МIНIСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

Національний медичний університет

ім. О.О. Богомольця

ГАЛНИКІНА Світлана Олександрівна

УДК 618.11-089.87.03-06:616.5-085-092

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ

ЛІКУВАННЯ ПАТОЛОГІЇ ШКІРИ ТА СЛИЗОВИХ

ОБОЛОНОК У ЖІНОК З ПОСТОВАРІОЕКТОМІЧНИМ СИНДРОМОМ

14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана на кафедрі інфекційних хвороб з курсом дерматовенерології Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського МОЗ України

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор, член-кореспондент АПН України

КОЛЯДЕНКО ВОЛОДИМИР ГРИГОРОВИЧ,

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця

МОЗ України, завідувач кафедри шкірних та венеричних хвороб з курсом проблем СНІДу

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

ФЕДОТОВ ВАЛЕРІЙ ПАВЛОВИЧ,

Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри шкірних та венеричних хвороб

доктор медичних наук, професор

БУЯНОВА ОЛЕКСАНДРА ВАСИЛІВНА,

Івано-Франківська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри шкірних та венеричних хвороб

доктор медичних наук, професор

АНДРАШКО ЮРІЙ Володимирович,

Ужгородський національний університет Міністерства освіти та науки України, професор кафедри акушерства та гінекології з курсом дерматовенерології

Провідна установа: Інститут дерматології і венерології Академії медичних наук України (м. Харків)

Захист дисертації відбудеться 16 вересня 2004 року о 12 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.02 у Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця МОЗ України (01030, м. Київ, бульвар Шевченка, 17).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця МОЗ України (01057, м. Київ, вул. Зоологічна, 3).

Автореферат розісланий 14 серпня 2004 року

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор С.Г. Свирид

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Фундаментальні дослідження, проведені науковцями в останні роки, свідчать про те, що стан шкіри, волосся та слизова піхви перебувають під контролем статевих гормонів протягом усього життя, оскільки тут містяться специфічні естрогенні рецептори. Порушення гормонального статусу призводять до суттєвих змін стану шкіри, її придатків та слизових оболонок у жінок клімактеричного періоду (Алиханова З.М., 1996; Проценко Г.В., 2001; Калюжная Л.Д., Бондаренко И.Н., 2004; Возіанова С.В., Шармазан С.І., 2004; Sator P.-G., 1998).

Одним із найменш сприятливих етапів у житті жінки стосовно ризику виникнення захворювань є клімактеричний період, коли всі системи та органи зазнають гормональної та загальновікової перебудови, особливо зміни відбуваються в шкірі, вони є не лише косметичним дефектом, а й часто сприятливим фоном для розвитку дерматологічної патології: клімактеричної екземи, ксерозу шкіри, андрогенної алопеції, рожевих вугрів і целюліту (Головченко Д.Я., 1998; Шармазан С.І., 2003; Цепколенко В.О., 2004; Калюжна Л.Д., 2004).

В останні роки намітилась тенденція до збільшення захворювань шкіри у жінок у зв’язку із зростанням кількості пацієнток відносно молодого віку, яким з тих чи інших причин видалено яєчники. Двобічна оваріоектомія у репродуктивному віці й у пременопаузальний період призводить до різкого зниження вмісту статевих гормонів в організмі (Венцківський Б.М., 1998; Сольський Я.П., 1998; Нагорна В.Ф., 1998), що є сприятливим фоном для розвитку різноманітної шкірної патології, а також погіршення естетичного стану шкіри. Разом з тим ці патологічні стани залишаються недостатньо вивченими.

Проблема має медико-соціальне значення тому, що в останні роки відмічається тенденція до зростання активного періоду життя жінки. Великої ваги набувають питання якості життя пацієнток менопаузального віку, що пов’язано з різними медичними, естетичними та культурними аспектами (Сметник В.П., 1995; Rosenbaum H., 1996).

D. Gruber (1998) повідомляє, що оваріальні гормони беруть участь у 2_х головних біологічних функціях фібробластів: синтезі колагену і продукції глюкозаміногліканів. Естрогени посилюють швидкість поділу клітин базального шару, стимулюють синтез колагену, еластину та гіалуронової кислоти, сприяють секреції сальних і потових залоз, покращують стан мікроциркуляції (Schmidt J., 1994). Тому зміни рівня естрогенів супроводжуються значним порушенням біосинтезу колагену та метаболічних процесів у шкірі, що може сприяти виникненню дерматологічних захворювань.

Дослідження цілого ряду авторів відзначають позитивну динаміку в стані шкіри жінок із менопаузою, котрі одержували гормонозамісну терапію. Крім цього, така терапія із застосуванням естрогенних препаратів у пацієнток з проявами гіперандрогенемії широко використовується з метою покращання естетичного стану шкіри (Фуржтек О.М., 1990; Копаница О.М., 2001; Стасюк Г.М., 2004).

Крім природної, генетично запрограмованої менопаузи, існує так звана штучна менопауза – “постоваріоектомічний синдром” (ПоеС), який має прояви патологічних симптомів, що виникають після видалення яєчників, – нейровегетативні, психоемоційні та обмінно-ендокринні порушення, в основі яких лежить гіпоестрогенемія (Вихляева Е.М., 1997; Кула-ков В.И., 2001). Різке зниження рівня естрогенів призводить до деструктивних змін у шкірі, її придатках та атрофії слизової піхви.

Неадекватна репродуктивна поведінка, несприятливі екологічні, складні соціально-економічні умови в Україні сприяють збільшенню частоти папіломавірусної інфекції, хламідіазу (Мавров И.И., 1994; Мавров Г.І., 2002; Степаненко В.І. та співавт., 2004; Федотов В.П., 2004; Чернишов П.В., 2004; C. Ginreaneanu, 2004). У жінок з хірургічною менопаузою виникають урогенітальні розлади, фоном для яких є зміни в слизових оболонках, а наслідком – глибокі порушення мікробіоценозу піхви. Все це сприяє загостренню хронічних рецидивних вірусних та бактеріальних інфекцій, які на сьогодні складають значну медико-соціальну проблему (Глухенький Б.Т., 2002; Радионов В.Г., 2002; Коляденко В.Г., 2003; Мавров Г.І., 2002).

До теперішнього часу проблема патологічних змін у шкірі та слизовій піхви на тлі постоваріоектомічного синдрому залишається маловивченою. Нами не знайдено інформації в жодному з наукових досліджень щодо ультраструктурних змін шкіри в жінок на тлі постоваріоектомічного синдрому, а також розробок нових ефективних методів профілактики та лікування, особливо за умови застосування фітоестрогенів, які здатні зв’язуватись з естрогенними рецепторами шкіри, в комбінації з ензимотерапією.

Отже, актуальність обраної теми зумовлена значною поширеністю постоваріоектомічного синдрому та змінами, які виникають у шкірі та слизовій оболонці піхви. На сьогоднішній день невирішеним залишається питання вибору методу лікування дерматологічних захворювань: ксерозу шкіри, андрогенної алопеції, клімактеричної екземи, рожевих вугрів, а також рецидивних секстрансмісивних захворювань, які уражують слизову піхви (папіломавірусна інфекція людини, хламідіаз), на тлі атрофічного кольпіту в жінок з постоваріоектомічним синдромом, що погіршує якість їх життя та зумовлює актуальність нашої роботи. У зв’язку з цим потребують подальшого вдосконалення методи профілактики та лікування патології шкіри та слизової піхви пацієнток з штучним клімаксом.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Тема дисертації затверджена вченою радою Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського (протокол № 14 від 29.06.1999 р.) та Проблемною комісією “Дерматологія та венерологія” (протокол № 8 від 20.12.2001 р.).

Дисертаційна робота є фрагментом планової науково-дослідної роботи курсу шкірних та венеричних хвороб Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського “Профілактика вторинного остеопорозу та диференційований підхід до лікування”, терміни виконання – 2001-2003 рр. Номер держреєстрації – 0100U001943. Дисертант є співвиконавцем теми. Нею проведені дослідження стосовно взаємозв’язку посткастраційного синдрому з корелятивними патологічними змінами в шкірі та розвитком остеопорозу. Одночасно досліджувався стан шкірного покриву в пацієнток, хворих на ксероз шкіри, клімактеричну екзему, андрогенну алопецію, з рожевими вуграми, що стало підґрунтям для дисертаційної роботи.

Мета роботи: підвищити ефективність профілактики, діагностики, лікування захворювань шкіри та слизової піхви у жінок з постоваріоектомічним синдромом шляхом розробки адекватних патогенетично обґрунтованих методів лікування ксерозу шкіри, андрогенної алопеції, клімактеричної екземи, рожевих вугрів та папіломавірусної і хламідійної інфекцій на тлі атрофічного кольпіту.

Для реалізації вказаної мети було поставлено такі завдання:

1. Провести порівняльно-морфологічне вивчення шкіри тварин з посткастраційним синдромом.

2. Дослідити ультраструктурний стан шкіри в експериментальних тварин з посткастраційним синдромом з використанням естрогенозамісної терапії та “Вобензиму”.

3. На експериментальній моделі ксерозу шкіри та алопеції у білих щурів з посткастраційним синдромом дослідити морфологічної зміни структури шкіри, активності перекисного окиснення ліпідів, показників антиоксидної системи, ендогенної інтоксикації, а також ефективності корекції їх порушень естрогенами та ензимотерапією.

4. Дослідити взаємозв’язок дерматологічного статусу та ультраструктури шкіри і гормонального фону в жінок з постоваріоектомічним синдромом.

5. Вивчити особливості перебігу ксерозу шкіри, клімактеричної екземи, рожевих вугрів та андрогенної алопеції у жінок з постоваріоектомічним синдромом.

6. Дослідити корелятивну залежність структурно-функціональних змін кісткової тканини та шкіри у жінок з ксерозом шкіри, клімактеричною екземою, рожевими вуграми та андрогенною алопецією на тлі хірургічної менопаузи.

7. Дослідити активність окиснювальних процесів, функціональний стан систем антиоксидного захисту та показники імунного статусу організму жінок з ураженням шкіри на тлі постоваріоектомічного синдрому.

8. Розробити оптимальні методи корекції порушень гормонального статусу в пацієнток з ксерозом шкіри, клімактеричною екземою, рожевими вуграми, андрогенною алопецією, а також папіломавірусною і хламідійною інфекціями на тлі атрофічного кольпіту в жінок з хірургічною менопаузою.

9. На основі сучасних уявлень про патогенетичні механізми розвитку захворювань шкіри та слизової піхви у жінок з постоваріоектомічним синдромом розробити й впровадити в медичну практику нові ефективні підходи до профілактики, комплексного лікування ксерозу шкіри, клімактеричної екземи, рожевих вугрів, андрогенної алопеції, а також папіломавірусної, хламідійної інфекцій на тлі атрофічного кольпіту.

Об’єкт дослідження: жінки, хворі на ксероз шкіри, андрогенну алопецію, рожеві вугри, клімактеричну екзему, атрофічний кольпіт з проявами папіломавірусної інфекції людини.

Предмет дослідження: шкіра людей та тварин.

Методи дослідження: –

клінічні – для оцінки стану шкіри та слизової піхви на тлі постова-ріоектомічного синдрому;–

біохімічні, імунологічні, імуноферментні – для оцінки стану процесів пероксидації ліпідів та антиоксидної системи організму, гормональної функції яєчників, виявлення типу папіломавірусної інфекції людини;–

експериментальний – для вивчення змін у шкірі на моделі посткастраційного синдрому;–

морфологічні – для вивчення структури шкіри;–

електронно-мікроскопічний – для вивчення ультраструктури шкіри;–

інструментальні – для визначення мінеральної щільності кісткової тканини;–

статистичний – для оцінки достовірності отриманих даних.

Наукова новизна досліджень. На основі комплексного клініко-експериментального дослідження уточнено і доповнено існуючі уявлення про патоморфологічні ураження шкіри за умов постоваріоектомічного синдрому та накреслено нові напрямки патогенетичної їх корекції шляхом застосування гормонозамісної та ензимотерапії.

Уперше експериментально та клінічно доведено ефективність застосування “Естрожелю”, “Клімадинону” та “Вобензиму” з метою корекції порушень метаболічних процесів за умов посткастраційного синдрому.

Уперше експериментально доведено, що у тварин з посткастраційним синдромом дистрофічних змін зазнають як клітини епідермісу, так і структурних компонентів дерми, що є підґрунтям виникнення шкірних захворювань.

Уперше за допомогою електоронно-мікроскопічного дослідження шкіри встановлено наявність значних деструктивно-структурних уражень внутрішньоклітинних компонентів епітеліоцитів епідермісу та структур дерми у тварин з посткастраційним синдромом.

Електронно-мікроскопічна характеристика стану шкіри у жінок з постоваріоектомічним синдромом дала можливість встановити наявність переважання атрофічних змін над регенераторними процесами, що знаходить своє виявлення у порушенні функціональних властивостей шкіри.

Уперше комплексно досліджено активність ліпідної пероксидації та системи антиоксидного захисту за умови посткастраційного синдрому. Встановлено прояви активації ліпопереокиснення та фазові зміни ферментної і неферментної ланок антиоксидної системи.

В експерименті та у клінічних умовах вивчено ступінь ендогенної інтоксикації після хірургічного видалення матки з придатками. Встановлено зростання концентрації та порушення фракційного складу молекул середньої маси.

На основі вивчення особливостей клінічного перебігу та стану імунної системи виявлено, що у жінок з папіломавірусною інфекцією на тлі постоваріоектомічного синдрому, які отримували “Протефлазид” та “Колламак”, зменшується надлишкове антигенне навантаження та імунодефіцитний стан, що є патогенетично значимим.

Практичне значення. Уперше на основі комплексного вивчення патогенезу запропоновано диференційовані схеми лікування, профілактики захворювань шкіри у жінок з постоваріоектомічним синдромом, дерматологічними проявами якого є андрогенна алопеція, рожеві вугри, клімактерична екзема, ксероз та особливості перебігу папіломавірусної інфекції, хламідіазу на тлі атрофічного кольпіту.

Уперше вивчено ефективність фітоестрогену “Клімадинон”, естрогену “Естрожель” та препарату системної ензимотерапії “Вобензим” щодо покращання ультраструктури гемокапілярів та структур сосочкового шару дерми, зниження ступеня кератинізації епідермісу та сприяння зникненню симптомів ксерозу шкіри.

Лікування ксерозу шкіри на тлі постоваріоектомічного синдрому за допомогою фітоестрогену “Клімадинон”, естрогену “Естрожель” та засобу системної ензимотерапії “Вобензим” сприяє зникненню сухості шкіри з дрібнопластинчастим лущенням, відчуття загального дискомфорту, “стягнутості” шкіри, а також покращанню її тургору (Патент на винахід України „Спосіб лікування хворих на ксероз шкіри” 52553 А, 2002). Відновились показники окисно-відновної функції та поліпшились ультраструктура гемокапілярів, структура сосочкового шару дерми, знизився ступінь кератинізації епідермісу.

Розроблено новий метод лікування папіломавірусної інфекції людини 6/11, 16/18, 31/33 типів у жінок на тлі атрофічного кольпіту з постоваріоектомічним синдромом, що передбачає вплив препарату цитодеструктивної дії “Колломак” у комбінації з противірусним засобом “Протефлазид” (Патент на винахід України “Спосіб лікування хворих на папіломавірусну інфекцію людини” 52544 А, 2002). Це дозволяє досягти значного підвищення ефективності лікування, яке проявилося в тому, що практично зникли гонстрокінцеві кондиломи, а також зовнішні прояви запального процесу.

Доведено, що комплексне лікування хламідіазу на тлі атрофічного кольпіту при постоваріоектомічному синдромі з використанням препарату естрогенної дії “Овестин”, а також протимікробного імуномоделюючого засобу “Флуренізид” сприяє підвищенню клінічної ефективності лікування та ліквідації диспареунії, дизурії (Патент на винахід України “Спосіб лікування хворих на атрофічний кольпіт” 52546 А, 2002).

Впровадження результатів дослідження в практику. Матеріали дисертаційної роботи впроваджено в клінічну практику Тернопільського клінічного обласного шкірно-венерологічного диспансеру, Чортківського міжрайонного шкірно-венерологічного диспансеру, Львівського клінічного обласного шкірно-венерологічного диспансеру та Івано-Франківького обласного клінічного шкірно-венерологічного диспансеру, дерматологічного відділення Сарненської центральної районної лікарні Рівненської області.

Отримані дані про методи лікування захворювань шкіри та слизової піхви при постоваріоектомічному синдромі впроваджено в навчальний процес на курсі шкірних та венеричних хвороб Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського, кафедрі шкірних та венеричних хвороб Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького, кафедрі шкірних та венеричних хвороб Івано-Франківської державної медичної академії.

Особистий внесок здобувача. Автором розроблена ідея наукової праці, сформульовані мета та завдання роботи, обрані методи дослідження та здійснена їх реалізація. Самостійно проаналізовано літературу з проблеми дисертації, проведено клініко-лабораторне обстеження та консервативне лікування більшості хворих. Автором дисертаційної роботи проведена статистична обробка досліджень, аналіз ефективності застосованих методик лікування, а також вивчені їх побічні ефекти. Проведено експериментальні дослідження моделі посткастраційного синдрому та забір матеріалу на гістологічне дослідження.

Автором особисто написані всі розділи дисертації, сформульовані висновки і запропоновані практичні рекомендації, які впроваджено у практику шкірно-венерологічних диспансерів.

У статтях, опублікованих у співавторстві, більшість ідей і фактичний матеріал належать дисертантові. У тій частині актів впровадження (№ 3, 5, 6), що стосуються науково-практичної новизни, викладено фактичний матеріал автора, оприлюднений у процесі дослідження.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи оприлюднено на науково-практичних конференціях Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського (Тернопіль, 1998, 1999, 2000, 2001, 2002, 2003, 2004), I Конгресі Федерації Європейських Національних Менопаузальних Об’єднань (Прага, 2000), Міжнародному конгресі “Менопауза та репродуктивне здоров’я жінки” (Тернопіль, 2002), Всеукраїнській науковій конференції “Актуальні питання акушерства та гінекології” (Тернопіль, 2002), обласному засіданні товариства дерматовенерологів Тернопільської області (Тернопіль, 2002, 2003), на ІІ Конгресі Федерації Європейських Національних Менопаузальних Об’єднань “Менопауза та гормонозамісна терапія” (Рим, 2002), ІІІ Конгресі Федерації Європейських Національних Менопаузальних Об’єднань “Менопауза: як прийти до консенсусу” (Афіни, 2003).

Дисертаційну роботу апробовано на спільному засіданні кафедр інфекційних хвороб з курсом дерматовенерології, акушерства та гінекології № , акушерства та гінекології № 2, мікробіології, гістології та ембріології, патанатомії, кафедри акушерства та гінекології післядипломної освіти Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського в 2004 році (витяг з протоколу № 9 від 19 квітня 2004 р.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 30 праць, з них 25 – у наукових фахових виданнях, у тому числі 20 – самостійні роботи і 5 – у співавторстві. За матеріалами роботи отримано 3 патенти на винахід України.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційну роботу викладено українською мовою на 285 сторінках машинописного тексту, її основна частина займає 245 сторінок. Робота складається із вступу, огляду літератури, 10 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел літератури (загальна кількість – 402).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Дисертаційна робота включає 2 частини – експериментальну й клінічну. Експериментальні дослідження виконано у центральній науково-дослідній лабораторії Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського. Для створення моделі ксерозу шкіри й алопеції при посткастраційному синдромі було проведено дослідження на 186 статево зрілих щурах-самках віком 8–10 міс. масою тіла 160-180 г., яких утримували на стандартному раціоні віварію із дотриманням вимог Стразбурської Конвенції щодо використання і утримання хребетних тварин в експериментальних дослідженнях. Усіх піддослідних тварин поділили на такі групи: І – інтактні (6 щурів); ІІ – тварини з посткастраційним синдромом, яким оперативним шляхом видалили матку з придатками (30 щурів); ІІІ – тварини з посткастраційним синдромом, яким проводили лікування “Eстрожелем” (30 щурів); IV – тварини з посткастраційним синдромом, яким проводили лікування “Kлімадиноном” (30 щурів); V – тварини з посткастраційним синдромом, яким проводили лікування “Клімадиноном” та “Естрожелем” (30 щурів); VI – тварини з посткастраційним синдромом, яким проводили лікування “Клімадиноном”, “Естрожелем” та “Вобензимом” (30 щурів), VІІ – тварини з посткастраційним синдромом, яким проводили лікування “Овестином” та “Флуренізидом” (30 щурів).

Препарат “Eстрожель” фірми “Besing-Iscoveco” наносили на шкіру спини, на якій попередньо видаляли шерсть, у дозі 35 мкг/кг, що відповідає 0,021 мкг 17-b естрадіолу, з 8-ї доби післяопераційного періоду. Для розрахунку щоденної дози використовували пластмасовий шпатель-дозатор, який додається до препарату.

Препарат “Клімадинон” фірми “Bionorica” використовували у вигляді розчину для приймання всередину. Спиртовий препарат розводили у 50 разів дистильованою водою і вводили внутрішньошлунково зондом із розрахунку 1 мл/кг, що відповідає 0,4 мг/кг екстракту кореня цимицифуги, протягом усього експерименту. Інтактнi тварини отримували ідентичний об’єм 0,9 % розчину етанолу.

Препарат системної ензимотерапії “Вобензим” вводили внутрішньошлунково зондом з розрахунку ј таблетки на 1 кг маси тіла щура протягом усього терміну експерименту.

Препарат “Овестин” вводили інтравагінально в дозі, що відповідає 10 мкг/кг естріолу, з 14-ї доби після оперативного втручання протягом 15 днів, “Флуренізид” – з розрахунку 1,4 мг/кг з 20-ї доби протягом 10 днів.

Операція “екстирпація матки з придатками”: в асептичних умовах здійснювали розріз черевної стінки пошарово довжиною 3–4 см, проводили екстирпацію матки з трубами та яєчниками. Після цього рану черевної стінки ушивали окремими вікриловими швами й обробляли 3 % спиртовим розчином йоду.

Дослідження проводили через 24 год, 7, 14, 30 та 45 діб від моменту виконання операції.

Клінічне обстеження хворих здійснювали на базі лікувально-діагностичного центру при Тернопільській державній медичній академії ім. І.Я. Горбачевського та Тернопільського обласного клінічного шкірно-венерологічного диспансеру.

Формування контингенту обстежуваних проведено методом суцільного набору хворих із патологічними станами шкіри (ксероз шкіри, клімактерична екзема, андрогенна алопеція, рожеві вугри) та слизової оболонки піхви (хламідійна і папіломавірусна інфекції) на тлі постоваріоектомічного синдрому в кількості 356 жінок. Залежно від патології та методу лікування хворих було поділено на 7 груп.

І групу – 62 жінки – склали хворі, які мали прояви шкірної патології (ксероз шкіри, клімактеричну екзему, андрогенну алопецію, рожеві вугри) на тлі постоваріоектомічного синдрому та отримували традиційне лікування.

ІІ групу – 64 жінки – склали хворі, які мали прояви шкірної патології (ксероз шкіри, клімактеричну екзему, андрогенну алопецію, рожеві вугри) на тлі постоваріоектомічного синдрому й одержували лікування “Клімадиноном”, “Естрожелем” та “Вобензимом”.

ІІІ група – 30 хворих з постоваріоектомічним синдромом без проявів шкірної патології.

ІV група – 62 хворих, які мали прояви шкірної патології (ксероз шкіри, клімактеричну екзему, андрогенну алопецію, рожеві вугри) на тлі постоваріоектомічного синдрому з остеопенічними та остеопоротичними змінами.

V група – 53 хворих з папіломавірусною інфекцією на тлі атрофічного кольпіту з постоваріоектомічним синдромом.

VI група – 55 хворих на хламідіаз на тлі атрофічного кольпіту з постоваріоектомічним синдромом.

VІІ група – контроль – 30 жінок менопаузального віку без проявів шкірної патології.

У хворих І, ІІ, ІІІ, IV, V, VІ груп до і після лікування проведено дослідження біохімічних показників, показників імунного та гормонального статусів, стану перекисного окиснення ліпідів та антиоксидної системи, полімеразно-ланцюгову реакцію для встановлення наявності й типу папіломавірусу людини, виявлення хламідійної інфекції за допомогою імуноферментного методу та денситометрію.

Для оцінки активності процесів ліпопероксидації визначали вміст дієнових кон’югат (ДК), ненасичених вищих жирних кислот (Стальная И.Д., 1987), гідроперекисів ліпідів (ГПЛ) за методом В.Б. Гаврилова, М.І. Мишкорудної, (1983), концентрацію ТБК-активних продуктів за методом І.Д. Стальної, М.Г. Гавришвілі (1987).

Для оцінки активності антиоксидної системи визначали активність супероксиддисмутази (СОД) за методом С. Чеварі, І. Чаба, І. Секей (1985), каталази за методом М.А. Королюка і співавт. (1988), церулоплазміну (ЦП) за методом В.Г. Колба, В.С. Камишнікова (1986) і відновленого глутатіону (GSH) (Тогайбаев А.А., 1988).

Для оцінки ендогенної інтоксикації визначали вміст молекул середньої маси (МСМ) та їх фракційний склад. Концентрацію МСМ визначали за методом Н.І. Габриеляна (1981) у модифікації В.К. Осиповича, З.А. Туликової та І.М. Маркелова (1987).

Для проведення загальних морфологічних досліджень тканину шкіри, піхви фіксували в 10 % розчині нейтрального формаліну, розчині Корнуа і ущільнювали в парафіні. Підготовлені серійні зрізи фарбували: гематоксиліном-еозином – для оглядового морфологічного дослідження, за Ван-Гізон – для виявлення колагенових волокон і реактивом Шіффа – для виявлення мукополісахаридів.

Для електронно-мікроскопічних досліджень маленькі шматочки шкіри фіксували в 1 % розчині тетраоксиду осмію, зневоднювали та заливали в суміш епоксидних смол з аралдитом за загальновизнаною схемою. Ультратонкі зрізи виготовляли на ультрамікротомі УМТП-7, контрастували за Рейнольдсом і вивчали під електронним мікроскопом ЕМВ-100ЛМ.

Для кількісної оцінки мінеральної щільності кісткової тканини використовували двофотонну абсорбційну рентгенівську денситометрію, яку проводили на денситометрі “DPX-A” фірми “LUNAR”.

Для дослідження стану імунної системи визначали кількість CD3 (%) Т-лімфоцити, CD4 (%) Т-хелпери, CD8 (%) Т-кілери/супресори, CD16 (%) Т-Nk, CD19 (%) В-лімфоцити. Для їх визначення використовували реакцію непрямої поверхневої імунофлуоресценції за допомогою моноклональних антитіл.

Ідентифікацію папіломавірусної інфекції проводили за допомогою методу полімеразної ланцюгової реакції, що дозволяє виявити ДНК папіломавірусу в досліджуваному матеріалі. Ідентифікували папіломавірус людини 6/11, 16/18, 31/33 типів.

Виявлення хламідійної інфекції проводили за допомогою методу імуноферментного аналізу.

Для діагностики гормонального статусу визначали рівні естрадіолу та прогестерону в крові за допомогою імуноферментного методу.

Отриманий цифровий матеріал було оброблено на персональному комп’ютері за програмою Statgraphics методом варіаційної статистики з використанням критерію Стьюдента (t) і рівня значущості (p). Розраховували середні арифметичні величини, похибки середніх арифметичних, коефіцієнти варіації, а також середні квадратичні відхилення.

Відмінності між середніми величинами вважали достовірними при вірогідності альтернативної гіпотези не менше ніж 0,95. Зміни вважали достовірними при p<0,05. У діаграмах та таблицях основної частини дисертації рівень значущості вказували тільки для достовірних результатів.

Результати власних досліджень та їх обговорення

Фундаментальними дослідженнями останніх років доведено, що шкіра та слизові оболонки є естрогенозалежними тканинами, оскільки мають специфічні рецептори до естрогенів. Тому вважають, що видимі ознаки старіння шкіри зумовлені нестачею саме жіночих статевих гормонів, що призводить передусім до порушення обміну колагену, наслідком чого є зниження еластичності шкіри та поява зморшок. Зміни шкіри, що виникають за наявності естрогенодефіцитних станів, до яких належить, зокрема, постоваріоектомічний синдром, є не лише косметичним дефектом, а й часто сприятливим тлом для розвитку різноманітної шкірної патології. Власне тому ми вирішили дослідити, яка саме шкірна патологія найчастіше розвивається у жінок після видалення яєчників, особливості її перебігу та ефективність стандартного й розробленого нами лікування, що стало об’єктом нашого дослідження.

Експериментальна частина роботи ґрунтувалась на створенні моделі ксерозу шкіри, андрогенної алопеції у піддослідних тварин після видалення матки з придатками і вивченні структурно-морфологічних особливостей шкіри щурів та змін з боку антиоксидної системи, перекисного окиснення ліпідів, а також впливу на ці параметри різноманітних схем лікування, для обґрунтування подальшого їх застосування в клінічній практиці.

У результаті проведених нами світлооптичних та електронно-мікроскопічних морфологічних досліджень у тварин з посткастраційним синдромом від 14-ї до 45-ї доби виявляли глибокі деструктивні зміни в структурі епідермісу та дерми, які проявлялися дистрофічними процесами в епітеліальних клітинах, стромальних елементах дерми та судинах. Спостерігались порушення біологічних функцій фібробластів, синтезу колагену і продукції глікозаміногліканів. Унаслідок цього виникали атрофічні зміни в шкірі. Ймовірно, гормональні порушення, які виникають унаслідок хірургічного видалення яєчників, спричиняють виникнення змін у шкірі та її придатках, оскільки тут містяться специфічні естрогенні рецептори (Калюжная Л.Д. и соавт., 2004.; Возіанова С.В. та співавт., 2004). Про вплив оваріальних гормонів на фібробласти в своїх експериментальних та клінічних працях згадує D. Gruber (2003). Зміни рівня естрогенів супроводжуються значними змінами в біосинтезі колагену та метаболічних процесах у шкірі.

У тварин, які отримували комплексну терапію, що включала “Клімадинон”, “Естрожель” та “Вобензим”, у післяопераційний період загоєння рани відбувалось у коротший термін. Мікроскопічним дослідженням на 14-ту добу експерименту в епідермісі виявлено незначну гіперплазію ядерець, що свідчить про достатньо виражену компенсаторну реакцію епітелію. Роговий шар – без особливостей. Товщина епідермісу на цьому етапі експерименту становила 49,31 мкм, що на 17,8 % перевищувало контроль. Проте на 30-ту та 45-ту доби експерименту спостерігалось відновлення структури тканини, що підтверджувалося морфологічно. При цьому структура епітеліоцитів залишалася практично незмінною, лише в окремих клітинах мали місце явища осередкової вакуольної дистрофії.

У структурі дерми також спостерігалися помірні зміни, пов’язані із перебудовою обміну речовин, проте ці явища були тимчасовими і виникали переважно на рівні мікроциркуляторного русла. Виявлялась помірна інфільтрація стромальних елементів лімфоцитами та гістіоцитами, особливо в периваскулярних просторах. Динаміка змін проходила таким чином, що на 30-ту та 45-ту доби експерименту набрякові явища зникли, після чого в структурах дерми ми могли спостерігати поодинокі фібробласти, відновлення колагенового каркасу, еластичних та ретикулярних волокон. Наші спостереження підтверджувались морфометрично і відповідали практично повному структурному відновленню.

Cубмікроскопічно виявляли, що структура епідермоцитів мало змінювалась, у базальному шарі спостерігались ознаки підвищеної регенераторної здатності. Ендотеліоцити гемокапілярів практично не ушкоджувались, між клітинами виявлялися помірні розширення зв’язків без деструктивних змін в останніх. У фібробластах спостерігалися розвинена гранулярна ендоплазматична сітка і комплекс Гольджі. Колагенові волокна сосочкового шару розташовані пухко.

Морфологічні дані повністю корелюють з клінічною картиною. У вивченні віддалених результатів встановлено, що після застосування “Клімадинону”, “Естрожелю” та “Вобензиму” у тварин дослідної групи перебіг посткастраційного періоду проходив у фізіологічних умовах і не відрізнявся від перебігу в інтактних тварин.

Із проведених нами експериментальних досліджень випливає, що у піддослідних тварин видалення матки з придатками супроводжується значними змінами в системі ПОЛ/АОС. Найбільш виражене підвищення активності процесів ліпопероксидації нами зафіксовано на 1-шу добу після операції, що можна пояснити операційним стресом. Так, концентрація ТБК-активних продуктів у тварин контрольної групи в цей термін підвищилась на 82 %, дієнових кон’югат – на 98 %, гідроперекисів ліпідів – на 94 %. Нами зафіксовано також зростання активності показників антиоксидного захисту.

На 14-ту добу експерименту нами відмічено деяку стабілізацію показників у системі ПОЛ/АОС. На 30-ту та 45-ту доби після операції хоч і спостерігалась певна нормалізація активності процесів ліпопереокиснення та стану АОС, проте до рівня здорових тварин досліджувані нами показники так і не приходили, а це свідчить, що організм не здатний до повної компенсації тих порушень, які виникають унаслідок значного зниження синтезу естрогенів у разі видалення матки та придатків.

Отже, як видно з результатів проведених нами досліджень, різке зниження продукції статевих гормонів, яке виникає внаслідок хірургічного видалення матки та придатків, призводить до значних порушень фізіологічних та метаболічних процесів.

Нами було досліджено вплив поєднаного застосування “Естрожелю”, “Клімадинону” та “Вобензиму” на активність процесів ліпопероксидації та стан системи антиоксидного захисту в динаміці перебігу посткастраційного синдрому.

У цьому випадку на 45-ту добу нами зафіксовано повну нормалізацію співвідношення ПОЛ/АОС у тварин, яким видалили матку та придатки. Супероксиддисмутазна активність була на рівні 98 %, каталазна – 102 %, активність церулоплазміну – 96Нормалізувалась також концентрація відновленого глутатіону, становлячи 99від норми.

Таким чином, комплексне корегування поскастраційного синдрому у тварин “Естрожелем”, “Клімадиноном” та “Вобензимом” нормалізує антиоксидний статус організму, запобігає розвитку в шкірі складних деструктивних змін і свідчить про необхідність та доцільність використання препаратів для попередження деструктивних змін шкіри у жінок, що стало підґрунтям для застосування їх у дерматологічній практиці в комплексному лікуванні жінок.

Нами було проаналізовано ефективність лікування хворих на ксероз шкіри, клімактеричну екзему, андрогенну алопецію, рожеві вугрі на тлі хірургічної менопаузи у 156 пацієнток.

Пацієнтки були поділені на три групи:

І групу – 62 жінки – склали хворі, які мали прояви шкірної патології (ксероз шкіри, клімактеричну екзему, андрогенну алопецію, рожеві вугри) на тлі постоваріоектомічного синдрому та отримували традиційне лікування.

ІІ групу – 64 жінки – склали хворі, які мали прояви шкірної патології (ксероз шкіри, клімактеричну екзему, андрогенну алопецію, рожеві вугри) на тлі постоваріоектомічного синдрому й одержували лікування “Клімадиноном”, “Естрожелем” та “Вобензимом”.

ІІІ група – 30 хворих з постоваріоектомічним синдромом без проявів шкірної патології.

За допомогою аналізу анамнестичних даних виявлено, що вік обстежуваних жінок коливався від 35 до 55 років. Віковий склад хворих практично не відрізнявся в різних групах. Більшість обстежуваних жінок була у віці 41–50 років. Тривалість хірургічної менопаузи в більшості обстежених жінок становила від 3 до 5 років в усіх групах.

Серед 62 пацієнток I групи з постоваріоектомічним синдромом, які мали прояви ксерозу шкіри, андрогенної алопеції, рожевих вугрів, клімактеричної екземи, було діагностовано клімактеричний синдром легкого (17 – 27,41 % ), середнього (26 – 41,93 %) і тяжкого (19 – 30,64 %) ступенів. Серед 64 хворих II групи легкий ступінь мали – 16 жінок (25,0 %), середній – 26 (40,62 %) і тяжкий – 22 (34,37 %). Дещо відрізнявся розподіл пацієнток у ІІІ групі: з легким ступенем було 16 жінок (53,33 %), середньої важкості – 10 (33,33 %) і з важким – 6 (20,00 %) (рис. ).

Рис. 1. Розподіл жінок з ПОЕС залежно від важкості клімактеричного синдрому

(за індексом Купермана).

Можна зробити висновок, що постоваріоектомічний синдром у жінок, які мають ураження шкіри, перебігає важче і характеризується більш вираженою симптоматикою.

Найчастішою патологією шкіри, що спостерігалась у жінок з постоваріо-ектомічним синдромом, був ксероз шкіри, виявлений у всіх досліджуваних жінок (100 %). Дещо рідше спостерігались андрогенетична алопеція і рожеві вугри, найбільш рідкісною патологією була клімактерична екзема (рис. 2).

Рис. 2. Розподіл хворих з постоваріоектомічним синдромом залежно від шкірної патології.

Згідно з класифікацією лабораторії Віші (Франція, 1996), розрізняли три ступені важкості ксерозу шкіри.

Ми вирішили проаналізувати залежність важкості ксерозу від тривалості постоваріоектомічного синдрому, щоб визначити, чи правомірно вважати його основним етіологічним фактором даної патології (рис. 3).

Рис. 3. Залежність важкості ксерозу шкіри від тривалості постоваріоектомічного синдрому.

Як видно з наведеної схеми, для ксерозу характерна прямо пропорційна залежність важкості від часу, що минув після оперативного втручання. Так, сухість шкіри ІІІ ст. спостерігалась у всіх жінок з тривалістю ПОЕС понад 10 р., у випадку, якщо від операції минуло 5-10 р., також переважав ІІІ ст. ксерозу, хоча у 2 жінок з цієї групи спостерігався ксероз ІІ ст. і у 2 – І ст. При тривалості синдрому від 3 до 5 років переважав ІІ ст. ксерозу, що виявлявся в 70 % жінок, при тривалості від 1 до 3 років кількість жінок з І і ІІ ст. ксерозу практично не відрізнялась, а жінки, в яких від операції минуло менше 1 року, у 86 % випадків мали легкі прояви ксерозу.

Клімактерична екзема (долонно-підошовна кератодермія) була виявлена в І групі у 5-ти випадках (8,06 %), в ІІ – у 6-ти (9,37 %). Цей синдром розвивався на тлі дефіциту естрогенів і характеризувався такими ознаками: гіперкератоз на місці тиску і тертя долонь та підошов. У всіх пацієнток було відмічено еритему, яка переходила на бокові поверхні долонь і підошов, глибокі болючі тріщини та суб’єктивно – відчуття сухості й сверблячки. Слід сказати, що у всіх жінок з даною патологією тривалість постоваріоектомічного синдрому перевищувала 5 років.

Андрогенетична алопеція була виявлена в І групі у 38 жінок (61,29 %), в ІІ – у 40 (62,5 %). У жінок з постоваріоектомічним синдромом процес облисіння починався порідінням волосся в лобно-тім’яній ділянці за чоловічим типом. При цьому нами було відмічено дифузне порідіння волосся. Повного облисіння не спостерігалося. Волосся дещо втрачало пігментацію, тоншало, не досягало звиклої довжини.

Ми розрізняли 3 стадії алопеції відповідно до класифікації E. Ludwig: І стадія – порідіння волосся, що починається у тім’яній ділянці, фронтальна смужка завширшки 1-3 см залишається незмінною; ІІ стадія – помірно виражене порідіння волосся в тім’яній ділянці; ІІІ стадія – виражене порідіння волосся на широких ділянках фронтопарієтотемпоральної ділянки, волосся фронтальної частини залишається незмінним.

У більшості жінок спостерігали андрогенетичну алопецію І-ІІ ст, лише у 2 жінок втрата волосся була настільки значною, що можна було говорити про ІІІ ст. захворювання. Що стосується менш виражених форм захворювання, то обидві групи обстежених практично не відрізнялись за їх співвідношенням: в обох групах переважали жінки з легким ступенем облисіння –60,53 і 55 % відповідно, дещо менше було осіб з алопецією ІІ ст. – 14 жінок у І групі, що становило 36,84 %, і 17 – у ІІ (42,50 %). Як і у випадку з ксерозом, нам вдалось виявити чітку залежність вираження алопеції від тривалості постоваріоектомічного синдрому (рис. 4).

Рис. 4. Залежність ступеня андрогенетичної алопеції від тривалості постоваріоектомічного синдрому.

Так, виражена алопеція розвивалась лише через 10 років після оперативного втручання, серед групи жінок з алопецією ІІ ст. у 80 % минуло від 5 до 10 років від часу операції, а алопеція найменш вираженого І ст. була характерна переважно для жінок з тривалістю постоваріоектомічного синдрому менше 5 років. Якщо ж від часу операції минуло 1-3 роки чи менше, то при обстеженні виявляли лише незначне порідіння волосся, що вкладалося в клінічну картину андрогенетичної алопеції І ст.

Рожеві вугри – захворювання переважно шкіри обличчя, яке відзначається хронічним прогредієнтним перебігом та рефрактерністю до терапії. У більшості обстежуваних жінок дане захворювання виникало або загострювалось після оперативного втручання на жіночих статевих органах. Рожеві вугри було виявлено у І групі в 13 жінок (20,96 %), у ІІ – в 14 (21,87 %). Ми спостерігали найрізноманітніші клі-ніч-ні форми розацеа (рис. 5).

Рис. 5. Розподіл жінок з постоваріоектомічним синдромом за клінічними формами рожевих вугрів

Найчастіше були виражені еритематозна (у І групі – в 6 жінок (9,67у ІІ – в 7 (10,93 %), та еритематозно-папульозна форми в І групі – в 4 жінок (6,45 %), у ІІ – в 3 (4,68 %)), рідко траплялись папуло-пустульозна (в І групі – лише у 2-х випадках (3,22 %), ІІ – теж у 2-х випадках (3,12і вузлова форми (в І групі – лише в одному випадку, що склало 1,6 %, в ІІ – у 2-х випадках (3,12 %)).

При детальному аналізі отриманих даних нам не вдалось виявити будь-якої залежності клінічної форми чи локалізації рожевих вугрів від тривалості постоваріоектомічного синдрому. Власне, такий результат не викликав особливого здивування, оскільки ми не вважали дефіцит естрогенів основним причинним фактором для даного захворювання шкіри, хоча, безумовно, видалення яєчників мало виражений негативний вплив на перебіг розацеа.

Усім жінкам з рожевими вуграми ми провели дослідження пустул вмісту секрету сальних залоз, фолікулів вій та лусочок шкіри на наявність кліща Demodex folliУ 12 із 27 хворих, що склало 44,44було одержано позитивний результат.

Вищенаведене свідчить про те, що на тлі постоваріоектомічного синдрому в організмі жінок унаслідок змін гормонального фону та різкого зменшення кількості естрогенів виникає дисбаланс у всіх системах і органах, особливо в шкірі, яка має рецептори до естрогенів, що є сприятливим ґрунтом для розвитку цілої низки захворювань: ксерозу шкіри, андрогенної алопеції, рожевих вугрів, клімактеричної екземи.

Повторне обстеження жінок проводили через 3 місяці після початку курсу лікування. Окрім загальних схем, описаних вище (І група – замісна терапія естрогенними таблетованими препаратами, ІІ група – “Естрожель”, “Вобензим” та “Клімадинон”), жінкам за необхідності призначали місцеву терапію. Так, при виражених ступенях ксерозу рекомендували застосування зволожувальних кремів, а при позитивному результаті обстеження на Demodex folliculorum – застосування метронідазолу у вигляді крему і таблеток в загальноприйнятих дозах. Ці засоби призначались жінкам як І, так і ІІ груп, тому ми не вважаємо суттєвим їх