академія медичних наук україни

інститут епідеміології та інфекційних хвороб

ім. Л.В. Громашевського

ЖИВИЦЯ ДМИТРО ГЕОРГІЙОВИЧ

УДК 616.36 – 002.2 – 07

КЛІНІЧНІ, РЕОГРАФІЧНІ ТА МОРФОЛОГІЧНІ ЗІСТАВЛЕННЯ

ПРИ ХРОНІЧНИХ ВІРУСНИХ ГЕПАТИТАХ

14.01.13 – інфекційні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2004

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано в Запорізькій медичній академії післядипломної освіти

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор МІРОШНИЧЕНКО ВАЛЕНТИН ПАВЛОВИЧ, Запорізька медична академія післядипломної освіти, завідувач кафедри інфекційних хвороб

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор ВОВК АЛЛА ДМИТРІВНА, Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України, завідувач відділу вірусних гепатитів і СНІДу;

доктор медичних наук, професор НІКІТІН ЄВГЕН ВАСИЛЬОВИЧ, Одеський державний медичний університет, професор кафедри інфекційних хвороб.

Провідна установа:

Івано-Франківська державна медична академія МОЗ України

Захист відбудеться “_27__“ __січня_____ 2005 р. о __11__ годині на засіданні спеціалізованої Вченої Ради Д 26.614.01 при Інституті епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В.Громашевського АМН України (01015, м. Київ, вул. Січневого повстання, 23).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В.Громашевського АМН України (03038, м. Київ, узвіз Протасів Яр, 4).

Автореферат розіслано “_25__“ __грудня____ 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої Вченої Ради

кандидат медичних наук В.В. Кононенко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проблема хронічних вірусних гепатитів (ХВГ) є однією з найбільш актуальних проблем інфекційної патології у зв'язку з поширенням, високою захворюваністю в різних вікових групах, несприятливими наслідками. Зокрема, у 70-85% хворих на гостру HCV-інфекцію та у 5-8% пацієнтів з HBV-інфекцією формуються хронічні форми гепатитів з розвитком надалі в значної частини з них цирозу та первинного раку печінки (Вовк А.Д, 2003; Niederau C. et al., 1998). Загальні шляхи передачі, значне поширення, висока частота формування хронічних форм створюють умови для виникнення значної кількості різних комбінацій мікст-гепатитів, в першу чергу, гепатитів В і С (Возіанова Ж.І та співавт., 2000). У цих випадках хронізація процесу відбувається значно частіше, а наслідки більш несприятливі, включаючи швидкий розвиток цирозу печінки і гепатокарциноми (Ikeda K. et al., 1998; Sagnelli E. et al., 2004). Хронічні вірусні гепатити, часто мають малосимптомний, латентний перебіг, що ускладнює діагностику (Жданов К.В., 2000). Це особливо стосується вірусного гепатиту С, при якому маніфестні форми в гострій фазі інфекції реєструються лише в 25% хворих. У більшості інфікованих осіб спостерігається багаторічна латентна фаза формування хронічного процесу, і тому значна частина хворих виявляється на етапі цирозу печінки (Poynard T., 2001).

Прогресування ХВГ пов'язане з розвитком процесів фіброзу печінки, що характеризує стадію захворювання (Desmet V.J., 1994). Ступінь фіброзу печінки при ХВГ є одним з основних факторів, які визначають прогноз хронічного гепатиту, показання, схеми й ефективність противірусної терапії (Poynard T., 2001; Scheuer P.J., 2002).

В наш час ”золотим стандартом” оцінки активності хронічного гепатиту (ХГ) і ступеня фіброзу печінки є морфологічне дослідження її біоптатів. Але біопсія печінки є інвазивним методом з певним відсотком ускладнень, навіть до летальних випадків (Poynard T., 2001). Тому виникає необхідність розробки і впровадження в практику інформативних неінвазивних методів оцінки ступеня фіброзу печінки при хронічних вірусних гепатитах.

Прогресування процесів фіброзу при ХВГ закономірно супроводжується порушенням кровообігу печінки (Rockey D.C., 1998). Наслідком порушень печінкової гемодинаміки є розвиток портальної гіпертензії, максимальні прояви якої з’являються на стадії цирозу.

Одним з неінвазивних методів вивчення печінкового кровообігу є реогепатографія (РГГ), зокрема комп’ютерна реогепатографія, яка використовується на сучасному етапі.

Дослідження печінкового кровообігу за допомогою методу РГГ є актуальним для розкриття механізмів порушень печінкової гемодинаміки в залежності від процесів фіброзу на різних стадіях хронічних вірусних гепатитів. Зіставлення показників РГГ з клініко-лабораторними і морфологічними проявами захворювання може визначити шляхи оптимізації неінвазивної діагностики ступеня фіброзу печінки у хворих на ХВГ.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є фрагментом планової НДР кафедри інфекційних хвороб Запорізької медичної академії післядипломної освіти на тему: “Дослідження печінкового кровообігу при гострих і хронічних вірусних гепатитах”, державна реєстрація № 0104U000560.

Мета роботи. Оптимізація неінвазивної діагностики ступеня фіброзу печінки при ХВГ на основі встановлення клінічного значення реогепатографії у виявленні порушень кровообігу печінки на різних стадіях захворювання і визначення інформативності реографічних показників у порівнянні з клініко-лабораторними, сонографічними та морфологічними даними.

Задачі дослідження.

1. Охарактеризувати основні зміни клініко-лабораторних та сонографічних показників у хворих на хронічні вірусні гепатити різної етіології.

2. Дослідити морфологічні зміни печінки у хворих з хронічними вірусними гепатитами В, С та В+С за даними пункційної біопсії.

3. Вивчити основні зміни печінкового кровообігу за даними реогепатографії у хворих на хронічні вірусні гепатити на різних стадіях захворювання.

4. Зіставити клінічні, сонографічні, морфологічні та реографічні показники для визначення інформативності реогепатографії в діагностиці порушень кровообігу печінки при хронічних вірусних гепатитах в залежності від активності і ступеня фіброзу.

5. Оптимізувати неінвазивну діагностику ступеня фіброзу печінки при хронічних вірусних гепатитах з використанням показників реогепатографії.

Об’єкт дослідження – хворі на хронічні вірусні гепатити

Предмет дослідження – клінічні особливості перебігу хронічних вірусних гепатитів, стан печінкової гемодинаміки, морфофункціональний стан печінки.

Методи дослідження – клінічні, біохімічні, серологічні, вірусологічні, сонографічні, морфологічні, реографічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведено дослідження печінкового кровообігу за даними комп’ютерної реогепатографії у хворих з етіологічно та морфологічно веріфікованими хронічними вірусними гепатитами (С, В, В+С).

Виявлені порушення печінкового кровообігу за показниками РГГ уточнюють патогенетичні механізми формування портальної гіпертензії у хворих на хронічні вірусні гепатити вже на початкових стадіях захворювання.

На основі зіставлення реографічних показників з морфологічними змінами в біоптатах печінки доведено, що порушення печінкового кровообігу у хворих на ХВГ прогресують паралельно зростанню ступеня фіброзу печінки.

Вперше розроблено неінвазивний спосіб оцінки ступеня фіброзу печінки у хворих на хронічні вірусні гепатити за допомогою інтегративного індексу, з використанням показників реогепатографії, ультразвукового дослідження та вмісту гамаглобулінів сироватки крові.

Практичне значення одержаних результатів.

Використання реогепатографії при обстеженні хворих на ХВГ дозволяє виявити порушення печінкового кровообігу на початкових стадіях захворювання незалежно від етіології.

Зміни форми реографічного комплексу та показників реогепатографії, які у хворих на ХВГ прогресують паралельно зростанню ступеня фіброзу печінки, дозволяють орієнтовно оцінити ступінь тяжкості фібротичних змін печінки.

Використання розробленого неінвазивного способу оцінки ступеня фіброзу за допомогою інтегративного індексу з використанням показників реогепатографії у хворих на ХВГ сприяє оптимізації діагностики стадії, оцінки перебігу і прогнозу захворювання, що диктує необхідність включення РГГ в алгоритм обстеження цих хворих.

Результати дисертаційної роботи впроваджені в клінічну практику у гепатоцентрах Запорізької обласної та Одеської міської інфекційних клінічних лікарень, в міських інфекційних лікарнях м. Севастополя, м. Херсона, м. Луцька, застосовуються в навчальному процесі на кафедрі інфекційних хвороб ЗМАПО.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є особистою працею автора, в якій дисертантом самостійно проаналізована наукова література і патентна інформація з проблеми хронічних вірусних гепатитів. Особисто дисертантом проведено клінічне обстеження хворих, реогепатографічні дослідження та статистична обробка отриманих результатів. Здобувачем написано всі розділи дисертації, сформульовані висновки та практичні рекомендації.

Сумісно з директором Інституту патології людини, завідувачем кафедри патологічної анатомії Запорізького державного медичного університету д.мед.н., професором В.О. Туманським проаналізовані морфологічні дослідження, за що автор висловлює йому особисту подяку. В наукових публікаціях результатів дослідження за участю співавторів дисертанту належить основна частина внеску.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації обговорені на VI з’їзді інфекціоністів України (Одеса, 2002), науково-практичних конференціях Запорізької медичної академії післядипломної освіти (2001, 2003, 2004), науково-практичній конференції “Сучасна терапія хворих інфекційною та паразитарною патологією на догоспітальному та госпітальному етапі. Методи діагностики та профілактики” (Харків, 2002), науково-практичній конференції “Гепатити в практиці терапевта, сімейного лікаря й інфекціоніста. Сучасні методи діагностики і терапії” (Харків, 2003), науково-практичній конференції “Вірусні хвороби. Токсоплазмоз. Хламідіоз” (Тернопіль, 2004), засіданнях запорізької обласної асоціації інфекціоністів (2004).

Публікації. Результати дисертаційної роботи висвітлені у 14 друкованих роботах. З них 6 статей розміщені у фахових періодичних виданнях, рекомендованих ВАК України, 8 – у матеріалах конференцій та з’їздів.

Структура дисертації. Дисертація викладена на 123 сторінках і складається з вступу, огляду літератури, 3 розділів власних даних, аналізу та узагальнення результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку літератури. Робота проілюстрована 15 таблицями, 33 рисунками. Бібліографія складає 173 джерела, в тому числі 67 робіт вітчизняних і 106 зарубіжних авторів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Під спостереженням знаходилося 100 хворих з хронічними вірусними гепатитами. Серед них ХГ В зареєстровано у 20 осіб, ХГ С – у 60, ХГ В+С у 20 пацієнтів. Вік хворих складав від 18 до 60 років (у середньому, 32,7±12,1 років).

Діагноз ХВГ встановлювався відповідно до класифікації Всесвітнього конгресу гастроентерологів (Лос-Анджелес, 1994 р.).

Визначення вірусних маркерів (анти-HAV-IgМ, HBsAg, HBeAg, анти-HBc-IgМ, анти-HCcor-IgM, aнти-HCV-IgG), проводилося у всіх хворих за методом ІФА з використанням тест-систем Науково-дослідного інституту ім. Пастера (м. Санкт-Петербург). Наявність HCV-RNA и HBV-DNA визначалася методом ПЛР в крові та біоптатах печінки, з використанням тест-систем ЦНДІ Епідеміології МОЗ РФ (м. Москва).

Лабораторні методи дослідження включали: клінічний аналіз крові, сечі, вміст білірубіну і його фракцій за Єндрашиком, активність сироваткової АлАТ за Райтманом-Френкелем, тимолову пробу, протромбіновий індекс, протеїнограму (загальний білок, альбуміни та фракції глобулінів). Ультразвукове дослідження проводилося на сіро-шкальній ультразвуковій системі “COMBISON-320-5” (Австрія) та SIM 5000 PLUS” (Італія). Використовувалася загальноприйнята поліпозиційна методика огляду. Оцінювалися розміри і структура печінки, жовчного міхура, селезінки, біліарна і судинна системи печінки.

У 15 хворих проведено вивчення печінкового кровообігу за допомогою дуплексного сканування з кольоровим допплерівським картуванням потоків у реальному масштабі на апараті “ALOKA SSD-2000”. Оцінювали спектральні потоки у портальній вені й у печінковій артерії з визначенням в них лінійних швидкостей кровообігу.

Реогепатографію проводили у всіх хворих на комп’ютерній системі реодіагностики REO-5, яка включає реограф Р 4-02 та персональний комп’ютер з програмним забезпеченням виробництва фірми ”Паллар” (м. Вінниця).

Якісний аналіз реогепатограм включав виявлення ступеня виразності і конфігурації основних елементів кривої шляхом порівняння деталей висхідного й спадного відрізків її з відповідними ділянками реогепатограми здорових осіб.

Кількісний аналіз реогепатограм включав обчислення амплітудних, часових і швидкісних параметрів кривої. Автоматично комп'ютером розраховувалися 14 реографічних показників: амплітуда систолічної хвилі (Ас), амплітуда діастолічної хвилі (Ад), реографiчний індекс (РІ), тривалість розповсюдження реохвилі (Тр), тривалість зростаючої (?) і спадаючої (?) частини реохвилі, тривалість швидкого наповнення (Тш), тривалість повільного наповнення (Тп), тривалість систолічної хвилі (Тс), тривалість діастолічної хвилі (Тд), амплітудно-частотний показник (АЧП), діастолічний індекс (Ді), максимальна швидкість швидкого кровонаповнення (Vш), середня швидкість повільного кровонаповнення (Vп).

У 53% хворих проведено черезшкірну пункційну біопсію печінки під контролем ультразвукового дослідження з використанням пункційної голки “UNICUT G16” (Німеччина).

Патоморфологічне дослідження біоптатів печінки виконувалося в Інституті патології людини Запорізького державного медичного університету завідувачем кафедри патологічної анатомії д.мед.н., професором В.О. Туманським.

У біоптатах визначали ступінь вірусних пошкоджень, оцінювали ступінь колагенізації внутрішньочасточкових сінусоїдів та фіброзу центральних вен, а також виразність репаративно-адаптивних процесів. Оцінка активності та стадії хронічного гепатиту проводилася з використанням системи METAVIR (Bedossa P. et al., 1996).

Контрольну групу склали 23 практично здорові особи у віці 22 – 41 років, у яких проведено реогепатографічне дослідження. У всіх осіб не було анамнестичних вказівок на перенесений гострий гепатит, інші захворювання печінки та серцево-судинної системи. При обстеженні у осіб контрольної групи були відсутні маркери вірусів гепатитів В і С (HBsAg, aнти-HCV), а також реєструвалися нормальні показники печінкових проб.

Статистична обробка результатів досліджень і побудови математичних моделей процесів здійснювалися на персональному комп’ютері з використанням пакету програм статистичного аналізу STATISTICA 6.0 (Statsoft Inc., США).

Результати дослідження та їх обговорення. Аналіз клініко-лабораторних особливостей хронічних вірусних гепатитів різної етіології показав, що незалежно від типу збудника хворіли переважно чоловіки (65-85%), молодого віку (65%).

Наявність маніфестних форм гострої фази вірусних гепатитів реєструвалася лише у 20% хворих на ХВГ, в 5 разів частіше при ХГ В (27 %), ніж при ХГ С (5%). В 50% випадків ХВГ виявлявся випадково, в тому числі у 12% осіб на стадії цирозу печінки.

У половини хворих на ХВГ відзначалася мінімальна (29%) і мала (23%) активність гепатиту, що частіше спостерігалося при ХГ В (70%). У 50% хворих на ХГ С та ХГ В+С реєструвалася помірна активність процесу, яка при ХГ В мала місце значно рідше (20% випадків).

Клінічні прояви хронічного гепатиту не залежали від етіології захворювання і характеризувалися наявністю астенічного синдрому (50-84%), важкості в правому підребер'ї (50-60%), гепатомегалії (40-70%), диспепсичних проявів (27-30%), позапечінкових ознак і субіктеричності склер (25%). До рідких проявів ХВГ (6-11%) можна було віднести субфебрильну лихоманку, сверблячку шкіри, зниження маси тіла і порушення пам'яті.

У 87% хворих на ХВГ виявлялися зміни печінкових проб, серед яких найчастіше були підвищені показники АлАТ (78%), знижені показники протромбінового індексу (60%), виявлялася диспротеінемія (65%). Гіпербілурібінемія, з низьким білірубіновим показником (22-32%), реєструвалася у 1/3 випадків.

Інформативним лабораторним показником хронічного вірусного гепатиту була тимолова проба, яка підвищувалася у 55-84% хворих, незалежно від типу збудника. Найбільш значний ступінь підвищення цього показника (10-22 од.) мав місце у хворих з цирозом печінки. Між показником тимолової проби і ступенем фіброзу печінки при ХВГ відмічено прямий кореляційний зв’язок середньої сили (R=0,41, р<0,01).

У половини хворих на ХВГ мало місце підвищення лише одного з показників печінкових проб: АлАТ (45%), тимолової проби (31%) або загального білірубіну (24%). Це підтверджує необхідність використання в алгоритмі обстеження хворих на ХВГ, а також при підозрі на цю патологію, повного набору печінкових проб.

Сонографічна картина при хронічному вірусному гепатиті характеризувалася наявністю гепатомегалії (70-94%) і спленомегалії (35-50%). Зміна структури печінки у вигляді підвищення ехогенності і наявності вираженої зернистості виявлялися в 2 рази частіше при ХГ С і ХГ В+С (60-69%), ніж у хворих на ХГ В (33%). Підтверджено високу інформативність УЗД в діагностиці об’єктивних розмірів печінки і селезінки, наявності асциту, ступеня портальної гіпертензії. Специфічних змін біліарної системи за даними УЗД у хворих на ХВГ не виявлено.

Виявлено прямий корелятивний зв’язок середнього ступеня показників тимолової проби та спленомегалії (r = +0,46, p<0,05), правої частки печінки та розмірів портальної вени (R=+0,52, p<0,05). В той же час сонографічні показники не залежали від статі і віку хворих, типу збудника, активності гепатиту, інших лабораторних показників.

При патоморфологічному дослідженні у біоптатах печінки хворих на ХГ В було виявлено низьку імунозапальну активність (А0-А1) та маловиражений фіброз, або його відсутність (F0-F1). В той же час відзначалися виражені зміни ядер гепатоцитів: поліморфізм (55%) і наявність “піскових” ядер (67%).

У 30% хворих на ХГ С в біоптатах печінки визначалася помірна і висока імунозапальна активність (А2-А3), а в половині випадків - більш тяжкий фіброз (F2-F4), ніж при ХГ В, з вираженою колагенізацією сінусоїдів (82%). При цьому, зміни ядер гепатоцитів реєструвалися в 2 рази рідше (22%). Для цієї групи хворих характерними виявилися прояви жирової дистрофії гепатоцитів (55%).

В 60% біоптатів хворих на ХГ В+С виявлялися висока імунозапальна активність (А2-А3), виражений фіброз (F3-F4), глибокі зміни гепатоцитів (цитокаріолізіс, наявність “піскових” ядер, множинні тільця Каунсильмена). Також мала місце виражена колагенізація сінусоїдів і центральних вен (50%).

У 30 % хворих всіх груп, незалежно від збудника, відмічалися прояви внутрішньоклітинного холестазу.

Отримані дані свідчать про більш глибокі морфологічні зміни печінки, як за показниками активності, так і за ступенем фіброзу, у хворих на хронічний гепатит В+С, в порівнянні з хворими, інфікованими лише одним типом вірусу. Аналогічні дані представлені й іншими дослідниками (Сюткин В. Е. та співавт., 1998; Sagnelli E. et al., 2004).

Аналіз відповідності ступеня активності ХВГ за лабораторними і морфологічними показниками виявив кореляцію середньої сили (R= 0,51; p<0,01) лише при ХГ С. У хворих на ХГ В і ХГ В+С кореляційний зв’язок між показниками АлАТ та гістологічною активністю (А) був відсутнім. Це співпадає з даними інших авторів (Gordon S.C. et al., 2000; Persico M. et al., 2000) про розбіжність оцінки ступеня активності ХВГ за лабораторними і морфологічними показниками у більшості хворих та вимагає проведення біопсії печінки, особливо при ХГ В та мікст-гепатитах.

При зіставленні ступеня фіброзу печінки у хворих на ХВГ з даними УЗД було виявлено прямий кореляційний зв’язок середньої сили з розміром правої частки печінки (R= 0,42; p<0,01) і ехогенністю її тканини (R= 0,62; p<0,01). Отримані результати аналогічні даним інших дослідників (Ferral H., 1992; Gaiani S., 1997), які відмічають не високу чутливість методу в діагностиці стадії хронічного гепатиту.

Дослідження печінкового кровообігу за допомогою дуплексного сканування з кольоровим допплерівським картуванням потоків у 15 хворих на ХВГ виявило нормальні показники лінійних швидкостей у печінковій артерії в межах 32-48 см/с незалежно від стадії гепатиту. Зниження лінійної швидкості кровообігу у портальній вені (нижче 15 см/с) зареєстровано лише у двох хворих з цирозом печінки, при нормальних значення у інших хворих. Показники лінійних швидкостей кровообігу не залежали від етіології та активності хронічного вірусного гепатиту.

Отримані результати співпадають з даними інших дослідників (Dinc H. Et al., 1998; Gorka W. Et al., 1997) про інформативність методу доплерографії у хворих на ХВГ лише на стадії цирозу печінки.

У всіх хворих на ХВГ проведено дослідження печінкового кровообігу методом реогепатографії.

Проведений аналіз показників РГГ не виявив залежності від віку і статі, як в контрольній групі, так і у хворих при однакових показниках активності ХВГ та стадії захворювання.

Виявлено значиме зниження (p<0,01) у хворих на ХГ В показників Ас, РІ, АЧП, Vш; у хворих на ХГ С та при мікс-гепатиті – Ас, РІ, АЧП, ?, Vш, Vп в порівнянні з контрольною групою. В той же час, характер змін форми реографічного комплексу та показників РГГ не залежали від типу збудника ХВГ, як при моно- так і мікст-інфекції. Однак, мала місце тенденція до більш вираженого зниження показників інтенсивності кровообігу – Ас (p=0,08), РІ (p=0,08), АЧП (p=0,059), при підвищенні показника портального кровообігу (Ді (p=0,27)), в групах ХГ С та ХГ В+С в порівнянні з хворими на ХГ В. Це можна пояснити значно більшим відсотком хворих з вираженим фіброзом (F2-F4) у групах на ХГ С (44%) та ХГ В+С (67%) в порівнянні з групою ХГ В (22%).

Відсутність значимих розходжень показників РГГ у хворих з різної етіологією захворювання дозволило нам об'єднати їх в одну групу, і подальший аналіз проводити незалежно від виду збудника ХВГ.

Порівняння показників реогепатографії у хворих на ХВГ з різною активністю процесу (як за лабораторними даними, так і за морфологічними критеріями) виявило значимі їх відмінності від контролю вже при мінімальній та малій активності гепатиту. Зі зростанням ступеня активності ХВГ збільшувалося число показників РГГ, які відрізнялися від контрольної групи: при А0 – 3, при А1 – 5, при А2 – 7, при А3 – 10. Але між групами хворих з різною активністю ХВГ значимих відмінностей реографічних показників і змін форми реографічного комплексу не виявлено.

Виявлена чітка залежність змін показників РГГ, а також форми реографічних комплексів від ступеня фіброзу печінки (табл.1).

На стадії F0, коли у хворих були відсутні фіброзні зміни в біоптатах печінки, форма реографічного комплексу і показники РГГ не відрізнялися від контрольної групи.

На стадії F1, яка характеризується лише портальним фіброзом, у 50% хворих відзначалася деформація і зниження амплітуди всього реографічного комплексу (рис.1). В міру наростання ступеня фіброзу печінки прогресувала деформація реографічного комплексу, відмічалося значиме (у 1,5-2 рази) зниження показників інтенсивності кровообігу (РІ, АЧП), тривалості (?, Тш, Тс) і швидкості кровонаповнення (Vш, Vп). Такі зміни реєструвалися у 80% хворих на стадії F2-3 і у 100% хворих на стадії F4. Діастолічний індекс мав протилежний напрям динаміки: він прогресивно підвищувався вже на стадії F2-3 у два рази, і досягав найбільших значень (107%) при цирозі печінки.

Таблиця 1

Показники реогепатографії у хворих на ХВГ з різним ступенем фіброзу печінки

Показник | Контрольна група

(n=23) | F0

(n=13) | F1

(n=16) | F2-3

(n=12) | F4

(n=12) | p

LQ | М | UQ | LQ | М | UQ | LQ | М | UQ | LQ | М | UQ | LQ | М | UQ

Ас, Ом | 0,06 | 0,09 | 0,11 | 0,05 | 0,06 | 0,07 | 0,04 | 0,04* | 0,06 | 0,03 | 0,04* | 0,05 | 0,02 | 0,02* | 0,03 | <0,001

Ад, Ом | 0,02 | 0,05 | 0,07 | 0,02 | 0,03 | 0,05 | 0,02 | 0,03 | 0,06 | 0,03 | 0,03 | 0,04 | 0,02 | 0,02* | 0,02 | 0,056

РІ | 0,60 | 0,89 | 1,10 | 0,50 | 0,60 | 0,70 | 0,35 | 0,40* | 0,60 | 0,30 | 0,35* | 0,45 | 0,20 | 0,20* | 0,30 | <0,001

Тр, с | 0,14 | 0,15 | 0,16 | 0,12 | 0,14 | 0,16 | 0,12 | 0,13 | 0,17 | 0,14 | 0,15 | 0,16 | 0,14 | 0,16 | 0,19 | 0,332

Б, ? | 0,14 | 0,17 | 0,21 | 0,13 | 0,14 | 0,19 | 0,11 | 0,13 | 0,17 | 0,09 | 0,10* | 0,16 | 0,06 | 0,09* | 0,12 | 0,01

Тш, с | 0,06 | 0,09 | 0,10 | 0,06 | 0,07 | 0,09 | 0,06 | 0,07 | 0,11 | 0,05 | 0,06 | 0,07 | 0,04 | 0,05* | 0,06 | 0,006

Тп, с | 0,06 | 0,09 | 0,12 | 0,04 | 0,09 | 0,13 | 0,03 | 0,05 | 0,07 | 0,03 | 0,04 | 0,08 | 0,02 | 0,02 | 0,06 | 0,075

Тс, с | 0,35 | 0,38 | 0,41 | 0,30 | 0,36 | 0,40 | 0,33 | 0,36 | 0,41 | 0,33 | 0,34 | 0,36 | 0,17 | 0,23* | 0,30 | 0,005

Тд, с | 0,26 | 0,41 | 0,53 | 0,37 | 0,41 | 0,45 | 0,38 | 0,42 | 0,49 | 0,39 | 0,48 | 0,71 | 0,30 | 0,41 | 0,51 | 0,277

в, ? | 0,52 | 0,61 | 0,77 | 0,52 | 0,60 | 0,62 | 0,55 | 0,66 | 0,74 | 0,59 | 0,69 | 0,88 | 0,46 | 0,54 | 0,63 | 0,021

АЧП | 0,68 | 0,97 | 1,04 | 0,55 | 0,70 | 0,81 | 0,42 | 0,46* | 0,60 | 0,32 | 0,39* | 0,46 | 0,20 | 0,23* | 0,27 | <0,001

Ді, % | 44 | 54 | 69 | 41 | 56 | 76 | 56 | 67 | 85 | 56 | 96* | 105 | 70 | 107* | 138 | 0,03

Vш, Ом/с | 0,54 | 0,71 | 0,80 | 0,32 | 0,56 | 0,62 | 0,32 | 0,40* | 0,55 | 0,28 | 0,34* | 0,49 | 0,20 | 0,31* | 0,31 | 0,008

Vп, Ом/с | 0,28 | 0,39 | 0,47 | 0,18 | 0,30 | 0,40 | 0,11 | 0,23* | 0,31 | 0,15 | 0,24* | 0,36 | 0,06 | 0,16* | 0,21 | 0,031

Примітки:

1. M- медіана;

2. LQ-нижній квартіль;

3. UQ-верхній квартіль;

4. p – рівень значимості при проведенні порівняння всіх груп хворих за ранговим методом варіацій Краскела-Уоліса;

5. * - значима різниця з контрольною групою за критерієм Мана-Уітні (p<0,01)

Рис.1 Приклади реогепатограм осіб контрольної групи (K) і хворих на ХВГ з різним ступенем фіброзу печінки (F1-F4).

При хронічному гепатиті, а в наступному при цирозі печінки, виникають структурні порушення, що обумовлюють зміни кровопостачання печінки, внаслідок чого формується синдром портальної гіпертензії. Він розвивається в міру зростання фіброзу внаслідок комбінації збільшеного внутрішньопечікового опору і збільшеного портального кровообігу (Rockey D.C., 1997).

На початкових стадіях ХВГ головну роль у порушенні печінкового кровообігу відіграють динамічні фактори. Насамперед це вазоконстрикція, обумовлена скороченням зірчастих клітин, які викликають ініціювання і підтримку підвищеного внутрішньопечікового опору (Friedman S.L., 2000). Цим пояснюється зниження у обстежених хворих на ХВГ показників інтенсивності (РІ, АЧП) і швидкості (Vш, Vп) кровонаповнення вже на початкових (F0-F1) стадіях ХВГ.

Враховуючи, що зірчасті клітини, після активації стають головними фіброгенними клітинами в часточці печінки, прогресування порушень печінкової мікроциркуляції йде паралельно наростанню ступеня фіброзу печінки (Rockey D.C.,1997). Це підтверджується і нашими дослідженнями, а саме виявленням у біоптатах печінки хворих на ХВГ на стадії F1-F2 помірної колагенізації печінкових сінусоїдів.

В міру прогресування процесів фіброзу відбувається стійке звуження синусоїдів за рахунок депонування колагену в просторі Діссе, посилення фіброзу центральних вен і формування септального фіброзу (Пинцани М., 2002). Всі вищевказані морфологічні зміни виявлено у біоптатах досліджених хворих на стадії F2-F3. Це призводить до вираженого збільшення сінусоїдального опору, викликає підвищення портального тиску і, як наслідок, ще більше зниження артеріального кровопостачання. За даними РГГ, які були отримані нами у групі хворих на ХВГ на стадії F2-F3, відмічається не тільки виражене зниження показників інтенсивності і швидкості кровообігу, а й значиме підвищення показника портального кровообігу – Ді (96% при значенні в контролі 54%).

На кінцевих стадіях ХВГ закінчується формування портальної гіпертензії, також за рахунок збільшення портального венозного припливу, пов'язаного з розвитком вазодилятації вісцеральних судин (Rockey D.C., 1997). Це находить відображення у максимальному підвищенні діастолічного індексу (107 (70;138)), а також максимальному зниженні показників інтенсивності (РІ=0,2 (0,2;0,3); АЧП=0,2 (0,23;0,27)), тривалості (?=0,09 (0,06;0,12); Тш=0,05 (0,04;0,06)) і швидкості (Vш=0,31 (0,2;0,31); Vп=0,16 (0,06;0,21)) печінкового кровообігу у обстежених хворих. У пацієнтів з цирозом печінки зафіксовано однотипні зміни реографічного комплексу у вигляді різкого зниження амплітуди кривої та зміною типової двохвильової форми на куполоподібну.

Таким чином, отримані дані дозволяють зробити висновок про інформативність методу РГГ, який дозволяє виявити порушення печінкового кровообігу вже на початкових стадіях ХВГ (F1-F2). Зміни показників РГГ прогресують паралельно зростанню ступеня фіброзу печінки, що доведено на основі зіставлення з морфологічними змінами в біоптатах з максимальними відхиленнями при цирозі печінки.

Виявлені порушення кровообігу відображають одну з ланок патогенезу ХВГ, зокрема формування портальної гіпертензії, що пов'язано з прогресуванням фібротичних змін печінки, які призводять до повної перебудови печінкового кровообігу.

На основі доведеного зв'язку між змінами показників РГГ і ступенем фіброзу печінки за даними біопсії, реографічні показники можуть використовуватися у практиці, як диференційно-діагностичні критерії розмежування початкових і кінцевих стадій ХВГ.

З метою оптимізації діагностики стадії ХВГ був розроблений неінвазивний спосіб оцінки ступеня фіброзу печінки за допомогою інтегративного індексу (математичної моделі) з використанням показників реогепатографії, УЗД та вмісту гамаглобулінів сироватки крові.

Для побудування моделі використовувався модуль множинного регресійного покрокового аналізу, який входить до складу статистичного пакету STATISTICA 6.0. В процесі аналізу з 14 реогепатографічних, а також 9 лабораторних і 5 сонографічних показників автоматично були відібрані 5 найбільш значимих факторів, які краще всього відображали значення ступеня фіброзу печінки у хворих на ХВГ. Формула розрахунку ступеня фіброзу має вигляд:

F = - 4,54 - 2,93 Ч ?І ? 13,4 ? Тш + 0,014 ? Ді + 0,037 ? ПЧ + 0,07 ? Г

де F- числове значення ступеня фіброзу,

РІ – реографічний індекс (абс),

Тш – тривалість швидкого наповнення (с.),

Ді – діастолічний індекс (%),

ПЧ – розмір правої частки печінки за даними УЗД (мм),

Г – вміст фракції гамма-глобулінів сироватки крові (%)

Розраховане значення F відповідає ступеню фіброзу печінки (стадії ХВГ) за шкалою METAVIR:

F=1 – слабкий (портальний) фіброз, F=2 – помірний (початковий септальний) фіброз, F=3 – виражений (септальний) фіброз, F=4 – цироз. При F менше 1 (в тому числі і при від’ємному значенні) констатують відсутність фіброзних змін печінки.

Розрахований коефіцієнт детермінації R2=0,83, який визначає інформаційну спроможність моделі, свідчить про високу її інформативність і дозволяє з імовірністю 83% прогнозувати значення ступеня фіброзу. Значення F-критерію (F(5,14)=13,77) і рівень значимості моделі (p<0,00006) визначають також її високу вірогідність і статистичну значимість. Стандартна помилка оцінки моделі (Standart Error of estimate = 0,72) вказує ступінь розсіювання різниці між фактичними і прогнозованими значеннями ступеня фіброзу.

Працездатність моделі була перевірена на екзаменаційній вибірці (30 хворих). Повний збіг значень, визначених за формулою, з фактичними значеннями ступеня фіброзу, встановленими при морфологічному дослідженні біоптатів печінки, було зареєстроване у 80% випадків.

Розроблений спосіб оцінки ступеня фіброзу печінки може використовуватися в медичній практиці для діагностики стадії захворювання у хворих на хронічні вірусні гепатити, що дозволить більш чітко визначати прогноз захворювання, показання до противірусної терапії, особливо в тих закладах охорони здоров’я, де неможливо проведення пункційної біопсії печінки.

ВИСНОВКИ

В дисертації проведено вивчення клінічної цінності реогепатографії у діагностиці порушень печінкового кровообігу на різних стадіях хронічних вірусних гепатитів. Оптимізовано неінвазивну діагностику ступеня фіброзу печінки при ХВГ на основі зіставлення клініко-лабораторних, сонографічних і морфологічних проявів хронічних вірусних гепатитів за допомогою інтегративного індексу, з використанням показників реогепатографії, ультразвукового дослідження та вмісту гамаглобулінів сироватки крові.

1. Клінічні та біохімічні прояви моноінфекцій у хворих на ХГ С і ХГ В істотно не розрізняються і носять слабко виражений характер. Мікст-інфекція ХГ В+С характеризується більш високою частотою клінічної маніфестації, з переважанням помірної та високої активності гепатиту.

2. При патоморфологічному дослідженні у біоптатах печінки хворих на ХГ В виявляється переважно низька імунозапальна активність (А0-А1) та маловиражений фіброз (F0-F1) при виражених змінах ядер гепатоцитів (67%). У хворих на ХГ С переважає помірна і висока імунозапальна активність (А2-А3) і більш тяжкий фіброз (F2-F3) з вираженою колагенізацією сінусоїдів (82%) і жировою дистрофією гепатоцитів (55%). Для ХГ В+С характерна найбільш висока імунозапальна активність (А2-А3) та виражений фіброз (F3-F4), глибокі зміни гепатоцитів, виражена колагенізація сінусоїдів і центральних вен.

3. За даними реогепатографії для хронічних вірусних гепатитів характерно зниження інтенсивності кровообігу печінки вже на початкових стадіях захворювання з прогресуванням паралельно розвитку фіброзу печінки незалежно від етіології ХВГ і його активності. Найбільш інформативними реографічними показниками при хронічних вірусних гепатитах виявилися РІ, АЧП, Тш, Ді, Vш, Vп.

4. При хронічних вірусних гепатитах між ступенем фіброзу печінки і показниками інтенсивності (РІ, АЧП), тривалості (Тш, Тс) і швидкості кровонаповнення (Vш, Vп) має місце висока (r = 0,73) і середня (r = 0,48) зворотна кореляція, а з показником портального кровообігу (Ді) – середня пряма (r = 0,42).

5. Розроблено неінвазивний спосіб оцінки ступеня фіброзу печінки при ХВГ за допомогою інтегративного індексу (математичної моделі) з використанням показників реогепатографії, а також даних ультрасонографічного дослідження та гамаглобулінемії на основі зіставлення клініко-біохімічних, реографічних, сонографічних та морфологічних показників.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Метод реогепатографії може використовуватися на різних стадіях хронічних вірусних гепатитів для виявлення порушень печінкового кровообігу, що диктує необхідність включення РГГ в алгоритм обстеження хворих на хронічні вірусні гепатити.

2. Використання неінвазивного способу оцінки ступеня фіброзу за допомогою інтегративного індексу з використанням показників реогепатографії, які відображають стан печінкового кровообігу, а також з урахуванням даних ультрасонографічного дослідження та показника гамаглобулінемії, дозволяє оцінити стадію захворювання у хворих на ХВГ без пункційної біопсії печінки з імовірністю 80%.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Живиця Л.В., Мірошниченко В.П., Таранцова Т.Ф., Басанська Л.В., Живиця Д.Г. Вікові особливості сучасної етіоструктури вірусних гепатитів // Інфекційні хвороби. – 2002. - №4. – С. 22-26 (збір клінічного матеріалу статистична обробка матеріалу)

2. Живиця Д.Г., Живиця Г.Д. Інформативність сонографічного дослідження при хронічних вірусних гепатитах // Променева діагностика, Променева терапія: Зб. наук. пр. – 2003. - № 16. – С. 81-87 (збір клінічного матеріалу клініко-лабораторне обстеження хворих статистична обробка матеріалу, інтерпретація результатів).

3. Туманський В.О., Шишкін М.А, Живиця Д.Г. Морфогенез перебудови печінки при хронічному гепатиті-цирозі за даними трепанобіопсій // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики, Запоріжжя, 2003.– випуск IX –– С. 305-310 (збір клінічного матеріалу клініко-лабораторне обстеження хворих статистична обробка матеріалу, інтерпретація результатів)

4. Живица Д.Г. Характеристика реогепатографических показателей при хронических вирусных гепатитах с разной степенью фиброза // Сучасні інфекції. – 2003. - №4. – С. 10-14.

5. Живица Д.Г. Современные аспекты печеночного фиброгенеза при хронических вирусных гепатитах // Сучасні інфекції. – 2004. - №1. – С. 21-24.

6. Живица Д.Г., Мирошниченко В.П., Живица Л.В. Диагностическое значение реогепатографии при хронических вирусных гепатитах // Актуальні питання медичної науки та практики, Запоріжжя, 2004.– випуск 65 –– С. 106-111 (збір клінічного матеріалу клініко-лабораторне обстеження хворих реогепатографічне обстеження хворих, статистична обробка матеріалу, інтерпретація результатів)

7. Живица Д.Г. Показатели реогепатографии при хроническом вирусном гепатите С // Зб. наук. пр. ЗДІУЛ. – Запоріжжя. – 2001. – С. 35-36.

8. Таранцова Т.В, Басанская Л.В., Живица Л.В., Живица Д.Г. Сравнительная характеристика этиоструктуры острых и хронических вирусных гепатитов // Тез. докл. 41 обл. научн.-практ. конф. эпидем. Запорож. обл. – Запорожье. – 2001. – С. 13-14 (збір клінічного матеріалу статистична обробка матеріалу)

9. Мірошниченко В.П., Туманський В.О.,. Живиця Д.Г, Громенко Є.А. Клініко-морфологічні особливості хронічних вірусних гепатитів // Мат. VI з’їзду інфекціоністів України - Одеса. – 2002. – С. 167-168 (клініко-лабораторне обстеження хворих статистична обробка матеріалу, інтерпретація результатів)

10. Живица Д.Г. Характеристика печеночного кровотока у больных хроническим вирусным гепатитом С // Мат. науч.-практ. конф. “Сучасна терапія хворих інфекційною та паразитарною патологією на догоспітальному ті госпітальному етапі. Методи діагностики та профілактики - Харків. - 2002. – Ч.II. – С. 17-18.

11. Живица Л.В., Ипатова Д.П., Живица Д.Г., Царева Е.В. Опыт диспансеризации и лечения больных хроническими вирусными гепатитами в областном гепатоцентре / Мат. науч.-практ. конф. “Сучасна терапія хворих інфекційною та паразитарною патологією на догоспітальному та госпітальному етапі. Методи діагностики та профілактики - Харків. - 2002. – Ч.II. – С. 17 (збір клінічного матеріалу клініко-лабораторне обстеження хворих статистична обробка матеріалу)

12. Живица Д.Г. Клинические особенности и выявляемость вирусных маркеров у больных хроническими вирусными гепатитами / Мат. I межвузов. конф. молод. ученых “Актуальные вопросы медицины и фармации”. - Запорожье. – 2003. – С. 11-12.

13. Живица Л.В., Ипатова Д.П., Живица Д.Г. Спектр вирусных маркеров у больных хроническими гепатитами / Мат. науч.-практ. конф. “Гепатиты в практике терапевта, семейного врача и инфекциониста. Современные методы диагностики и терапии” - Харьков. – 2003. – С. 78-81 (збір клінічного матеріалу клініко-лабораторне обстеження хворих статистична обробка матеріалу)

14. Живиця Д.Г., Живиця Л.В. Особливості порушень печінкової гемодинаміки за даними реогепатографії на різних стадіях хронічних вірусних гепатитів / Мат. наук.-практ. конф. „Вірусні хвороби. Токсоплазмоз. Хламідіоз” - Тернопіль. - 2004. – С. 77-79 (збір клінічного матеріалу клініко-лабораторне обстеження хворих реогепатографічне обстеження хворих, статистична обробка матеріалу, інтерпретація результатів)

АНОТАЦІЯ

Живиця Д.Г. Клінічні, реографічні та морфологічні зіставлення при хронічних вірусних гепатитах. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.13 – інфекційні хвороби. – Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В.Громашевського АМН України, Київ, 2004.

Дисертація присвячена вивченню печінкового кровообігу у 100 хворих на хронічні вірусні гепатити з використанням методу реогепатографії. Проведено зіставлення клініко-лабораторних, сонографічних і морфологічних проявів хронічних вірусних гепатитів зі змінами реографічних показників в залежності від етіології, активності і стадії захворювання.

На основі комплексного морфофункціонального дослідження печінки уточнені механізми початку формування портальної гіпертензії при хронічних вірусних гепатитах. Вивчені патоморфологічні особливості хронічних вірусних гепатитів В, С, В+С в зіставленні з клінічними, лабораторними і вірусологічними маркерами цих інфекції.

При зіставленні біохімічних, реографічних і морфологічних даних визначена клінічна цінність реогепатографії у діагностиці порушень печінкового кровообігу на різних стадіях хронічних вірусних гепатитів. Досліджено взаємозв'язки між порушенням печінкового кровообігу за показниками реогепатографії і ступенем фібротичних