МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ІВАНО-ФРАНКІВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

ФЕДОРОВ Юрій Володимирович

УДК 616.126 - 004.6 - 091- 092 - 07 - 08

КАЛЬЦИНУЮЧА ХВОРОБА КЛАПАНІВ СЕРЦЯ: МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ,

МОРФО-ФУНКЦІОНАЛЬНИЙ СТАН СЕРЦЯ, КЛІНІЧНИЙ ПЕРЕБІГ, ДІАГНОСТИКА ТА ПІДХОДИ ДО МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛІКУВАННЯ

14.01.02 – внутрішні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Івано-Франківськ - 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького МОЗ України.

Науковий консультант:: член-кореспондент АМН України,

доктор медичних наук, професор

АМОСОВА Катерина Миколаївна,

Національний медичний університет ім. акад. О.О.Богомольця,

кафедра госпітальної терапії № 1, завідувач кафедри

Офіційні опоненти: член-кореспондент АМН України,

доктор медичних наук, професор,

заслужений діяч науки і техніки України

НЕТЯЖЕНКО Василь Захарович,

Національний медичний університет ім.акад.О.О.Богомольця,

кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб № 1, завідувач кафедри

доктор медичних наук, професор

ЛУТАЙ Михайло Ілларіонович,

Інститут кардіології АМН України ім. акад. М.Д. Стражеска, м. Київ,

відділ атеросклерозу та хронічної ІХС, завідувач відділу

доктор медичних наук, професор

ВАКАЛЮК Ігор Петрович,

Івано-Франківська державна медична академія МОЗ України,

кафедра госпітальної терапії № 1,професор кафедри

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України,

кафедра госпітальної терапії № 1.

Захист дисертації відбудеться “11” травня 2004 року о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01 при Івано-Франківській державній медичній академії за адресою: 76000, м.Івано-Франківськ, вул.Галицька, 2.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Івано-Франківської державної медичної академії МОЗ України (76000, м.Івано-Франківськ. вул.Галицька, 7).

Автореферат розісланий “ 8 квітня 2004 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01

доктор медичних наук, професор М.А. Оринчак

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Діагностика та лікування набутих вад клапанів серця є однією з актуальних проблем сучасної медицини [К.М.Амосова та співавт., 2002, Г.В.Дзяк та співавт., 2002, В.Н.Коваленко, 2001, М.І.Лутай. та співавт., 2001, В.З.Нетяженко та співавт., 2003]. Дотепер залишаються нез’ясованими причини виникнення та основні фактори, які сприяють розвитку кальцинуючої хвороби клапанів серця (КХКС), недостатньо досліджено патоморфогенез та зміни гемодинамічної функції серця, не уточнено критерії диференціальної діагностики, можливості консервативного лікування та профілактики цього захворювання, що має важливе наукове і практичне значення [К.М.Амосова та співавт., 2003, C.M.Otto et al., 2003]. Проводиться інтенсивне вивчення етіологічних чинників та факторів ризику КХКС (артеріальної гіпертензії, ІХС, дисліпідемії, латентних хронічних інфекцій, імунного запалення кальцифікованих клапанів серця) [B.F.Stewart et al., 1997, C.M.Otto et al., 2003]. Обговорюється участь у патогенезі КХКС остеопонтину, ангіотензинперетворюючого ферменту та ангіотензину ІІ, ліпопротеїнів низької густини та ліпопротеїну (а), імунного запалення.[C.M.Otto et al., 1999, K.D.O’Brien et al., 2002]. Крім імунного запалення, при аутопсії пошкоджених клапанів було виявлено Chlamydia pneumoniae у 69–83% випадків, при наявності цієї внутрішньоклітинної інфекції в контролі тільки в 10–18% [J.Juvonen et al., 1997, C.Nystrom-Rosander, et al., 1999].

Складною залишається диференціальна діагностика КХКС з іншими захворюваннями, які зумовлюють розвиток набутих вад клапанів серця, зокрема, з поширеними в Україні ревматичними вадами у хворих похилого віку [О.В.Коркушко та співавт., 2000, В.З.Нетяженко,2001, І.П.Вакалюк та співавт., 2002, Н.М.Середюк, 2004]. Не уточненими залишаються критерії диференціальної діагностики початкового ушкодження клапанів серця при КХКС із фізіологічним віковим потовщенням стулок клапанів. Власне, якісна діагностика КХКС, яка особливо ускладнюється при значному пошкодженні клапанів у хворих похилого та старечого віку, визначає прогноз та вибір правильної тактики лікування [Г.В.Книшов та співавт., 2004, C.M.Otto et al., 2003].

Відомі тільки поодинокі роботи, в яких вивчались окремі показники змін функціонального стану міокарда при сформованих вадах аортального та мітрального клапанів серця, які виникають унаслідок КХКС [S.J.Brener et al., 1995, C.M.Otto, 1997]. В окремих роботах описано такі ускладнення КХКС, як гостра та хронічна серцева недостатність, порушення ритму серця та ушкодження провідної системи, вторинного інфекційного ендокардиту, ішемічного інсульту внаслідок емболії кальцинатами або тромбами [K.Miyatake et al., 1986, J.R.Therlink et al., 1997]. Формування кальцинованого аортального стенозу також може ускладнюватись виникненням коронарної недостатності та інфаркту міокарда за рахунок невідповідності між масою гіпертрофованого міокарда та кровопостачанням, поширення кальцинозу на війстя коронарів та “інжекторного” ефекту [К.М.Амосова, 1998]. Водночас дані про частоту цих ускладнень, які отримано за умов обстеження значної кількості хворих на КХКС, є поодинокими, а в Україні подібні дослідження не проводились.

Життєво небезпечний аортальний стеноз, недостатність мітрального клапана при кальцинозі фіброзного кільця, повна атріовентрикулярна блокада, які виникають унаслідок КХКС, в основному лікуються тільки хірургічно – проводиться протезування пошкоджених клапанів штучним протезом клапана серця, імплантується штучний водій ритму серця [Г.В.Книшов та співавт.,2004]. Недоліками цих хірургічних методів лікування КХКС є їх інвазивний характер, високий операційний ризик та висока вартість [Я.А.Бендет та співавт.,2004, B. A.Carabello et al., 2002]. Тому важливим є пошук таких видів медикаментозної терапії, які б загальмували прогресуюче пошкодження клапанів і порушення функціонального стану міокарда у хворих на КХКС, можливостей профілактики цього захворювання. Є тільки поодинокі роботи з ретроспективного дослідження медикаментозного лікування та вторинної профілактики КХКС [E.R.Mohler et al., 2000, G.M. Novaro et al., 2001].

Для об’єктивізації оцінки динаміки патологічного процесу, ефективності лікування КХКС необхідна розробка критеріїв визначення ступеня пошкодження клапанів та стадійності розвитку цього захворювання, рекомендацій стосовно яких практично немає. Для профілактики, раннього виявлення й успішного лікування ускладнень КХКС необхідно розробити рекомендації щодо диспансерного спостереження за цими хворими.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами та темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідних робіт Львівського національного медичного університета на тему: “Імуно-ендотеліально-епітеліальнозалежні механізми в розвитку гіперімунокомплексного синдрому в експерименті та клініці” (державний реєстраційний номер – 010125009233). Здобувач є співвиконавцем даної НДР.

Мета і завдання дослідження. Визначити основні фактори ризику розвитку кальцинуючої хвороби клапанів серця, особливості патогенезу, морфологічні та функціональні зміни клапанів і міокарду шлуночків серця, оцінити особливості клінічного перебігу, розробити критерії диференціальної діагностики цього захворювання з ревматичними вадами серця і методи медикаментозного лікування та диспансерного спостереження за цими хворими.

Завдання дослідження:

1. Провести скринінгове дослідження поширення КХКС серед кардіологічних хворих, оцінити вплив на розвиток КХКС таких факторів ризику, як похилий вік, стать, АГ, дисліпідемія та ІХС. З’ясувати роль хронічної хламідійної, цитомегаловірусної, гелікобактерної інфекцій та імунного запалення в розвитку КХКС.

2. Визначити механізми морфогенезу КХКС за даними аналізу некропсійного та аутопсійного матеріалу.

3. Розробити критерії диференціальної діагностики початкового ушкодження аортального та мітрального клапанів серця при КХКС у вигляді їх патологічного склерозування з фізіологічним віковим потовщенням стулок.

4. Дати комплексну оцінку морфо-функціонального стану аортального і мітрального клапанів, міокарда шлуночків серця за даними допплерехокардіографії при різних варіантах перебігу КХКС і оцінити значення виявлених змін у патогенезі серцевої недостатності на ранніх стадіях розвитку цього захворювання.

5. Удосконалити диференціальну діагностику КХКС з ревматичними вадами клапанів серця у хворих похилого віку.

6. Оцінити частоту й особливості формування пошкодження провідності серця при КХКС та інших ускладнень цього захворювання.

7. Розробити систему комплексної оцінки ступеня пошкодження клапанів та стадій розвитку КХКС на основі клінічних, гемодинамічних, імунологічних показників і наявних ускладнень захворювання.

8. Удосконалити методи медикаментозного лікування КХКС шляхом застосування комплексної терапії дилтіаземом, каптоприлом та макролідних антибіотиків і оцінити її вплив на морфо-функціональний стан клапанів і міокарда, розробити систему диспансеризації таких хворих.

Об’єкт дослідження – хворі на КХКС.

Предмет дослідження – поширення КХКС серед кардіологічних хворих, фактори ризику, роль хламідійної, цитомегаловірусної та гелікобактерної інфекцій, імунного запалення у розвитку КХКС, морфо-функціональний стан серця, особливості диференціальної діагностики, ускладнення КХКС та медикаментозне лікування цього захворювання дилтіаземом, каптоприлом і макролідними антибіотиками.

Методи дослідження. Інструментальні методи: фонокардіографія, рентгенографія органів грудної клітки, електрокардіографія. допплерехокардіографія, яку застосовували для визначення функції клапанів серця, систолічної та діастолічної функції лівого і правого шлуночків серця, маси міокарда лівого шлуночка. Імунологічні методи: світлова мікроскопія, проточна лазерна цитометрія з кількісною оцінкою популяцій і субпопуляцій лімфоцитів та їх функціональної здатності (ранні та пізні активізаційні маркери, маркери проліферації та апоптозу), імуноферментний аналіз для визначення рівня основних прозапальних цитокінів та потенційних можливостей їх продукції, специфічних досліджуваних протиінфекційних імуноглобулінів, а також нефелометричний, спектрофотометричний та латексний методи. Біохімічні методи: визначення показників ліпідного обміну: загального холестерину, холестерину ліпопротеінів низької густини, холестерину ліпопротеїнів високої густини, тригліцеридів. Морфологічні методи: дослідження аутопсійного та некропсійного матеріалу за допомогою світлової мікроскопії. з фарбуванням зрізів.

Наукова новизна одержаних результатів.

Уперше в Україні визначене поширення КХКС серед кардіологічних хворих і роль у її розвитку таких факторів ризику як похилий вік, стать, артеріальна гіпертензія (АГ), дисліпідемія та ІХС (післяінфарктний кардіосклероз). Встановлено тісний зв’язок між розвитком КХКС з пошкодженням як аортального, так і мітрального клапанів, та похилим віком, наявністю АГ, асоціативний зв’язок КХКС з супутньою ІХС (післяінфарктним кардіосклерозом). Віком від 40 до 55 років КХКС вірогідно частіше розвивається у чоловіків, а віком понад 55 років у період постменопаузи – у жінок.

Уперше в Україні вивчено зв’язок латентної хронічної хламідійної, цитомегаловірусної та гелікобактерної інфекцій, імунного запалення з розвитком КХКС. Встановлено певну роль у підтриманні імунного запалення та розвитку КХКС хронічної латентної інфекції, зумовленої Chlamydia pneumoniae, виявлено підвищені рівні антитіл до цього внутрішньоклітинного мікроорганізму, підвищені рівні таких маркерів запалення, як СРП, IL-6, TNF-б ?орівняно з групою практично здорових людей.

Уперше в Україні уточнено критерії диференціальної діагностики патологічного склерозування клапанів серця з їх фізіологічним віковим потовщенням.

Уперше в Україні поглиблено вивчено структурні особливості патогенезу і морфогенезу КХКС, основою яких є вікова дистрофічна кальцифікація фіброзного кільця та основ стулок аортального і мітрального клапанів, що супроводжується хронічним запаленням. Показано їх відмінності від патоморфогенезу ревматичних пошкоджень клапанів серця.

Уперше в Україні вивчено зміни систолічної та діастолічної функції шлуночків серця, особливості їх ремоделювання на початковій стадії КХКС. З’ясовано, що у хворих на початковій стадії розвитку “ізольованої” КХКС без АГ та ІХС(ПІК) спостерігається суттєвіше, ніж у здорових осіб того ж віку, погіршення діастолічної функції лівого шлуночка при незмінній діастолічній функції правого шлуночка серця.

Уточнено інформативність діагностичних критеріїв КХКС та розроблено нові критерії диференціальної діагностики цього захворювання з ревматичними вадами серця та початкового ушкодження аортального та мітрального клапанів серця при КХКС у вигляді патологічного склерозування з фізіологічним віковим потовщенням стулок клапанів у хворих похилого віку.

Уперше в Україні визначено частоту і клінічне значення різних ускладнень КХКС, зокрема, порушень провідності. Уточнено критерії диференціальної діагностики КХКС з ідіопатичним захворюванням провідної системи серця – хворобою Лева.

Уперше створено систему комплексної оцінки ступеня пошкодження клапанів та стадій розвитку КХКС на основі клінічних, гемодинамічних, імунологічних показників і наявних ускладнень цього захворювання.

Уперше запропоновано й апробовано в клініці новий метод медикаментозного лікування КХКС із супутньою АГ за допомогою блокатора кальцієвих каналів дилтіазему, інгібітору ангіотензинперетворюючого ферменту каптоприлу та макролідних антибіотиків (азитроміцину і доксицикліну). Встановлено коригуючий вплив такого лікування на прогресування пошкоджень клапанів при КХКС (патент на винахід № 55834 А).

Уперше розроблено систему диспансеризації хворих на КХКС та оцінено її ефективність при семирічному спостереженні.

Практичне значення одержаних результатів.

Виявлені фактори ризику розвитку КХКС в українській популяції дозволяють забезпечити раннє виявлення хворих і проведення вторинної профілактики цього захворювання.

Розроблено критерії диференціальної діагностики КХКС з ревматичними вадами клапанів серця, що дозволяє розпізнавати це захворювання з інформативністю до 87%.

Розроблено критерії диференціальної діагностики такого частого ускладнення КХКС як пошкодження провідності з ідіопатичними захворюваннями провідної системи серця – хворобою Лева (інформативність до 72% ), що дозволяє правильно вибрати подальшу тактику медикаментозного лікування.

Метод оцінки ступеня пошкодження клапанів при КХКС за допомогою допплерехокардіографії та стадій розвитку “ізольованої” КХКС на основі клінічних, гемодинамічних, імунологічних показників і наявних ускладнень сприяє об’єктивізації оцінки ефективності лікування та вторинної профілактики цього захворювання.

Розроблено і впроваджено в практику новий метод консервативного лікування КХКС за допомогою блокатора кальцієвих каналів – дилтіазему, інгібітору ангіотензинперетворюючого ферменту – каптоприлу та макролідних антибіотиків, що сповільнює прогресування пошкодження аортального та мітрального клапанів при КХКС, поліпшує діастолічну функцію лівого шлуночка серця, приводить до зменшення рівня фібриногену, СРП та IL-6 через 3-4 місяці після лікування.

Розроблено і впроваджено в практику систему диспансеризації хворих на КХКС, що дозволяє вчасно виявляти та лікувати таких пацієнтів.

Особистий внесок здобувача.

Уся дисертаційна робота виконана здобувачем самостійно: вибрано тему роботи, проведено літературний пошук, освоєння і розробку методів дослідження, набір матеріалу і виконання досліджень, опрацювання й аналіз одержаних результатів, оформлення тексту роботи. Клінічний добір хворих, аналіз результатів інструментально-лабораторних обстежень, лікування, яке включало консервативне стаціонарне та амбулаторне лікування, оперативне лікування хворих на КХКС, ускладнену повною атріовентрикулярною блокадою, розробка та реалізація системи диспансерного спостереження хворих, динамічне спостереження за ефективністю лікування та амбулаторний контроль при диспансерному спостереженні проводились самостійно. У наборі клінічного матеріалу допомагали: академік АМН України, професор Даниленко М.В., академік АМН України, професор Зербіно Д.Д., доцент Павлюк М.С, завідувач кафедри сімейної медицини, професор Заремба Є.Ф., завідувач ревматологічним відділенням Луцької міської клінічної лікарні, доктор медичних наук Ягенський А.В., завідувач кардіохірургічним відділенням № 2 Львівської обласної клінічної лікарні Бурковський О.Д., лікар Кондратюк О.А., лікар Яремчук О.В., за що я їм глибоко вдячний.

Ехокардіографічні дослідження серця проводились в ехокардіографічному кабінеті інфарктного відділення Львівської клінічної лікарні швидкої медичної допомоги (лікар Кондратюк О.А.), у Львівському обласному клінічному діагностичному центрі (лікар Яремчук О.В.), в Луцькій міській клінічній лікарні (доктор медичних наук Ягенський А.В.). Імунологічні дослідження проводились у лабораторіях Західноукраїнського регіонального медичного центру клінічної імунології та алергології та кафедри клінічної імунології та алергології Львівського національного медичного університету (завідувач кафедри, професор Чоп’як В.В.), патоморфологічні дослідження проводились в Інституті клінічної патології Львівського національного медичного університету під керівництвом академіка АМН України, професора Зербіно Д.Д.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були заслухані та обговорені на V та VI конгресах кардіологів України (1997, 2000), ІІ та III національних конгресах ревматологів України (1997, 2001), VIII конгресі Світової федерації українських лікарських товариств. (Львів, 2000), ІІІ національному конгресі геронтологів і геріатрів України (2000), V Українській науково-практичній конференції з актуальних питань клінічної імунології та алергології (2000), засіданні терапевтичного товариства, м. Київ (2001), III міжнародній конференції з питань електрокардіостимуляції (Санкт-Петербург, 1998), V конгресі Російської асоціації клінічних імунологів та алергологів (Москва, 2002), ІІІ та ІV конгресах кардіологів Польщі (Варшава, 1998, 2002), ХХV з’їзді геріатрів Австрії (1996), на спільних засіданнях кафедр університету, обласних науково-практичних семінарах, науково-практичних конференціях лікарів.

Публікації. На тему дисертації опубліковано 28 статей у фахових наукових виданнях, рекомендованих ВАК України (з них самостійних – 9), одна стаття у збірнику, 20 тез матеріалів конференцій та з’їздів, один інформаційний листок, отримано один патент України.

Структура та обсяг дисертації. Повний обсяг дисертації 223 сторінки. Робота містить 68 таблиць та 19 рисунків. Дисертація складається з вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів досліджень, шести розділів власних досліджень, аналізу й узагальнення їх результатів, висновків, практичних рекомендацій і списку використаної літератури, що містить 201 джерело, з яких кирилицею – 44, латиною – 157.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих і методи дослідження. З метою вивчення поширення КХКС ми провели скринінгове обстеження 3532 кардіологічних хворих, середній вік 56,8 8,4 років, які з різних причин були скеровані на допплерехокардіографію. У роботі використано матеріали, отримані при обстеженні 767 хворих (21,7%) на КХКС, із них було 448 чоловіків (58,4%,) середній вік 63,1 9,4 років та 319 жінок (41,6%), середній вік 67,7 8,2 років, 607 хворих (17,2%) з патологічним склерозуванням аортального та/або мітрального клапанів, середній вік 67,3 9,7 років, з них 398 чоловіків (65,6%), середній вік 65,4 9,3 років та 209 жінок (34,4%), середній вік 68,1 10,3 років, 167 хворих (4,7%) на ревматичне пошкодження клапанів серця, із них 69 чоловіків (41,3%), середній вік 42,3 13,5 років та 98 жінок (58,7%), середній вік 47,1 11,5 років, 28 хворих на ІХС (ПІК) та АГ, середній вік 64,9 ± 4,1 років, серед них було 16 чоловіків, середній вік 61,5 ± 4,3 років та 12 жінок, середній вік 68,3 ± 3,8 років, семи хворих на ідіопатичне захворювання провідної системи серця – хворобу Лева, середній вік 61,4 ± 5,7 років, із них було троє чоловіків, середній вік 59,1 ± 8,7 років та четверо жінок, середній вік 64,2 ± 7,1 років.

До контрольних груп увійшли 54 практично здорових особи спортивно-оздоровчої групи “Здоров’я”. Першу групу обстежених становили 34 особи віком 30-44 роки, середній вік 37,2 ± 5,4 років, серед яких було 19 жінок та 15 чоловіків, другу групу – 12 осіб віком 45-59 років, середній вік 52,3 ± 6,2 років, серед яких було сім жінок та п’ять чоловіків, третю групу – вісім осіб віком 60-78 років, середній вік 68,1 ± 7,4 років, серед яких було п’ять жінок та троє чоловіків. Особи трьох контрольних вікових груп не мали перенесеного інфаркту міокарда, клінічних проявів стенокардії та факторів ризику розвитку ІХС, артеріальної гіпертензії, серцевої недостатності та інших соматичних захворювань.

Діагноз КХКС виставляли на основі загальноклінічних методів обстеження, даних двомірної допплерехокардіографії і рентгенологічного методу обстеження. При обстеженні аортального та мітрального клапанів за допомогою допплерехокардіографії візуально оцінювали мобільність та потовщення стулок, визначали розташування кальцинатів, їх кількість та площу. Еходенситивність стулок аортального та мітрального клапанів оцінювали відповідно до градацій “сірої” шкали, порівнюючи зі щільністю передньої стінки аорти та перикарда. Діагноз патологічного склерозування аортального та мітрального клапанів серця виставляли на основі данних допплерехокардіографії, при якій виявляли порушення мобільності, ригідність, ділянки підвищеної еходенситивності та нерівномірне потовщення стулок аортального клапана більше 3,2 мм, стулок мітрального клапана більше 5,2 мм [Y.Sagashakul et al., 1998]. У спірних випадках (18 хворих), для більш точної оцінки ступеня пошкодження АК та МК, застосовували черезстравохідну допплерехокардіографію. Вищеперераховані допплерехокардіографічні дослідження та оцінку систолічної та діастолічної функцій шлуночків серця проводили за загальноприйнятими методиками, згідно з рекомендаціями Американської асоціації з ехокардіографії [C.M.Otto et al., 1997].

Діагноз ревматичного пошкодження клапанів також виставляли на основі загальноклінічних методів обстеження згідно критеріїв Української ревматологічної асоціації (1993р.) та Американської асоціації кардіологів [R.O.Bonow et al., 1998], даних двомірної допплерехокардіографії та рентгенологічного методу обстеження [Н.Шиллер та співавт., 1993, С.Л.Дземешкевич та співавт., 2000]. При допплерехокардіографії спостерігали характерні ознаки ревматичного вальвуліта з пошкодженням та кальцифікацією вільних країв спаяних між собою стулок аортального та мітрального клапанів. Ревматичне пошкодження аортального та мітрального клапанів діагностовано в 167 хворих (16,9%), у відношенні до загальної кількості обстежених – 3,1%.. Серед них було 69 чоловіків (41,3%), середній вік 42,3 13,5 років та 98 жінок (58,7%), середній вік 47,1 11,5 років. Вада мітрального клапана діагностована у 52 хворих (31,1%), вада аортального клапана – у 23 (13,8%), поєднана аортально-мітральна вада – у 87 (52,1%), поєднана мітрально-трикуспідальна вада – у двох хворих (1,2%), поєднана аортально-мітрально-трикуспідальна вада – у трьох хворих (1,8%). Середній функціональний клас серцевої недостатності хворих з РПКС згідно класифікації NYHA становив 2,61 ± 0,52.

Діагноз супутньої ІХС хворим на КХКС виставляли на основі загальноклінічних методів обстеження, за даними міннесотського коду згідно з опитувачем Роуза [E.Braunwald, 1997], даних двомірної допплерехокардіографії [Н.Шиллер та співавт., 1993]. За показами проводили проби з дозованим фізичним навантаженням (27 хворих) та коронарографію (12 хворих). Післяінфарктний кардіосклероз (ПІК), як критерій верифікації клінічно значущої супутньої ІХС діагностували на основі анамнезу, даних медичної документації, наявності патологічного зубця Q на ЕКГ та зон акінезії і/або гіпокінезії при ехокардіографії.

Диспансерне спостереження проводилось за 227 (29,6%) хворими на КХКС, серед них був 91 чоловік, середній вік 61,7 ± 11,3 років та 136 жінок, середній вік 62,4 ± 12,7 років. Середній функціональний клас серцевої недостатності цих хворих згідно класифікації NYHA становив 2,27 ± 0,74. Диспансерні огляди проводились у середньому кожні шість місяців. Тривалість спостереження становила 6,23 ± 1,17 років. Крім загальноклінічного обстеження, цим хворим проводили запис ЕКГ та допплерехокардіографію, визначення показників ліпідного обміну, за показами проводили рентгенографію та імунологічні дослідження. На основі отриманих даних і з урахуванням клінічного варіанта та ускладнень захворювання давали рекомендації щодо праці, фізичного навантаження, режиму, дієти, медикаментозної терапії, визначали покази до хірургічного лікування.

Ехокардіографію та допплерехокардіографію проводили на ультразвуковому апараті "Sіemens SL-1" (Німеччина) за допомогою секторального механічного датчика з частотою 3,5 МГц та "Toshiba SAL38D” (Японія) за допомогою секторальних механічних датчиків з частотою 2,5 МГц, та 3,5 МГц згідно з рекомендаціями Американської асоціації з ехокардіографії [C.M.Otto., 1995]. Еходенситивність пошкоджених структур серця оцінювали у відповідності з градаціями “сірої” шкали ехокардіографа в межах від 1 до 10 балів, порівнюючи зі щільністю передньої стінки аорти та перикарда [H.Hishida et al., 1999]. Визначали розташування кальцинатів на клапанах, хордах, папілярних м’язах, в міокарді, їх кількість, при можливості вимірювали площу кальцинатів, величину потовщення стулок АК та МК, товщину та довжину звапнення кальцинованого фіброзного кільця при масивній кальцифікації. Вимірювання площі звапнення проводилось шляхом обведення курсором, товщини та довжини звапнення кальцинованого фіброзного кільця МК та АК при значній кальцифікації проводили з парастернального доступу в фіксованій першій та четвертій стандартній позиції за короткою віссю серця. При можливості вимірювалась висота звапнення з парастернального доступу в фіксованій першій стандартній позиції за довгою віссю серця [M.Lindroos et al., 1993]. При обстеженні АК з парастернального доступу в фіксованій першій стандартній позиції за короткою віссю серця або при черезстравохідній ехокардіографії визначали ступінь кальцифікації та мобільність стулок згідно з класифікаційною схемою R.C.Bahler et al.., 1999. Для визначення ступеня патологічного склерозування АК та МК ми застосовували критерії Y.Sahasakul et al., 1998. Патологічне склерозування стулок клапанів серця діагностували при наявності ригідності, порушеної мобільності, підвищеної локальної еходенситивності та нерівномірного потовщення стулок більше 3,2 мм для аортального та 5,2 мм для мітрального клапана при обстеженні з парастернального доступу в фіксованій другій та четвертій стандартній позиції за короткою віссю серця або при черезстравохідній ехокардіографії.

Максимальну швидкість потоку крові у виносному тракті ЛШ вимірювали за допомогою пульсуючої, а максимальну швидкість потоку крові через АК, за допомогою постійної допплероехокардіографії з верхівки серця. Вираховували середні результати цих величин після триразового вимірювання і визначали площу АК за формулою Т.Skjaerpe et al., 1985, визначали максимальний градієнт тиску на АК, індекс швидкості кровоплину. Для визначення ступеня недостатності аортального клапана дослідження проводили в п'ятикамерній позиції з верхівкового доступу, ступеня недостатності мітрального та трикуспідального клапанів – в чотирикамерній позиції з верхівкового доступу. Регургітацію на АК оцінювали за допомогою допплерехокардіографії в пульсовому режимі за чотирибальною шкалою, якщо зворотний потік крові поширювався до верхівки передньої стулки мітрального клапана [C.M.Otto., 1995]. При ехокардіографічному обстеженні МК також візуально оцінювали ступінь потовщення стулок, розташування кальцинатів, визначали кількість кальцинатів, їх площу, товщину та довжину звапнення мітрального кільця при масивній кальцифікації. Площа лівого атріовентрикулярного отвору при мітральній ваді визначалась планіметричним методом та за часом напівспаду швидкості діастолічного трансмітрального потоку за L. Hatle et al., 1979. Ступінь недостатності МК визначали при проведенні допплерехокардіографії в пульсовому режимі за поширеністю потоку регургітації в порожнині лівого передсердя за чотирибальною шкалою. Розміри порожнин серця оцінювали з парастернального доступу за довгою віссю серця. Вимірювали кінцево-діастолічний та кінцево-систолічний розмір лівого шлуночка, товщину МШП та задньої стінки ЛШ, предньо-задній розмір лівого передсердя (ЛП) та правого шлуночка (ПШ). З верхівкового доступу у чотирикамерній позиції обчислювались кінцево-діастолічний та кінцево-систолічний об'єм ЛШ за формулою І. Mashiro et al., 1993: Вимірювали площу порожнини ЛП та довжину від зімкнутих стулок мітрального клапана до центральної частини верхньої стінки ЛП. Об'єм ЛП вимірювали з верхівкового доступу у чотирикамерній позиції в момент його максимального наповнення перед відкриттям мітрального клапана за формулою S.J.Lester et al., 1999. Діастолічну функцію ЛШ визначали за допомогою допплерехокардіографії в пульсовому режимі. Визначали максимальну швидкість раннього (Елш) та пізнього (Алш) діастолічного наповнення ЛШ, їх співвідношення, час сповільнення потоку раннього діастолічного наповнення ЛШ (DесТлш). Для визначення відповідних показників діастолічної функції правого шлуночка – Е пш, А пш, Е пш /А пш, DесТпш реєстрували черезтрикуспідальний потік з парастернального доступу за короткою віссю при розташуванні контрольного об’єму на рівні стулок тристулкового клапана. З цього ж положення визначали потік через клапан легеневої артерії. Реєстрували по три серцеві цикли на вдиху і на видиху з визначенням середніх величин. Часові інтервали визначали шляхом паралельного моніторування ЕКГ; IVRT пш – за обчисленням різниці між часовими інтервалами від зубця R на ЕКГ до початку черезтрикуспідального потоку і до закінчення потоку в легеневій артерії [Й.О.Жарінов та співавт., 1999]. З парастернального доступу за довгою віссю ЛШ у М-режимі визначали кінцево-діастолічний розмір ЛШ, товщину МШП і задньої стінки ЛШ на рівні стулок мітрального клапана.. Масу міокарда ЛШ вираховували за формулою R.B.Devereux et al., 1994.

При визначенні імунологічних показників у хворих на КХКС, ІХС (ПІК) для диференціальної діагностики КХКС з ревматичним пошкодженням клапанів серця, хворобою Лева застосовували імунологічні методи дослідження, зокрема проточну лазерну цитометрію – для оцінки клітинного імунітету з диференціацією лімфоцитів на СDЗ+-, СD22+-, СD16+/56+-, СD3+/4+-, СD3+/8+- популяції і субпопуляції та функціональною їх оцінкою за активізаційними маркерами CD HLA-DR, CD25, CD69, CD38, дослідження проводились на цитометрі фірми “Bеckton Dikinson” тип “Sacs Calibur” (США) з використанням тест-систем моноклональних антитіл “Dako” (Данія), “Human”, “Colter” (США); імуноферментний метод для оцінки рівня IL-1, IL-6, TNF-б ? сиворотці крові, антихламідійних антитіл класу М та класу G до Chlamydia pneumoniae, антихламідійних антитіл класу М та класу G до комбінованого хламідійного антигену, антицитомегаловірусних антитіл класу М та класу G до Cytomegalovirus, антигеликобактерних антитіл до Helіcobacter pylori, дослідження проводились на апараті “Stat Fax 303 Plus” (США) з використанням одно- та 25-канальних аналізаторів (“Roche”, Швейцарія); функціональний потенціал продукції цитокінів оцінювався шляхом інкубації мононуклеарних лейкоцитів з ліпополісахаридом та подальшим визначенням рівня тумор-некротичного фактору - ? в культуральному середовищі; нефелометричний метод – для визначення рівнів С3-компоненту комплемента, С-реактивного протеїну, загального фібриногену; спектрофотометричний метод – для визначення преципітаційної здатності циркулюючих імунних комплексів [N.R.Rose et al., 1997, R.M.Nakamura et al., 1998].

Дослідження аутопсійного та некропсійного матеріалу проводилось за допомогою світлової мікроскопії з фарбуванням зрізів гематоксиліном та еозином, міокард та сполучну тканину додатково фарбували за методом Вейгерт ван Гізона та трихромним методом Масона, еластичні волокна – фукселіном у модифікації Харта.

Для оцінки достовірності кількісних показників застосовували t-тест Ст’юдента і метод лiнiйної регресiї, для непараметричних даних - метод рангової кореляцiї Спiрмена, для встановлення різниці між окремими групами - метод множинних порівнянь, для оцiнки вiдмiнностей мiж ранговими величинами - непараметричний критерiй Манна-Вiтнi при порівнянні двох груп та критерій Крускала-Волліса при порівнянні трьох чи більше груп. Для визначення взаємозв'язку якісних параметрів з іншими показниками проводили попарний (уніваріантний) логістичний регресивний аналіз, при наявності декількох чинників, які вірогідно асоціювались із досліджуваним параметром, – множинний покроковий регресивний аналіз за методом Вальда.

Отримані результати власних досліджень та їх обговорення. Із 3532 кардіологічних хворих у 991 (28,1%) було діагностовано набуті вади клапанів серця, причому в 767 хворих (77,4%) вони виникли внаслідок КХКС (таблиця 1) і тільки у 167 хворих ( 16,8% ) унаслідок ревматизму.

Таблиця 1

Частота виявлення кальцинуючої хвороби клапанів серця серед кардіологічних хворих залежно від статі та віку

Вікові групи | Жінки | Чоловіки | Разом

Кількість обстежених

хворих | Хворі на КХКС (%) | Кількість обстежених

хворих | Хворі на КХКС (%) | Кількість обстежених

хворих | Хворі на КХКС (%) | 11-20 р. | 13 | 0 | 4 | 0 | 17 | 0 | 21-30 р. | 62 | 0 | 62 | 0 | 124 | 0 | 31-40 р. | 84 | 0 | 189 | 2 (1,1) | 273 | 2(0,07) | 41-50 р. | 183 | 14 (7,7) | 418 | 29 (6,9) | 601 | 43(7,2) | 51-60 р. | 269 | 27 (10,0) | 635 | 117 (18,4) | 904 | 144(15,9) | 61-70 р. | 392 | 132 (33,7) | 586 | 172 (29,4) | 978 | 304(31,1) | 71-80 р. | 304 | 133 (43,8) | 292 | 121 (41,4) | 596 | 254(42,6) | 81-90 р. | 24 | 13 (54,2) | 15 | 7 (46,6) | 39 | 20(51,3) | Всього | 1331 | 319 (23,9) | 2201 | 448 (20,4) | 3532 | 767(21,7) |

Іншими причинами виникнення вад клапанів серця були: двостулковий АК без значного пошкодження функції – у 21 (2,1%), пошкодження клапанів при первинному інфекційному ендокардиті – в 17 (1,6%), при системних захворюваннях сполучної тканини – в дев'яти (0,9%), при хронічній нирковій недостатності з гіперкальціемією – у двох (0,2%), при неспецифічному аорто-артеріїті – в одного (0,1%), відрив хорди мітрального або трикуспідального клапана – у семи (0,7%): внаслідок інфаркту міокарда – у трьох, післятравматичний – у трьох, ідіопатичний – в одного. Тобто КХКС є найпоширенішою причиною виникнення набутих вад клапанів серця в людей віком після 50 років, яка зумовлює 77,4% виявлених набутих вад клапанів серця і виявляється при скринінговому ехокардіографічному обстеженні в 21,7% (віком після 55 років – 31,7%) кардіологічних хворих.

Наші досліження підтвердили, що КХКС найчастіше асоціюється з похилим віком, АГ – у 76,7% та ПІК – у 56,5% (всі Р < 0,0001), незалежно від того, аортальний чи мітральний клапан пошкоджено патологічним процесом. Похилий вік та супутня АГ є основними факторами ризику розвитку КХКС (для віку відносний ризик – 1,075 на кожен рік збільшення віку, Р < 0,0001; для артеріальної гіпертензії відносний ризик – 3,870, Р < 0,0001). ІХС (ПІК) є захворюванням, яке асоціюється з КХКС у 56,5% випадків (Р < 0,0001). У 359 хворих на КХКС (46,8%) це захворювання поєднувалось з АГ та ІХС (ПІК), що свідчить про існування “поєднаного кардіального кальцинуючого синдрому” [Roberts W.C., 1986].

Від 40 до 55 років КХКС частіше розвивається в чоловіків (відносний ризик – 1,759, Р < 0,027), віком понад 55 років у період постменопаузи – в жінок (відносний ризик – 1,806, Р < 0,03). У віці 31-50 років КХКС діагностована у 45 хворих (5,9%), що обумовлює настороженість щодо виникнення цього захворювання як причини пошкодження клапанів уже з цього віку.

Найбільш контраверсійним чинником, який, можливо, сприяє виникненню КХКС, залишається дисліпідемія [M.Lindroos et al., 1993, B.F.Stewart et al., 1997]. Серед обстежених нами 27 хворих на “ізольовану” КХКС без АГ та ІХС(ПІК) був вищий рівень загального холестерину на 25,8 % (Р < 0,05) та холестерину ЛПНГ – на 22,4 % (Р<0,05) порівняно зі здоровими. У групі хворих на КХКС із супутнім ПІК рівень загального холестерину був також вищий на 24,5 % (Р < 0,05), а холестерину ЛПНГ – на 29,6 % (Р<0,02), порівняно зі здоровими. Ми не знайшли вірогідної різниці між хворими на “ізольовану” КХКС і хворими на КХКС з супутнім ПІК за усіма досліджуваними показниками ліпідного обміну. Таким чином, дисліпідемія з підвищенням рівня загального холестерину та холестерину ЛПНГ можливо відіграє певну роль у розвитку КХКС, сприяючи ліпоїдозу стулок АК та МК. Тобто, КХКС асоціюється з підвищенням рівня загального холестерину та холестерину ЛПНГ незалежно від наявності чи відсутності ПІК, що може свідчити, що КХКС і атеросклероз мають деякі подібні етіологічні фактори.

При КХКС, на відміну від ревматизму, вірогідно частіше спостерігається пошкодження АК (89,5%), ніж МК (54,7%, Р < 0,001), з урахуванням поєднаного пошкодження клапанів, незалежно від наявності таких супутніх захворювань, як АГ та ІХС (ПІК).

Патологічне склерозування клапанів серця діагностовано в 607 хворих (щодо загальної кількості обстежених хворих – 17,2%, рис.1).З них було 398 чоловіків (65,6%) і 209 жінок (34,4%), тоді як перша стадія КХКС діагностована в 299 хворих (8,5%), з них було 205 чоловіків (63,2%) і 94 жінки (36,8%). У обох випадках ці патологічні пошкодження клапанів частіше виникали у чоловіків (Р < 0,01). З 607 хворих на ПСКС патологічне склерозування АК було виявлено в 390 хворих (64,3%), МК – у 68 хворих (11,2%), АК і МК – у 149 хворих (24,5%), тоді як при першій стадії КХКС пошкодження АК спостерігалось у 232 хворих (77,6%), причому виникнення початкового аортального стенозу – в 179 хворих (77,1%), аортальної недостатності — в 19 (8,3%), комбінованої аортальної вади – в 34 (14,6%), пошкодження МК з виникненням його недостатності – в 44 хворих (14,7%), поєднана вада АК і МК – у 23 хворих (7,7%). Тобто як при ПСКС, так і при І стадії КХКС частіше пошкоджувався АК, ніж МК (Р < 0,001).

Факторами ризику розвитку патологічного склерозування АК і МК був похилий вік (відносний ризик – 1,036 на кожен рік збільшення віку, Р < 0,0001), чоловіча стать (відносний ризик – 1,408, Р < 0,001), АГ (відносний ризик – 3,991, Р < 0,0001). ІХС (ПІК) є асоційованим фактором ризику розвитку ПСКС і зустрічалась у 28,6% цих хворих (Р < 0,001). Отримані дані підтверджують, що наявність ПСКС передує розвитку КХКС.

Разом з тим, серед 1033 хворих на АГ та ІХС (ПІК) похилого та старечого віку тільки у 326 хворих (31,6%) була виявлена КХКС і у 248(24,0%) – ПСКС, тоді як 707 хворих (68,4%) цієї групи не мали КХКС, а 785 (76,0%) – ПСКС, не зважаючи на наявність суттєвих факторів ризику розвитку цієї патології. Загалом 574 хворих з АГ та ІХС (ПІК) (55,7%) мали КХКС та ПСКС, тоді як 458 хворих з АГ та ІХС (ПІК) (44,3%) не мали пошкодження клапанів унаслідок цієї патології. Крім того, у 72 хворих (9,4%) діагностована тільки “ізольована” КХКС без супутніх АГ та ІХС (ПІК). Ці дані свідчать про невизначеність причин виникнення КХКС.

Враховуючи те, що внутрішньоклітинна бактеріальна інфекція Chlamydia pneumoniae була визнана можливим фактором ризику розвитку КХКС [J.Juvonen et al., 1997, C.Nystrom - Rosander et al., 1999], також виявлявся Cytomegalovirus на пошкоджених клапанах у 23% хворих на КХКС [W.Radke еt al., 2002], а роль Helicobacter pylori в розвитку цього захворювання не досліджувалась, хоча є роботи із виявлення патогенетичної ролі цих мікроорганізмів у розвитку супутньої ІХС [В.З.Нетяженко та співавт., 2003. A.R.Folsom et al., 1998], ми провели дослідження зв’язку маркерів хламідійної, цитомегаловірусної та гелікобактерної інфекцій з розвитком КХКС.

Як показали результати імунологічних досліджень у 76 хворих на КХКС із супутньою АГ без клінічно значущої ІХС (ПІК), у 37 (48,3%) хворих було виявлено прогресуюче підвищення рівнів антихламідійних антитіл до Chlamydia pneumoniae класу IgG понад 0,35 соv (у розведенні понад 1:32 згідно з даними J.L.Anderson et al., 1999, та G.Torgano et al., 1999.) при подвійному обстеженні протягом одного місяця. Серед них було 22 жінки, середній вік 65,8 ± 9,3 років та 15 чоловіків, середній вік 62,1 ± 8,6 років.

Крім того, імунологічні дослідження та імуноферментний аналіз на виявлення специфічних маркерів хламідійної, цитомегаловірусної та гелікобактерної інфекцій були проведені 21 хворому на “ізольовану” КХКС І-ІІ ст. та з серцевою недостатністю І класу NYHA без порушення функції клапанів та без клінічних проявів ІХС і супутньої АГ, 25 хворим на КХКС І-ІІ ст. без порушення функції клапанів, яка поєднувалась з післяінфарктним