 47%. Дотепер відсутні ефективні методи профілактики та лікування тазових ПС у жінок (ТПСЖ), пов’я-заних з перивісцеритами, що і визначає актуальність цієї проблеми.

Зважаючи на те, що підвищена схильність до утворення злук у жінок нерідко супроводжується системною патологією сполучної тканини, з метою запобігання їх розвиткові, нашу увагу привернув новий препарат купреніл, який, як діючу речовину, містить D-пеніциламін, що відноситься до групи комплексоутворювальних з’єднань.

Купреніл пригнічує синтез колагену та нормалізує співвідношення між його розчинними та нерозчинними фракціями. Це сприяє гальмуванню розвитку склерозувальних процесів у тканинах (Gigante A. et al., 2001; Schaff Z. et al., 1995). Під впливом препарату знижується рівень патологічних макроглобулінів – гострофазових протеїнів. Купреніл раніше не використовувався у гінекологічній практиці.

Зв’язок роботи з науковими програмами, темами. Дисертаційна робота виконувалася відповідно до основного плану НДР Луганського державного медичного університету і представляє фрагменти теми „Репродуктивне здоров’я жінок регіону” (№ держреєстрації 0100U001927).

Мета і завдання дослідження: вивчення деяких ланок патогенезу розвитку ТПСЖ і розпрацювання на цій підставі ефективного методу їх профілактики та лікування гінекологічних хворих з цією патологією.

Для реалізації означеної мети поставлені наступні конкретні задачі:

1. На підставі клінічно-статистичного аналізу виявити частоту та особливості клініки перитонеальних зрощувань у жіночому тазі.

2. Визначити клінічно-анамнестичні та лабораторні чинники ризику щодо утворення ТПСЖ.

3. Провести експериментальне дослідження впливу запального процесу на виникнення та наростання ПС.

4. Описати морфологічні зміни при різних варіантах індукованих асептичних спайок очеревини.

5. Вивчити протиспайкову дію препарату купреніл в умовах індукованих спайок очеревини.

6. Встановити клінічно-лабораторну ефективність купренілу при лікуванні жінок зі запальними захворюваннями внутрішних статевих органів і на цій основі розпрацювати програму профілактики та лікування ТПСЖ групи ризику щодо утворення зрощень.

Об’єкт дослідження: процес утворення спайок у жінок зі запальними процесами внутрішніх статевих органів.

Предмет дослідження: а) особливості утворення спайок під впливом диметилсульфоксиду у щурів; б) вплив купренілу на процес утворення ПС та їх профілактику в експерименті й у клініці; в) особливості біохімічного обміну метаболітів сполучної тканини у жінок із утворенням спайок та запаленням внутрішніх статевих органів; г) визначення чинників ризику щодо утворення спайок у малому тазі жінок.

Методи дослідження: клінічно-статистичний, клінічно-екс--перимен-тальний, клінічно-лабораторний, імунологічні, біохімічні, морфометрія, математичний.

Наукова новизна. Робота є комплексним дослідженням, в якому виявлено нові закономірності розвитку ТПСЖ. У роботі досконало визначено основні чинники ризику утворення спайок у малому тазі жінок. Вперше розкрито деякі сторони механізму утворення ПС у жінок зі запальними процесами внутрішніх статевих органів, вперше цілеспрямовано вивчено морфологічні особливості будови тканини спайок у щурів в умовах модельованого асептичного запалення очеревини. В експерименті на моделі спайок очеревини встановлено, що введення щурам купренілу забезпечує виражену протизлукову дію, зокрема зменшує масу наявної сполучної тканини і запобігає утворенню нової, внаслідок блокування активності фібробластів. Вперше доведено ефективність і безпечність купренілу в профілактиці та консервативній терапії ТПСЖ. Вперше встановлено взаємозв’язки між утворенням спайок та обміном гідроксипроліну, який є метаболітом сполучної тканини. На цій підставі вперше патогенетично обґрунтовано доцільність залучення купренілу до комплексної терапії запальних захворювань жіночого таза та профілактики утворення ТПСЖ.

Практичне значення одержаних результатів. На основі результатів дослідження випрацювано та впроваджено у роботу гінекологічних клінік та жіночих консультацій програму прогнозування розвитку, профілактики та лікування хворих на ТПСЖ. Встановлено, що запропонована консервативна терапія ТПСЖ забезпечує високий рівень ефек-тивності, запобігає утворенню та розповсюдженню спайок, скорочує тривалість лікування, забезпечує досягнення стійкої клінічної ремісії захворювання. Результати дослідження та розпрацьовані методи профілактики і лікування впроваджено у роботу жіночих консультацій та гінекологічних стаціонарів Луганська та Луганської області, мм. Донецька та Харкова.

Теоретичні положення і практичні рекомендації дисертаційної роботи використовуються у навчальному процесі кафедр акушерства та гінекології №№ 1,2 медичного факультету та факультету післядипломної освіти Луганського державного медичного університету і Донецького державного медичного університету ім.М.Горького.

Особистий внесок здобувача. Автор самостійно виконав пошук та аналіз наукової літератури і патентної інформації з проблеми спайкової хвороби. Дисертант самостійно провів експериментальне дослідження, а саме – моделювання спайок очеревини у щурів, збір проб для досліджень, оцінив вплив купренілу на процеси утворення спайок у щурів та рівень гідроксипроліну. Випрацювано спеціальну карту обстеження жінок. Самостійно провів поділ жінок на групи, залежно від методів лікування з подальшим комплексним їх обстеженням та оцінкою отриманих результатів. Особисто дисертант провів статистичний аналіз результатів дослідження, написав всі розділи дисертації, сформулював вис-новки та практичні рекомендації, забезпечив їх впровадження у медичну практику, навчальний процес, відобразив в опублікованих працях.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації викладено і обговорено на спільному засіданні кафедр акушерства та гінекології №№ 1 і 2 та факультету післядипломної ос-ві-ти ЛугДМУ; ювілейній конференції молодих вчених і спеціалістів ЛугДМУ (Луганськ, 1996); Пленумі аку-шерів-гінекологів України (Київ, 2001); науковій конференції „Біофізичні стандарти та інформаційні технології в медицині” (Одеса, 2002); Всеукраїнській науково-прак-тичній конференції студентів та молодих вчених „Актуальні проблеми клінічної, експериментальної, профілактичної медицини та стоматології” (Донецьк, 2003); VI міжнародній науково-практичній конференції „Наука і освіта” (Одеса, Харків, 2003); засіданнях Луганської обласної ради рододопомоги (1999-2003).

Публікації. Результати дисертації викладено у 8 наукових статтях, опублікованих у фахових виданнях, затверджених ВАК України (4 із них – особисті, а також у 3 тезах; отримано патент на винахід; включені до реєстру галузевих нововведень.

Структура дисертації. Дисертація викладена на 168 сторінках машинопису та включає вступ, огляд літератури, 5 розділів власних досліджень, висновки, практичні рекомендації, аналіз і узагальнення результатів дослідження. Спи-сок використаних джерел становить 222 назви, із них 51 робота авторів із далекого зарубіжжя. Матеріали дисертації ілюстровано 40 таблицями, 1 рисунком, 16 мікрофотографіями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи дослідження. Для розв’язання поставлених задач дослідження проводилися декількома етапами. Перший етап містить архівно-статистичний аналіз історій хвороби 767 жінок, яких лікували з приводу запальних процесів органів малого таза, а також оперованих з різних причин у гінекологічному відділенні клінічного пологового будинку м.Луганська. Для вирішення основної задачі сформовано групу із 300 пацієнток з тазовими перитонеальними спайками. На другому етапі дослідження вивчали профілактичний вплив купренілу на процеси утворення спайок у хворих із запальними процесами у малому тазі. Третій напрямок дослідження, зосереджений на вивченні лікувальних аспектів застосування купренілу в жінок, у яких діагностовано ТПСЖ. У дослідження залучено 126 жінок зі запальними процесами органів малого таза – гострий неспецифічний сальпін--гоофорит (ГСО) і загострення хронічного сальпінгоофориту (ХСО). Жінки різнилися за наявністю й відсутністю спайкової хвороби.

Першу групу становила 31 жінка віком 18-32 років (середній вік 22,80,3 року), у яких запалення придатків матки діагностовано вперше. Жінки з наявністю специфічної інфекції (гонококової, хламідійної, трихомонадної та інш.) вилучалися з дослідження. У жінок цієї групи не визначалися ТПСЖ. Хворі одер-жували протизапальну терапію, відповідно до загальноприйнятих схем: антибактерійна терапія з використанням цефалоспоринів першого і другого поколінь (цефазолін, цефуроксим, цефаміксин); похідних метроімідазолів (метронідазол, метрогіл), фторхінолонів (офлоксацин, ципрофлоксацин). Антибактерійну терапію модифікували і комбінували залежно від клінічного ефекту та чутливості збудника; протизапальну і знеболюючу – з використанням нестероїдних протизапальних засобів групи індолових похідних (індометацин, метіндол), фенілбутової кислоти (вольтарен, ортофен, диклофенак натрію), оксикаму (піроксикам); аналгіну; селективного інгібітора циклооксигенази (мі--сулід); десенсибілізуючу з використанням антигістамінних засобів, блокаторів Н1-рецепторів (дімедрол, супрастин, клімастин); імуномодулювальну з використанням нового українського препарату ербісолу.

Другу групу становило 32 жінки віком від 19 до 39 років (середній вік 20,50,3 року), у яких запалення придатків матки діагностовано вперше. Всіх жінок цієї групи відібрано для дослідження за тими самими критеріями, що і жінок першої групи. У них проведено такі самі обстеження і лікування, що й у хворих першої групи, але додатково їм призначали купреніл по 150 мг двічі на добу перорально протягом 14 діб.

До третьої групи ввійшли жінки із загостренням ХСО неспецифічної етіології (30 осіб) віком від 17 до 39 років (середній вік становив 27,10,2 року). У всіх жінок цієї групи були наявні ТПСЖ. Клінічні вияви мали характерні ознаки загострення ХСО та злукової хвороби. Жінок з виявленою специфічною інфекцією вилучали із дослідження. Жінкам цієї групи провели загально-прийняте протизапальне лікування.

Четверту групу склало 33 жінки віком від 18 до 37 років (середній вік 26,40,5 року) зі загостренням ХСО з перитонеальними спайками. Всі вони одержували таку саму терапію, що і жінки третьої групи. Але додатково їм призначали купреніл по 150 мг двічі на добу перорально протягом 14 діб.

У контрольну групу ввійшло 20 здорових жінок, які звернулися у жіночу консультацію для проходження планового профілактичного огляду. У цю групу ввійшли жінки без захворювань геніталій (з цервіко-вагіналь-ни-ми мазками І-ІІ типів), які не використовували внутрішньоматкових та ораль-них контрацептивів та були здорові соматично. В анамнезі цих жінок були відсутні операційні втручання. Вік обстежених становив 18-37 років (у середньому 28,10,5 року).

Обстеження та спостереження проводили в умовах жіночої консультації та гінекологічного відділення міського пологового будинку м.Лугансь-ка, а також у відділеннях ендоскопічної хірургії та гінекології лікарні УМВС. Усі обстежені підлягали загальноклінічному, гінекологічному та бактеріологічному обстеженню з ідентифікацією збудника як етіологічного чинника запального процесу. Для з’ясування локалізації та поширення патологічного процесу у хворих проводили трансабдомінальне та трансвагінальне ехографічне дослідження органів малого таза з допомогою апарата „Aloka SSD–630” (Японія). У 27 випадках з діагностичною метою щодо ТПСЖ зроблено лапароскопію. Для встановлення ступеня розповсюдженості ТПСЖ у малому тазі ми використали класифікацію J. Hulka et al. та Американського товариства фертильності (AFS).

Поряд зі загальноприйнятим лабораторним обстеженням у хворих проводили спеціальні біохімічні та імунологічні тести. Вивчили обмін сполучної тканини – вміст білковозв’язаного гідроксипроліну (БЗГ) та вільного гідроксипроліну (ВГ) у сироватці крові. Визначали вираженість автоімунних реакцій до тка-нин-них автоантигенів (тимусного – ТА, антигену з тканини мат--кових труб – АМТ і ліпопротеїду печінки людини – ЛПЛ), а також бактерійних алергенів (алергену Staph.aureus - АЗС i Str. pyogenes – АГС з допомогою реакції гальмування міграції лімфоцитів (РГМЛ) у капілярному тесті. Оцінку ефективності лікування проводили на підставі повторного клінічно-лабо-ра-торного та інструментального обстеження пацієнток – при надходженні у стаціонар, двічі під час лікування та протягом 2-3-х років диспансерного спостереження.

Для підтвердження припущення про дію купренілу проти ТПСЖ, ми спочатку провели експеримент на лабораторних тваринах – 60 самицях-щурах фертильного віку вагою 220-240 гр. у стадії діеструса, яких як перед, так і під час експерименту утримували на звичайному раціоні віварію. Проведено три серії дослідів. У дослідах першої серії вивчали ізольований вплив альтеративного та лікувального чинників на макроорганізм щурів; у дослідах другої серії – профілактичну дію купренілу на процес утворення зрощень в умовах гострого асептичного запалення очеревини; у дослідах третьої серії – лікувальну дію купренілу на вже наявні спайки очеревини в умовах підгострого та загострення хронічного перитонеального запалення. Групи формували за принципом рандомізації. Необхідні умови моделювали чергуванням впливу альтеративного та лікувального чинників. Моделювання ПС проводили за загальноприйнятим методом – внутрішньоочеревинним введенням диметилсуль-фоксиду. Для гістологічного дослідження брали найбільше макроскопічно змінені ділянки маткових труб, яєчників, нирок, печінки, очеревини зі спайками. Загально токсичну дію введення диметилсульфоксиду та D_пені-ци-ламіну оцінювали методом мікроскопіч-ного дослідження гістологічних зрізів печінки та нирок. Мік-рофото-мет-ричні досліди ми про-водили з допомогою окулярного гвинтового мікро-метра МОВ-1-15*ГОСТ 7865_та окулярної вимірювальної сітки мікроскопа ППБ-3. Калібрування вимірювальних приладів проводили з допомогою міліметрового відрізка ГОСТ 7513-55.

При розпрацюванні системи прогнозування утворення ТПСЖ у малому тазі застосували точний метод Фішера, виз-на-чен-ня міри інформаційност Кульбака та сучасні комп’ю--терні технології. Результатом цієї роботи була таблиця у форматі DBF, а як інструмент використано систему управління базами даних Microsoft FoxPro ”Statistica 5”. Математичне обчислення отриманих показників проводили на комп’ютері Celeron 300 A з використанням спеціалізованого банку даних, розрахованого на медичну інформацію з використанням стандартного пакета прикладних програм.

Отримані результати та їх обговорення. Ретроспектив-ний аналіз історій хвороби 300 гінекологічних хворих, які були вперше оперовані, переважно за ургентних показань (апоплексія яєчника, позаматкова вагітність, тубооварійні утворення, пель--віоперитоніт), та лише 29%, з яких раніше мали ді-аг-ноз ХСО, показав, що частота інтраопераційного виявлення ТПСЖ ста--новила 45,7%. Лише у 40,2% з них раніше був встановлений діагноз ХСО, натомість інші 59,8% жінок перед операцією вважалися здоровими. В інших 36,8% випадків із 87 жінок, яким перед операцією ставили діагноз ХСО, незважаючи на запальний процес у малому тазі, інтраопераційно не виявлено ТПСЖ.

Аналіз показав, що ризик виникнення ТПСЖ зростає зі збільшенням частоти загострення ХСО та з вираженістю клінічної симптоматики кожного такого загострення. Детальний аналіз засобів лікування, яких одержували оперовані жінки з приводу загострення запальних процесів органів малого таза, показав, що незважаючи на достатньо повний обсяг загальноприйнятого лікування та реабілітаційних заходів, у них все одно виникали ТПСЖ. Безсимптомні спайки у 27 (32,9%) із 82 стали причиною трубного непліддя, у 52 (38,0%) із 137 – формування синдрому тазового болю з втра-тою працездатності та соціальною дезадаптацією. Тобто, наслідки ТПСЖ появляються пізніше від їх утворення, а перитонеальні зрощення певний час можуть не виявлятися клінічно, перебігати без больового синдрому.

У результаті експериментів встановлено, що щурі, які отри-му-вали лише альтеративний чинник (диметилсульфоксид), ставали хворобливими: їх загальний стан характеризувався зменшенням рухливості, кволістю, відсутністю апетиту, що відобразилося у зменшенні маси тіла. Тварини, які починали отримувати купреніл протягом перших трьох діб – відразу після моделювання очеревинних спайок, мали задовільний загальний стан, у порівнянні з групою тварин, яких не лікували. Але вже вкінці п’ятої доби у них відзначено тенденцію до поліпшення загальної активності та харчових реакцій. І вже на 20-ту добу за активністю поведінки та харчовими реакціями вони не відрізнялися від інтактних тварин І групи. При цьому, поліпшення загального стану не залежало від тривалості приймання купренілу. Загальний стан тварин, які почали отримувати препарат від 10-ї доби від початку індукованого запалення, не відрізнявся від тварин ІІІ групи (тварини, яким у перший день експерименту введено диметилсульфоксид). Але з початком його вживання у них визначалася позитивна тенденція: вже на 20-ту добу лікування, щурі цієї групи були активніші, ніж тварини ІІІ групи.

Встановлено, що під впливом індукованого запалення маткові труби збільшувалися у діаметрі, їх стінка потовщувалася внаслідок лейкоцитної інфільтрації, просвіт різко поширювався через накопичення ексудату, складчастість слизової оболонки значно зменшувалася; визначалися також вогнища десквамації епітелію. У підслизовому шарі виявлявся набряк з розростанням пухкої сполучної тканини; значно потовщувалася м’язова верства. У тварин, які отримували купреніл, відзначено чітку тенденцію до зменшення вказаних змін. Експеримент показав, що застосування купренілу при гострому та підгострій фазі запалення запобігає утворенню та сприяє лізису наявних спайок.

Унаслідок проведених досліджень встановлено, що у жінок з наявністю ХСО (ІІІ-ІV групи), у порівнянні з пацієнтками, які вперше перенесли гострий сальпінгоофорит (ГСО) (І-ІІ групи), частіше відзначено ускладнений акушерсько-гінекологічний та соматичний анамнез. Зокрема, жінок, які мали понад 3-х статевих партнерів, було у 4,2 раза більше серед тих, які хворіли на ХСО (20,0% та 4,8% відповідно); у 2,2 раза частіше чоловіки жінок, які мали ХСО та наявні ТПСЖ, терпіли на хронічний простатит. Лікувально-діагностичних пункцій черевної порожнини через заднє склепіння було виконано у 4,6 раза більше серед хворих із встановленим діагнозом ХСО, причому майже у всіх були наявні ТПСЖ. Частота „прихованого непліддя серед пацієнток із ХСО була у 3,3 раза вищою, ніж серед жінок, які вперше перенесли ГСО (52,4 % та 15,9 % відповідно; Р<0,01). Кількість жінок, які народжували, була 13 (20,6%) та 34 (54,0%) відповідно серед тих, які вперше перенесли ГСО та мали ХСО, тобто в останніх – у 2,1раза частіше. При цьому частота ускладнених пологів була у 3,6 раза більшою серед пацієнток, які хворіли на ХСО, становлячи 28,6%. Жінок з абортами в анамнезі було 27 (42,9%) серед тих, які вперше перенесли ГСО на час нашого обстеження та 45 (71,4%) – серед хворих на ХСО, тобто в 1,7 раза частіше. При цьому частота ускладнень у післяабортному періоді у 12,8 раза частіше серед останніх (20,6% та 1,6% відповідно). Серед жінок хворих на ХСО, було у 3,8 раза більше осіб з хронічною перситуючою (переважно герпетичною) інфекцією (60,3% при показнику 15,9% серед пацієнток, що вперше хворіли на сальпінгоофорит). Показово, що у всіх були наявні ТПСЖ.

Для діагностики ТПСЖ ми користувалися ультрасонографічним дослідженням двома етапами – пролонгованою поліпозиційною ехолокацією: оглядова – ОУЗД і трансвагінальна – ТУЗД. Це дозволяє візуалізувати спайки, товщина яких не менше 2 мм. При проведенні ТУЗД ми використали метод поступового зменшення чутливості приладу, що дало можливість у пацієнток із ХСО чітко візуалізувати рубцеві зміни у малому тазі. Серед обстежених жінок лінійні ТПСЖ ми візуалізували у 22 (34,9%), невеличкі поодинокі – у 37 (58,7%) та дрібно-краплинні спайки – у 8 (6,4%) пацієнток. Дифузний параоварійний фіброз, якому притаманні прирощення яєчників до матки, ми діагностували у 30 (47,6%) хворих. У 18 (28,6%) жінок знайш-ли значну анатомічну віддаленість яєчників від матки (понад 50-70 мм). У всіх цих випадках було зареєстровано відхи-лення тіла матки у бік зміщення яєчника. При вираженості клінічних ознак загострення ХСО (23 – 36,5%) ми також виявили скупчення запального ексудату у заматково-зашийковому прос-торі та розширення параметральних венозних сплетень. Для верифікації ультразвукового діагнозу ТПСЖ у 27 (21,4%) жінок виконано лапароскопію. Встановлено, що у всіх жінок, яким за зображенням УЗД та дворучного гінекологічного обстеження було встановлено наявність спайок у малому тазі, підтверджено діагноз ТПСЖ. Лікувальну лапароскопію застосовано у 23 (85,2%) жінок.

Встановлено, що у хворих із ГСО рывень БЗГ перевищував такий у жінок зі загостренням ХСО, але ж статистично не відрізнявся (становлячи 96,51,3 мкмоль/л та 89,42,5 мкмоль/л відповідно; Р>0,1). Рівень ВГ у обстежених жінок майже не відрізнявся від такого у здорових та становив 52,13,5 мкмоль/л (Р>0,05). Таким чином, при ГСО та загостренні ХСО ми спостерігали активування процесу утворення спайок.

Встановлено, що у жінок зі запальними процесами у придатках матки настає зниження міграційного індексу РГМЛ з вивченими автоантигенами та бактерійними алергенами, більше суттєве у пацієнток з наявністю ТПСЖ. Це вказувало на підвищення рівня автосенсибілізації до автотканин та патогенетичну значущість автоімунних реакцій у процесі утворення ТПСЖ та їх наростанні. Отож, при нормі МІ РГМЛ з АМТ 0,980,02 цей показник у жінок із ХСО, які мали ТПСЖ, становив 0,830,01 (Р<0,01) натомість без наявності зрощень – 0,920,03 (Р<0,05). Аналогічну динаміку стверджено серед жінок із ГСО. Індивідуальний аналіз показав, що якщо цей індекс знижувався до 0,82 та нижче, то у пацієнток формувалися спайки у малому тазі. Аналогічні висліди отримано в реакціях з бак-терійними алергенами та іншими вивченими антигенами.

На підставі отриманих результатів ми розпрацювали модель прогнозування ризику виникнення ТПСЖ у жінок репродукційного віку з виділенням 17 найбільш інформаційних клінічних і лабораторних чинників ризику.

Залучення купренілу до лікування як хронічного, так і гострого сальпінгоофориту в обстежених жінок сприяло скорішій та повноцінній ліквідації виявів захворювання. Отож, у таких пацієнток у середньому на 6,20,3 доби швидше ліквідувалися ознаки загально-токсичного синдрому та на 9,20,3 доби – місцеві вияви хвороби. У переважної кількості таких пацієнток (55 -84,6%) у середньому вже на 5-7-у добу лікування зі застосування купренілу стверджено такі позитивні зміни локальної симптоматики, як збільшення рухомості матки, чітка тенденція до нормалізації анатомічного положення придатків, зменшення щільності та хворобливості яєчників, маткових труб та крижово-маткових зв’язок. Ці клінічні симптоми підтверджувалися результатами ультрасонографічних досліджень органів малого таза. У хворих І і ІІІ груп (які не отримували купреніл) на цей час не відзначено вираженої динаміки клінічних показників та позитивних результатів інструментального дослідження. Отож, навіть на 14-20-у добу лікування у більшості із них (73,8%) зберігалися: загальне нездужання, поганий сон, зниження працездатності, періодичний субфебрилітет, больовий синдром з переважанням тягнучого та тупого болю внизу живота.

Залучення купренілу до лікування жінок з ГСО та під час загострення ХСО сприяло чіткій тенденції до зниження вихідного підвищеного рівня БЗГ сумарно у 58 (89,2%) осіб з ІІ та ІV групи (становлячи 61,13,9 мкмоль/л; Р<0,05 відносно вихідного показника), що перевищувало такий сумарний показник І та ІІІ груп у 1,5 раза (37 – 60,1%). Індивідуальний аналіз показав, що серед жінок, які отримували купреніл, більше істотно зменшувався цей показник, набуваючи меж норми вкінці першого тижня лікування у разі діагнозу ГСО (ІІ група), ніж при загостренні ХСО (ІV група). Водночас у 25 (41,0%) пацієнток, які не отримували купреніл, причому переважно всі з діагнозом ГСО, незважаючи на проведене загальноприйняте лікування, рівень БЗГ мав тенденцію до подальшого зростання. Індивідуальний аналіз показав, що саме у таких пацієнток з часом виникали або наростали вже наявні ТПСЖ. У жінок, які отримували купреніл, значно знизилася вираженість автоімунних реакцій, що документувалося зростанням МІ РГМЛ з вивченими автоантигенами та бактерійними алергенами. Нормалізацію лабораторних показників вкінці запропонованого лікування сумарно стверджено у 57 (87,7%) пацієнток ІІ та ІV групи, що в 1,5 раза частіше, ніж у хворих І і ІІІ груп (36 – 59,1%).

Щодо впливу купренілу на ТПСЖ, то у всіх жінок ІV групи, які додатково отримували купреніл, вже через 5-7 днів від початку запропонованого лікування поліпшилася рухомість придатків матки, нормалізувалося їх анатомічне положення, покращала консистенція крижово-маткових зв’язок з одночасною втратою чітких контурів при пальпації (при показнику у ІІІ групі 39,4%, тобто у 2,5 раза менше; Р<0,01). Це вказувало на активування процесу розсмоктування наявних спайок. У цілому, досягнення стійкої ремісії ХСО у ІV групі було в середньому на 12,30,3 доби швидшим, порівняно із ІІІ групою.

Отож, через 3 місяці після завершення лікування серед жінок ІІ групи, які перенесли вперше ГСО та додатково отримували купреніл, утворення спайок у малому тазі не виявлено у жодної хворої, натомість у хворих І групи, які не отримували купреніл з приводу цього захворювання, утворення спайок виявлено у 2 (6,5%). Тобто, виявлено профілактичну дію купренілу щодо утворення ТПСЖ перенесеного ГСО. Формування ХСО серед жінок, які вперше перенесли ГСО на час нашого дослідження, стверджено лише у однієї жінки (3,2%) із числа тих, яких лікували зі застосуванням купренілу, натомість у І групі – 16,1%, тобто у 5,0 разів частіше. Серед жінок з наявними ТПСЖ, які отримували додатково купреніл, стійка ремісія тривала протягом 1,90,2 року, натомість таких самих жінок ІІІ групи стійка ремісія захворювання до одного року відбулася лише у 23 (76,7%), тоді як у інших вже через 6-8 місяців виникало наступне загострення ХСО, причому у більшості хворих з переважанням у клініці синдрому тазового болю.

Повторні лабораторні дослідження показали, що у більшості хворих ІІ та ІV групи протягом диспансерного спостереження рівень БЗГ та показники РГМЛ залишаються у межах норми, натомість у 27 (44,3%) пацієнток І-ї та ІІІ-ї груп наростала тенденція до погіршення цих показників, що у клінічному аспекті настає, зазвичай, за 1-2 тижні перед загостренням ХСО у ІІІ групі, а в І, звичайно, поєднується у більшості випадків із утворенням спайок у малому тазі. Це дає змогу вважати доцільним визначення рівня БЗГ та показників РГМЛ для прогнозування утворення спайок та своєчасного проведення реабілітаційних заходів у цього контингенту хворих. Аналіз показав, що ефективність купренілу підвищувалася повторним його призначенням під час диспансерного нагляду з реабілітаційною метою.

У результаті проведеного клінічно-експериментального дослідження ми запропонували програму профілактики та лікування ТПСЖ, яка полягає у тому, що жінкам з чинниками ризику утворення спайок, які за мірою Кульбака є у межах від 0,8005 до 0, 2004, слід проводити ультразвукове дослідження двома етапами та призначення купренілу.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено клінічно-експеримен-таль-не узагальнення та нове вирішення наукової задачі, що полягає у прогнозуванні, профілактиці та лікуванні ТПСЖ у жінок зі запальними процесами внутрішніх статевих органів.

1. Перитонеальні спайки у жіночому тазі у 45,6% хворих виникають звичайно, через 1,80,3 року після першого випадку запалення внутрішніх статевих органів, та у 19,4% пацієнток – відразу після нього Випадково, під час операційного втручання із різних причин у гінекологічних хворих вони виявилися у 45,7 %, що у клінічному аспекті поєднується з відсутністю больового синдрому та порушенням фертильної функції.

2. Особливістю клінічних ознак наявних ТПСЖ є синдром тазового болю, відхилення внутрішніх статевих органів від нормального анатомічного положення, обмеженість їх рухомості, потовщення фіксуючих зв’язок, пальпаційна наявність ТПСЖ.

3. Найбільше інформаційними чинниками ризику виникнення ТПСЖ у жінок репродукційного віку є наявність ХСО (0,8005) та більше 2-х його загострень на рік (0,5827), а також перенесений ГСО (0,5192), генітальний ендометріоз (0,7452), внутрішньоматкова контрацепція (0,7001), хронічна персистуюча інфекція (0,6328), „приховане” непліддя (0,6027), лікувально-діагностичні пункції черевної порожнини через заднє склепіння (0,5242), хронічний метрит (0,5021), ревматичні хвороби (0,5002), професійна шкідливість (0,4672), ускладнений перебіг післяабортного періоду (0,4562), закрепи (0,4213), хронічний коліт (0,4113), панкреатит (0,4108). Із лабораторних показників найбільше значення мають зростання рівня білкозв’яза-ного гідроксипро-ліну понад 40% (0,7872) та значення міграційного індексу у РГМЛ із АМТ менше ніж 0,82 (0,4098).

4. У жінок з наявністю ТПСЖ зростає рівень БЗГ та активність автоімунних реакцій, що корелює зі ступенем вираженості процесу спайкоутворення і може бути використано для прогнозування ризику щодо цього .

5. Лікування тварин з модельованим запаленням при застосуванні купренілу сприяє нормалізації діаметра судинного русла з відновленням нормального кровообігу, запобіганню діапедезу клітинних компонентів крові у тканинах маткових труб і яєчниках, внаслідок того відбувається гальмування синтезу компонентів сполучної тканини і замінення ними нормальних анатомічних тканин і структур.

6. Купреніл виявляє протизлуковий ефект у будь-якій фазі запального процесу, при цьому максимальна ефективність настає при його застосуванні на ранніх етапах запального процесу. Порівняльний аналіз протизлукової ефективності купренілу залежно від терміну його застосування продемонстрував, що клінічний ефект починається вже після 10-20-денного стосування перепарату. Довше стосування не впливає на динаміку клінічних ознак ТПСЖ.

7. Позитивний клінічний ефект купренілу корелює з істотним зменшенням вираженості автоімунних реакцій до тканинних автоантигенів та бактерійних алергенів, зниженням та нормалізацією рівня метаболітів сполучної тканини.

8. Запропонована терапія як гострого, так і хронічного запалення придатків матки з використанням купренілу, є патогенетично виправданою, клінічно обґрунтованою, економічно доцільною і більше ефективною у порівнянні з традиційною протизапальною терапією. Використання купренілу у 5,0 разів знижує ризик розвитку тазових перитонеальних спайок у жінок, які вперше захворіли на сальпінгоофорит, значно покращує стан жінок з ХСО на тлі ПС і у 2,5 раза знижує імовірність операційного адгезіолізису у таких хворих.

Практичні РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для підвищення діагностичної цінності УЗД при визначенні перитонеальних спайок у жіночому тазі необхідно проводити ультразвукове дослідження двома етапами – пролонговану поліпозиційну ехолокацію зі застосуванням методу поступового зменшення чутливості приладу.

2. До комплексного лікування гострого та хронічного запалення придатків матки у жінок доцільно залучати купреніл по 1 табл. (150 мг) 1-2 рази на добу протягом 20 днів залежно від тяжкості перебігу захворювання.

3. Із метою профілактики утворення ТПСЖ у жінок, які перенесли гостре запалення придатків матки або подальше загострення ХСО, доцільно повторне застосування купренілу через 3-4 місяці після завершення лікування у дозі 150 мг один раз на добу протягом 14 днів.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Єрьоменко М.О. Морфологічні особливості внутріш-ніх статевих органів при експериментально-модельованих перитонеальних спайках // Український медичний альманах. – 2003. – Т.6, №5. – С. .

2. Єрьоменко М.О. Вплив купренілу на клінічні та деякі лабораторні показники при лікуванні жінок з тазовими перитонеальними спайками на тлі хронічного сальпінгоофориту // Український медичний альманах.–2004.–Т.7, №1. – С. .

3. Симрок В.В., Еременко М.А. Лечебное и профилактическое применение D-пеницилламина при перитонеальных спай-ках женского таза (ТПСЖ) // Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики: Зб. наук. праць. – Київ; Луганськ, 2001. – Вип. . – С. (Автором самостійно проведено добір клінічного матеріалу, клініко-інструментальну оцінку застосованого лікування у жінок з перитонеальними спайками у малому тазі).

4. Симрок В.В., Еременко М.А., Костюк Я.И. Экспериментальное изучение эффективности применения D_пени-цил-л-ами-на в профилактике и лечении перитонеальных спаек // Проблеми екологічної та медичної ге-не-ти-ки і клі-ні-чної імуно-логії. - Київ; Лу-ганськ; Харків, 2002.- Вип. 3 (42). - С. _(Автором самостійно поставлено експеримент на тваринах самицях-щурах щодо вивчення ефективності купренілу (діюча речовина D_пе-ні-ці-ламін) при моде-льо-ваному запаленні в очеревині шляхом введення диметілсульфоксиду, зроб-лено висновок про позитивний вплив препарату купреніл при лікуванні модельованого запалення; особисто запропоновано використання куп-ре-нілу для ліку-вання і про-філак-тики спайкового процесу в малому тазі у жінок з запалювальними захворювання внутрішніх статевих органів).

5. Єрьоменко М.О. Вплив D-пеніциламіну на метаболіти сполучної тканини при профілактиці та лікуванні перитонеальних спайок жіночого таза у пацієнток з запалювальними процесами внутрішніх статевих органів // Проблеми екологічної та медичної ге-не-ти-ки і клі-ні-чної імуно-логії. - Київ; Лу-ганськ; Харків, 2003.- Вип. 5 (51). - С. 308-314.

6. Єрьоменко М.О. Ефективність купренілу в комплексі лікування жінок із гострим сальпінгоофоритом // Проб-леми екологічної та медичної ге-не-ти-ки і клі-ні-чної імуно-логії. - Київ; Лу-ганськ; Харків, 2004.- Вип.1(54).-С. .

7. Сімрок В.В., Єрьоменко М.О., Кладієв В.М., Макогонова О.В. Ретроспективный аналіз випадків інтраопераційного виявлення зрощувань очеревини у гінекологічних хворих // Зб. наук. праць асоціації акушерів-гінекологів України. - Київ: Фенікс, 2001. – С. 574-577 (Автором самостійно проведено до-бір історій хвороб 300 гінекологічних хво--рих, які були вперше прооперовані за ургентними станами; проведено математичний аналіз отриманих результатів; виявлені найбільш значущі анамнестичні та клінічні фактори ризику щодо спайкоутворення. Запропоновано вдосконалити та розробити математичну модель прогнозування утворення та прогресування перитонеальних спайок у малому тазі).

8. Симрок В.В., Еременко М.А. Перитонеальные спайки женского таза // Вісник акушерів-гінекологів України. – 2002. - №4 (19). – С. 21-31.

9. Сімрок В.В., Єрьоменко М.О. Спосіб лікування перитонеальних спайок жіночого таза. – Патент № А57205; А61В17/42, А61Р15/00. – 2003.

10. Симрок В.В., Еременко М.А. Эпидемиологическое исследование факторов риска возникновения перитонеальных спаек женского таза // Біофізичні стандарти та інфор-маційні технології в медицині: Тези доп. конф. - Одеса, 2002. – С. 34 (Автором самостійно проведено математич-ний аналіз отриманих даних та побудована математична мо-дель прогнозування спайкоутворення у жінок в малому тазі).

11. Еременко М.А. Факторы риска развития перитонеальных спаек женского таза // Актуальні проблеми клінічної, експериментальної, профілак-тичної ме-дицини та стоматології: Матер. Всеукраїнської наук.-практич. конф. сту-ден-тів та молодих вчених. – Донецьк, 2003. - С. 121-122.

12. Симрок В.В., Еременко М.А. Биохимический скрининг в оценке эффективности противоспаечной терапии при перитонеальных спайках женского таза (ТПСЖ) // Наука і освіта: Матер. VI міжнародної наук.-практич. конф. – Т.5. – Дніпропетровськ; Одеса; Харків, 2003. – С. 12-14 (Автором самостійно вивчено рівень гідроксипроліну у жінок з перитонеальними спайками до та після лікування).

АНОТАЦІЯ

Єрьоменко М.О. Клінічно-експериментальне обґрунтування профілак-тики і консервативної терапії перитонеальних спайок у жінок. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 – акушерство та гінекологія. – Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України, 2004.

Дисертація присвячена клінічно-експериментальному обґрунтуванню залучення купренілу до лікування гострого і хронічного сальпінгоофориту (СО) у жінок з перитонеальними спайками жіночого таза (ТПСЖ). Вивчено частоту розповсюдженості ТПСЖ серед жінок гінекологічного профілю репродукційного віку. Встановлено діагностичну цінність ультрасонографічного методу у поєднанні з дворучним гінекологічним для встановлення діагнозу ТПСЖ. Виявлено найбільше інформаційні клінічні та лабораторні чинники ризику утворення спайок у жінок репродукційного віку. Встановлено роль автоімунних реакцій та гідроксипроліну у наростанні процесу спайкоутворення у малому тазі. Доведено в експерименті та клінічно підтверджено доцільність і перспективність залучення купренілу до лікування жінок із СО для запобігання виникненню та розсмоктуванню