НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ БІООРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ ТА НАФТОХІМЇ

ГОЛОВЧЕНКО Олександр Володимирович

УДК 547.787:547.79 +615.37

СИНТЕЗИ НОВИХ БІОРЕГУЛЯТОРІВ АЗОЛЬНОГО РЯДУ НА ОСНОВІ
4,5-ДИФУНКЦІОНАЛЬНОЗАМІЩЕНИХ ОКСАЗОЛІВ

02.00.10 – біоорганічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Київ-2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у відділі хімії біоактивних азотовмісних гетероциклічних основ
Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України.

Науковий керівник

доктор хімічних наук, старший науковий співробітник

БРОВАРЕЦЬ Володимир Сергійович,

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України,

провідний науковий співробітник відділу хімії

біоактивних азотовмісних гетероциклічних основ

Офіційні опоненти:

доктор хімічних наук, професор

КІБІРЄВ Володимир Костянтинович,

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України,

завідувач відділу хімії білка

доктор хімічних наук, старший науковий співробітник

БАЛЬОН Ярослав Григорович,

Інститут ендокринології та обміну речовин імені В.П.Комісаренка

АМН України,

завідувач лабораторії органічного синтезу

Провідна установа

Інститут органічної хімії НАН України,

відділ хімії біологічно активних речовин

Захист відбудеться “15” жовтня 2004 р. о 10-й годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.220.01 в Інституті біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України
(02660, Київ-94, вул. Мурманська, 1).

З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Інституту біоорганічної
хімії та нафтохімії НАН України.

Автореферат розісланий 15 вересня 2004 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Д.М.Федоряк

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Азольні системи відіграють дуже важливу роль в біо-органічній хімії, бо входять до складу ряду амінокислот, вітамінів, алкалоїдів, антибіотиків та інших природних біорегуляторів. Варто зауважити, що не тільки природні, але й синтетичні функціоналізовані азоли придатні для створення рістрегуляторів рослин, гербіцидів, інсектицидів та фармацевтичних препаратів. Незважаючи на те, що хімія азолів добре розвинена, чимало їх представників одержуються складними способами або взагалі невідомі. Отже, пошуки оригінальних і разом з тим дос-тупних вихідних субстратів, на основі яких можна було б синтезувати нові типи похідних азолів з біофорними групами, є цілком актуальними. Саме до таких субстратів відносяться і синтезовані недавно 4-функціональнозаміщені 5-меркапто-, 5-аміно- і 5_гідразино-1,3-оксазоли, котрі, як виявилось, можна легко перетворити не тільки в нові похідні оксазолу, але й похідні інших азольних систем. Оскільки такі транс-формації почали досліджуватись лише останнім часом, можна було сподіватися на суттєве розширення сфери їх застосування в препаративних синтезах нових потенційних біорегуляторів азоль-ної природи.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами та темами. Робота виконувалась в рамках наукової теми відділу хімії біоактивних азотовмісних гетеро-ци-кліч-них основ Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України 2002-2004 рр. Тема 2.10.11-02 "Розвиток перспективних підходів до одержання нових похідних азотистих гетероциклів з біофорними групами" (№ держреєстрації 0102U003342).

Мета і завдання дослідження. Основна мета роботи полягала у дослідженні таких перетворень 4,5-дифункціональнозаміщених оксазолів, які б приводили до нових типів азолів з біофорними групами – потенційних біорегуляторів різної дії. Для досягнення цієї мети треба було розв’язати три завдання:

1)

2)

3)

Об'єкт дослідження – 4,5-дифункціональзаміщені оксазоли.

Предмет дослідження – нові потенційні біорегулятори азольного ряду,
одер-жа-ні на основі заміщених оксазолів.

Методи дослідження – хімічний синтез, ІЧ- та ЯМР-спектроскопія, мас-спектрометрія, рентгеноструктурне дослідження.

Наукова новизна одержаних результатів. В результаті широкопланових досліджень показано, що доступні похідні 5-меркапто-, 5-аміно- і 5-гідразино-1,3-оксазолів – унікальні вихідні субстрати для створення нових типів потенційних і реальних біорегуляторів, в яких оксазольне кільце зберігається або трансформується в інші азольні системи.

Особливо важливими перетвореннями, які знайдені в цій роботі, виявилися такі:

1) послідовна взаємодія 2-арил-5-метилтіо-1,3-оксазол-4-ілфосфонієвих солей спочатку з пероксидом водню, а потім з відповідними тіолятами натрію та лугами, що приводить до нових 5-арилтіо- та 5-гетерилтіо-1,3-оксазолів, аналоги яких проявляють кардіотропну та антибластичну активність;

2) циклізація 5-алкіламіно-1,3-оксазол-4-карбонітрилів з арилізоціанатами та їх сірковмісними аналогами, яка генерує своєрідні похідні 1,3-оксазоло[5,4-d]-піри-міди-ну, котрі подібні за своєю структурою на відомі біорегулятори ряду пурину та барбітурової кислоти;

3) ацилювання естерів 2-арил-5-гідразино-1,3-оксазол-4-карбонових кислот та подальша їх рециклізація – зручний підхід до нових заміщених 1,3,4-оксадіазолів, які містять в положенні 2 фрагмент і тому відносяться до похідних гетерилзаміщених ?-амінокислот – перспективних біорегуляторів різної дії;

4) глибока трансформація певних сірковмісних похідних 5-гідразино-1,3-оксазолу за схемою:

За допомогою комплексного спектрального та рентгеноструктурного дослідження встановлена, зокрема, наявність серед продуктів наведеної вище рециклізації похідних гліцину та амінометилфосфонової кислоти – важливих об'єктів біоорганічної хімії.

Таким чином, перспективність застосування ряду доступних похідних
5-меркапто, 5-аміно- і 5-гідразино-1,3-оксазолів для препаративного отримання но-вих типів заміщених 1,3-оксазолів, 1,3,4-оксадіазолів і 1,3,4-тіадіазолів з біо-фор--ними групами не викликає сумніву. Серед них вдалося знайти ефективні імуномодулятори, котрі в невеликих дозах підвищують фагоцитарну активність у щурів майже в 2 рази, що стимулює інтерес до більш глибокого їх вивчення.

Практичне значення одержаних результатів полягає в розробці зручних препа-ра-тив-них способів синтезу ряду нових похідних 1,3-оксазолу, 1,3,4-оксадіазолу та 1,3,4-тіадіазолу, серед яких варто вести пошук ефективних імуномодуляторів та препаратів іншої біологічної дії.

Особистий внесок здобувача. Препаративна частина роботи, аналіз спектральних досліджень та встановлення будови більшості синтезованих сполук зроблені особисто дисертантом. Рентгеноструктурні дослідження трьох складних сполук виконані разом з доктором хімічних наук О.М. Чернегою, а експериментальне вивчення імуномодулюючих властивостей ряду похідних азолів здійснено разом з кандидатами біологічних наук С.Є. Могилевичем, Л.О. Метелицею і Л.Л. Чарочкіною.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи доповідались на Міжнародному симпозіумі, присвяченому 100-річчю від дня народження академіка О.В.Кірсанова (Київ, 2002 р.), II Міжнародній конференції "Хімія і біологічна активність кисне- та сірковмісних гетероциклів" (Москва, 2003 р.) та III Міжнародній конференції "Хімія азотистих гетероциклів" (Харків, 2003 р.).

Публікації. За матеріалами роботи опубліковано 4 статті в провідних наукових фахових журналах та тези 6-ти доповідей.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, чоти-рьох розділів, висновків та списку літературних джерел, що включає 271
найменування.

У першому розділі зроблено детальний огляд літератури стосовно синтезів
5-функціоналізованих 1,3-оксазолів, їх перетворень та біологічної активності.
В наступних двох розділах розглянуті власні експериментальні дослідження, присвячені здійсненню складних трансформацій 4,5-дифункціональнозаміщених оксазолів у нові типи азолів з біофорними групами. Нарешті в четвертому розділі дається загальна характеристика потенційних біорегуляторних властивостей синтезованих азолів та проаналізовані експериментальні дані відносно їх імуномодулюючої активності.

Дисертаційна робота викладена на 145 сторінках машинопису і містить 29 таблиць, 20 схем та 23 рисунки.

ОСНОВНІ РЕЗУЛЬТАТИ РОБОТИ

Основними вихідними сполуками у цьому дослідженні були такі 4,5-ди-функціо-нальнозаміщені 1,3-оксазоли, які в положенні 4 азольного кільця містять типові електроноакцепторні угруповання: CN, C(O)OAlk, P(O)(OAlk)2, а в положенні 5 – електронодонорні групи: SAlk, NHAlk, NHNH2 і т.п.

Більшість цих біфільних субстратів синтезовані раніше в нашій лабораторії на основі доступних продуктів приєднання амідів карбонових кислот до хлоралю. Поєднання в таких оксазолах фрагментів різної хімічної природи забезпечує різноманітність їх подальших перетворень.

1. Синтези нових похідних 5-меркапто-1,3-оксазолу

Для введення алкілтіогруп в положення 5 оксазольного кільця відомо кілька зручних підходів, але загальних способів синтезу 5-арилтіо- та 5-гетерилтіо-1,3-оксазолів раніше не існувало. Нами розроблено зручний підхід до їх одержання із застосуванням ряду доступних фосфонієвих субстратів (1-4), представлених на схемі 1. Мезильна група в заміщених оксазолах (4) виявилась досить рухливою, що дозволило здійснити такі регіоселективні перетворення: (4)?(5)?(7) і (4)?(6)?(7). При цьому трифенілфосфонієва група відіграє двояку роль. З одного боку, вона створює дефіцит електронної густини на центрі С-5, що приводить до полегшення нуклеофільного заміщення мезильного залишку, а з другого – здатна відщеплюватись у вигляді трифенілфосфіноксиду в лужному середовищі. Таким чином, до центра С-5 оксазольного кільця легко вводяться відповідні арилтіо- чи гетерилтіогрупи, а положення С-4 стає незаміщеним.

В деяких випадках важливе препаративне значення має і нуклеофільне заміщення арилсульфонільної групи біля центра С-5 оксазольного кільця, наприклад:

Розгляд біофорних франгментів у нових похідних 5-меркапто-1,3-оксазолу та порівняння їх з відомими біорегуляторами привів до висновку про можливість антимікробної дії субстратів (5,6), а також кардіотропної та антибластичної активності сполук (7,9).

2. Взаємодія 2-алкіл(арил)-5-алкіламіно-1,3-оксазол-4-карбо---нітри-лів з арилізоціанатами та їх аналогами

Нами вперше показано, що доступні похідні 5-аміно-1,3-оксазолу загальної формули (10) при нагріванні в диметилформаміді вступають з гетерокумуленами, які містять ізоціанато- або ізотіоціанатогрупу, в реакцію [4+2]-циклоприєднання. Будова продуктів анелювання (11, 12) доведена комплексними спектральними дослідженнями, а розгляд їх біофорних фрагментів показав близькі структурні аналогії між субстратами (11, 12) і відомими біорегуляторами ряду пурину і барбітурової кислоти.

3. Перетворення похідних 5-гідразино-1,3-оксазолу в нові типи заміщених 1,3,4-оксадіазолів

На схемі 2 узагальнено значний об’єм досліджень, присвячених виясненню препаративної цінності глибокої трансформації 4-функціональнозаміщених 5-гідразино-1,3-оксазолів (16-18) у похідні 1,3,4-оксадіазолу (29-32). Хоча такі дослідження започаткував у 2000 р. С. Пільо при виконанні своєї дисертаційної роботи, нам все ж таки вдалося суттєво розширити межі застосування цього підходу і вперше з'ясувати деякі його суттєві особливості.

Зауважимо, насамперед, що ключовими стадіями цього каскадного процесу є регіоселективне ацилювання: (16)?(20), (17)?(21) і (18)?(22); утворення прото-тропних таутомерів продуктів ацилювання, а також їх подальша рециклізація: (23)?(26)?(29), (24)?(27)?(30) і (25)?(28)?(31). На відміну від цілком стабільних сполук (29) і (31), аналогічні продукти рециклізації (30, =CN) виділити не вдалося, бо вони легко перетворюються внаслідок додаткової внутрішньомолекулярної циклізації у відповідні похідні 2-(5-аміно-1,3-оксазол-4-іл)-1,3,4-тіадіазолу (32).Наявність фрагментів і в продуктах рециклізації (29) і (31) підтверджено за допомогою надійної ідентифікації сигналів у діапазоні 6.1-6.4 та 9.6-9.8 м.ч. спектрів ЯМР 1Н. Крім цього, деякі приклади рециклізації (22)?(31) були вже описані раніше (див. Броварець В.С. та ін., ЖОХ, 2001, 71, 1930). Нарешті, будову одного з найпростіших представників структури (32), в якому R=R1=CH3, однозначно доведено за допомогою рентгеноструктурного дослідження (див. рис. 1). Усі неводневі атоми цієї сполуки лежать майже на одній площині і в результаті дуже ефективного n(N4)-р(C3=C4) спряження зв’язок N4-C4 1.320(3) Е ?уттєво коротший порівняно з інтервалом 1.43-1.43 A, який характерний для ординарного зв’язку N(sp2)-C(sp2). Зменшення відстані N2…N4 вказує на можливість утворення внутрішньомолекулярного водневого зв’язку N2…Н41 - N4, який замикає шестичленний цикл.

Рис. 1. Молекулярна структура одного з похідних 2-(5-аміно-1,3-оксазол-4-іл)-1,3,4-оксадіазолу (32, R = R1 = CH3, див. схему 2).

Таким чином, при нагріванні доступних субстратів (17,=СN) з хлор-ан-гідри--дами карбонових кислот в піридині відбувається каскад перетворень (21)?(24)?(27)?(30)?(32), які є стадіями “одноколбового” синтезу невідомих раніше субстратів (32) з двома біофорними азольними фрагментами. Кінцеві структури (29, 31) не менш цікаві для біоорганічної хімії, бо містять, крім біофорного 1,3,4-оксазольного кільця, ще й фрагмент гліцину або амінометилфосфонової кислоти. До того ж сполуки (29) вдалося ввести в такий ланцюг перетворень:

Це дозволяє суттєво розширити коло доступних похідних гетерилзаміщених ?-

амінокислот, серед яких вже знайдені ефективні бактерицидні та антибластичні препарати.

4. Трансформація заміщених 5-гідразино-1,3-оксазолів у похідні 5-аміно-1,3,4-тіадіазолу

Нами вперше знайдено, що заміщені 5-гідразино-1,3-оксазоли (16-19) з різноманітними електроакцепторними залишками біля центра С-4 взаємодіють з арилізотіо-ціанатами при нагріванні в діоксані і дають, як показано на схемі 3, ряд нових похідних 5-аміно-1,3,4-тіадіазолу (43-46). На першій стадії цієї складної взаємодії одержу-ються продукти приєднання (35-38), здатні, очевидно, до утворення прототропних таутомерів (39-42), котрі спроможні рециклізуватись: (39)?(43), (40)?(44), (41)?(45) і (42)?(46).

На рис. 2 показаний загальний вигляд молекули одного із представників структури (43) за рентгеноструктурними даними.

Рис. 2. Молекулярна структура одного з похідних 1,3,4-тіадіазолу [43, R = C6H5,
R1 = 4-CH3C6H4, = C(O)OMe, S-енантіомер, див. схему 3].

Цікаво, що S- і R-енантіомери цієї сполуки об'єднані в рацематі водневими зв'язками. Важливі дані щодо підтвердження структур (43) і (45) були одержані також за допомогою спектрів ЯМР 1Н і 13С. Так, перебіг рециклізації (37)?(45) узгоджується з тим, що в кінцевих продуктах дійсно знайдено характерне угруповання , яке своєрідно проявляється в спектрах ЯМР 1H. Крім цього, порівняння в спектрах ЯМР 13С споріднених представників структур (43) і (45) показує наявність в діапазоні слабкого поля (?>165 м.ч.) двох резонансних сигналів, котрі можна віднести до С-2 та С-4 електронодефіцитного 1,3,4-тіа-діазольного кільця.

Важливу роль в цих перетвореннях відіграє, очевидно, прототропія, яка приводить до неароматичних проміжних продуктів (39-42), що здатні рециклізуватись внаслідок атаки атома сірки на центр С-5 оксазолінового кільця. Разом з цим циклізація (44)?(48) подібна на добре відомі аналогічні перетворення простіших ?_ациламінонітрилів. До того ж будову одного із представників сполук (48), в якому R=C6H5, a R1=C2H5, встановлено за допомогою ретгеноструктурного дослідження, котре привело до однозначної ідентифікації планарної системи, що складається з двох п’ятичленних гетероциклів та бензольного кільця (див. рис. 3).

Рис. 3. Молекулярна структура одного з похідних 2-(5-аміно-1,3-оксазол-4-іл)-1,3,4-тіадіазолу (48, R = C6H5, R1 = C2H5 , див. схему 3).

Двогранний кут між п’ятичленними циклами S(1)C(1)N(1)N(2)C(2) та O(1)C(4)C(3)N(3)C(5) складає лише 0.90, а бензольне кільце С(8-19) утворює з площиною оксазольного кільця двогранний кут 7.10. Особливістю цієї молекулярної структури є наявність внутрішньомолекулярного водневого зв’язку N(5)-Н(51)...N(2), який замикає шестичленний цикл.

Таким чином, немає жодного сумніву в тому, що ланцюг перетворень (17)?(36)?(44)?(48) дійсно відбувається в процесі “одноколбового” синтезу нових азоль-них субстратів (48) з двома біофорними кільцями: оксазольним і 1,3,4-тіа-діа-зольним. Не менш цікавими для біоорганічної хімії є й кінцеві субстрати (43) і (45), котрі містять, крім біофорного 1,3,4-тіадіазольного кільця, ще й фрагмент гліцину або амінометилфосфонової кислоти, що дозволяє віднести їх до похідних гетерил-заміщених ?-амінокислот, серед яких ведуться інтенсивні пошуки біорегуляторів різної дії.

5. Імуномодулюючі властивості нових похідних азолів

Актуальність пошуків ефективних імуномодуляторів природного і синтетично-го походження цілком очевидна, бо ознаки ослаблення імунної системи тварин і лю-дей, пов’язані з цілим рядом несприятливих факторів, проявляються досить виразно.

Нами вивчався за загальноприйнятими методиками вплив нових субстратів азольної природи не тільки на клітинні та гуморальні реакції імунітету щурів, але й на неспецифічну резистентність їх організму (див. дані в таблиці).

Виявилось, що тільки деякі похідні азолів (43б, 45б, 46а, 47б), які містять 1,3,4-тіа-діазольне кільце, проявляють стимулюючу мітогенну дію і індукують проліферацію тимоцитів на 9-22%, хоча більшість досліджених субстратів подавляли мітотичну активність. Разом з цим, ряд похідних 1,3,4-оксадіазолу та 1,3,4-тіадіазолу ефективно стимулюють проліферацію спленоцитів на 60-80% (див. сполуки 29б; 45а,б; 47а). Порівняння активності ряду споріднених похідних 1,3,4-тіадіазолу (43б, 45а і 46б), які відрізняються лише природою функціональної групи у боковому ланцюзі, показало, що стимуляція проліферації спленоцитів суттєво залежить саме від цього фактору і збільшується в ряду: (див. рис.4).

Слід відзначити також, що більшість досліджених субстратів, які відносяться до різних типів гетероциклів, проявили явний стимулюючий вплив на фагоцитарну активність поліморфноядерних лейкоцитів (ПМЯЛ) крові щурів (див. таблицю). При цьому ряд сполук (29а,б; 47б; 48а_в) стимулювали фагоцитоз більше ніж на 60%, а деякі з них майже в 2 рази (див. сполуки 29а; 48а,б).

Таблиця. Вплив похідних азолів на проліферативну активність імуно-компетентних клітин лімфоїдних органів і фагоцитарну активність щурів.

Тип структури | № сполуки | R | R1 | Alk | % до контролю*

Тимоцити | Спленоцити | Фагоцити

29а | Ph | Ph | Me | 55 | 117 | 185

29б | Ph | 4-MeC6H4 | Me | 52 | 179 | 196

29в | Ph | Ph | Et | 61 | 99 | 139

29г | Ph | 4-MeC6H4 | Et | 49 | 96 | 148

32а | Me | Me— | 91 | 95 | 139

32б | Ph | Me— | 100 | 71 | 133

32в | Ph | Ph— | 73 | 86 | 133

32г | Ph | 4-MeC6H4— | 55 | 57 | 148

32д | 4-MeC6H4 | Ph— | 89 | 83 | 122

43а | Ph | 4-MeC6H4 | Me | 92 | 113 | 161

43б | Ph | Ph | Et | 109 | 44 | 95

43в | Ph | 4-MeC6H4 | Et | 54 | 132 | 119

43г | 4-MeC6H4 | Ph | Me | 62 | 90 | 103

43д | 4-MeC6H4 | 4-MeOC6H4 | Me | 57 | 116 | 139

44а | Me | Et— | 61 | 128 | 80

44б | Me | Ph— | 52 | 123 | 125

44в | п-Pr | Ph— | 91 | 127 | 115

44г | п-Pr | 4-MeC6H4— | 45 | 48 | 110

45а | Ph | Ph | Et | 101 | 164 | 95

45б | PhCH=CH | Ph | Me | 122 | 174 | 147

45в | PhCH=CH | Ph | Et | 62 | 135 | 90

46а | Ph | Ph— | 117 | 97 | 156

46б | Ph | Ph— | 76 | 109 | 75

47а | Ph | Ph— | 81 | 159 | 90

47б | 4-MeC6H4 | 4-MeC6H4— | 115 | 112 | 166

48а | Ph | Et— | 51 | 49 | 185

48б | 4-MeC6H4 | Ph— | 48 | 59 | 186

48в | 4-MeC6H4 | 4-MeC6H4— | 44 | 83 | 161

48г | 4-MeOC6H4 | 4-MeC6H4— | 61 | 128 | 146

*Доза: 2.10-6 моль сполуки на 1 г маси щурів.

Порівнюючи активність споріднених представників структур (29) і (43) можна зробити висновок, що певні представники 1,3,4-оксадіазолу (29в,г) значно активніші, ніж їх 1,3,4-тіадіазольні аналоги (43б,в). Разом з цим, метилові естери трьох типів N_ацильних похідних азолілзаміщених ?-амінокислот (29, 43, 45) стимулюють фагоцитарну активність у кілька разів ефективніше, ніж відповідні етилові аналоги (див. рис. 5).

Узагальнюючи увесь цей матеріал, слід наголосити на тому, що більшість нових похідних азолів проявляють досить різнобічний вплив на проліферативну активність клітин лімфоїдних органів і фагоцитарну активність ПМЯЛ крові щурів. Проте, серед 30 досліджених сполук вирізняється препарат (45б), який містить 1,3,4-тіа-діа-золь-не кільце і разом з цим є похідним амінометилфосфонової кислоти. Препарат (45б) проявив значну стимулюючу активність у всіх трьох тестах, які характеризують імун-ну систему, і тому перспективність його подальшого дослідження цілком оче-видна.

ВИСНОВКИ

1. Узагальнення результатів цієї дисертаційної роботи незаперечно свідчить про те, що доступні похідні 5-меркапто-, 5-аміно- та 5-гідразино-1,3-окса-золів – унікальні вихідні субстрати для створення нових типів не тільки потенційних, але й реальних біорегуляторів, в яких оксазольне кільце або зберігається, або транс-фор-му-єть-ся в інші азольні системи.

2. Показано, що послідовна обробка 2-арил-5-метилтіо-1,3-оксазол-4_ілфос-фо-нієвих солей спочатку пероксидом водню, а потім відповідними тіолятами натрію і лугами приводить до нових 5-арилтіо- та 5-гетерилтіо-1,3-оксазолів, аналоги яких проявляють кардіотропну та антибластичну активність.

3. Встановлено, що 5-алкіламіно-1,3-оксазол-4-карбонітрили вступають з арил-ізо-ціанатами в реакцію [4+2]-циклоприєднання, яка приводить до таких похідних 1,3_окса-золо[5,4-d]піримідину, котрі подібні за своєю структурою на відомі біорегулятори ряду пурину та барбітурової кислоти.

4. Доведено, що продукти ацилювання естерів та нітрилів 2-алкіл(арил)-5_гідра-зино-1,3-оксазол-4-карбонових кислот при нагріванні в оцтовій кислоті чи піридині рециклізуються і дають відповідно два типи заміщених 1,3,4-оксадіазолів, які містять в положенні 2 азольного кільця своєрідні бокові фрагменти:

Субстрати першого типу – цікаві представники похідних гетерилзаміщених ?_амінокислот, котрі широко застосовуються для пошуку біорегуляторів різної дії.

5. Знайдено, що продукти приєднання заміщених 5-гідразино-1,3-оксазолів до алкіл- чи арилізотіоціанатів при нагріванні в діоксані цілком спрямовано перетворюються у похідні 5-аміно-1,3,4-тіадіазолу за схемою:

Будова нових азольних субстратів доведена комплексним спектральним,
хіміч-ним та рентгеноструктурним дослідженням. Деякі з них, крім біофорного 1,3,4-тіадіазольного кільця, містять ще й фрагмент гліцину або амінометилфосфонової кислоти, що дозволяє віднести їх до особливо важливих об’єктів біоорганічної хімії.

6. Експериментальне дослідження впливу нових похідних азолів типів (А-В):

на імунну систему щурів показало, що серед субстратів груп (А) і (В) є ефективні імуномодулятори, які в невеликих дозах підвищують фагоцитарну активність майже в 2 рази. Разом з цим один із представників структури (Б) не тільки помітно збільшує фагоцитоз, але й суттєво підвищує проліферативну активність імуно-компе-тентних клітин лімфоїдних органів, що стимулює інтерес до більш глибокого вивчення таких імуномодуляторів.

?????? ?????????? ?? ????? ??????????

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

????????

?????????? ?.?. ??????? ????? ?????????????? ????????? ???? ?? ?????? 4,5-????????????????????????? ?????????. – ????????.

??????????? ?? ????????? ?????? ??????? ????????? ?????????? ???? ?? ????????????? 02.00.10 – ??????????????? ?????. ???????? ??????????????? ????? ? ?????????? ???????????? ???????? ???? ???????, ????, 2004.

??????????? ????????? ???????????? ???????????? ??????????? ??????????? 5-????????-, 5-?????- ? 5-?????????-1,3-?????????, ?????????? ????????? ???????????????????? ?????? ? ?????? ?-4. ??? ??????????? ????????? ???? ? ???????????, ???? ? ?????????????? ???????????? ?????? ? ???????? ? ????? ????? ?????? ? ?????????? ????????. ? ???????? ?????????? ?????? ??????? ?????? ??? ???????? ??????.

??-??????, ??????? ??????????? 4-??????????????????????? 5-????????- ? 5-?????-1,3-?????????, ? ??????? ???????? ?????? ???????????.

??-??????, ??????????? ???????????? ??????????? 5-?????????-1,3-????????, ??????? ???????? ? ?????????? 1,3,4-???????????? ? 1,3,4-???????????.

?-???????, ????????? ????????? ????????? ??????????????? ?????? ? ????????? ????? ??????????? ??????????, ? ????? ???????? ????????????????? ?????? ?? ?????????????????? ????????? ????? ???????? ??????????.

?? ???????? ?????? ???????????, ????????????? ? ???? ??????, ??????? ???????? ?????:

1) ???????????????? ?????????????? 2-????-5-????????-1,3-???????-4-??-???-??-?????? ????? ??????? ? ?????????? ????????, ? ????? ? ????????????? ????????? ?????? ? ????????, ??? ???????? ? ????? 5-???????- ? 5_????-???-???-1,3-?????????, ??????? ??????? ????????? ????????????? ? ???????????????? ??????????;

2) ?????????????????? 5-??????????-1,3-???????-4-????????????? ? ??????????????? ? ?? ?????????????? ????????, ??????? ?????????? ???????????? ??????????? 1,3-????????[5,4-d]??????????, ??????? ?? ????????? ????????????? ???? ?????? ? ???????????? ???????;

3) ???????????? ?????? 2-????-5-?????????-1,3-???????-4-?????????? ?????? ? ?????????? ?? ???????????? – ??????? ?????? ? ????? ?????????? 1,3,4-????????????, ??????? ???????? ? ????????? 2 ???????? ? ??????? ????????? ? ??????????? ????????????????? a-??????????? – ????????????? ?????????????? ?????????? ????????;

4) ???????? ????????????? ????????? ????????????? ??????????? 5_?????-????-1,3-???????? ? ??????????????????, ??????? ???????? ? ????? ???????-??? 1,3,4-??????????? ? ?????????? ??????? ??? ?????????????-??-????? ???????, ??? ????????? ??????? ?? ? ?????? ???????? ???-???????????? ?????.

???????? ???? ????????? ???? ??????? ??????????? ???????? ???????????? ????????????? ? ??????????? ????????. ? ???? ????? ??????? ??????? ??????????? ????? ??????????????????? ????????????.

?????? ????????, ??? ?????????? ????????????? ???????? ????????? ?????? ???? ????? ??????????? 1,3-????????, 1,3,4-???????????, 1,3,4-?????????? ? 1,3-????-????[5,4-d]?????????? ? ?????????? ???????? ???? ??????????? ??? ?????????-??????? ?????? ????? ??? ?????????????? ?????????? ????????.

????????????????? ???????????? ??????? ????? ??????????? ?????? ?? ???????? ??????? ???? ????????, ??? ????? ?????????? 1,3,4-???????????? ? ?? ?????????????? ???????? ??????? ??????????? ?????????????????, ??????? ? ????????? ????? ???????? ???????????? ?????????? ????? ? 2 ????. ?????? ? ??? ????????? ?? ??? ?? ?????? ??????? ???????????? ?????????, ?? ? ??????????? ???????? ??????????????? ?????????? ?????????????????? ?????? ?????????? ???????, ??? ??????????? ??????? ? ?? ????? ????????? ????????.

???????? ?????: 4-??????????????????????? 5-????????-, 5-?????- ? 5_?????-????-1,3-????????; ??????????? 1,3,4-??????????? ? 1,3,4-?????????? ? ?????????? ????????; ????????????????? a-????????????; ???????????????? ????????? ????.

?????????? ?.?. ??????? ????? ?????????????? ????????? ???? ?? ?????? 4,5-???????????????????????? ?????????. – ???????.

?????????? ?? ???????? ????????? ??????? ????????? ???????? ???? ?? ????????????? 02.00.10 – ???????????? ?????. ???????? ????????????? ????? ?? ?????-????? ???????????? ???????? ???? ???????, ????, 2004.

?????????? ?????????? ???????? ??????? ???????? ??????? ????? ????? ?????? ? ?????????? ??????? – ??????????? ?????????????? ?????? ???. ????????, ?? ??? ???? ????? ??????????? ? ????????? ???????? 5-????????-, 5-?????- ? 5-?????????-1,3-????-?????, ????? ??????? ???? ?????? ?-4 ???????????? ??????????????????? ?????. ???????? ???????? ????????? ????????????? ???????? 5-?????????-1,3-???????? ? ???????? 1,3,4-??????????? ? 1,3,4-??????????. ????? ????? ?????? ??????? ?????? ????????? ???????????????, ??? ?????????? ????????? ? ????? ????? ? 2 ????.

??????? ?????: 4-????????????????????? 5-????????-, 5-?????- ?? 5-?????-??-??-1,3-????????; ??????? 1,3,4-??????????? ?? 1,3,4-?????????? ? ?????????? ???????; ??????????????? a-????????????; ??????????????? ????????? ????.

Golovchenko O.V. Synthesis of novel bioregulators of azole series on the basis of 4,5-difunctionally substituted oxazoles. – Manuscript.

Dissertation for degree of Candidate of chemical sciences, speciality 02.00.10 –
bioorganic chemistry. Institute of Bioorganic Chemistry and Petrochemistry, National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv, 2004.

The dissertation is dedicated to the development of convenient methods to prepare new types of azoles with biophoric groups, potential bioregulators exhibiting a wide range of biological activity. It was shown that these compounds can be easily prepared from readily accessible derivatives of 5-mercapto-, 5-amino- and 5-hydrazino-1,3-oxazoles containing electron-acceptor substituents at the C-4 atom. Of particular interest were found to be complex transformations of 5-hydrazino-1,3-oxazoles into substituted 1,3,4-oxadiazoles and 1,3,4-thiadizoles. Effective immunostimulants increasing phagocitosis in rats almost two times were revealed among the novel azoles.

Keywords: 4-functionally substituted 5-mercapto-, 5-amino- and 5-hydrazino-1,3-oxazoles; 1,3,4-oxadiazoles and 1,3,4-thiadizoles with bioforic groups; heteryl-substituted б_aminoacids; immunomodulators of azole series.