ІНСТИТУТ ГІГІЄНИ ТА МЕДИЧНОЇ ЕКОЛОГІЇ ІМ. О.М. МАРЗЕЄВА

АМН УКРАЇНИ

ГАЛАГАН ВІРА ОЛЕКСІЇВНА

УДК 575.17:616-007

Медико-генетичне консультування в системі генетичного моніторингу населення

03.00.15 – генетика

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України та Інституті гігієни та медичної екології ім. О.М. Марзеєва АМН України.

Наукові консультанти:

доктор медичних наук, професор Бужієвська Тамара Іванівна

доктор медичних наук, професор Тимченко Ольга Іванівна,

Інститут гігієни та медичної екології ім. О.М. Марзеєва АМН України, завідувач лабораторії генетичного моніторингу.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Германов Володимир Тимофійович, Луганський державний медичний університет, завідувач кафедри клінічної імунології, алергології і генетики;

доктор медичних наук, професор Степанова Євгенія Іванівна, Науковий центр радіаційної медицини АМН України, завідувач відділу радіаційної педіатрії вродженої та спадкової патології;

доктор медичних наук, професор Сорокман Таміла Василівна, Буковинська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри факультетської педіатрії та медичної генетики.

Провідна установа

Інститут спадкової патології, відділ епідеміології вродженої та спадкової патології АМН України, м. Львів.

Захист відбудеться “30” червня 2004 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.604.02 Інституту гігієни та медичної екології ім. О.М. Марзеєва АМН України за адресою: 02660, м. Київ-94, вул. Попудренка, 50.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту гігієни та медичної екології ім. О.М. Марзеєва АМН України за адресою: м. Київ, вул. Попудренка, 50.

Автореферат розісланий “25” травня 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Омельченко Е.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. За даними МОЗ України вроджена патологія серед новонароджених посідає чільні місця в структурі причин захворюваності, смертності дітей першого року життя та інвалідності дітей старшого віку, а найбільш поширеним видом медико-генетичної допомоги для сім‘ї залишається медико-генетичне консультування, яке забезпечує доступну, своєчасну, кваліфіковану діагностику цих хвороб і можливість їх лікування та профілактики в поколіннях (Бочков Н.П., 2000). Відомо також, що в Україні на ефективність відтворення населення впливають репродуктивні втрати серед бажаних вагітностей та непліддя в шлюбі, в т.ч. генетичної етіології (Сердюк А.М., Тимченко О.І., 1997). Тобто, сімейні пари з розладами репродукції в анамнезі потребують поглибленого медико-генетичного консультування. Таким чином, медико-генетичне консультування продовжує залишатися одним з пріоритетних завдань служби охорони здоров’я у вирішенні основних питань репродуктивного здоров‘я.

Необхідно відмітити, що зміни параметрів факторів середовища, що оточує людину, набули в останні роки глобального характеру. Багато з них є потенційною загрозою виникнення негативних генетичних наслідків – модифікаційних та мутаційних змін, які, в свою чергу, збільшують генетичний вантаж популяції. Забезпечення відтворення населення в умовах антропогенного тиску навколишнього середовища залишається однією з першочергових проблем (ВОЗ, 1997, 2002). Важливість медико-генетичного консультування вагітних в умовах зміненого довкілля підвищується, межі його застосування розширюються і потребують вдосконалення.

Для контролю за динамікою мутаційного процесу в популяціях людини особливого значення набуває генетичний моніторинг – систематичне спостереження за станом генофонду, кінцевою метою якого є зменшення частоти генетичних розладів, пов’язаних з мутагенною і тератогенною дією чинників середовища, а основною структурною одиницею – реєстр патології.

Таким чином, вирішення завдань діагностики, лікування та профілактики вродженої і спадкової патології, визначення її частоти і структури, в т.ч. сегрегаційної та мутаційної компоненти, попередження репродуктивних втрат генетичної етіології, особливо в умовах підвищеного антропогенного тиску чинників довкілля, потребує подальшого наукового обгрунтування питань медико-генетичного консультування населення.

Зв‘язок теми з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалася в рамках Цільової комплексної програми генетичного моніторингу в Україні на 1999-2003 рр., НДР "Генетичний моніторинг населення України" шифр теми 6.46.4896, № державної реєстрації 019U024335, "Генетичний моніторинг населення Івано-Франківської, Чернівецької, Київської областей та м. Києва", шифр теми АМН 030, № державної реєстрації 0101U001157. Автором зібраний первинний матеріал, верифіковані діагнози вродженої та спадкової патології, проведений аналіз отриманих даних.

Мета дослідження – науково обгрунтувати значення медико-генетичного консультування у діагностиці та профілактиці вродженої і спадкової патології серед населення в системі генетичного моніторингу.

Завдання дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Об’єкт дослідження: медико-генетичне консультування.

Предмет дослідження: випадки вродженої та спадкової патології у пробандів та їх сімей, випадки репродуктивних втрат за рахунок плода, неплідних шлюбів серед зареєстрованих виходів вагітностей.

Методи дослідження: клінічні, в т.ч. клініко-генеалогічний; лабораторні, в т.ч. цитогенетичний, біохімічний, молекулярно-генетичний; епідеміологічні; статистичні, а саме оцінка невідомої частоти, перевірка статистичних гіпотез (аналіз таблиць сполук, критерій Хі-квадрат).

Наукова новизна одержаних результатів. В дисертації вперше отримані наступні дані.

Показано, що процес медико-генетичного консультування відіграє провідну роль на кожному етапі функціонування епідеміологічної системи генетичного моніторингу: в діагностиці, комплексній профілактиці вродженої і спадкової патології та репродуктивних розладів генетичної етіології, прогнозуванні генетичних процесів серед населення. Встановлено, що при використанні у системі генетичного моніторингу значення медико-генетичного консультування як складової у наданні високоспеціалізованої медичної допомоги, підвищується.

Частота вроджених аномалій у м. Києві серед усіх виходів вагітностей склала 36,23±0,61 ‰ (в т.ч. серед живонароджених – 37,19±0,68 ‰, мертвонароджених – 27,38±4,17 ‰, самовільних та індукованих за медичними показаннями абортних плодів, які підтверджені патологоанатомічним дослідженням, – 27,82±1,93 ‰). Частота генетичних порушень на 1000 зареєстрованих вагітностей (з врахуванням розрахункових величин серед самовільних викиднів) дорівнювала 61,14±0,81 ‰. Визначений рівень сегрегаційної та мутаційної компоненти серед генетичної патології в обстежених родинах лікарняного реєстру: частка успадкованих мутацій серед генних хвороб з відомим типом успадкування дорівнювала 88,75 %, набутих мутацій – 11,25 %; серед випадків хромосомної патології аутосом у сімей, обстежених цитогенетично, частка успадкованих мутацій склала 16,95 %, нових мутацій – 83,05 %.

Визначена структура вроджених вад розвитку (ВВР) серед новонароджених м. Києва за даними генетичного моніторингу: природжені вади системи кровообігу (Q20-Q28) склали 21,13 %; вроджені вади і деформації кістково-м‘язової системи (Q65-Q79) – 19,96 %; природжені вади розвитку статевих органів (Q50-Q56) – 11,72 %; щілини губи та піднебіння (Q35-Q37) – 4,48 %.

Розрахована частота МВВР у м. Києві. Серед живонароджених вона дорівнювала 1,02±0,11 ‰, мертвонароджених – 7,82 ‰, самовільних та індукованих за медичними показаннями абортних плодів – 8,13±1,05 ‰. Загальна частота МВВР серед випадків живо-, мертвонароджених та абортних плодів склала 1,73±0,17 ‰. Охарактеризована структура МВВР у народжених живими: 13,15 % – генна патологія (в т.ч. 7,89 % – аутосомно-домінантна, 5,26 % – аутосомно-рецесивна); 19,74 % – хромосомна; 32,89 % – мультифакторіальна патологія; 13,16 % – вроджені вади екзогенного походження; 13,16 % – спорадична патологія; 3,95 % – хвороби з невідомим типом успадкування; 3,95 % – хвороби з невизначеним типом успадкування.

Визначена загальна частота синдрому Дауна у м. Києві – 1,25±0,11 ‰. Серед живонароджених вона склала 1,24±0,13 ‰, самовільних та індукованих за медичними показаннями абортних плодів – 1,51±0,46 ‰. Питома вага регулярних трисомій серед цитогенетично обстежених пробандів (88,66 %) дорівнювала 93,02 %. Питома вага успадкованих мутацій серед усіх випадків синдрому склала 4,55±3,91 %.

Серед населення м. Києва виявлені чинники ризику формування вродженої патології серед новонароджених і репродуктивних втрат. Характеризований рівень їх впливу.

Розраховано, що ймовірність народження дитини з ВВР підвищують вік батьків до 20 (OR=1,89 при ДІ 1,43-2,49) і після 35 років (OR=1,66 при ДІ 1,35-2,03), наявність в їх анамнезі хронічних інфекційних захворювань (OR=1,64 при ДІ 1,32-2,03), екстрагенітальні хвороби жінок (OR=1,63 при ДІ 1,30-2,05), шкідливі звички чоловіків (OR=1,17 при ДІ 1,00-1,37), паління жінок (OR=1,34 при ДІ 1,03-1,75), професійні шкідливості жінок (OR=1,28 при ДІ 1,01-1,62).

Ризик виникнення самовільних викиднів підвищує вік подружжя старше 35 років (OR=2,77 при ДІ 2,26-3,41), його хронічні інфекційні (OR=1,85 при ДІ 1,47-2,34), хронічні екстрагенітальні (OR=1,69 при ДІ 1,40-2,05) захворювання, наявність у подружжя шкідливих звичок (OR=2,02 при ДІ 1,77-2,33), в т.ч. паління (OR=1,78 при ДІ 1,55-2,04), професійні шкідливості у чоловіків (OR=1,34 при ДІ 1,04-1,72).

Ймовірність виникнення непліддя в шлюбі підвищують вік подружжя після 35 років (OR=3,15 при ДІ 2,47-4,01), наявність в анамнезі подружжя хронічних інфекційних хвороб (OR=6,92 при ДІ 5,45-8,83), хронічних екстрагенітальних захворювань сімейної пари (OR=2,73 при ДІ 2,18-3,41), шкідливі звички подружжя (OR=2,69 при ДІ 2,33-3,37), в т.ч. паління (OR=2,10 при ДІ 1,78-2,60), контакт сімейної пари з професійними шкідливостями (OR=1,88 при ДІ 1,51-2,34).

Практичне значення одержаних результатів. Вдосконалена організаційна схема надання медико-генетичної допомоги населенню. Визначено, що для верифікації діагнозу та ефективного лікування вродженої і спадкової патології необхідна етапність у роботі лікаря-генетика, яка полягає в огляді пробанда і його матері в пологовому стаціонарі, консультуванні сім‘ї пробанда в умовах спеціалізованого медико-генетичного закладу, диспансерному нагляді в медико-генетичній установі за показаннями. Підвищена ефективність взаємодії клінічних генетиків, акушер-гінекологів, неонатологів, патологоанатомів у наданні спеціалізованої медичної допомоги населенню.

Створені комп’ютерні реєстри забезпечують: збільшення потоку пацієнтів з репродуктивними втратами на медико-генетичне консультування; отримання даних для розрахунку частоти і опису структури патології; визначення рівня сегрегаційних форм та нових мутацій; відомості про чинники ризику виникнення вродженої і спадкової патології та репродуктивних втрат; проведення проспективного консультування родин з ризиком розвитку спадкового захворювання і онкопатології у дитячому віці; формування контингенту дітей та їх родин для диспансерного нагляду; підвищення ефективності профілактики вродженої та спадкової патології; створення геногеографічної карти регіону.

Розроблена і впроваджена в клінічну практику схема збору клініко-генетичної інформації, яка ефективно функціонує в рамках системи генетичного моніторингу і дозволяє сформувати до медико-генетичного закладу із загального потоку пацієнтів групи з підозрою на вроджену чи спадкову патологію; підвищити рівень охоплення населення медико-генетичним консультуванням, в т.ч. проспективним; провести аналіз первинної інформації та прийняти адекватне рішення щодо подальшого обстеження пацієнта; надати інформаційну підтримку лікарям суміжного профілю; забезпечити відповідною інформацією щодо прийняття управлінських рішень керівництво на різних рівнях.

Результати дослідження використані як інформаційна підтримка Управлінню організації медичної допомоги дітям і матерям МОЗ України, при підготовці наказів міського управління охорони здоров‘я м. Києва, міжгалузевої комплексної програми "Здоров’я киян" на 2003-2011 рр. Основні положення дисертації впроваджені в діяльність системи охорони здоров’я м. Києва (пологові стаціонари, жіночі консультації, гінекологічні відділення, дитячі лікувально-профілактичні заклади) і роботу стаціонарів та поліклінічного відділення Української дитячої спеціалізованої лікарні (УДСЛ) "ОХМАТДИТ" МОЗ України.

За результатами дослідження доцільно внести зміни до планів і програм післядипломної підготовки лікарів-генетиків та фахівців інших спеціальностей.

Особистий внесок здобувача. Автором визначена мета і сформульовані завдання роботи, розроблена програма, вибрані методи дослідження. Здійснено медико-генетичне консультування новонароджених з вродженою та спадковою патологією та дітей різного віку з даною патологією в стаціонарних і поліклінічних відділеннях УДСЛ "ОХМАТДИТ". Дисертантом виконані клініко-генеалогічні дослідження, які дозволили встановити генетичний діагноз у пробандів. Пошукач розробила спільно зі співробітниками медико-генетичного центру (МГЦ) медико-генетичну карту сім’ї, на основі даних якої створена комп’ютерна база випадків вроджених та спадкових хвороб серед сімей, яким надане медико-генетичне консультування. Разом із співавторами пошукач розробила модуль збору та обробки інформації для прогнозування генетичних процесів у популяції людини. Разом зі співробітниками відділення автоматизованих систем управління Дарницької центральної районної поліклініки м. Києва створила комп’ютерний реєстр медико-генетичних карт реєстрації випадків вроджених та спадкових хвороб. Комп’ютерна база даних ВВР серед новонароджених, репродуктивних втрат та неплідних шлюбів серед населення м. Києва автором створювалась разом із співробітниками лабораторії генетичного моніторингу Інституту гігієни та медичної екології ім. О.М. Марзеєва АМН України. Особистий внесок дисертанта у спільно проведених дослідженнях і публікаціях становить 75 %.

Апробація результатів дисертації. Основні положення та результати дисертації обговорювались на X з’їзді педіатрів України (Київ, 1999), І Українському конгресі фахівців з ультразвукової діагностики (Київ, 1999), І Національному конгресі з біоетики (Київ, 2001), ІV з’їзді з радіаційних досліджень (радіобіологія, радіоекологія, радіаційна безпека) (Москва, 2001), ІІІ з‘їзді медичних генетиків України (Львів, 2002); науково-практичних конференціях “Сучасний стан медичної генетики в Україні” (Київ, 1999), “Стратегія формування здорового способу життя” (Київ, 2000), “Нові технології в наданні медичної допомоги новонародженим” (Київ, 2000), “Профілактика, діагностика і корекція вроджених вад розвитку у новонароджених” (Київ, 2001), “Преконцепційна профілактика і пренатальна діагностика поширеної спадкової патології” (Львів, 2001), “Генетичний моніторинг населення України” (Київ, 2001), “Формування особистості студентів, як майбутніх фахівців лікарської справи, працівників охорони здоров‘я та інших соціально-орієнтованих установ у контексті біоетики” (Львів, 2003), “Актуальні питання гігієни та екологічної безпеки України” (Київ, 2003).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 58 робіт, в т.ч. 23 статті у фахових наукових виданнях, рекомендованих ВАК України, монографія, три методичні рекомендації, інформаційний лист, три свідоцтва про права автора на твір, 27 тезових робіт.

Структура дисертації. Зміст роботи викладено на 332 сто-рінках; вона складається із вступу, огляду літератури, розділу, присвяченому предмету, об‘єкту і методам дослідження, шести розділів з результатами особистих досліджень, заключення, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел з 300 найменувань, в тому числі 54 іноземних авторів, та 11 додатків. Робота містить 129 таблиць, 7 рисунків та 3 формули.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження.

Використовували дані звітів МГЦ УДСЛ "ОХМАТДИТ" МОЗ України (форма №49-здоров "Звіт про надання медико-генетичної допомоги") та щорічні статистичні збірники міського наукового інформаційно-аналітичного центру медичної статистики м. Києва (1999-2002 рр.).

Медико-генетичне консультування проведене у 1419 сімей з вродженою і спадковою патологією та окремих пацієнтів, які були направлені до МГЦ для встановлення чи уточнення діагнозу за період 1999-2002 рр.

Діагнози ВВР серед живонароджених та дітей різних вікових груп верифікувались лікарем-генетиком МГЦ УДСЛ "ОХМАТДИТ". Діагнози ВВР серед мертвонароджених, абортних плодів та померлих дітей верифіковані у патологоанатомічному відділенні лікарні "ОХМАТДИТ" за участю лікаря-генетика.

Частота патології розраховувалась як співвідношення зареєстрованих випадків ВВР протягом даного періоду до кількості народжених та визначена на 1000:

частота кількість вроджених вад розвитку (всього)

вроджених вад = ---------------------------------------------------------- ? 1000

розвитку кількість народжених

Використовувались клінічні, в т.ч. клініко-генеалогічний; лабораторні, в т.ч. цитогенетичний, біохімічний, молекулярно-генетичний; епідеміологічні; статистичні, а саме оцінка невідомих параметрів, перевірка статистичних гіпотез (аналіз таблиць сполук, критерій Хі-квадрат). Медико-генетичне консультування сім‘ї пробанда та окремих пацієнтів починалося із застосування клініко-генеалогічного методу. На кожного пробанда заповнювалась медико-генетична карта сім‘ї, на основі якої створена комп‘ютерна база даних випадків ВВР (лікарняний реєстр). Для виявлення випадків фенілкетонурії і вродженого гіпотиреозу серед новонароджених м. Києва застосовані скринуючі програми.

Для реєстрації випадків неплідних шлюбів, самовільних викиднів та ВВР серед новонароджених використані карти реєстрації вказаних індикаторних станів (Метод. рекомендації, 2001). Карти на випадки самовільних викиднів заповнювались акушер-гінекологом у гінекологічних відділеннях стаціонарів м. Києва, на випадки неплідних шлюбів – лікарем акушер-гінекологом районної жіночої консультації, на випадки народження дітей з ВВР – неонатологом в пологових стаціонарах і передавались до МГЦ для проведення медико-генетичного консультування. В якості контролю розглядалися сім‘ї при народженні здорової доношеної дитини. В територіальні реєстри за 1999-2002 рр. введено 1086 карт реєстрації випадків самовільних викиднів, 424 – неплідних шлюбів, 1846 – ВВР (верифіковано 1434 випадків) та 1176 контрольних карт.

Для перевірки гіпотез про вплив наявних чинників на рівень патології при дослідженнях "випадок-контроль" у якості критеріальної статистики використовувалося відношення переваг (відношення перехресних добутків – odds ratio), що обчислювалося за таблицями сполучених ознак.

Статистичний аналіз і оформлення результатів проводили з використанням програм Epi Info і Microsoft Exel.

Результати досліджень та їх обговорення.

Лікарняний комп‘ютерний реєстр випадків вродженої і спадкової патології. Проаналізовані дані щодо пробандів і членів їх сімей, які звернулися за медичною допомогою у 1999-2002 рр. Щорічна кількість відвідувань складала в середньому 13387. З них первинних відвідувань, до яких відносились як звернення дітей, так і дорослих пацієнтів без урахування вагітних груп ризику, було в середньому 5815 щорічно. Середня кількість первинних відвідувань дітей дорівнювала 3300, серед яких питома вага сімей з дітьми з вродженою і спадковою патологією склала 43 %. Середня кількість консультованих пробандів за вказаний період збільшилася в 1,5 рази, що можна пояснити функціонуванням епідеміологічної системи генетичного моніторингу, активним поширенням медико-генетичних знань серед лікарів та зростанням діагностичних можливостей лабораторної служби МГЦ і лікарні “ОХМАТДИТ” в цілому.

55,81 % пацієнтів були віком до одного року, з яких 30,09 % – новонароджені. Серед дітей старше одного року 17,41 % представляли особи у віці 8-15 років, 10,64% – віком 4-7 років, 9,65 % – віком 1-3 роки. Діти віком 15-18 років та старші 18 років складали відповідно 4,51 та 1,98 %. 80,67 % складали матері віком 20-34 років на момент народження пробанда. Питома вага жінок віком до 20 та після 35 років, які відносяться до групи ризику щодо виникнення вроджених аномалій у їх дітей, дорівнювала 8,74 % та 10,58 % відповідно. Основну кількість дітей з патологією (завдяки більшому об‘єму групи і народжуваності в ній) народжують жінки віком 20-34 роки, тобто кожну вагітну жінку незалежно від віку доцільно розглядати як таку, що має достатньо високий ризик народження дитини з ВВР. Об‘єктом профілактичних дій щодо попередження вродженої і спадкової патології у нащадків повинна бути вся сукупність вагітних, а не тільки особи з групи ризику.

Серед жінок відсоток тих, хто мав середню освіту дорівнював 56,37 %, вищу – 29,71 %. Серед чоловіків відповідно 61,83 та 27,16 %. Незакінчену вищу освіту мали 11,71 % жінок та 9,17% чоловіків, незакінчену середню освіту – 2,21 та 1,83 % відповідно. Отримані дані дають підстави для висновку про те, що батьки мали рівень освіти, достатній щоби мати уяву про можливі чинники ризику для здоров‘я їх майбутньої дитини в своєму оточенні.

Майже кожна десята жінка та кожен другий чоловік, в сім‘ях яких народилася дитина з ВВР, постійно палять, з них у 6 % випадків палять обоє батьків.

Кожна двадцята сімейна пара, яка народила дитину з ВВР, піддавалась впливу професійних шкідливостей. 4,51 % жінок та 5,18 % чоловіків мали хімічну професійну шкідливість, 1,65 % жінок та 2,31 % чоловіків – фізичні шкідливі фактори професії.

Найбільша кількість патології, що міститься в реєстрі, віднесена до рубрики Q "Вроджені аномалії (вади розвитку), деформації та хромосомні порушення" (81,11 %) та рубрики Е "Хвороби ендокринної системи, розлади харчування та порушення обміну речовин" (8,39 %). 5,14 % склали новоутворення. В структурі ВВР превалювали інші вроджені вади (30,76 %), до яких включені нозологічні форми, в т.ч. генні синдроми, перелік яких в МКХ-10 відсутній. Друге і третє місця поділяли хромосомні аномалії і ВВР та деформації кістково-м‘язової системи – 24,50 та 17,38 % відповідно.

Характеристика спадкової патології. Для зручності аналізу усі патологічні стани розділили на групи з урахуванням рівня пошкодження генетичного матеріалу (рис. 1).

В групу патологічних станів з невизначеним типом генетичного порушення зараховані ті випадки клінічних порушень, у яких типові клінічні ознаки відповідали класичному опису синдрому, але не були підтверджені лабораторно, в основному, з двох причин: в зв‘язку з відсутністю можливості проведення таких обстежень на молекулярно-генетичному рівні та/або відмовою деяких сімей від обстеження.

Рис. 1. Розподіл нозологічних форм бази даних лікарняного реєстру в залежності від рівня пошкодження генетичного матеріалу, 1999-2002 рр.

Структура генної патології представлена на рис. 2.

Рис. 2. Розподіл генної патології бази даних лікарняного реєстру за типом успадкування, 1999-2002 рр.

Одне з перших місць серед аутосомно-домінантної патології займали синдроми з переважним ураженням кісткової системи (23,6 %), серед яких найчастіше зустрічалися ахондроплазія, незавершений остеогенез, спонділоепіфізарна дисплазія, хондродисплазія та черепно-ключичний дізостоз. Колагенопатія у вигляді синдрому Елерса-Данлоса та нейрофіброматоз становили 13,02 і 12,56 % відповідно серед усіх аутосомно-домінантних захворювань. Серед домінантних форм за період спостереження синдром Нунан та Марфана склали 2,79 та 3,72 % відповідно. З однаковою частотою зустрічалися такі захворювання як бульозний епідермоліз, туберозний склероз та синдром Гідеона І типу (трихо-рино-фалангіальний), питома вага яких в групі відповідала 1,86 %. Інші патологічні форми зустрічалися з більш низькою частотою: від 0,47 до 1,40 %.

Провідне місце серед аутосомно-рецесивної патології займала фенілкетонурія (11,3 %), муковісцидоз (9,57 %), гіпотиреоз (5,65 %). Нервово-м‘язові хвороби у вигляді спинальної м'язової атрофії та лізосомальна патологія у вигляді хвороби Гоше склали по 7,39 %, метахроматичної лейкодистрофії та мукополісахаридозу – 3,48 та 2,17 % відповідно. З однаковою частотою в реєстрі представлені адреногенітальний синдром та істинна мікроцефалія – по 3,48 %. Питома вага інших форм аутосомно-рецесивної патології знаходилася в межах 0,43-2,61 %. Серед Х-зчепленої рецесивної патології переважали м'язова дистрофія Дюшена, ектодермальна ангідротична дисплазія та дизгенезія гонад (тип Сваєра), складаючи кожна по 11,11 % від усієї кількості випадків в даній групі. Відсоткове значення інших синдромів з Х-зчепленим рецесивним та Х-зчепленим домінантним типом значно менше в зв‘язку з малою поширеністю в популяції.

За роки спостереження виявлений один випадок синдрому Ангельмана, обумовлений однобатьківською дисомією, підтвердженою на молекулярно-генетичному рівні. Інші випадки синдрому були занесені в групу недиференційованої генетичної патології, оскільки мали типову клінічну картину, але не були підтверджені молекулярно-генетичними методами.

Серед дітей діагностовано нозологічні синдромальні форми, тип успадкування яких на момент дослідження не був визначений (26 випадків, що становило 4,6 % в групі спадкових хвороб та 1,83 % від загальної кількості нозологій реєстру).

Серед спорадичної патології частіше зустрічалися VACTERL-асоціація (22,03 %), аномалад П‘єра-Робена (16,95 %), амніотичні перетинки (11,86 %).

Серед патології з невідомим типом мали місце нейрошкірний меланоз (38,46 %) та синдром Рокітанського-Кюстера (15,38 %). Інші нозологічні форми з невідомим типом успадкування знаходилися в межах 1,69-7,69 %.

Хромосомна патологія. Хромосомна патологія представлена різноманітними хромосомними та деякими геномними мутаціями, які лежать в основі хромосомних синдромів (рис. 3).

Визначено, що проблеми, які виникали при проведенні медико-генетичного консультування сімей з підозрою на хромосомну патологію, були обумовлені: клінічним поліморфізмом кожної форми патології; сполученням як специфічних, так і неспецифічних клінічних ознак; ураженням декількох органів і систем, частіше МВВР; етичними проблемами в сім‘ї.

Рис. 3. Характеристика хромосомної патології лікарняного реєстру, 1999-2002 рр.

Підтверджено, що для проведення ефективного медико-генетичного консультування необхідна точна діагностика хромосомної патології, для якої потрібно встановлення: характеру патологічної хромосоми (аутосома, статева хромосома); типу мутації; форми (повна чи мозаїчна); виду захворювання (спорадичне чи успадковане).

Показано, що чітка організація наступності у діях лікарів-неонатологів, акушер-гінекологів і генетиків по відношенню до пацієнта, яка існує в системі генетичного моніторингу, сприяє налагодженню і підвищенню рівня співробітництва лікарів різних служб, що відображається на рівні якості діагностики і реєстрації хвороб, поліпшенні надання медичної допомоги пацієнтам загалом.

Спадкова патологія з невизначеним генетичним типом. В групу з невизначеним типом генетичного порушення зараховані клінічні форми, фенотип яких відповідав класичному опису того чи іншого синдрому, але не були підтверджені в зв‘язку з відсутністю повного генеалогічного чи лабораторного обстеження. Загальна кількість випадків – 51. Частіше зустрічалися наступні: синдром Вільямса (33,33 %), Прадера-Віллі (21,57 %), Ангельмана (9,81 %), синдром Рассела-Сільвера (7,84 %), Беквіта-Відемана (5,88 %), Елерса-Данлоса (3,92 %),.

Аналіз рівня сегрегаційних форм та нових мутацій в обстежених сім‘ях. Сегрегаційний аналіз на основі множинної реєстрації не проведений, оскільки в досліджуваних сім‘ях був один пробанд, який в більшості випадків не мав сибсів. Консультація сім‘ї та огляд пробанда проводилися лікарем-генетиком співставленням кожного випадку з класичним описом захворювання при ретельному аналізі родоводу. Серед аутосомно-домінантної та хромосомної патології за допомогою клініко-генеалогічного та лабораторних методів діагностики були визначені нові мутації.

Якщо під час медико-генетичного консультування аутосомно-домінантна патологія була виявлена у пробанда вперше і не простежувалася в родоводі, дану мутацію відносили до ряду нової. При аналізі хромосомної патології основне значення мало цитогенетичне обстеження батьків пробанда, де виявлені зміни дали можливість віднести хромосомну патологію до успадкованої, в протилежному випадку – до нової. Оцінка частки спорадичних випадків при наявності кількох уражених сибсів в зв‘язку з їх відсутністю в сім‘ї не проводилася, а рівень сегрегаційних форм та нових мутацій вважали припустимим.

Аналіз отриманих даних показав, що питома вага успадкованих мутацій серед аутосомно-домінантної, аутосомно-рецесивної, Х-зчепленої патології разом з хворобами геномного імпринтингу відповідала 88,75 %. Частка нових мутацій серед аутосомно-домінантних форм склала четверту частину від усіх випадків, а серед усієї генної патології – 11,25 %.

При визначенні питомої ваги нових мутацій серед хромосомної патології розрахунки проводили від кількості цитогенетично обстежених обох батьків пробанда в групі патології аутосом (рис. 4).

Рис. 4 Питома вага сегрегаційних форм та нових мутацій серед обстежених сімей з патологією аутосом, лікарняний реєстр, 1999-2002 рр.

В сім‘ях з патологією статевих хромосом питома вага нових мутацій не визначалась через відсутність обстеження батьків, обумовленого небажанням планувати наступні вагітності.

Таким чином можна зазначити, що при високому рівні цитогенетичного обстеження пробандів з хромосомною патологією (86,38 %), відмічається недостатнє обстеження батьків пробанда, пов‘язане з їх відмовою від хворої дитини. Між тим, своєчасне виявлення хромосомної патології під час медико-генетичного консультування, яке доцільно починати з неонатального періоду, та цитогенетичне обстеження "ядерної" сім‘ї забезпечує: симптоматичне лікування та диспансерне спостереження дитини; розрахунок генетичного ризику, планування та підготовку сім‘ї до наступної вагітності; надання рекомендацій щодо реабілітації хворої дитини та її адаптації в сім‘ї, дитячому колективі; вирішення етичних, соціально-економінчих, деонтологічних проблем.

Мультифакторіальна патологія. Серед мультифакторіальної патології переважали ВВР різних органів і систем, які в сумі склали 85,60 % від загальної кількості мультифакторіальної патології. До групи "інші вроджені вади" були віднесені форми, які не ввійшли до груп перерахованих ВВР – 10,45 % та недиференційовані МВВР – 11,24 %; до групи недиференційованих ВВР були зараховані ті вади, які при клініко-лабораторному обстеженні не були верифіковані як синдроми. Серед інших нозологічних форм мультифакторіальної патології друге місце займали випадки, віднесені до рубрики D МКХ-10 "новоутворення: in situ, доброякісні та невизначені" (12,23 %). Питома вага інших випадків мультифакторіальної патології склала 2,16% в загальній групі. В лікарняному реєстрі питома вага мультифакторіальної патології відповідала 35,73 %.

Екзогенно обумовлені вади (ембріональний дизморфогенез) склали 0,99 % від загальної кількості випадків (рис. 5).

Встановлено, що діагностика даної патології під час консультування потребує: неодноразового спілкування з батьками пробанда для опитування щодо екзо- або/і ендогенних несприятливих факторів; лабораторного обстеження дитини та її батьків з метою виключення: інфекційних чинників різної природи; хромосомних чи біохімічних порушень в організмі дитини; неспадкових форм патології різного характеру.

МВВР. Лікарем-генетиком в неонатальному періоді було оглянуто 28,69 %, а до одного року – 46,22 % дітей з МВВР. Існують підстави вважати, що значна кількість МВВР, діагностованих під час медико-генетичного консультування в ранньому дитячому віці, була виявлена завдяки: системному підходу; ранньому охопленню пробандів медико-генетичним консультуванням (починаючи з пологового стаціонару); тяжкості клінічного стану; відсутності попереднього клінічного діагнозу та необхідності синдромологічного аналізу; можливостям базового медичного закладу МГЦ з наявністю стаціонарних відділень (реанімаційного, хірургічного, виходжування недоношених новонароджених) та лабораторно-діагностичної бази МГЦ і лікарні; необхідності в наданні інформації щодо вітального та генетичного прогнозу.

Рис. 5. Структура вроджених вад розвитку неспадкової етіології, лікарняний реєстр, 1999-2002 рр.

Питома вага випадків МВВР, виявлених у дітей віком від одного до семи років, склала 28,29 %, решта пробандів (25,51 % ) була віком старше семи років. Серед пробандів були кияни (52,59 %) та жителі інших регіонів (47,41 %). Частка випадків, в яких співпадали попередній (при зверненні) та заключний діагнози, дорівнювала 44,62 %, що обумовлене сумісним оглядом пробанда лікарем-генетиком та неонатологом в пологових стаціонарах та дитячих відділеннях і подальшою активною співпрацею з іншими спеціалістами в системі генетичного моніторингу.

Характеризуючи пренатальне обстеження, можна зазначити, що у 29,87 % випадках МВВР дані про ультразвукове обстеження (УЗО) жінок під час вагітності були відсутні. Одноразово обстежувалися 11,16 % жінок, дворазово – 18,33 %, три і більше разів – 40,64 % вагітних. Лише у 32,95 % жінок перше УЗО плода було проведене на 15-26 тижні гестації, тобто в оптимальний для виявлення вад період. 6,25 % жінок були вперше обстежені лише після 26 тижня вагітності. З врахуванням повторних обстежень 47,16 % вагітним, які народили дітей з МВВР, проводили УЗО в терміні 20-26 тижнів, тобто в період, сприятливий для пренатальної діагностики вад. Медико-генетичне консультування під час вагітності отримали тільки 4,78 % жінок, які народили дітей з МВВР. Отримані дані дають підстави для висновку про необхідність покращання якості пренатального УЗО та розширення показань для проведення медико-генетичного консультування вагітних і вказують на необхідність масового комплексного (ультразвукового та біохімічного) скринінгу вагітних з визначенням відповідних маркерів сироватки крові та медико-генетичного консультування в динаміці.

Питома вага синдромів МВВР генного походження, які обумовлюють високий генетичний ризик повторного народження хворої дитини, склала 31,08 %. Частка МВВР хромосомного генезу дорівнювала 15,54 % від загальної кількості. Цитогенетичне обстеження пробандів з МВВР за показаннями в середньому склало 36,25 %, серед яких виявлено 49,45 % осіб з нормальним каріотипом. Найбільша частина в структурі МВВР належить генній патології у вигляді синдромів з аутосомно-домінантними (23,11 %) та аутосомно-рецесивними (6,77 %) типами успадкування. Труднощі медико-генетичного консультування випадків МВВР були обумовлені: різноманіттям етіологічних причин та клінічних проявів; ураженням багатьох органів і систем пробанда; проведенням диференціальної синдромальної діагностики; необхідністю застосування високовитратних уточнюючих молекулярно-генетичних методів діагностики; внутрішньосімейним та міжсімейним клінічним поліморфізмом; наявністю в більшості випадків МВВР високого генетичного ризику для сім‘ї; проблемами етичного та соціально-економічного характеру.

Частота МВВР серед живо-, мертвонароджених та абортних плодів представлена на рис. 6. Проаналізували випадки МВВР у дітей, які народилися в м. Києві та були проконсультовані в 1999-2002 рр. в МГЦ. Враховували МВВР у всіх живонароджених. У мертвонароджених та абортних плодів (самовільних та індукованих за медичними показаннями) множинні вади реєструвалися за даними акушерської служби та патологоанатомічного дослідження, що було однією із складових генетичного моніторингу.

Рис. 6. Частота МВВР та синдрому Дауна серед живо-, мертвонароджених та абортних плодів з МВВР, на 1000 зареєстрованих вагітностей, м. Київ, 1999-2002 рр.

Розподіл пробандів з МВВР за віком звернення до МГЦ показав, що в першу добу після народження було оглянуто лікарем-генетиком 22,37 % дітей, в перший тиждень – ще 28,95 %. Загалом в неонатальному періоді було проконсультовано дві третини (67,11 %) дітей, що відображає тісну взаємодію і сумісну консультативну роботу лікарів-генетиків та неонатологів в системі генетичного моніторингу. У віковій групі від 1 місяця до 1 року було проконсультовано 23,68 % пробандів. Лише менше десятої частини (9,21 %) дітей отримали консультацію лікаря-генетика у віці після одного року. 86,11 % матерів належали до групи від 20 до 34 років, питома вага груп, які вважаються ризикованими за віком, склала 8,33 % в групі молодших 20 років та 5,56% – старше 35 років. В половині сімей, де народилася дитина з МВВР, пологи у жінки були першими. Визначено, що в анамнезі 11,84 % жінок мали місце артифіціальні аборти, 7,89 % – репродуктивні втрати у вигляді самовільних викиднів та завмерлих вагітностей. І лише кожні 15-ті пологи були нормальними (6,58 %), що є відображенням акушерсько-гінекологічних проблем, які виникають при розродженні. Визначення каріотипу пробанда за показаннями проводилося у 40,79 % пробандів. Питома вага осіб з нормальним хромосомним набором складала 41,94 %. У 67,11 % випадків серед МВВР встановлені генетичні синдроми. Питома вага недиференційованих множинних вад склала 32,89 % серед киян та 9,96 % серед усіх випадків МВВР лікарняного реєстру. Симптомокомплекси МВВР невизначеного походження (недиференційовані) були віднесені до мультифакторіальної патології (хвороби зі спадковою схильністю). Серед визначених синдромальних форм друге місце займала хромосомна патологія (19,74 %), яка більшістю представлена синдромами Едвардса та Патау (53,33 %). Кількість синдромів МВВР генного походження, спорадичних випадків та екзогенних вроджених вад була однаковою (13,16 % від усіх випадків МВВР). Але спорадичні форми можуть мати різне походження і бути "свіжими" домінантними мутаціями, вродженими вадами, які виникли внаслідок спадкової схильності, невиявленою хромосомною патологією та фенокопіями спадкових хвороб. Отже, не виключено, що серед спорадичних форм МВВР є певна частка вищезазначеної патології, визначення якої потребує подальшого медико-генетичного консультування в динаміці. Синдроми МВВР з невідомим типом успадкування та невстановленим генетичним типом склали по 3,95 % від усіх випадків МВВР. До групи множинних вад з невстановленим генетичним типом успадкування нами зараховані синдроми Вільямса та Прадера-Віллі, які не підтверджені лабораторно. Серед домінантних синдромів під час медико-генетичного консультування виявлений один випадок нової мутації (1,32 %). Кількість успадкованих форм серед хромосомних синдромів також склала 1,32 % і визначалася серед обстежених сімей (66,66 %).

Синдром Дауна. В лікарняному реєстрі представлена інформація щодо 181 пробанда різного віку з синдромом Дауна, вперше діагностованим під час консультування. Серед них 58,01 % склали кияни, жителі інших регіонів України – 41,99 %. Хлопчиків з синдромом Дауна було в півтора рази більше (61,88 %), ніж дівчаток (38,12 %).

Серед усіх випадків реєстру в період новонародженості синдром Дауна був діагностований в 58,01 %, а загальна кількість проконсультованих пробандів до року життя становила 87,85 %, що вказує на раннє звернення сімей до лікаря-генетика. 12,15 % складали діти віком від одного до 15 років. Сім'ї направлялися на медико-генетичне консультування стаціонарними (67,4 %) та поліклінічними (28,18 %) закладами. Кількість направлень спеціалізованих медичних закладів (дитячі будинки, інтернати) дорівнювала 3,87 %.

62,71 % породіль знаходилися в групі 20-34 років. Питома вага матерів віком до 20 років становила 7,35 %; у 29,94 % випадків жінки були старші 35 років, при відсутності даних в 2,21 % випадків від загальної кількості. Таким чином підтверджується необхідність проведення пренатальних скринуючих програм серед усіх вагітних незалежно від віку, що фактично і представлено в практиці роботи акушерсько-гінекологічної служби в Україні.

Щодо пренатальної діагностики синдрому Дауна, то у 12,71 % випадках синдрому Дауна дані про УЗО жінок під час вагітності були відсутні. Одноразово обстежувалися 7,73 % жінок, дворазово – 23,76 %, три і більше разів – 55,8 % вагітних. До 10 тижнів гестації пройшли УЗО 15,2 % вагітних жінок, в терміні 10-14 тижнів – 20,3 %, 15-19 тижнів – 27,2 %, 20-26 тижнів – 15,8 %, більше 26 тижнів – 5,7 %. 15,8 % жінок не пам‘ятають, на якому терміні вагітності пройшли перше УЗО плода. Найбільша кількість вагітних обстежувалася в терміні 15-19 тижнів (27,2 %), коли можливе проведення біохімічного скринінгу з наступним визначенням тактики щодо застосування інвазивних методів пренатальної діагностики.

Охоплення цитогенетичним обстеженням дітей з синдромом Дауна з різних регіонів України становило 82,32 %. Рівень цитогенетичного обстеження обох батьків пробанда зріс майже в чотири рази (з 6,98 % в 1999 р. до 27,78