НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

КУЗЬМЕНКО ІРИНА ВОЛОДИМИРІВНА

УДК 616.233-008.47-053.2/.4-08

ДИФЕРЕНЦІЙОВАНА ТЕРАПІЯ БРОНХООБСТРУКТИВНОГО СИНДРОМУ У ДІТЕЙ ПЕРШОГО РОКУ ЖИТТЯ З ТИМОМЕГАЛІЄЮ

14.01.10-педіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

КИЇВ – 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Одеському державному медичному університеті МОЗ України

НАУКОВИЙ КЕРІВНИК: чл.-кор. АМН України, доктор медичних наук, професор Аряєв Микола Леонідович, Одеський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної педіатрії та неонатології.

ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ: доктор медичних наук, професор Тяжка Олександра Василівна, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри педіатрії №1;

доктор медичних наук, професор Ласиця Ольга Іларіонівна, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, завідувач кафедри педіатрії №1.

ПРОВІДНА УСТАНОВА: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України.

Захист дисертації відбудеться “05” лютого 2004 р. о 13.30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.04 при Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця МОЗ України (01003, м. Київ, вул. Льва Толстого, 10).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця МОЗ України (01057, м. Київ, вул. Зоологічна, 3).

Автореферат розісланий “02” січня 2004 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук Кузьменко А.Я.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Синдром збільшеної загрудинної залози у дітей раннього віку постійно привертає увагу лікарів та представників теоретичної медицини. Основною причиною особливої уваги до вивчення етіології, патогенезу тимомегалії у дітей був тісний зв’язок цього явища з несприятливим перебігом у них вірусних і бактеріальних захворювань (Е.Т. Дадамбаев, Г.Ф. Телепнева, 1990; Т.Г.Андриенко, 1998). У цього контингенту дітей серед іншого виявляється особливість до “немотивованого приступу бронхоспазму та тахікардії” (Д.Ю. Кривченя, А.К. Слепов, 1994; Л.Г. Кузьменко, О.В. Зайратьянц, 1991). На думку Ю.П. Ткаченко (1994) бронхообструктивний синдром (БОС) у дітей із збільшеною загрудинною залозою являє собою клінічне відображення дисфункції нейроендокринної системи у них.

Відомо, що частий розвиток обструкції дихальних шляхів у дітей раннього віку повязаний з анатомо-фізіологічними особливостями органів дихання. В механізмі БОС важливе значення надається звуженню просвіту бронхів внаслідок запального набряку слизової оболонки, гіперсекреції та накопиченню виділень у просвіт бронхів, що веде до раннього експіраторного закриття дихальних шляхів (Р.Г.Артамонов, 1992; E. Kanner, A. Renzette, 1979). В його виникненні не виключена роль зниження еластичності тканини легенів при ураженні їх паренхіми, у той же час бронхоспастичний компонент у дітей раннього віку при БОС має менше значення (Г.Б. Федосеев, 1995; О.У. Безкоровайна, 1995; М.О. Ревнова, 1995).

У частини хворих з БОС однією з ланок патогенезу захворювання є патологічні реакції імунної системи (Е.М. Витебский, Е.И. Юлиш, 1990). В той же час багатьма дослідниками показано, що дітям з тимомегалією властиві прояви імунологічної недостатності (А.В. Тяжкая, 1997; Ю.П. Ткаченко, А.А. Ахтырский, 1998). В останні 10 років у літературі зявилося ряд повідомлень, у яких наводиться характеристика показників системи імунітету у дітей з пневмонією та тимомегалією (В.К. Таточенко, Н.Ф. Дорохова, 1996), однак робіт, присвячених змінам імунного статусу у дітей раннього віку з тимомегалією при виникненні у них захворювань, що супроводжуються бронхообструктивним синдромом, в літературі ми не знайшли. Не дивлячись на те, що феномен тимомегалії пильно досліджено у дітей раннього віку, до цього часу не визначені особливості терапії синдрому бронхіальної обструкції у дітей першого року життя зі збільшеною загрудинною залозою. Водночас у роботах чисельних дослідників наводяться неоднозначні погляди щодо лікування БОС у дітей раннього віку з використанням різних бронходилятаторів (О.И. Ласица, 1998; Г.А. Кузнецова, Н.В. Ларин, 1996; В.К. Таточенко, А.М. Федоров, 1995). О.В.Тяжкая (1990) обгрунтовує доцільність проведення імунокоригуючої терапії дітям з тимомегалією. Необхідність імуностимуляції у дітей раннього віку з хворобами органів дихання доведена рядом дослідників (Д.Г. Кулініч, 1991; В.С. Приходько, 1991; К.М. Гаджиев, 1995).

Зважаючи на вище зазначене, подальше вивчення взаємозв’язку тимомегаліі та бронхіальної обструкції у дітей першого року життя з метою обгрунтування їм адекватної терапії є актуальною проблемою.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є окремим фрагментом наукових досліджень кафедри госпітальної педіатрії з неонатологією Одеського державного медичного університету “Вивчення ролі біопсихосоціальних факторів в формуванні клініко-психологічних особливостей дітей з хронічною патологією і гіперкінетичними розладами” (№ держреєстрації 0101U001653).

Мета і задачі дослідження. Підвищення ефективності терапії захворювань органів дихання з бронхообструктивним синдромом у дітей першого року життя з тимомегалією на основі диференційованого призначення ксантинних похідних та стероідних препаратів з моніторуванням рівнів теофіліну сироватки крові.

Для досягнення поставленої мети вирішувались такі задачі:

1. Визначити частоту тимомегалії серед госпіталізованих дітей першого року життя з хворобами органів дихання, в тому числі з БОС.

2. Вивчити чутливість, специфічність та прогностичну цінність анте-та інтранатальних факторів ризику щодо імовірності розвитку БОС у дітей з тимомегалією при захворюваннях дихальної системи.

3. Вивчити клініко-параклінічні та імунологічні особливості захворювань органів дихання з бронхообструктивним синдромом у дітей першого року життя з наявністю тимомегалії різного ступеню.

4. Визначити вплив тимомегалії у дітей першого року життя з хворобами органів дихання з БОС на концентрацію теофіліну в сироватці крові та бронхоспазмолітичну дію еуфіліну.

5. Оцінити ефективність терапії захворювань дихальної системи з БОС у дітей першого року життя з тимомегалією з урахуванням клінічної картини, рівня теофіліну крові та особливостей імунного статусу.

Об’єкт дослідження – діти першого року життя з тимомегалією різного ступеню.

Предмет дослідження – бронхообструктивний синдром у дітей першого року життя з тимомегалією, оцінка впливу ксантинних похідних та стероідних препаратів на клініко-імунологічні та клініко-біохімічні показники у дітей з тимомегалією та БОС на основі моніторування рівнів теофіліну крові.

Методи дослідження: загальноклінічні, дослідження показників системного імунітету, концентрації теофіліну в сироватці крові; аналітично-статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. В результаті проведених досліджень виявлена частота тимоме-галії різного ступеню серед госпіталізованих дітей першого року життя з хворобами органів дихання, що супроводжуються бронхообструктивним синдромом.

Вперше проведено моніторування рівнів теофіліну сироватки крові у дітей з тимомегалією та хворобами органів дихання з БОС, що отримували еуфілін. Показано, що при використанні однакових доз теофіліну його рівень в крові у дітей з тимомегалією нижчий, ніж у дітей з БОС без тимомегалії. Вперше описано еуфілінову інтоксикацію у маленьких дітей з тимомегалією, підтверджену даними моніторинга. На основі моніторування рівнів теофіліну сироватки крові доведена необхідність включення в терапію захворювань з БОС у дітей першого року життя з тимомегалією преднізолону коротким курсом у поєднанні з еуфіліном.

Вперше визначено найбільшу чутливість, специфічність та прогностичну цінність антенатальних та інтранальних факторів ризику виникнення БОС при захворюваннях органів дихання у дітей при наявності тимомегалії. Дістало подальший розвиток дослідження етіологічних факторів виникнення захворювань органів дихання з синдромом бронхообструкції у дітей першого року життя з урахуванням ступеню тимомегалії. Вперше встановлено високу частоту інфікованості цитомегаловірусами та хламідіями цього контингенту хворих дітей.

Доповнено існуючі дані щодо імунологічного статусу у дітей першого року життя з тимомегалією різного ступеню та хворобами органів дихання з БОС. Встановлено, що тимомегалія у дітей з респіраторними захворюваннями з синдромом бронхообструкції поглиблює імунологічні дисфункції. У дітей з тимомегалією та хворобами органів дихання з БОС вперше виявлений високий рівень Ig E, що поряд з іншими показниками свідчить про схильність таких дітей до атопії.

Практичне значення одержаних результатів. В результаті досліджень встановлено, що БОС у більшості випадків являє собою клінічне відбиття патологічних станів, що розвиваються у дітей першого року життя з тимомегалією під дією пренатальних і постнатальних факторів. Інфікованість цитомегаловірусами та хламідіями серед дітей з тимомегалією вища, ніж серед дітей без тимомегалії і пов’язана з дисфункцією клітинної ланки імунітету. Показано, що у дітей з тимомегалією та БОС мають місце більш виражені порушення в системі імунітету, зміни кислотно-лужного стану (КЛС) у порівнянні з дітьми без тимомегалії з БОС. Показник рівня Іg E може бути використаний як тест щодо прогнозування розвитку БОС у дітей з тимомегалією при захворюваннях органів дихання. Доведена необхідність моніторування теофіліну сироватки крові при лікуванні еуфіліном дітей з хворобами органів дихання з БОС у зв’язку з впливом тимомегалії на підвищений метаболізм теофіліну, що зумовлює неможливість досягнення терапевтичних концентрацій теофіліну в сироватці крові. У дітей з тимомегалією при захворюваннях органів дихання з БОС обгрунтовано застосування преднізолону коротким курсом та еуфіліну, що забезпечує більш сприятливий клінічний перебіг захворювання зі скороченням вираженості та термінів зворотнього розвитку БОС і корелюється з терапевтичними рівнями теофіліну крові, покращенням показників КЛС, збільшенням кількості Т-лімфоцитів, рівня Ig G і зниженням рівня Ig E.

Результати роботи впроваджені в діагностичний та лікувальний процеси Одеської обласної дитячої клінічної лікарні, районних лікарень Одеської області та дитячих лікарень м. Миколаєва, включені в навчальний процес післядипломної підготовки лікарів на кафедрі госпітальної педіатрії та неонатології Одеського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням, в якому автором особисто проведено: патентно-інформаційний пошук, аналіз наукової літератури з досліджуваної проблеми, формування груп спостереження, аналіз результатів клінічних, інструментальних, лабораторних досліджень, оцінку лікування дітей, а також сформовано комп’ютерну базу даних, написано всі розділи дисертації та висновки.

Дослідження концентрації теофіліну в крові проводилось в лабораторії Одеського міського дитячого лікувально-діагностичного центру ім. Б.Я. Резніка під керівництвом старшого наукового співробітника Майнової А.І., за що автор висловлює щиру вдячність.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації викладені на засіданнях кафедри госпітальної педіатрії та неонатології Одеського державного медичного університету (1999, 2000, 2001), засіданнях асоціації дитячих лікарів м. Одеси (1999), Днях педіатра Одеської області (2000), ІІ з’їзді фтизіатрів і пульмонологів України (Київ, 1998), науково-практичній конференції “Питання грудного вигодовування та лікувально-профілактичного харчування дітей першого року життя” (Одеса, 1999), 10-му з’їзді педіатрів України “Проблеми педіатрії на сучасному етапі” (Київ, 1999), науково-практичній конференції “Антибактеріальна, протизапальна та імуноактивна терапія в педіатрії” (Київ, 2000).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 8 наукових праць, із них 3 статті у фахових виданнях, 5 – у матеріалах і тезах наукових конференцій.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 137 сторінках машинописного тексту і складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, трьох розділів власних досліджень, обговорення результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаної літератури, що включає 249 джерел (з них 82 – іноземних авторів). Робота ілюстрована 20 таблицями, 24 малюнками, 3 виписками з історій хвороб.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об’єкт та методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань проведена порівняльна оцінка клініко-імунологічних та біохімічних показників 120 дітей першого року життя з тимомегалією та бронхолегеневими захворюванями з обструктивним синдромом, 40 дітей з хворобами органів дихання і синдромом бронхообструкції, але без тимомегалії, які лікувались в реанімаційному та педіатричному відділеннях Одеської обласної дитячої клінічної лікарні. У 32 дітей була діагностована пневмонія з бронхообструктивним синдромом, у 83 – обструктивний бронхіт, у 45 – гострий бронхіоліт. І ступінь тимомегалії мали 63 дитини (52,5%), ІІ ступінь – 57 дітей (47,5%). Контрольну групу склали 30 здорових дітей без тимомегалії.

Усім хворим проводилось клініко-лабораторне обстеження, яке включало збір анамнезу, загальний огляд, загальноклінічні та інструментальні дослідження в динаміці хвороби.

Ступінь тимомегалії визначали за величиною кардіо-тиміко-торакального індексу на рентгенограмах органів грудної клітки (Е.Т.Даданбаев, 1981).

Сироваткові імуноглобуліни А,М,G визначали за методом простої радіальної імунодифузії в агарі із стандартними наборами моноспецифічних антисироваток до імуноглобулінів за методикою J.Mancini et al (1965). Рівень загального Ig E визначали методом твердофазного імуноферментного аналізу за допомогою тест-систем “Labodia”- Швейцарія (А.Г.Жаранов,1995). Специфічні цитомегаловірусні Ig G, М визначали методом імуноферментного аналізу з використанням діагностичної тест-системи НВП “Біолабтехнологія” (Одеса, Україна) спільно з “Хема-Медика” (Москва). Специфічні хламідійні Ig G, М визначали методом імуноферментного аналізу за допомогою тест-систем “Вектор-Бест” (Росія) (Г.С. Панкратова, 1992).

Визначення вмісту Т-лімфоцитів проводили в реакції утворення спонтанних “розеток”; кількості В-лімфоцитів – в реакції комплементарного розеткоутворення за методом Jondale M. et al (1972).

Для контролю безпеки терапії та визначення кореляційних зв’язків між дозою еуфіліну, терапевтичною концентрацією теофіліну в сироватці крові та клінічним одужанням хворого визначали концентрацію теофіліну в імунологічній реакції конкурентного зв’язування аналіту, поміченого флуоресцентною речовиною з антитілами специфічної сироватки у поєднанні з флуоресцентнополяризаційним аналізом (H.D. Hill et al, 1981).

Статистична обробка результатів досліджень проводилась за допомогою стандартної статистичної комп’ютерної програми “Microsoft Excel” із застосуванням критерію Ст’юдента (t) для оцінки достовірності різниць абсолютних значень середніх величин. Різницю вважали достовірною при значеннях р<0,05.

Результати досліджень та їх обговорення. У ході виконання роботи було проаналізовано 1404 рентгенограми органів грудної клітки дітей першого року життя із захворюваннями органів дихання. Тимомегалія була визначена у 22,2% малюків. Кількість хворих з тимомегалією І ступеню (КТТ-індекс 0,38-0,45) склала 65,1% і перевищувала кількість хворих з тимомегалією ІІ ступеню (КТТ-індекс вище 0,45) майже в 1,8 рази (34,9%). .

Серед хворих з тимомегалією була відібрана селективна група дітей першого року життя, у яких захворювання дихальної системи супроводжувались синдромом бронхообструкції – 120 дітей (38,5%). Під нашим спостереженням було також 40 дітей першого року життя з хворобами органів дихання з БОС без тимомегалії. Усі діти з тимомегалією та хворобами органів дихання були поділені на 3 групи відповідно до нозологічної форми захворювання: І група – діти з пневмонією з обструктивним синдромом (17,5% хворих); ІІ група – діти з обструктивним бронхітом (50,8%); ІІІ група – діти з гострим бронхіолітом (31,7% хворих). Діагноз пневмонії був підтверджений наявністю вогнищевих тіней на рентгенограмі органів грудної клітки. Найчастіше розвивалися клінічні ознаки обструктивного бронхіту, причому ця нозоформа була переважною і серед дітей з тимомегалією І ступеню (47,0%), і серед дітей з тимомегалією ІІ ступеню (54,4%).

Аналіз анамнестичних даних дітей показав, що більшість із них зазнали несприятливих впливів на різних етапах антенатального та постнатального розвитку. Найбільшу дію спричиняли ускладнений акушерський анамнез та несприятливий перебіг вагітності і пологів. Це, безумовно, знайшло відображення на морфофункціональному стані імунної системи як особливо ранімої на ранніх етапах розвитку та тої, що може включатися у перебіг патологічного процесу вже з перших місяців життя. У дітей з тимомегалією найбільшу специфічність (81,3% для пневмонії з БОС; 80,8% для обструктивного бронхіту; 81,2% для гострого бронхіоліту), та високу прогностичну цінність (88,0%; 89,6%; 81,0% відповідно до нозоформ) при середній чутливості (52,3%; 54,2%; 51,7% відповідно) щодо імовірності виникнення БОС мали ГРВІ у матерів під час вагітності. Аналогічно, середню чутливість (68,4%; 69,5%; 56,3% відповідно до нозоформ), високу специфічність (85,2%; 84,3%; 83,7%) та високу прогностичну цінність (91,2%; 92,1%; 90,2%) мали алергічні хвороби матері щодо імовірності виникнення синдрому бронхообструкції у дітей першого року життя з тимомегалією. Визначена достатньо низька чутливість інших поодиноких анте- та інтранатальних факторів ризику, що обумовлено їх різноманітністю. Однак, сполучення гестозу або анемії вагітної з асфіксією новонародженого підвищує чутливість цих факторів (76,3%; 74,5%; 77,1%), специфічність (88,3%; 86,2%; 85,5%) та прогностичну цінність (82,3%; 81,2%; 84,5%) щодо виникнення БОС при різних хворобах дихальної системи у дітей першого року життя з тимомегалією. Отже, діти з тимомегалією, матері яких мали під час вагітності ГРВІ або алергічні хвороби та поєднання гестозу або анемії вагітної з асфіксією новонародженого, складають групу ризику з розвитку БОС при захворюваннях бронхолегеневої системи. У дітей без тимомегалії ці показники мають середню чутливість, специфічність, прогностичну цінність щодо розвитку БОС при хворобах органів дихання. Дані літератури свідчать, що бронхообструктивний синдром зустрічається серед 25% дітей, госпіталізованих з приводу ГРВІ (Н.В Банадига, Г.О.Самборська, 1993; С.С.Левенець, Л.М.Слободян, 1997).

При аналізі етіологічних факторів нами було встановлено, що у дітей з тимомегалією RS-вірус був виділений у 52,1% хворих з обструктивним бронхітом і у 26,5% хворих з пневмонією; вірус парагрипу виявлений у 39,4% дітей з гострим бронхіолітом, у 24,2% дітей з обструктивним бронхітом, у 21,1% хворих з пневмонією; аденовірусна інфекція була зареєстрована у 19,6% хворих з гострим бронхіолітом. У дітей першого року життя без тимомегалії RS-вірус та вірус парагрипу виділялися в 1,5 та 1,4 рази рідше, ніж серед дітей з тимомегалією. Бактеріальна флора (стафілокок, стрептокок) реєструвалися з однаковою частотою серед хворих незалежно від наявності тимомегалії. Отже, спостереження показали, що при інфікуванні дітей респіраторними вірусами тимомегалія сприяє до розвитку синдрому бронхообструкції, очевидно, внаслідок неповноцінної імунної відповіді з участю Т-лімфоцитів та прямого пошкоджуючого впливу вірусів на клітини слизової оболонки дихальних шляхів.

Клінічна картина захворювань органів дихання у дітей першого року життя з синдромом бронхообструкції має більш тяжкий перебіг серед хворих з тимомегалією. Причому при тимомегалії ІІ ступеню тяжкий перебіг мали 33% дитини, цианоз реєструвався у 42,0% дітей, експіраторний компонент задишки - у 38,2% хворих, що було пов’язане зі здавлюванням органів середостіння збільшеною загрудинною залозою.

Вивчення кислотно-лужного стану показало високий кореляційний зв’язок з обструктивним типом вентиляційних порушень. В наших дослідженнях у дітей першого року життя з тимомегалією І ступеню при захворюваннях органів дихання з БОС розвивались ознаки частково компенсованого дихального ацидозу (рН ; рСО2 гПа; SB ммоль/л; ВВ ммоль/л). Показники імовірно відрізнялися від групи дітей без тимомегалії (p<0,001). Дітям з тимомегалією ІІ ступеню відповідали характеристики декомпенсованого дихального ацидозу з рН ; рСО2 гПа; SB ммоль/л (p<0,001) при практично незмінних значеннях ВВ, що сприяло більш тривалому та тяжкому перебігу захворювання серед таких дітей. При цьому показники рСО2 та SB є достовірними для діагностики тяжкості метаболічних порушень.

Вивчення нами імунологічного стану показало, що БОС у дітей першого року життя з тимомегалією при захворюваннях органів дихання супроводжується більш значними порушеннями імунологічних показників у порівнянні з хворими дітьми без тимомегалії. Відносний лімфоцитоз ( проти у здорових дітей, р<0,05), який мав місце практично у всіх групах обстежених дітей, забезпечував компенсацію кількості Е-РУК в крові дітей. Так, кількість Е-РУК була найбільш зниженою серед дітей з тимомегалією ІІ ступеню (при пневмонії з БОС %, при обструктивному бронхіті , при гострому бронхіоліті ). У дітей з тимомегалією ІІ ступеню також було відмічено зменшення кількості ЕАС-РУК. Треба відзначити, що, як і у дітей з тимомегалією І ступеню, при пневмонії з БОС воно було більш суттєве (), і менш виражене при обструктивному бронхіті (). Серед дітей без тимомегалії зниження кількості Е-РУК було менш значним і супроводжувалося іншими взаємозв’язками: незначне зниження при пневмонії з БОС () та гострому бронхіоліті () і більш виражене зниження при обструктивному бронхіті (). Найбільш імовірне зниження кількості ЕАС-РУК в наших дослідженнях було серед дітей з тимомегалією ІІ ступеню та пневмонією з БОС ( проти у дітей без тимомегалії, р<0,001). Серед таких хворих, але з обструктивним бронхітом та бронхіолітом виявлено лише тенденцію до зниження ЕАС-РУК (; відповідно, р<0,05). Тимомегалія І ступеню також супроводжувалась незначним зниженням ЕАС-РУК, у дітей без тимомегалії цей показник практично не відрізнявся від групи здорових дітей. Переважне пригнічення продукції тимусзалежних лімфоцитів є доказом неадекватної ендокринно-лімфоідної функції тимусу у хворих з тимомегалією, особливо ІІ ступеню, та БОС.

Забезпеченість дітей обстежених груп імуноглобулінами трьох основних класів була різною. Так, рівень Ig A у дітей з тимомегалією та БОС змінювався недостовірно у порівнянні із групою дітей без тимомегалії. Зміни Ig M були різнонаправленими. Так, серед хворих з пневмонією з БОС рівень Ig M збільшувався при тимомегалії І та ІІ ступенів ( мг/мл, мг/мл відповідно проти групи дітей без тимомегалії – мг/мл, р<0,001). Аналогічно зареєстровано достовірне збільшення показника Ig M у дітей з тимомегалією та обструктивним бронхітом і гострим бронхіолітом (p<0,05). Недостовірне збільшення рівня Ig M відмічене серед дітей без тимомегалії (р>0,05). Імовірно, зміни Ig M були різноспрямовані, бо хворі обстежувались в різні фази захворювання: 22% дітей обстежувались на ІІ – ІІІ тижні хвороби. Рівень Ig G зменшувався у всіх обстежених дітей із захворюваннями органів дихання, але з різною вираженістю. Найбільше його зниження зареєстроване нами серед хворих з тимомегалією ІІ ступеню та пневмонією з БОС і обструктивним бронхітом ( мг/мл, мг/мл відповідно проти групи дітей без тимомегалії – мг/мл, мг/мл, р<0,001). Серед таких дітей з тимомегалією І ступеню зниження Ig G дещо менше – при пневмонії з БОС рівень Ig G мг/мл, р<0,01; при обструктивному бронхіті – мг/мл, р<0,01. У хворих з гострим бронхіолітом і тимомегалією різного ступеню та у всіх групах дітей без тимомегалії зниження Ig G менше виражене. Отримані дані щодо виявленої дизімуноглобулінемії можна пояснити тим, що при тимомегалії з підвищеним рівнем Ig M затримується передача костимуляційного сигналу В-лімфоцитам для переключення синтезу Ig M на Ig G, що найбільш виражене при ІІ ступеню тимомегалії. Отже, особливості клінічного та імунологічного перебігу захворювань органів дихання у дітей першого року життя з тимомегалією, особливо ІІ ступеню, дають змогу розцінювати тимомегалію та БОС як синдроми взаємного обтяження.

Наявність несприятливого преморбідного фону у обстежених дітей впливала на імунологічні показники. У хворих з тимомегалією різного ступеню, що мали прояви ексудативно-катарального діатезу або гіпоксичної енцефалопатії відмічені більш знижені показники клітинної ланки імунітету та Ig G (р<0,001), у порівнянні з дітьми без тимомегалії. Хворі з паратрофією, незалежно від наявності або відсутності тимомегалії, мали зменшену кількість Е-РУК та зниження рівня Ig G при практично незмінних інших показниках. У недоношених хворих дітей з тимомегалією виявлено більш досконалі показники імунного стану, ніж у дітей без тимомегалії, однак у них був значно зниженим рівень Ig G ( мг/мл, р<0,001).

Наявність БОС та висока частота ЕКД у обстежених дітей викликала необхідність визначення у них рівня загального Ig E. Імунологічні дисфункції зі зниженням кількості Т-лімфоцитів та рівня тимусзалежного Ig G, очевидно, патогенетично сприяли гіперпродукції Ig E за принципом зворотнього зв’язку. Вміст Ig E в плазмі крові дітей із збільшеною загрудинною залозою був найбільш високим у хворих з обструктивним бронхітом ( МОд/мл – з тимомегалією І ступеню , МОд/мл – з тимомегалією ІІ ступеню). У дітей з тимомегалією різних ступенів та пневмонією з БОС також було зростання IgE, але менш виражене ( МОд/мл– при тимомегалії І ступеню; МОд/мл – при тимомегалії ІІ ступеню). Серед дітей з тимомегалією та гострим бронхіолітом, а також серед всіх груп хворих без тимомегалії імовірних відмінностей рівня Ig E від норми не відмічено. Виходячи з того, що Ig E відображає схильність організму до атопії, його підвищений рівень в залежності від ступеню тимомегалії може вказувати на компенсаторну реакцію імунної системи при її дисфункції, що має місце у дітей з хворобами органів дихання і збільшеною загрудинною залозою, особливо при тимомегалії ІІ ступеню.

Приймаючи до уваги те, що в літературі дискутується (Л.М.Трубіна, В.А.Тишечкіна, 1997; J.Murph,1988) питання про роль деяких збудників інфекції у формуванні БОС серед дітей раннього віку, нами були проведені імунологічні дослідження для визначення специфічних антитіл до цитомегаловірусів та хламідій. Цитомегаловірусні Ig G виділялися у хворих з тимомегалією І ступеню у 42% дітей з пневмонією і БОС, 26% випадків при обструктивному бронхіті, 8% - при бронхіоліті; у хворих з тимомегалією ІІ ступеню – серед 34% випадків пневмонії з БОС, 22% випадків обструктивного бронхіту, 11% випадків гострого бронхіоліту; у хворих без тимомегалії – у 32% дітей з пневмонією і БОС, 13% - при обструктивному бронхіті. Рівні специфічних Ig M були підвищені у 2 – 6 % хворих. Титр хламідійних Ig G серед дітей з тимомегалією І ступеню був вищим за норму у 18% дітей з пневмонією з БОС, у 16% - з гострим бронхіолітом; серед дітей з тимомегалією ІІ стіпеню – у 23% хворих з пневмонією з БОС, у 6% - з обструктивним бронхітом, у 13% - з гострим бронхіолітом; серед дітей без тимомегалії – у 19% з пневмонією з БОС, у 17% з обструктивним бронхітом. Діагностичні титри хламідійних Ig M мали 20% дітей з пневмонією з БОС та 5% з гострим бронхіолітом. Серед дітей з тимомегалією діагностичні рівні цитомегаловірусного Ig G реєструвалися в 3,1 рази частіше, а хламідійні – в 2,9 рази частіше ніж серед дітей без тимомегалії, що корелювало з отриманим в наших дослідженях зниженням імунних показників клітинної ланки імунітету у дітей з тимомегалією.

Отже, для прогнозування перебігу хвороб органів дихання у дітей першого року життя нами виявлено, що визначення підвищеного рівня загального Ig E, підвищених рівнів цитомегаловірусного Ig G та титру хламідійного Ig G мають високу чутливість (76,3%; 78,6%; 82% відповідно), високу специфічність (73,6%; 75,8%; 75% відповідно) та високу прогностичну цінність (82,3%; 85,3%; 80% відповідно) серед дітей з тимомегалією щодо розвитку у них БОС при захворюваннях органів дихання (табл.1). У дітей без тимомегалії аналогічні показники мають середню чутливість, середню та низьку специфічність, середню прогностичну цінність щодо розвитку БОС при хворобах органів дихання.

Таблиця 1

Чутливість, специфічність та прогностична цінність вивчених імунологічних показників щодо імовірності розвитку БОС у дітей з тимомегалією при захворюваннях органів дихання

Тест | Чутливість,

% | Специфічність,% | Прогностична цінність, %

Загальний Ig E, МОд/мл | 76,3 | 73,6 | 82,3

CMV Ig G, ІФОд | 78,6 | 75,8 | 85,3

Chlam Іg G | 82 | 75,0 | 80,0

Приймаючи до уваги наявність бронхообструктивного синдрому у обстежених дітей, нами був проаналізований вплив тимомегалії на ефективність бронхоспазмолітичної дії еуфіліну з урахуванням концентрації теофіліну в сироватці крові. Було підтверджено, що відсутність бронхоспазмолітичного ефекту еуфіліну у певної групи дітей, що є “швидкими” метаболізаторами еуфіліну, пов’язана з низькою концентрацією теофіліну крові ( 7,5 –9,4 мкг/мл), яка не є терапевтичною. В наших дослідженнях серед такої групи дітей 90,7% склали хворі з тимомегалією: з них 33,3% - з тимомегалією І ступеню; 57,4% - з тимомегалією ІІ ступеню. Діти без тимомегалії склали лише 9,3% хворих. Очевидно, цьому сприяє наявність у дітей з тимомегалією: 1) порушень КЛС з розвитком ацидозу; 2) порушень вуглеводного обміну з гіпоглікемією та затримкою глікогенолізу, що веде до підвищення метаболізму еуфіліну в печінці; 3) наявність вторинного гіпокортицизму. Підвищення добової дози еуфіліну до 12 –20 мг/кг викликало появу симптомів еуфілінової інтоксикації з розвитком лівошлуночкової серцево-судинної недостатності. Цій ситуації відповідала концентрація теофіліну в сироватці крові 25,3 – 29,6 мкг/мл.

Виходячи з наявності підтверджених нашими дослідженнями імунологічних дисфункцій, що виникли у дітей з тимомегалією і хворобами органів дихання з БОС; відомих закономірних проявів гіпокортицизму, а також неможливості досягнення терапевтичної концентрації теофіліну у цих дітей та з метою корекції терапії захворювань органів дихання, що супроводжуються БОС, нами був включений в лікувальний комплекс преднізолон в дозі 1 мг/кг/добу на протязі 7 днів.

Клінічна ефективність застосованої терапії оцінювалася за результатами порівняльного обліку динаміки клінічних, параклінічних та спеціальних показників у контрольній та основній групах. Основну групу склали 87 дітей з тимомегалією та хворобами органів дихання з БОС, контрольну – 33 дитини з аналогічним фоном та захворюванням. В основній групі в комплексі лікування захворювань органів дихання з БОС використовували еуфілін в дозі 10 мг/кг/добу та преднізолон в дозі 1 мг/кг/добу, в контрольній - преднізолон не використовувася. Клінічна апробація модифікованої терапії показала позитивний вплив преднізолону на динаміку симптомів БОС у дітей з різними нозоформами: пневмонія, обструктивний бронхіт, гострий бронхіоліт, що реалізувалося скороченням тривалості інтоксикації в середньому на 47%, ДН – на 26%, кашлю – на 6%, хрипів – на 22% та кількості ліжко-днів – на 12%. Найбільш значущими зміни були серед хворих з тимомегалією ІІ ступеню.

Адекватна терапія преднізолоном сприяла інволюції тимусу, корекції відхилень Т-клітинної ланки імунітету, підвищенню рівня Ig G за рахунок переключення синтезу Ig M на Ig G, відповідно, зменшенню рівня Ig E, позитивній корекції кислотно-лужного стану. Таким чином, клінічне одужання у дітей з тимомегалією та хворобами органів дихання з БОС, що отримували в комплексній терапії преднізолон, супроводжувалось тенденцією до нормалізації показників клітинного та гуморального імунітету, що є сприятливим фактором для прогнозування захворюваності в подальшому.

У всіх дітей основної групи було відмічено імовірне (р<0,001) зростання концентрації теофіліну в сироватці крові, що досягла терапевтичної (табл. 2).

Необхідність індивідуалізації терапії теофіліном зумовлена суттєвою варіабельністю біотрансформації теофіліну серед різних індивідуумів з тимомегалією різного ступеню та БОС і потребує обов’язкового моніторування рівнів теофіліну в сироватці крові для оцінки безпеки його застосування.

При катамнестичному спостереженні виявлено, що запропонована терапія з використанням преднізолону не викликала ознак гіперкортицизму, сприяла зменшенню захворюваності органів дихання як з БОС (8% проти 15% в контрольній групі), так і без синдрому бронхообструкції (12% проти 40% в контрольній групі).

Виникнення при катамнестичному спостереженні інфекційно-алергійних захворювань (15% дітей) та захворювань пухлинної природи у дітей (15%), що не отримували преднізолон (контрольна група), можливо, не випадкове і може бути пов’язане з поглибленими порушеннями в системі клітинного та гуморального імунітету у цих дітей при наявності тимомегалії.

Таблиця 2

Порівняльна концентрація теофіліну в сироватці крові в різних групах обстежених дітей в залежності від терапії

Нозофора | Наявність тимомегалії | Концентрація теофіліну, мкг/мл | р | контрольна

група | основна група |

Пневмонія з БОС | Тимомегалія І ступеню

Тимомегалія ІІ ступеню |

<0,001

<0,001 |

Обструктивний бронхіт | Тимомегалія І ступеню

Тимомегалія ІІ ступеню |

<0,001

<0,001 |

Гострий

бронхіоліт | Тимомегалія І ступеню

Тимомегалія ІІ ступеню |

<0,001

<0,001 | .

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової задачі в терапії бронхообструктивного синдрому у дітей першого року життя з тимомегалією різного ступеню. Враховуючи різні клініко-біохімічні та клініко-імунологічні критерії захворювання в залежності від ступеню тимомегалії, обгрунтована необхідність диференційного підходу до лікування таких хворих з включенням гормонів та метилксантинних похідних з обов’язковим моніторуванням рівнів теофіліну в сироватці крові.

1. У госпіталізованих дітей першого року життя з тимомегалією та хворобами органів дихання клінічні прояви бронхообструктивного синдрому зустрічаються у 38,5% хворих, серед них тимомегалію І ступеню мають 52,5% дітей, тимомегалію ІІ ступеню – 47,5% дітей.

2. Наявність тимомегалії сприяє збільшенню частоти розвитку бронхообструктивного синдрому при захворюваннях органів дихання вірусної етіології. У дітей з тимомегалією RS-вірус виділяється в 1,5 рази, вірус парагрипу – в 1,4 рази частіше ніж у дітей без тимомегалії. В той же час не відмічено впливу тимомегалії на кількість захворювань органів дихання з бронхообструкцією у дітей першого року життя при інфікованості іншими вірусами (грип А, В, аденовірус) та бактеріальними збудниками (стафілокок, стрептокок).

3. Найбільшу специфічність та прогностичну цінність при середній чутливості щодо виникнення БОС у дітей з тимомегалією мають гострі інфекційні захворювання матері під час вагітності, алергічні хвороби матері та асфіксія новонародженого; у дітей без тимомегалії ці показники мають середню чутливість, специфічність і прогностичну цінність щодо розвитку БОС при хворобах органів дихання.

4. Тимомегалія у дітей першого року життя сприяє більш тяжкому перебігу захворювань органів дихання з БОС (у 73,3% дітей), що характеризується дихальною недостатністю, значними змінами кислотно-лужного стану, синдромом здавлювання органів середостіння, більшою тривалістю хвороби. Це супроводжується дисфункцією клітинного та гуморального імунітету зі зменшенням кількості Т-лімфоцитів на 44,5%, рівня Ig G на 34,4% у порівнянні з дітьми без тимомегалії, які мають хвороби органів дихання з БОС.

5. Вміст загального Ig E у дітей з тимомегалією та хворобами органів дихання з БОС у 3,3 рази вищий ніж у дітей з хворобами органів дихання з БОС без тимомегалії. Виявлений у дітей з тимомегалією високий рівень Ig E, як маркер атопії, характеризується високою чутливістю, специфічністю та прогностичною цінністю щодо імовірності виникнення БОС при захворюваннях органів дихання у таких дітей.

6. Імунологічними маркерами розвитку БОС в умовах дисфункції клітинного імунітету у дітей з тимомегалією є специфічні цитомегаловірусні та хламідійні Ig G, які виділялись при пневмонії у 2,3 рази частіше, при обструктивному бронхіті – у 3,6 рази, при гострому бронхіоліті – у 2,2 рази частіше, ніж серед дітей без тимомегалії.

7. Тимомегалія різного ступеню у дітей з хворобами органів дихання з БОС сприяє зниженню рівня концентрації теофіліну в сироватці крові на відміну від дітей без тимомегалії, що пов’язане з наявністю у цих дітей метаболічного ацидозу, вторинного гіпокортицизму та порушень вуглеводного обміну. Необхідність індивідуалізації терапії БОС у дітей з тимомегалією потребує обов’язкового моніторування рівнів теофіліну сироватки крові.

8. Включення в комплексну терапію захворювань органів дихання з бронхообструктивним синдромом у дітей першого року життя з тимомегалією преднізолону протягом 7 днів (1 мг/кг/добу) та еуфіліну (10 мг/кг/добу) забезпечує найбільш сприятливий клінічний перебіг захворювання, що проявляється скороченням вираженості та термінів зворотного розвитку бронхообструктивного синдрому, інволюцією загрудинної залози. Позитивній динаміці клінічного процесу у таких дітей при проведенні комбінованої терапії відповідає більша стабільність рівнів теофіліну крові, нормалізація показників імунограми, кислотно-лужного стану.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Формування груп ризику по розвитку бронхообструкції при захворюваннях органів дихання серед дітей з тимомегалією необхідно проводити з числа малюків, що мали асфіксію в перинатальному періоді, та матері яких під час вагітності мали ГРВІ або алергічні хвороби.

2. Госпіталізацію дітей з тимомегалією та хворобами органів дихання доцільно проводити в стаціонари, в яких можливе проведення дослідження кислотно-лужного стану, визначення рівня Ig E та моніторування рівнів теофіліну крові.

3. При проведенні лікувально-діагностичних заходів у дітей з тимомегалією та хворобами органів дихання з БОС необхідно визначати рівень цитомегаловірусних та хламідійних Ig G та Ig M для своєчасної етіотропної корекції.

4. Рівень Ig E, що перевищує 10 МОд/мл, може бути використаний як тест щодо прогнозування розвитку БОС при захворюваннях органів дихання у дітей першого року життя з тимомегалією.

5. Для прогнозування перебігу хвороби та контролю безпеки і ефективності терапії дітей з тимомегалією та хворобами органів дихання з БОС слід проводити моніторування рівнів теофіліну в сироватці крові. Бронхоспазмолітичний ефект еуфіліну в добовій дозі 10 мг/кг клінічно корелюється з концентрацією теофіліну в крові 10-20 мкг/мл, покращенням імунологічних показників та показників КЛС. При збільшенні добової дози еуфіліну вище 10 мг/кг можливий розвиток еуфілінової інтоксикації з підвищенням концентрації теофіліну в сироватці крові більше 25 мкг/мл.

6. У комплексній терапії захворювань дихальної системи дітей першого року життя з тимомегалією доцільно використовувати еуфілін в дозі 10 мг/кг/добу та на протязі 7 днів преднізолон в дозі 1 мг/кг/добу для досягнення бронхоспазмолітичного ефекту та ліквідації синдрому здавлювання органів середостіння внаслідок інволюції загрудинної залози.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Кузьменко І.В., Стамова Н.Г. Тактика лікування ГРВІ та їх ускладнень, що протікають з бронхообструктивним синдромом, у дітей раннього віку// Педіатрія, акушерство та гінекологія.-1997.- №5.- С.12-14. Автор забезпечувала підбір та аналіз літературних джерел, підбір та обстеження хворих, проводила аналіз отриманих результатів, літературно оформила роботу.

2. Кузьменко І.В. Роль антитрипсинного дефіциту у розвитку обструктивного синдрому у дітей раннього віку// Педіатрія, акушерство та гінекологія.-1997.-№4.-С.21-22. Стаття підготовлена до друку самостійно.

3. Кузьменко І.В., Стамова Н.Г. Досвід застосування еуфіліну при бронхообструктивному синдромі у дітей раннього віку// Педіатрія, акушерство та гінекологія.-1998.-№1.-С.57-59. Автор самостійно проводила клінічне обстеження дітей, що отримували різні дози еуфіліну, моніторування рівнів теофіліну сироватки крові, підготовила статтю до друку. .

4. Аряєв М.Л., Кузьменко І.В., Стамова Н.Г. Диференційна терапія захворювань, що супроводжуються бронхообструктивним синдромом, у дітей раннього віку// Матеріали ІІ з’їзду фтизіатрів і пульмонологів Укріїни.-1998.-С.60. Автор самостійно проводила обстеження основної та