МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

ГЛУЩЕНКО АЛЛА ВОЛОДИМИРІВНА

УДК 577.121.7:577.125:[612.017.3:616-008.6]:616.127-

005.4:615.015.23:546.41

ОСОБЛИВОСТІ ЕНЕРГЕТИЧНОГО І ЛІПІДНОГО ОБМІНІВ ТА АУТОІМУННИХ ПРОЦЕСІВ У ХВОРИХ НА ІШЕМІЧНУ ХВОРОБУ СЕРЦЯ ПРИ ЗАСТОСУВАННІ АНТАГОНІСТІВ КАЛЬЦІЮ

14.01.02 – внутрішні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Національному медичному університеті ім. О.О. Бого-мольця МОЗ України.

Науковий керівник

доктор медичних наук, професор
ГИРІНА Ольга Миколаївна,
Національний медичний університет
ім. О.О. Богомольця МОЗ України,
завідувач кафедри поліклінічної підготовки
та сімейної медицини.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор ЩУЛІПЕНКО Ігор Михайлович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, професор кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб №1;

доктор медичних наук, професор ЛИСЕНКО Григорій Іванович, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, завідувач кафедри сімейної медицини.

Провідна установа

Дніпропетровська державна медична академія, кафедра госпітальної терапії №2, МОЗ України, м. Дніпропетровськ.

Захист відбудеться 19.02.2004 року о 13-30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.003.04 при Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця МОЗ України (01004, м. Київ, вул. Толстого, 10).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (03057, м. Київ-057, вул. Зоологічна, 1).

Автореферат розіслано 17.01. 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор Кузьменко А.Я.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Однією з актуальних проблем сучасної кардіології є вивчення механізмів ураження серцево-судинної системи при численних захворюваннях, насамперед, при ішемічній хворобі серця (ІХС) та ІХС у поєднанні з гіпертонічною хворобою (ГХ), які є провідними у структурі кардіологічної патології й одними з найактуальніших медико-соціальних проблем сучасної цивілізації
[А. Круглова, 2000; В.З. Нетяженко, 2000; Д.М. Аронов, 2000;
Л.Т. Малая, 2001; Е.Н. Амосова, 2001; А.Н. Пархоменко, 2001;
М.І. Лутай та співавт., 2003; J.H. Chesebro, 2000].

Вивчення патогенетичних механізмів на мембранно-клітинному рівні – арені прояву більшості патофізіологічних змін, формують су-часне уявлення про сутність численних патологічних процесів, зокрема, при ІХС (стабільній стенокардії напруження), в тому числі і з ГХ
[П.А. Калиман и соавт., 1999; Ю.Ю. Елисеев, 2000; Н.Н. Петрищев и соавт., 2001].

Серед численних патологічних чинників, які спричинюють пошкодження мембран, зокрема, серця, є активація перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) [В.З. Ланкин та співавт., 2000;
Б.Т. Величковский, 2001; В.Г. Селивоненко, 2002]. Однак, літературні дані щодо численних аспектів ролі ПОЛ і стану ферментативної антиоксидантної системи серця при ІХС, в тому числі із супутньою ГХ, достатньо не вивчені, а іноді і суперечливі. В окремих дослідженнях надається перевага посиленій генерації вільних радикалів (ВР)
[Ю.А. Владимиров, 1998; В.К. Тащук та співавт., 2001; M.B. Grisham, 1998] і зниженню активності антиоксидантних ферментів [В.А. Барабой и соавт., 1997; Е.Л. Левицький, 1998; Patterson Cam et al., 2000]. Інші
[L.L. Ji et al., 1994; C. Coudray et al., 1995] не визнають таких змін при цьому виді патології. Тому дана проблема вимагає свого подальшого вивчення.

Відомо, що процеси пероксидації відображуються, насамперед, на енергетичному забезпеченні мембранно-клітинних структур. Перш за все, зміни розвиваються в мітохондріях, які є головним джерелом енергії в клітині [А.Д. Візир та співавт., 2000; В.В. Гацура, 2000; T.W. Miller et al., 1995]. Пошкодження мітохондрій призводить до гальмування темпів синтезу макроергічних сполук, що веде до порушення енергозабезпечення ішемізованих кардіоміоцитів [В.И. Капелько и соавт., 1997; А.В. Шабалин и соавт., 1999; Л.Д. Лукьянова, 2003;
T. Pfeiffer, 2001]. Активація вільнорадикального окислення (ВРО) також викликає зміни жирнокислотного обміну, змінюючи співвідношення між поліненасиченими жирними кислотами (ПНЖК), та сприяє розвитку аутоімунних процесів [Г.Б. Афонина и соавт., 2000; В.Н. Титов, 2001; А.Л. Сыркин и соавт., 2001; С.Дж. Робинс, 2001]. Встановлено
[В.А. Бобров и соавт., 1992; Л.Л. Сидорчик, 1999; Д.В. Рябенко та співавт., 2000], що наявність аутоантитіл (АА) до антигенів (АГ) міокарда відображає ступінь аутосенсибілізації організму, що в свою чергу може призвести до дестабілізації перебігу хвороби.

В експериментальних дослідженнях останніх років [С.А. Сторо-жок та співавт., 1997; Г.О. Круглікова та співавт., 1997; Е.В. Ройтман та співавт., 2001; H.F. Yoode et al., 1993] виявлені кореляції між змінами властивостей мембран формених елементів крові та маркерами гомеостазу клітин внутрішніх органів.

Провідна роль у механізмах ураження клітинних структур серцево-судинної системи в результаті активації ПОЛ і зниження енергетичного обміну відводиться іонам кальцію [О.О. Кузнецов та співавт., 2001; Ю.Б. Белоусов та співавт., 2001; Т.О. Ілащук, 2002;
M.J. Brown et al., 2000; L. Hansson et al., 2000]. Оскільки в умовах тканинної гіпоксії відбувається збільшення вмісту внутрішньоклітинного кальцію, то з метою корекції цих змін доцільне застосування антагоністів кальцію (АК), зокрема при ІХС (стабільній стенокардії напруження) та в поєднанні з ГХ [О.П. Вікторов та співавт., 2000; В.В. Страшный и соавт., 2002; S. Oparil et al., 2000; V. Digiesi et al., 2000]. Однак лишаються не з’ясовані при цій патології численні механізми впливу АК на стан пероксидації, енергетичний обмін, аутоімунні процеси.

На основі вищесказаного визначається актуальність та доцільність комплексного вивчення патогенетичних особливостей метаболічних, аутоімунних процесів та енергетичного обміну при ІХС (стабільній стенокардії напруження), в тому числі з ГХ, а також їх корекції за допомогою АК.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є частиною комплексної тематики кафедри поліклінічної підготовки та сімейної медицини Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця “Розробка науково-методичного забезпечення підготовки сімейних лікарів на додипломному етапі”, номер державної реєстрації 0102V003298. Здобувач є співвиконавцем науково-дослідної роботи кафедри.

Мета і завдання дослідження. Метою роботи є вивчення стану ліпідного, енергетичного обмінів та аутоімунних процесів у хворих на ІХС (стабільну стенокардію напруження) та ІХС із супутньою ГХ і їх корекція антагоністами кальцію дилтіаземом і ніфедипіном.

Для досягнення мети були поставлені наступні завдання:

1. Вивчити і проаналізувати стан ліпідного, енергетичного обмінів і клітинних мембран, а також аутоімунних процесів у хворих на ІХС (стабільну стенокардію напруження) та ІХС з ГХ.

2. Дослідити вплив дилтіазему та ніфедипіну на перебіг вільнорадикальних процесів (ВРП) та антиоксидантну стійкість (АОС) сироватки крові у хворих на ІХС та ІХС, поєднану з ГХ.

3. Виявити динаміку жирнокислотного складу ліпідів ліпопротеїдів (ЛП) сироватки крові при ІХС та ІХС з ГХ після курсового застосування дилтіазему і ніфедипіну.

4. Вивчити стан аутоімунних процесів у хворих на ІХС (стабільну стенокардію напруження) та ІХС із супутньою ГХ під впливом лікування дилтіаземом і ніфедипіном.

5. Дослідити стан енергетичного гомеостазу та мембранну проникність еритроцитів у хворих на ІХС та ІХС з ГХ в процесі лікування дилтіаземом і ніфедипіном.

Об’єкт дослідження – хворі на ІХС (стабільна стенокардія напруження ІІ-ІІІ функціонального класу (ФК) із супутньою ГХ ІІ стадії та без ГХ.

Предмет дослідження – периферична венозна кров: сироватка, еритроцити; показники ліпідного, енергетичного обмінів, аутоімунних процесів та осмотичної резистентності еритроцитів.

Методи дослідження. Загальноклінічні (анамнестичні і фізи-кальні), інструментальні (електрокардіографія (ЕКГ), велоергометрія (ВЕМ)), метод хемілюмінесценції, метод газорідинної хроматографії, визначення рівня аденілових нуклеотидів, визначення осмотичної резистентності еритроцитів, визначення титру циркулюючих аутоантитіл до антигенів міокарда, печінки та до кардіоліпіну, статистичні методи обробки наукових даних.

Наукова новизна одержаних результатів:

- вперше з’ясовано, що процеси ВРО у хворих на ІХС (стабільну стенокардію напруження) мають тенденцію до активності; за наявності супутньої ГХ активність ліпопереокислення суттєво підвищується;

- вперше розроблено спосіб визначення АОС біологічного субстрату (патент України №38569А від 15.05.2001);

- вперше запропоновано для поліпшення результатів діагностики та лікування хворих на ІХС і в поєднанні з ГХ вираховування коефіцієнту, який визначає рівень есенціальних ЖК і дає можливість визначення ступеня порушень ліпідного метаболізму у хворих (патент України №53533А від 15.01.2003);

- вперше з’ясовано позитивний вплив АК на систему аденілових нуклеотидів в еритроцитах периферичної крові у хворих на ІХС (стабільну стенокардію) та ІХС із супутньою ГХ, зокрема, на вміст всіх компонентів цієї системи, а також на нормалізацію енергетичного потенціалу клітини;

- вперше встановлено стабілізуючий ефект дилтіазему на еритроцитарні мембрани, а саме збільшення стійкості мембран до осмотичного гемолізу;

- вперше встановлено негативний вплив ніфедипіну на проникність еритроцитарних мембран.

Практичне значення одержаних результатів. Практичне значення результатів дослідження полягає в тому, що запропоновані методи комплексного дослідження активності ВРО, енергетичного обміну та аутоімунних процесів можуть знайти широке застосування в лабораторній діагностиці і в клінічній практиці як додаткові диференційно-діагностичні критерії мембранно-клітинних порушень у хворих на стабільну стенокардію напруження.

У комплексному лікуванні ІХС та ІХС із супутньою ГХ доцільне застосування АК, зокрема, дилтіазему, який має переваги над ніфедипіном за більш виразним корегуючим впливом на стан енергетичного обміну і на проникність еритроцитарних мембран.

З метою підвищення мембраностабілізуючого ефекту ніфедипіну доцільно його призначати в комбінації з антиоксидантами, зокрема,
?-токоферолом.

Результати проведених досліджень впроваджені в практичну діяльність терапевтичних та кардіологічних відділень 8-ї міської клінічної лікарні м. Києва, поліклінічного відділення №2 Шевчен-ківського району м. Києва, денних стаціонарів поліклініки №2 ТМО Шевченківського та Старокиївського районів м. Києва.

Матеріали дисертації використовуються у навчально-педагогічному процесі при вивченні тем: “ІХС та ГХ”, “Фармакотерапія у хворих на стабільну стенокардію напруження і ГХ” на кафедрі поліклінічної підготовки та сімейної медицини Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця та на кафедрі сімейної медицини Київської медичної академії післядипломної освіти
ім. П.Л. Шупика.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведено патентний пошук та огляд і аналіз вітчизняної та зарубіжної літератури за обраною темою, розроблено основні теоретичні й практичні положення роботи. Розроблені критерії відбору хворих у дослідження. Самостійно проведено обстеження хворих клінічними та спеціальними біохімічними методами у динаміці лікування АК. Дисертантом проведено аналіз, узагальнення отриманих результатів та їх математично-статистичну обробку. Оформлення дисертаційної роботи виконано здобувачем особисто. Результати досліджень викладені дисертантом у статтях, матеріалах наукових конференцій.

Апробація результатів дисертації. Основні положення пові-домлені й обговорені на міжвузівській науково-практичній конференції молодих вчених, студентів та практичних лікарів “Сімейна медицина та розвиток поліклінічної допомоги в Україні” (Луганськ, 2001 р.); ІІ-й конференції молодих вчених Росії за міжнародною участю “Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины” (Москва, 24-28 квітня 2001 р.); ІІ-му Національному з’їзді фармакологів України “Фармакологія 2001 – крок у майбутнє” (Дніпропетровськ, 1-4 жовтня 2001 р.); І-му українському з’їзді сімейних лікарів (Львів, 7-9 листопада 2001 р.); Всеукраїнській науково-практичній конференції “Актуальні проблеми мікроциркуляції та гомеостазу при патології внутрішніх органів” (Чернівці, 16-17 вересня 2002 р.); Всеукраїнській науково-практичній конференції “Сімейна медицина – досягнення і перспективи” (Харків, 17-18 жовтня 2002 р.); Всеукраїнській науково-практичній конференції “Артеріальна гіпертензія: виявлення, поширеність, диспансеризація, профілактика та лікування” (Івано-Франківськ,
6 лютого 2003 р.); ІІІ-й Міжнародній науково-практичній конференції “Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія” (Харків, 21-23 травня 2003 р.); І-му Міжнародному конгресі-круїзі “Медицина третього тисячоліття” (Одеса-Київ, 10-14 жовтня 2003 р.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 13 наукових
праць, з них 5 статей – у наукових фахових виданнях, внесених до переліку ВАК України, 8 – у матеріалах наукових конгресів та конференцій, в тому числі і з міжнародною участю. Отримано 2 патенти на винахід.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 174 сторінках друкованого тексту і складається із вступу, огляду літератури, клінічної характеристики обстежених хворих та опису методик досліджень, чотирьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків та практичних рекомендацій. Бібліографічний покажчик літератури містить 357 джерел, з них 239 – кирилицею та 118 – латиною. Робота ілюстрована 24 таблицями та 18 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих та методи дослідження. Клінічні обстеження проведені у 105-и хворих (41 чоловік та 64 жінки) на ІХС, стабільну стенокардію напруження у віці від 37-ми до 69-и років (середній вік становив 53,4 ± 7,1 роки). З них у 49-и діагностовано ІХС, у 56 – ІХС з ГХ. Контрольну групу складали 20 практично здорових осіб, які були репрезентативні основній групі за статтю і віком.

Клінічна частина роботи виконана на базі кафедри поліклінічної підготовки та сімейної медицини НМУ ім. О.О.Богомольця, біохімічні обстеження проведені на базі лабораторії газової хроматографії НДЛЦ НМУ ім. О.О. Богомольця під керівництвом канд. біол. наук Т.С. Брюз-гіної, лабораторії експериментальної патофізіології та клінічної фармакології НДЛЦ НМУ ім. О.О.Богомольця під керівництвом канд. мед. наук Л.Л. Аршиннікової та лабораторії імунології НДЛЦ НМУ
ім. О.О. Богомольця під керівництвом професора Г.Б. Афоніної.

Обстежені хворі знаходилися на амбулаторному лікуванні або лікувалися в денному стаціонарі поліклініки №2 ТМО Шевченківського і ДРКНВМП “Медінар” Старокиївського районів м. Києва. Діагноз захворювання встановлювали на основі анамнезу, даних фізичного обстеження, а також лабораторних та інструментальних (ЕКГ, ВЕМ) методів згідно з Рекомендаціями експертної групи ВООЗ-МТГ (1999) і Українського товариства кардіологів (2002).

У всіх обстежених хворих була діагностована стабільна стенокар-дія напруження ІІ-ІІІ ФК, відповідно до критеріїв Канадської асоціації кардіологів та ІХС з ГХ ІІ стадії з частотою ангінозних нападів від 2-х до 3-х на добу, які зникали після приймання таблеток нітрогліцерину (від
2-х до 4-х на добу). Тривалість захворювання становила від 5-и до 23-х років. У 67-ми хворих була виявлена СН І-ІІ ФК за NYHA (І-ІІ А стадії за класифікацією М.Д. Стражеска – В.Х. Василенка).

Обстежені були розподілені на дві групи. І група – 49 хворих на стабільну стенокардію без ГХ і ІІ група – 56 хворих на стабільну стенокардію у поєднанні з ГХ. Достовірної різниці між клінічними проявами в осіб І і ІІ груп не було виявлено.

До дослідження не залучені хворі з нестабільним перебігом стенокардії, після перенесеного інфаркту міокарда, з важкими порушеннями ритму і провідності, серцевою недостатністю ІІ Б і ІІІ стадій, пацієнти з ендокринною патологією, зокрема, цукровим діабетом, та із симптоматичними артеріальними гіпертензіями.

Лікування хворих проводили із застосуванням дилтіазему (діакордин фірми “Lechiva”, Чехія) та ніфедипіну (ніфекард-ретард фірми “Lek”, Словенія) на фоні стандартизованої медикаментозної терапії (нітрати, аспірин). У І групі 24 пацієнти отримували дилтіазем по 180 мг на добу і 25 – ніфедипін по 40 мг на добу; у ІІ групі 29 паці-єнтів отримували дилтіазем по 240 мг на добу і 27 – ніфедипін по 40 мг на добу. Курс лікування становив 28-30 діб.

Дослідження хворих проводили до і після лікування. При загальноклінічному обстеженні реєстрували частоту нападів стенокардії та кількість вживаних таблеток нітрогліцерину протягом тижня, визначали толерантність до фізичного навантаження на велоергометрі.

Для визначення стану ПОЛ та антиоксидантної системи використовували метод хемілюмінесценції (ХЛ) за В.А. Барабой. Для оцінки порушень у ліпідному комплексі ЛП сироватки крові використо-вували метод газорідинної хроматографії (ГРХ) [С.Г. Гичка, Т.С. Брюзгі-на, 1998]. Дослідження системи енергообміну проводили шляхом визна-чення концентрації аденілових нуклеотидів в еритроцитах периферичної крові (методика J.R. Sato, 1963). Для дослідження проникності мембран визначали осмотичну резистентність еритроцитів за методом Дейсі [М.А. Базарнова, 1982]. Титри циркулюю-чих АА визначали реакцією пасивної гемаглютинації з водно-сольовим екстрактом АГ тканини міокарда і печінки, а також з кардіоліпіновим АГ за методом Бойдена у модифікації Е.Ф. Чернушенка, Л.С. Когосової (1978).

Статистичну обробку отриманих результатів проводили методом варіаційної статистики з використанням комплексної програми Microsoft Excel-2000. Вірогідність різниці показників оцінювали за t-критерієм Стьюдента.

Результати досліджень та їх обговорення. На основі проведених досліджень виявлено особливості ПОЛ та АОС у хворих на ІХС (стабільну стенокардію напруження) та ІХС із супутньою ГХ. Так, у І та ІІ групах виявлялося статистично достовірне підвищення висоти першого та другого спалахів ХЛ. Причому, у хворих на ІХС висота першого (швидкого) спалаху ХЛ при ініціації гідроген пероксидом, який відобра-жає ранні етапи диспропорціювання ВР, була статистично достовірно нижчою (в 1,3 рази), порівняно з хворими на ІХС в поєднанні з ГХ.

Це свідчить про те, що ГХ спричинює зниження порогу чутливості субстрату окислення до прооксидантних впливів.

Крім цього, світлосума ХЛ у хворих ІІ групи була статистично достовірно більшою (в 1,1 рази) по відношенню до І групи. Також відмічено, що статистично достовірне зниження АОС при ІХС з ГХ є більш вираженим (в 1,6 рази), ніж у хворих на ІХС без супутньої ГХ. Виявлена обернено пропорційна залежність між активністю ВРО та інтенсивністю АОЗ в організмі.

Таким чином, отримані дані підтверджують існування взаємозв’язку між ступенем інтенсифікації ПОЛ, станом АОС і важкістю перебігу ІХС [С.С. Боев, 1998; Е.В. Кошля, 1998; С.Г. Пузик, 2000].

Оскільки вищі жирні кислоти (ЖК) є основними субстратами ВРО, то їх якісні і кількісні зміни можуть використовуватися в якості інформативного тесту в клінічній і лабораторній діагностиці. При вивченні особливостей ліпідного обміну у хворих І та ІІ груп отримані дані, котрі свідчать про те, що активація процесу ліпідної пероксидації призводить до різкого порушення ліпідного обміну. Так, в обох групах прослідковуються порушення метаболізму есенціальних ЖК. Зокрема, для І групи в ліпідах ліпопротеїдів низької густини (ЛПНГ) сироватки крові виявлено зниження рівня есенціальних ЖК на фоні підвищення насиченості ліпідного комплексу, а в ліпідах ліпопротеїдів високої густини (ЛПВГ) – підвищення насиченості при дефіциті ПНЖК (зниження рівня ПНЖК в 3,3 рази за рахунок зменшення вмісту арахідонової ЖК). Такий стан жирнокислотного складу ліпідів ЛПВГ сироватки крові є результатом активації процесу ПОЛ і призводить до порушення ліпідного метаболізму (дефіцит ПНЖК та антиоксидантна недостатність в організмі).

Для хворих ІІ групи зміни ліпідів ЛПНГ сироватки крові проявлялися різким підвищенням насиченості ліпідного комплексу при дефіциті ПНЖК, а ліпідів ЛПВГ – підвищенням їх насиченості, яке відбувалося з порушенням метаболізму есенціальних ЖК на етапі утворення ейкозаноїдів (за рахунок достовірного підвищення арахідонової ЖК в 2,2 рази).

Для покращення результатів діагностики та лікування хворих на ІХС та ІХС з ГХ нами було запропоновано вираховування коефіцієнту, який характеризує рівень есенціальних ЖК (лінолевої та арахідонової) і на основі порівняння з контрольними показниками дає змогу визначити ступінь порушення ліпідного метаболізму на етапі утворення ейкозаноїдів. Крім того зміни процесів утворення ейкозаноїдів є одним із чинників активації аутоімунних реакцій. На основі отриманих даних можна зробити висновок про те, що у хворих І групи ступінь цих порушень визначався тільки змінами в ліпідах ЛПВГ сироватки крові, а у пацієнтів ІІ групи ці порушення зумовлені змінами коефіцієнту як в ЛПВГ, так і в ЛПНГ.

Відомо, що при підвищеному рівні есенціальних ЖК у мембранах спостерігається порушення біоенергетики кардіоміоцитів, оскільки ЖК спричиняють сильну детергентну дію і порушують процеси окисного фосфорилювання. Тому наступним етапом стало вивчення впливу пер-оксидації на систему енергообміну при ІХС та при ІХС в поєднанні з ГХ.

Як зазначалося вище, еритроцити є універсальною моделлю, котра адекватна в біохімічному відношенні до більшості клітин організму. Є окремі дослідження [Л.Л. Аршиннікова, 1990; В.М. Дзюба, 1998;
А.В. Курята та співав., 1999], які засвідчують, що стан енергетичного потенціалу в еритроцитах крові є критерієм загальної оцінки енергетичного обміну в організмі. Нами встановлено, що енергетичні процеси в еритроцитах суттєво порушуються як при ІХС (стабільній стенокардії), так і при ІХС з ГХ, що проявляється зменшенням порівняно із здоровими пацієнтами сумарного вмісту аденілових нуклеотидів в еритроцитах периферичної крові: на 18,0% при ІХС і на 26,4% – при ІХС з ГХ. Це зумовлено зниженням рівня всіх досліджуваних компонентів аденілової системи, зокрема, аденозинтрифосфорної кислоти (АТФ) та аденозиндифосфорної кислоти (АДФ). У хворих І групи вміст АТФ був знижений на 36,5%, а АДФ – на 31,2%. У хворих ІІ групи виявлено більш виразне достовірне зниження як АТФ (на 52,6%), так і АДФ (на 39,1%). Такі зміни призвели до зменшення аденілового енергетичного заряду (АЕЗ) Аткінсона, що свідчить про дисбаланс в енерго-забезпеченні організму. Так, при ІХС енергетичний заряд системи достовірно зменшився на 24,7% і на 30,5% – при ІХС із супутньою ГХ.

Таким чином, у хворих обох груп спостерігається підвищення швидкості розпаду та зниження концентрації макроергічних сполук, а саме АТФ і АДФ, які є основними акумуляторами енергії в організмі. Крім цього, при поєднанні ІХС з ГХ відмічено більш виразну витрату загальних енергетичних ресурсів.

Отже, на нашу думку, основними причинами, які призводять до зниження вмісту аденілових нуклеотидів в організмі, є різноманітні порушення тканинного дихання, електролітні зрушення, а також токсична дія продуктів ПОЛ та підвищення концентрації ЖК, які за несприятливих умов накопичуються в крові і в тканинах.

При вивченні стану еритроцитарних мембран були виявлені суттєві порушення їх функції. Так, при ІХС (стабільній стенокардії) і ІХС в поєднанні з ГХ початок гемолізу еритроцитів виявляється навіть в 0,5% розчині натрію хлориду, натомість, еритроцити здорових осіб майже не руйнуються. Ступінь гемолізу еритроцитів в обох групах хворих в 0,4% розчині натрію хлориду в 2 рази вищий, ніж у контрольній групі. У 0,35% розчині натрію хлориду відмічено 100% гемоліз у хворих як першої, так і другої груп.

Отже, отримані дані засвідчують, що при ІХС розвиваються мембранодеструктивні процеси, які викликають порушення мембранної проникності клітин. При супутній ГХ вони проявляються більш виразно. Це пов’язано з мембранотоксичною дією продуктів ПОЛ на біологічні мембрани, що також призводить до порушення енергетичного гомеостазу клітин.

При ішемічному пошкодженні міокарда руйнується клітинна мем-брана, і міофібрили стають доступними для реакції антиген-антитіло. Це ініціює розвиток аутоімунних реакцій до АГ міокарда та ускладнює клінічний перебіг і погіршує прогноз ІХС. Одним із вагомих доказів розвитку аутоімунного процесу при ІХС є виявлення в сироватці крові хворих різних типів органоспецифічних і органонеспецифічних АА. У нашому дослідженні ми вивчали вміст АА до АГ тканини міокарда і печінки та до кардіоліпіну. При цьому була відмічена достовірна тенденція до їх підвищення в обох групах. У групі хворих на стабільну стенокардію напруження АА до кардіоліпіну було більше (1,33±0,03 ум.од.) порівняно з кількістю АА до АГ міокарда (1,0±0,01 ум.од.) та печінки (1,0±0,01 ум.од.). Слід відмітити, що у хворих на ІХС в поєднанні з ГХ титр АА був більшим. Найбільший титр АА у цій групі хворих було визначено до кардіоліпіну, що становив 2,5±0,03 ум.од.
(в 1,9 раз більше, ніж у І групі), а до АГ міокарда та печінки утворилася однакова кількість АА, що дорівнювала 2,1±0,02 ум.од. (в 2,1 рази більше порівняно з І групою). Таким чином можна зробити висновок, що ГХ ускладнює перебіг ІХС.

На основі отриманих даних, враховуючи необхідність корекції патологічних процесів у хворих на ІХС (стабільну стенокардію напруження) та ІХС із супутньою ГХ, ми вирішили за доцільне провести дослідження ефективності застосування АК дилтіазему і ніфедипіну. Курсове застосування дилтіазему та ніфедипіну привело до поліпшення показників загально-клінічного стану хворих на ІХС (стабільну стенокардію напруження) та ІХС з ГХ. Хворі обох груп відмічали поліпшення самопочуття: зменшення болю за грудиною при фізичному та емоційному навантаженнях, головного болю, задишки, запаморочення, фізичної слабкості, емоційної лабільності. Позитивні зміни в об’єктивному статусі проявлялися зниженням систолічного артеріального тиску (АТ) в середньому на 15,2% під впливом дилтіазему і на 13,9% – під впливом ніфедипіну, а діастолічного – на 11,8% і 9,9% відповідно, зниженням частоти серцевих скорочень, зменшенням епізодів екстрасистолій, зменшенням проявів серцевої недостатності. За антиангінальним ефектом дилтіазем перевищував активність ніфедипіну як по зменшенню частоти, так і тривалості нападів стенокардії. За гіпотензивною дією дилтіазем також переважав ніфедипін: більш ранній прояв антигіпертензивного ефекту (під кінець 2-го тижня лікування). Антиангінальні і антигіпертензивні ефекти дилтіазему були достовірно вищі у хворих на ІХС із супутньою ГХ.

Наступний етап дослідження був спрямований на вивчення впливу дилтіазему та ніфедипіну на ліпідний і енергетичний обміни та аутоімунні процеси у хворих на ІХС та ІХС, поєднану з ГХ. Вивчаючи вплив цих препаратів на стан ВРП було встановлено, що дилтіазем має кращу здатність до гальмівної дії на розвиток цих процесів. При цьому висота першого спалаху ХЛ знижувалася, порівняно з вихідними значеннями, в 2,1 рази при ІХС і 2,3 рази при ІХС з ГХ, а світлосума світіння за 60 циклів зменшилася в 1,7 рази та 1,5 рази відповідно. Однак, ніфедипін відрізнявся здатністю до підвищення АОС у сироватці крові: збільшення в 4,0 рази у хворих на ІХС та в 5,1 рази – у хворих на ІХС з ГХ.

Крім цього, визначено статистично достовірне зниження концентрації циркулюючих АА до білкових АГ міокарда та печінки, а також до кардіоліпіну. Слід відмітити, що після курсового застосування дилтіазему у пацієнтів І групи взагалі не було виявлено АА як тканинних, так і до кардіоліпіну. При лікуванні ніфедипіном теж відмічалася тенденція до зниження цих АА: до кардіоліпіну на 39,8%, а до АГ міокарда та печінки – на 50,0%.

Після лікування хворих ІІ групи дилтіаземом відмічено зниження титру АА до АГ міокарда на 21,0%, до кардіоліпіну – на 33,6% і до АГ печінки – на 52,4%. Після застосування ніфедипіну у цій групі хворих титр АА теж знижувався, але менше, ніж при лікуванні дилтіаземом. Були отримані наступні показники: зменшення титру АА як до АГ міокарда, так і печінки на 5,7%, а до кардіоліпіну – на 20,1%. Отже, здатність до такої дії переважно притаманна дилтіазему.

На основі аналітичної оцінки впливу дилтіазему і ніфедипіну на жирнокислотний склад ліпідів ЛП сироватки крові відмічено, що у хворих І групи ці препарати сприяють нормалізації співвідношення ЖК. Причому позитивний ефект дилтіазему на рівень ПНЖК спостерігається в змінах ліпідів ЛПВГ сироватки крові, а ніфедипін, навпаки, ефективніший при змінах ліпідів ЛПНГ.

У хворих ІІ групи дилтіазем підвищує рівень лінолевої і незначно – арахідонової ЖК. Цей позитивний ефект проявлявся підвищенням рівня ПНЖК як для ліпідів ЛПНГ, так і для ліпідів ЛПВГ. Стосовно ніфедипіну слід зазначити: препарат не впливає на рівень лінолевої і різко підвищує вміст арахідонової кислоти (в 2,7 рази), що зумовлює підвищення рівня ПНЖК у ліпідах ЛПВГ сироватки крові. Такі зміни посилюють порушення метаболізму есенціальних ЖК на етапі утворення ейкозаноїдів. У разі, якщо рівень ПНЖК залишається високим, спостерігаються порушення біоенергетики кардіоміоцитів, оскільки ЖК чинять детергентну дію, у зв’язку з чим пригнічуються процеси окисного фосфорилювання.

Проведені нами дослідження показали високу коригуючу здатність АК (дилтіазему і ніфедипіну) на процеси енергообміну при ІХС і ІХС з ГХ. Курсове застосування препаратів призвело до відновлення фонду аденілових нуклеотидів в еритроцитах периферичної крові до рівня величин в контрольній групі обстежених. Це проявилося збільшенням сумарного вмісту нуклеотидів з підвищенням коефіцієнту АТФ/АДФ. Особливо виражено ці зміни проявлялися у хворих ІІ групи: під впливом ніфедипіну – підвищенням сумарного вмісту нуклеотидів на 70,6%, а дилтіазему – на 54,3%. Збільшення показника відбулося за рахунок зростання вмісту АТФ (у 2,4 рази після лікування ніфедипіном і в 2,04 рази – дилтіаземом). В обох групах хворих простежується також статистично достовірне збільшення АЕЗ в еритроцитах крові (за рахунок підвищення АТФ і АДФ) під впливом і дилтіазему, і ніфедипіну. Так, у хворих І групи відмічено збільшення заряду на 32,1% під впливом ніфедипіну і на 29,0% – під впливом дилтіазему. Для хворих ІІ групи цей показник підвищився на 54,3% при лікуванні ніфедипіном і на 60,5% – дилтіаземом.

Таким чином, отримані дані є достатньою підставою для висновку, що АК (дилтіазем і ніфедипін) чинять нормалізуючий вплив на динаміку аденілових нуклеотидів в організмі, зокрема у міокарді, за рахунок зниження енергетичних затрат серця.

Наступним етапом нашого дослідження було вивчення впливу дилтіазему і ніфедипіну на ОРЕ. Встановлено, що ці препарати проявляють неоднозначний вплив на динаміку цього показника. Під впливом дилтіазему ступінь гемолізу еритроцитів знижується на 28,6% у хворих на ІХС (стабільну стенокардію напруження) без ГХ і на 33,7% – у хворих із супутньою ГХ. Натомість, під впливом ніфедипіну відбувається підвищення його на 37,5% при ІХС без ГХ і на 48,5% – при ІХС в поєднанні з ГХ порівняно з даними до лікування.

Таким чином, дилтіазем, на відміну від ніфедипіну, чинить позитивний мембраностабілізуючий ефект, у зв’язку з чим він має переваги при застосуванні у хворих з підвищеним гемолізом еритроцитів. Для нормалізації стабілізуючого ефекту ніфедипіну доцільно додавати антиоксиданти, зокрема, ?-токоферол.

На основі проведених досліджень виявлено, що комплексні зміни АОЗ, енергообміну і мембраномодифікуючі процеси потребують призначення спеціальної лікувальної програми, яка суттєво доповнює загальноприйняті схеми лікування хворих на ІХС (стабільну стенокардію напруження) та ІХС з ГХ, зокрема, препаратів з антиоксидантною дією, котрі ліквідують енергодефіцит і стабілізують стан клітинних мембран з метою профілактики і розвитку незворотніх процесів у тканинах. Застосування АК (дилтіазему і ніфедипіну) в курсовому лікуванні хворих викликає позитивні зміни в зрушеннях цих показників як при ІХС без ГХ, так і при ІХС із супутньою ГХ. Застосування дилтіазему має переваги порівняно з ніфедипіном у впливі на процеси енергетичного обміну та проникність мембран еритроцитів.

Таким чином, проведені дослідження обґрунтовують доцільність використання досліджених АК в комплексному лікуванні хворих на стабільну стенокардію напруження, в тому числі поєднану з ГХ.

ВИСНОВКИ

У дисертації виявлено зміни показників ліпідного, енергетичного обмінів та аутоімунних процесів і патогенетично обґрунтовано доцільність застосування дилтіазему і ніфедипіну для підвищення ефек-тивності комплексної терапії ІХС (стабільної стенокардії напруження ІІ-ІІІ функціонального класу) без та із супутньою ГХ ІІ стадії.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для ранньої діагностики мембранно-клітинних розладів при ІХС, зокрема, у хворих на стабільну стенокардію напруження, а також для оцінки ефективності лікування доцільно досліджувати показники перекисного окислення ліпідів і антиоксидантної стійкості сироватки крові на ранніх етапах диспропорціювання вільних радикалів.

2. У хворих на ІХС з переважаючими порушеннями антиокси-дантної стійкості та енергетичного обміну можна використовувати як ніфедипін, так і дилтіазем. При виразному порушенні вільнорадикаль-них, аутоімунних процесів та при підвищенні проникності еритроци-тарних мембран перевагу слід надати дилтіазему.

3. З метою підвищення мембраностабілізуючого ефекту ніфеди-піну доцільне його використання в комбінації з мембраностабілізуючими препаратами, зокрема, ?-токоферолом.

СПИСОК НАУКОВИХ РОБІТ, ЩО ОПУБЛІКОВАНІ
ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.