МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. О. О. БОГОМОЛЬЦЯ

КОЛОТВІНА Лариса Іванівна

УДК 618.713:616.12-008.331.1.

КОМПЛЕКСНА ТЕРАПІЯ ГІПЕРТОНІЧНОЇ ХВОРОБИ У ЖІНОК З

КЛІМАКТЕРИЧНИМ СИНДРОМОМ В ПРАКТИЦІ СІМЕЙНОГО ЛІКАРЯ

14.01.02 – внутрішні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

деса, 2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Одеському державному медичному університеті Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Волошина Олена

Борисівна, Одеський державний медичний університет,

професор кафедри сімейної медицини та загальної практики

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Гиріна Ольга Миколаївна,

Національний медичний університет ім. О. О. Богомольця, завідувач кафедри поліклінічної підготовки та сімейної медицини

доктор медичних наук, професор Фуштей Іван Михайлович, Запорізький

державний інститут удосконалення лікарів, завідувач кафедри терапії №2

Провідна установа

Київська медична академія післядипломної освіти ім. П. Д. Шупика МОЗ України

Захист відбудеться 05.03.2004 р. о 14 годині

на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.04 Національного медичного університету ім. О. О. Богомольця МОЗ України, за адресою:

01004, м. Київ, вул. Л. Толстого, 10

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Національного медичного університету ім. О. О. Богомольця МОЗ України, за адресою:

03057, м. Київ, вул. Зоологічна, 1

Автореферат розісланий 02.02.2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради, д.мед.н. Кузьменко А. Я.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Гіпертонічна хвороба (ГХ) сьогодні є одним з найбільш поширених захворювань серцево-судинної системи. За даними офіційної статистики в Україні зареєстровано 8,4 млн. хворих на гіпертонічну хворобу, що становить 20,7% дорослого населення (Ю. М. Сіренко, І. М. Горбась, І. П. Смірнова, 2003). В той же час дані епідеміологічних досліджень свідчать, що страждають на гіпертонічну хворобу в нашій країні 13-15 млн. чоловік (В. Ф. Москаленко, В. М. Коваленко, 2001). Артеріальна гіпертензія є одним з основних факторів ризику ішемічної хвороби серця, серцевої недостатності, порушень мозкового кровообігу, уражень нирок, раптової смерті та скорочує життя хворого в середньому на 10-20 років.

Дослідженнями встановлено, що вік та особливості перебігу менопаузи у жінок є незалежними факторами ризику виникнення серцево-судинних захворювань. Згідно до даних ВООЗ, у Європі частота артеріальної гіпертензії серед жінок у віці від 35 до 64 років зросла від 13,1 до 36, 2% і відмічається у понад 50% жінок в постменопаузі (С. Б. Маліченко, Л. Б. Лазебнік, 2000). Артеріальна гіпертензія у жінок менопаузального віку в 40-80% випадкі.в поєднується з клімактеричним синдромом (КС), який погіршує не тільки самопочуття пацієнток, але й клінічний перебіг захворювання (І. М. Фуштей, С. М. Зеленцов, В. І. Клименко, 2001; Г. В. Дзяк, Н. К. Крижанівська, 2001). Отже, актуальним уявляється необхідність та важливість удосконалення лікування жінок, хворих на гіпертонічну хворобу в сполученні з клімактеричним синдромом з метою зниження частоти ускладнень, смертності від серцево-судинних захворювань.

Численні дослідження свідчать, що особливості механізму дії інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ), зокрема еналаприлу, дають можливість вважати його препаратом першого ряду при лікуванні гіпертонічної хвороби у жінок в період клімаксу (М. Г. Ільяш, О. Г. Несукай, 1999; Ю. М. Сіренко, 2001; Є. П. Свіщенко, О. П. Безродна, 2001). Переваги ІАПФ, у тому числі і еналаприлу, перед іншими гіпотензивними препаратами при лікуванні жінок клімактеричного віку обумовлені багатофакторним впливом ІАПФ на різноманітні ланки патогенезу ГХ, кардіо-, судинно-, нефропротекторними властивостями цих препаратів, позитивним метаболічним ефектом (поліпшення обміну глюкози, кальцій-фосфорного, ліпідного, електролітного обміну тощо), можливістю посилення терапевтичного ефекту при сполученні з іншими медикаментозними засобами (Б. А. Сидоренко, 1998; Є. П. Свіщенко, 2003; G. Grohe, S.Kahlert, K. Lobbert, 1997; K. М. Stimpel, А. Zanchetti, 1997).

Проте відсутність свідчень про можливість впливу еналаприлу на естрогенну регуляцію та регресію прояв клімактеричного синдрому обумовлює необхідність доповнення антигіпертензивної терапії препаратами або засобами, які б могли позитивно впливати на гормональну регуляцію в клімактеричному періоді.

В останні роки багато уваги приділяється вивченню застосування препаратів замісної гормонотерапії для корекції клімактеричних порушень. Проте, як свідчать численні клінічні спостереження, при замісній гормонотерапії збільшується ризик тромбоемболічних ускладень, онкопатології молочних залоз, ризик підйому артеріального тиску, а також відмічається підвищення ризику інфаркту міокарду і смерті від ІХС, гострого порушення мозкового кровообігу протягом перших років прийому замісної гормонотерапії (Т. Ф. Татарчук, 1998; М. А. Грацианський, 2000; В. І. Волков, В. І. Строна, 2003; D. M. Herrington, D. M. Reboussion, 2000; S. Hulley, D. Grady, T. Bush, 1998), що обмежує показання до вживання цих медикаментозних препаратів.

Дані літератури свідчать, що соєві ізофлавони, які відносяться до групи фітоестрогенів, сприяють поліпшенню фосфорно-кальцієвого, білкового, ліпідного обміну, а також здатні зменшувати прояви клімактеричного синдрому (А. П. Левицький, 2000; Л. В. Капрельянц, С. В. Кісєльов, Ж. В. Нікітіна, 2001; О. І. Сукманський, 2002; В. П. Смєтнік, 2001; D. C. Knight, J. A. Eden, 1995).

Препарат ЕКСО, який випускається НВА “Одеська біотехнологія”, виготовлений з сої і містить ізофлавони геністеїн та даїдзеїн, білки, пептиди, амінокислоти, вітаміни, макро- та мікроелементи, інші біологічно активні компоненти. Результати експериментальних досліджень підтвердили, що ЕКСО не має ембріотоксичних, ембріофетальних та тератогенних властивостей. Проведені дослідження показали, що ізофлавони ЕКСО здатні позитивно впливати на різні метаболічні процеси, активізувати антиоксидантні процеси, тим самим покращувати функціонування різних клітинних структур за рахунок цитопротекції. Естрогеноподібну дію соєвих ізофлавонів було підтверджено під час експериментальних робіт на білих лабораторних крисах (А. П. Левицький, 2000).

Погіршення перебігу ГХ в період клімаксу, недостатня ефективність існуючої фармакотерапії при цій сполученій патології, наявність негативного впливу замісної гормонотерапії на серцево-судинну систему обґрунтовують доцільність пошуку нових методів комплексної терапії цього контингенту хворих. Враховуючи наявність природно збалансованих фітоестрогенів та інших біологічно активних сполук у препараті ЕКСО, його позитивний вплив на фосфорно-кальцієвий, ліпідний обмін, актуальним уявляється вивчення ефективності застосування комплексної терапії, яка включає еналаприл та ЕКСО у хворих на гіпертонічну хворобу з клімактеричним синдромом, що дозволить оптимізувати методи лікування при цій сполученій патології.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом комплексної теми Одеського державного медичного університету "Розробка програми реабілітації членів сімей, уражених внаслідок аварії на ЧАЕС з використанням фармако-фізіотерапії, препаратів природного походження", номер держреєстрації 0198U007845. Дисертант являється співвиконавцем цієї теми.

Мета та задачі дослідження. Метою дослідження є підвищення ефективності лікування гіпертонічної хвороби у жінок з клімактеричним синдромом шляхом наукового обгрунтування доцільності комплексної терапії з використанням еналаприлу та соєвих фітоестрогенів препарату ЕКСО.

Для досягнення поставленої мети нами були визначені наступні задачі:

1. Визначити особливості перебігу гіпертонічної хвороби у жінок з клімактеричним синдромом за даними клініко-інструментальних досліджень.

2. Оцінити порівняльну ефективність монотерапії еналаприлом та його комплексного застосування у сполученні з ЕКСО на клінічний перебіг гіпертонічної хвороби та клімактеричного синдрому, показники біоелектричної активності міокарду, внутрішньосерцевої та центральної гемодинаміки, добового моніторування артеріального тиску, показники фосфорно-кальцієвого обміну, перекисного окислення ліпідів та антиоксидантного захисту.

3. Вивчити віддалені наслідки лікування у означеного контингенту жінок.

4. Визначити показання, протипоказання та опрацювати практичні рекомендації для оптимального клініко-патогенетичного застосування комплексного лікування у жінок клімактеричного віку, хворих на гіпертонічну хворобу у сполученні з клімактеричним синдромом.

Об’єкт дослідження: хворі на гіпертонічну хворобу в поєднанні з клімактеричним синдромом жінки віком від 45 до 60 років.

Предмет дослідження: вивчення впливу еналаприлу у комплексі з ЕКСО на клінічний перебіг гіпертонічної хвороби, прояви клімактеричного синдрому та показники функціонального стану серцево-судинної системи.

Методи дослідження: загальноклінічні, інструментальні дослідження функціонального стану серцево-судинної системи, біохімічні дослідження фосфорно-кальцієвого обміну, показників перекисного окислення ліпідів та антиоксидантної системи, статистичний.

Наукова новизна одержаних результатів. На підставі проведеного дослідження удосконалено знання про перебіг ГХ у жінок з клімактеричним синдромом. Встановлено, що існує зв’язок між важкістю перебігу ГХ і важкістю проявів клімактеричного синдрому.

Вперше отримано дані, що у жінок, хворих на ГХ, при сполученні з клімактеричним синдромом при збільшенні важкості клімактеричних порушень виявляються більш значні коливання АТ протягом доби та при кліно-ортостатичній пробі, відмічаються більш виражені зміни добового профілю артеріального тиску, спостерігається збільшення частоти реєстрації порушень ритму, провідності та процесів реполяризації.

Дістали подальший розвиток знання про гіпотензивний ефект еналаприлу, проте не виявлено його ефективності у корекції клімактеричних порушень.

Вперше встановлено, що вживання соєвих фітоестрогенів (препарат ЕКСО) у сполученні з еналаприлом призводить до регресії прояв клімактеричного синдрому, не впливаючи на гіпотензивний ефект еналаприлу.

Дослідження підтвердило отримані раніше дані про покращення показників фосфорно-кальцієвого обміну та посилення антиоксидантного захисту під впливом соєвих ізофлавонів препарату ЕКСО.

Вперше також встановлено, що опрацьований комплекс терапії призводить до покращення адаптації до фізіологічних навантажень за даними добового моніторування артеріального тиску та кліно-ортостатичної проби.

Практичне значення одержаних результатів. Практичне значення наслідків дисертаційної роботи полягає в опрацюванні клініко-патогенетичних методів лікування гіпертонічної хвороби у жінок з клімактеричним синдромом.

Визначено показання для диференційованого застосування ЕКСО у комплексі з еналаприлом залежно від ступеня вираженості клімактеричного синдрому, рівня АТ, клінічного перебігу артеріальної гіпертензії.

Запропоновано комплекс клінічних та інструментальних методів для оцінки ступеня важкості клімактеричного синдрому у хворих на артеріальну гіпертензію.

Опрацьована методика комплексного лікування впроваджена в практику роботи терапевтичних відділень Дорожньої клінічної лікарні Одеської залізниці, санаторія ім. В. П. Чкалова МОЗ України, у відділенні сімейної медицини поліклініки №6 м. Одеси, медичного центру “Сімейний лікар” поліклініки №29 м. Одеси, клініки сімейної медицини на базі медичного “Центру здоров’я сім’ї”.

Особистий внесок здобувача. Ідея дослідження, запропонована керівником роботи, була втілена особисто здобувачем. Автором виконано аналіз літературних джерел у відповідності до сучасних уявлень про патогенез, особливості клінічного перебігу та лікування. Дисертант самостійно виконала повний обсяг клінічних спостережень, самостійно аналізувала дані клініко-функціональних та біохімічних методів досліджень, проводила статистичну обробку отриманих даних, узагальнення результатів досліджень. У публікаціях, які виконані у співавторстві, використано матеріали самостійних досліджень дисертанта, частка її особистого внеску сягає 50%.

Апробація результатів дисертації. Результати досліджень, що увійшли до дисертації були включені до доповідей на: науково-практичній конференції, присвяченій 100-річчю з дня народження акад. М. А. Ясиновського "Актуальные вопросы ревматологии" (Одеса, 18 травня 1999 р.); VI Конгресі кардіологів України (Київ, 2000 р.); конференції офтальмологів, присвяченій 125-річчю з дня народження акад. В. П. Філатова (Одеса, 18-19 травня, 2000 р.); III Національному конгресі геронтологів і геріатрів України (Київ, 26-28 вересня 2000 р.); міжрегіональній науково-практичній конференції "Немедикаментозные методы лечения в акушерстве и гинекологии" (Одеса, 4-5 липня 2000 р.); III Українській науково-практичній конференції з міжнародною участю "Актуальні питання сімейної медицини" (Одеса, 19-20 жовтня 2000 р.); регіональній науково-практичній конференції "Медична реабілітація та фізіотерапія хворих з патологією нервової та серцево-судинної систем в санаторно - курортних умовах" (Одеса, 3-4 липня 2001 р.); 2-й науково-практичній конференції з міжнародною участю “Прискорене старіння та шляхи його профілактики” (Одеса, 18-19 жовтня 2001 р.); I Українському з’їзді сімейних лікарів (Львів, 7-9 листопада 2001р.).

Публікації за темою дисертації. Результати досліджень, які включені до дисертації, викладені у 14 публікаціях, серед яких 5 журнальних статей у наукових фахових періодичних виданнях, 1 стаття в науковому збірнику, 1 інформаційний листок та 7 публікацій в тезах конференцій та конгресу.

Об’єм і структура дисертації. Дисертацію побудовано за загальноприйнятим планом. Вона складається з вступу, огляду літератури, опису об’єкту і методик обстеження, 4 розділів власних спостережень і досліджень, аналізу та узагальнення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій і переліку використаних джерел. Матеріали дисертації викладено на 144 сторінках машинописного тексту. Дисертація ілюстрована 28 таблицями, 8 рисунками. Бібліографічний покажчик складається з 277 джерел, з яких – 89 з іноземних видань.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи дослідження. Основу дисертаційних досліджень складають клінічні спостереження над 105 пацієнтками основної групи віком від 45 до 60 років, хворих на ГХ II стадії з клімактеричним синдромом. Контрольну групу складали 20 жінок аналогічного віку (від 45 до 60 років) без прояв клімактеричного синдрому, у яких також був встановлений діагноз ГХ стадії. Середній рівень артеріального тиску у пацієнток контрольної групи мало відрізнявся від основної. Середній рівень систолічного артеріального тиску (САТ) у пацієнток основної групи становив 167,4±4,3 мм рт. ст., контрольної - 163,3±7,4 мм рт. ст. (Р0,5), діастолічного артеріального тиску (ДАТ) відповідно - 96,3±3,6 мм рт. ст. та 95,9±2,9 мм рт.ст. (Р0,5). Середній вік хворих основної групи становив 51±1,8 роки, контрольної - 52±2,4.

У всіх пацієнток, які були включені у дослідження, за результатами клінічних та параклінічних досліджень була гіпертонічна хвороба (ГХ) II стадії, згідно до Наказу МОЗ України за №54 від 14.02.2002 р.

Тривалість ГХ у обстежених хворих основної групи становила у середньому 7,8±1,1 років, контрольної групи - 7,9±1,3 років.

Всі пацієнтки знаходились у клімактеричному періоді. Пременопауза зареєстрована у 31 (29,5%) жінок основної групи і у 6 (30%) пацієнток контрольної групи, постменопауза - відповідно у 65 (61,9%) та у 12 (60,0%) пацієнток, менструальні кровотечі були відсутні протягом року у 9 (8,6%) жінок основної та у 2 (10,0%) контрольної груп.

Діагноз клімактеричного синдрому у обстежених хворих був виставлений на підставі загальноприйнятих критеріїв (О. М. Віхляєва, 1997). Ступінь важкості ранніх прояв клімактеричного синдрому оцінювали шляхом підрахунку менопаузального індексу, запропонованого Kupermann і співавт., який використовується у модифікації О. В. Уварової, так називаємого модифікованого менопаузального індексу (ММІ) (О. М. Віхляєва, 1997). Середній показник ММІ в цілому по групі складав до лікування 23,1±0,5 бали. Легка ступінь вираженості прояв клімактеричного синдрому спостерігалась у 53 (50,5%) пацієнток і рівень ММІ складав у середньому 14,4±0,47 бали. Середній ступінь важкості клімактеричного синдрому відмічався у 31 (29,5%) жінок (ММІ дорівнював у середньому 22,9±0,8 бали). Важкий перебіг клімактеричного синдрому зустрічався у 21 (20,0%) жінок (ММІ - 32,2±0,05 бали).

При об’єктивному клінічному обстеженні вимірювали рівень офісного АТ на обох верхніх кінцівках в стані спокою та при кліно-ортостатичній пробі. У всіх пацієнток реєстрували ЕКГ в стані спокою в 12 загальноприйнятих відведеннях. Записували ЕКГ, використовуючи стаціонарну комп’ютерну систему та переносний апарат "ЮКАРД". При аналізі ЕКГ розраховували ЧСС, тривалість інтервалу P-Q, вивчали амплітуду та тривалість зубця Р, комплексу QRS, форму та співвідношення зубців комплексу QRS, тривалість інтервалу Q-T, стан реполяризації шлуночків: конфігурацію зубця Т, наявність зміщення сегменту S-T від ізолінії, а також наявність та частоту екстрасистол тощо.

Добове (24 години) моніторування артеріального тиску (ДМ АТ) здійснювали за допомогою апарату "Інкарт 4000 АТ" (Санкт-Петербург) в автоматичному режимі в умовах вільного рухового режиму, а також при виконанні проби з фізичним навантаженням (ходьба, підйом на східці). При аналізі показників добового моніторування артеріального тиску розраховували середні значення систолічного артеріального тиску і діастолічного артеріального тиску за денні (з 7 до 23 годин) та нічні години (з 23 до 7 годин). Варіабельність АТ вдень і вночі оцінювали за даними коефіцієнту варіації (КВ). З метою оцінки добових коливань розраховували величину нічного зниження систолічного і діастолічного АТ (НЗ САТ і НЗ ДАТ).

Ехокардіоскопію (Ехо КС) виконували на апараті SONOLINE VERSA PRO в М та В режимах. Визначали розміри лівого передсердя (ЛП), діаметр аорти (Ао). Вимірювали кінцевий систолічний (КСР) та діастолічний розмір (КДР) лівого шлуночка серця, товщину задньої стінки лівого шлуночка серця (ТЗС) та міжшлуночкової перетинки (МЖШП). Розраховували фракцію викиду (ФВ), ударний об’єм (УО), розраховували серцевий індекс (СІ), удільний периферичний опір (УПО).

Інтенсивність процесів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) визначали за вмістом в плазмі дієнових кон’югатів (ДК), малонового диальдегіду (МДА) (І. Д. Стальна, Т. Г. Гарішвілі, 1977). Для визначення функціонального стану антиоксидантного захисту вивчали активність каталази (М. А. Королюк та співавт., 1988). При вивченні фосфорно-кальцієвого обміну вивчали рівень кальцію сироватки крові, неорганічного фосфору, активність лужної фосфатази (А. А. Крилов, А. М. Кау, 1981; В. Г. Колб, 1976; А. П. Левицький та співавт., 1973).

Аналіз ефективності лікування (напівкількісно у балах) здійснювали при порівнянні показників пацієнток різних груп через 2, 6 та 12 місяців лікування. При аналізі ефективності лікування враховували динаміку основних прояв клімактеричного синдрому (приливів жару, пітливості, пароксизмів тахікардії) та об’єктивних показників: рівня артеріального тиску, деяких показників ЕКГ та Ехо КС.

Всі пацієнтки були приблизно ідентичні за клініко-функціональними параметрами та віком. Залежно від проведеного лікування обстежені хворі були розподілені на наступні групи: 1-а група (54 жінки) отримували монотерапію еналаприлом (Енап, КРКА), який призначали у добовій дозі 10-20 мг залежно від рівня офісного АТ.

Пацієнтки 2-ої групи (51 жінка) отримували аналогічне лікування еналаприлом, як і в 1-ій групі та додатково препарат ЕКСО, диференційовано, залежно від ступеня важкості прояв клімактеричного синдрому. При легкому ступені клімактеричного синдрому призначали в добовій дозі 6 таблеток протягом 12 тижнів, а у подальшому по 1 таблетці двічи на добу довготривало. При середньому ступені клімактеричного синдрому ЕКСО призначали протягом 12 тижнів в добовій дозі 8 таблеток, а у подальшому по 1 таблетці 2 рази на добу довготривало. При важкому ступені пацієнтки протягом всього періоду лікування приймали ЕКСО по 2 таблетки 4 рази на добу.

Результати дослідження та їх обговорення. Аналіз клінічних даних свідчить, що у пацієнток, хворих на ГХ, з патологічним перебігом клімактеричного періоду, виявлялось значно більше скарг, ніж у пацієнток контрольної групи, більшість з яких була характерна для КС (приливи жару, пітливості, серцебиття, підвищена нервова збудливість, емоційна лабільність, порушення сну тощо). У жінок з патологічним перебігом клімактеричного періоду у 3,9 рази частіше зустрічались скарги на серцебиття, яке у переважної більшості пацієнток супроводжувалось почуттям жару, пітливості. Більшість обстежених пацієнток основної групи (83,8%) скаржились на підвищену нервову збудливість, в той час, як в контрольній групі даний стан відмічали лише 30% жінок. Зниження концентрації уваги, підвищену втому, погіршення пам’яті в 1,6 разів частіше зістрічались у пацієнток, хворих на ГХ в поєднанні з КС. За даними анамнезу виявлено, що погіршення перебігу ГХ частіше спостерігалось у жінок з більш важким пербігом КС. Протягом року частота гіпертонічних кризів у 2,5 разів частіше відмічалась при важкому перебігу клімактеричного синдрому.

Під впливом лікування у пацієнток всіх груп зменшилась кількість і вираженість скарг, покращилось самопочуття, фізична працездатність.

Дані спостережень свідчать, що динаміка скарг, характерних для ГХ, незалежно від наявності або відсутності (контрольна група) прояв клімактеричного синдрому, була однонаправленою у всіх групах пацієнток. Позитивна динаміка скарг, характерних для клімактеричного синдрому була більш вираженою у хворих другої групи, які отримували поряд з еналаприлом препарат ЕКСО.

Зокрема, частота скарг на приливи жару у пацієнток першої групи знизилась недостовірно - з 72,2±6,1% до 55,6±6,8% (Р>0,2), а у пацієнток другої групи спостерігалось достовірне зменшення частоти виявлення цього симптому - відповідно з 73,9±6,1% до 25,8±6,1% (Р<0,001). В цій же групі спостерігалось достовірне зниження скарг на підвищене потовиділення та значне зменшення інших прояв клімактеричного синдрому, що відображалось на відповідній динаміці ММІ. Так, в першій групі динаміка ММІ була недостовірною, знизившись з 23,2±1,8 балів до 17,9±2,0 балів (Р>0,2). В другій групі спостерігалось достовірне зменшення рівня ММІ - відповідно з 23,1±1,5 балів до 8,9±1,8 балів (Р<0,001).

Динаміка ММІ залежала передусім від вихідного ступеня важкості клімактеричного синдрому, а також від виду лікування. Так, у пацієнток першої групи, які отримували монотерапію еналаприлом, незалежно від ступеня важкості клімактеричного синдрому, динаміка ММІ була недостовірною. У пацієнток другої групи достовірна позитивна динаміка ММІ спостерігалась лише у хворих з легким і середнім ступенем важкості клімактеричного синдрому: при легкому ступені ММІ знизився з 14,5±1,5 балів до 6,0±1,4 балів (Р<0,001), при середньому ступені важкості - з 22,8±1,5 балів до 17,8±1,8 балів (Р<0,01). При тяжкому ступені клімактеричного синдрому у пацієнток другої групи спостерігалась лише тенденція до зниження ММІ, який до лікування становив 32,0±2,8 бали, після лікування - 26,1±2,4 бали (Р>0,1).

Наведене демонструє, що регресія прояв клімактеричного синдрому, що підтверджувалось динамікою ММІ, була найбільш вираженою у жінок з легким та помірним ступенем важкості клімактеричного синдрому, які приймали еналаприл у сполучені з ЕКСО. При тяжкому ступені спостерігалось лише зменшення вираженості прояв клімактеричного синдрому, проте не спостерігалось їх повного зникнення і нормалізації ММІ.

Дані дослідження свідчать, що середній рівень офісного АТ у пацієнток контрольної групи мало відрізнявся від основної. Середній рівень систолічного артеріального тиску (САТ) у пацієнток основної групи становив 167,4±4,3 мм рт. ст., контрольної - 163,3±7,4 мм рт. ст. (Р0,5), діастолічного артеріального тиску (ДАТ) відповідно - 96,3±3,6 та 95,9±2,9 мм рт. ст. (Р0,5). Проте у пацієнток з тяжким перебігом клімактеричного синдрому середній рівень САТ був достовірно вищим (173,3±3,4 мм рт. ст., Р<0,05), ніж у жінок з легким та помірним КС (відповідно 161,8±2, Р0,5 і 167,2±2,4 мм рт. ст. , Р0,5) та у порівнянні до контрольної групи (163,3±7,4 мм рт. ст., Р<0,001).

У пацієнток всіх груп незалежно від виду лікування спостерігалось достовірне зниження систолічного артеріального тиску (САТ) до цільового рівня, проте у жінок другої групи це зниження відбувалось поряд з регресією прояв КС та у більш короткі терміни.

Так, в першій групі систолічний артеріальний тиск знизився з 168,3±1,8 мм рт. ст. до 140,7±1,9 мм рт. ст. (Р<0,001), в другій - відповідно з 167,1±2,2 мм рт. ст. до 141,9±1,8 мм рт. ст. (Р<0,001), у пацієнток контрольної групи – з 163,3±7,4 мм рт. ст. до 141,3±3,2 мм рт. ст. (Р<0,05). Аналогічна динаміка систолічного артеріального тиску обумовлена тим, що хворі всіх груп вживали гіпотензивний препарат еналаприл.

Динаміка діастолічного артеріального тиску (ДАТ) була аналогічною.

Так, у пацієнток першої групи ДАТ знизився після лікування з 95,3±1,8 мм рт. ст. до 88,4±2,0 мм рт. ст. (Р<0,01), у хворих другої групи - з 96,5±2,0 мм рт. ст. до 84,2±3,3 мм рт. ст. (Р<0,001), в контрольній групі з 95,9±2,9 мм рт.ст. до 86,5±2,1 мм рт.ст. (Р<0,01).

Поряд зі зниженням АТ, у пацієнток другої групи, які отримували ЕКСО, спостерігалось покращення адаптації до кліно-ортостатичних навантажень, що проявлялось у зменшенні різниці АТ в кліно- і ортостатичному положенні. Так, різниця САТ між кліно- і ортостатичним положенням у пацієнток першої групи до лікування становила у середньому 12,4±0,8 мм рт. ст., після лікування - 10,2±1,4 мм рт. ст. (Р>0,1), у пацієнток другої групи - відповідно 13,0±1,3 мм рт. ст. і 8,4±1,2 мм рт. ст. (Р<0,01), в контрольній групі до лікування 8,7±0,4 мм рт. ст., після лікування - 8,1±0,5 мм рт. ст. (Р>0,5). Порушення адаптації до кліно-ортостатичних навантажень у жінок з КС зустрічалось втричі частіше, ніж в контрольній групі.

Аналіз показників ЕКГ свідчив, що у обстежених жінок, хворих на ГХ з КС, спостерігались порушення ритму та провідності серця, порушення процесів реполяризації, частота реєстрації яких залежала від важкості перебігу клімактеричного синдрому. Найчастіше виявлялись ознаки синусової тахікардії, надшлуночкової екстрасистолії, порушення процесів реполяризації та порушення внутрішньопередсердевої провідності. Так, при легкому ступені КС частота виявлення синусової тахікардії складала 17,9±5,3%, при помірному і важкому відповідно – 27,8±8,0% (Р0,5) і 60,0±10,7% (Р<0,001), а у пацієнток контрольної групи – 15,0±8,0%. У цілому, порушення процесів реполяризації у жінок з КС зустрічались у 1,7 рази частіше, ніж в контрольній групі. Характерно, що порушення процесів реполяризації в більшій мірі торкались зубця Т. Слід зазначити, що при збільшенні важкості прояв КС частіше відмічались більш виражені його зміни. Так, негативний зубець Т у жінок з легким КС виявлено у 8,9% випадків, при помірному КС – в 19,3% спостережень, а при важкому – в 42,8% випадків. Поряд з цим, частою знахідкою у обстежених нами хворих незалежно від наявності та важкості КС було виявлення порушень внутрішньопередсердевої провідності.

Під впливом лікування в усіх групах спостерігалось покращення процесів реполяризації, що проявлялось в збільшенні зниженої до лікування амплітуди зубця Т, в переході негативного і ізоелектричного зубця Т в позитивний, зменшенні депресії сегменту S-T. Проте у пацієнток, які отримували комплексне лікування, до складу якого входив препарат ЕКСО, позитивні зміни реполяризації були більш вираженими. Так, значно зменшилась частота виявлення ізоелектричного та негативного зубця Т у лівих грудних відведеннях. В першій групі частота виявлення ізоелектричного зубця Т V5-6 зменшилась з 27,8±6,1% до 17,4±5,2% (Р>0,1), в другій групі - з 28,1±6,3% до 3,2±2,5% (Р<0,001). В цілому, у пацієнток, які приймали еналаприл в сполучені з ЄКСО відмічалось достовірне (Р<0,001) збільшення амплітуди зубця Т V5-6.

Аналіз показників добового моніторування артеріального тиску (ДМ АТ) показав, що наявність КС погіршує перебіг ГХ. Зміни показників ДМ АТ залежать від важкості перебігу КС. В цілому, як показав аналіз ДМ АТ, у жінок з КС спостерігались більш значні коливання АТ протягом доби не тільки в порівнянні до контрольної групи, але і при збільшенні важкості клімактеричних порушень, що знайшло відображення у змінах коефіцієнту варіації. Коефіцієнт варіації систолічного АТ вдень і вночі був тим більше, чим більш важким був перебіг КС. Так, при легкому перебігу КС коефіцієнт варіації САТ вдень у середньому становив 12,6±0,4%, при помірному - 14,2±0,8% (Р>0,1), при важкому - 16,8±1,2% (Р<0,001), а вночі - відповідно 11,2±0,9%, 12,3±1,0% (Р>0,5) і 15,1±1,1% (Р<0,001). У цілому, частота виявлення значних коливань артеріального тиску протягом доби у пацієнток з КС була на 35,6% більшою, ніж у пацієнток контрольної групи. Динаміка варіабельності діастолічного артеріального тиску була аналогічною змінам варіабельності систолічного артеріального тиску.

Після лікування, як свідчать дані добового моніторування артеріального тиску, спостерігалось зменшення коливань артеріального тиску протягом доби, особливо вдень, як систолічного, так і діастолічного. Зокрема, коефіцієнт варіації систолічного АТ в денні години до лікування в першій групі становив 14,4±0,6%, після лікування- 12,5±0,8% (Р>0,1), в другій групі - відповідно 14,5±0,8% і 9,1±0,9% (Р<0,01), в контрольній групі відповідно - 12,4±0,5% і 11,1±0,9% (Р>0,5). В нічні години достовірне зменшення коливань АТ спостерігалось у пацієнток лише другої групи. Так, в першій групі після лікування відбулось зменшення коефіцієнту варіації систолічного АТ вночі з 12,8±0,9% до 11,4±1,1% (Р>0,2), в другій групі - відповідно з 12,7±1,0% до 8,1±0,6% (Р<0,001), в контрольній групі – з 11,0±0,8% до 10,7±1,2% (Р>0,5). Аналогічна динаміка спостерігалась і по відношенню до діастолічного АТ.

У пацієнток всіх груп лікування призводило до зменшення артеріального тиску протягом доби. Так, в першій групі середньоденний рівень систолічного АТ знизився після лікування з 166,2±2,8 мм рт. ст. до 141,6±3,1 мм рт. ст. (Р<0,001), в другій групі - з 165,4±1,9 мм рт. ст. до 140,7±2,0 мм рт. ст. (Р<0,001), у пацієнток контрольної групи - з 163,7±3,8 мм рт.ст. до 140,2±2,7 мм рт.ст. (Р<0,001). Поряд зі зниженням рівня систолічного артеріального тиску в денні години, у обстежених нами жінок спостерігалось зниження його рівня в нічні години. Так, в першій групі рівень систолічного АТ в нічні години знизився після лікування з 151,7±2,2 мм рт.ст. до 126,2±1,0 мм рт.ст. (Р<0,001), в другій групі - з 151,2±1,8 мм рт.ст. до 122,2±1,5 мм рт.ст. (Р<0,001), в контрольній групі – з 141,5±3,2 мм рт.ст. до 124,1±1,6 мм рт.ст. (Р<0,001). Рівень діастолічного АТ також знижувався достовірно в усіх групах.

У жінок, хворих на ГХ з КС, відмічається порушення циркадного ритму АТ, яке залежить від важкості перебігу КС. Встановлено, що у жінок з тяжким перебігом КС частіше відмічається недостатнє зниження або навіть підвищення АТ в нічні години, що свідчить про значне розбалансування регуляції гемодинаміки (О. С. Мазур, В. В. Калязіна,1999), про більш виражене ураження органів-мішеней (R. Zweiker еt al., 1994) і є ознакою підвищеного ризику серцево-судинних ускладнень (G. Mancia et al., 1997). Так, показник нічного зниження САТ до лікування в контрольній групі становив 12,2±1,4%, у пацієнток з легким, помірним та тяжким перебігом КС – відповідно 11,6±1,1% (Р0,5), 8,9±1,0% (Р0,3) та 4,9±1,2% (Р<0,001). Під час лікування відмічалось збільшення показника НЗ САТ, що свідчило про нормалізацію циркадного ритму артеріального тиску. Так, НЗ САТ у пацієнток першої групи до лікування становило 8,8±1,2%, а після лікування 10,8±1,0% (Р0,5), другої групи - відповідно 8,4±1,0% і 13,1±1,1% (Р<0,001), у жінок контрольної групи – 12,2±1,4% і 13,4±2,3% (Р0,5). Динаміка показника НЗ ДАТ мала аналогічну спрямованість.

Аналіз даних Ехо КС свідчив, що у жінок з тяжким перебігом КС у більшому числу випадків зустрічались ознаки розширення лівого передсердя. Так, у пацієнток з легким і помірно вираженим КС відповідно у 13,8±6,4% і 14,8±6,8% випадків (Р>0,5), у хворих з важким перебігом достовірно частіше - в 43,7±12,4 % спостережень (Р<0,05). Проте не було виявлено різниці розмірів МШП і ЗСЛШ залежно від ступеня вираженості КС. При аналізі показників центральної гемодинаміки відмічалось збільшення УПО залежно від важкості КС. Так, УПО при легкому перебігу КС складав 1159±67 н·с-1·дм-5, при помірному - 1262±72 н·с-1·дм-5 (Р>0,3), при важкому - 1378±81 н·с-1·дм-5 (Р<0,05), в контрольній групі - 1133±88 н·с-1·дм-5.

В усіх групах хворих лікування призводило до зменшення розміру лівого передсердя, як наслідок зменшення перенавантаження лівого шлуночка при зниженні АТ. Так, розмір лівого передсердя зменшився після лікування в контрольній, першій та другій групах відповідно з 3,58±0,95 до 3,46±0,01; 3,94±0,04 до 3,50±0,01; 3.95±0,07 до 3, 49±0,08.

Під впливом лікування спостерігалась тенденція до зменшення кінцевого діастолічного об’єму, що свідчило про покращення систолічної функції лівого шлуночка серця. Так, в першій і другій групах показники після лікування змінилися відповідно з 129,4±2,8 мл до 124,1±3,9 мл (Р>0,5) та з 128,4±3,3 мл до 121,2±2,9 мл (Р>0,4). Проте зміни були недостовірними в цілому по групах.

У пацієнток всіх груп після лікування поряд зі зниженням діастолічного АТ спостерігалось зниження УПО, яке достовірно не відрізнялось у пацієнток, які отримували еналаприл або еналаприл і ЕКСО. Так, у жінок першої групи, які отримували монотерапію еналаприлом, УПО знизився після лікування з 1254±76 н·с-1дм-5 до 1123±67 н·с-1дм-5 (Р>0,1), в другій групі, в якій пацієнтки поряд з еналаприлом приймали ЕКСО, УПО знизився з 1280±81 н·с-1дм-5 до 1104±75 н·с-1дм-5 (Р>0,5), в контрольній групі – з 1133±88 н·с-1дм-5 до 1064±67 н·с-1дм-5 (Р>0,5). Слід підкреслити, що позитивні зміни гемодинамічних показників були практично однонаправленими в усіх групах хворих, так як пацієнтки в усіх групах отримували гіпотензивний препарат еналаприл.

Дослідження показали, що у пацієнток, до комплексного лікування яких було включено препарат ЕКСО, відмічалось покращення показників фосфорно-кальцієвого обміну. Так, в першій групі рівень кальцію до лікування становив 2,61±0,09 ммоль/л, а після лікування - 2,52±0,08 ммоль/л (Р>0,5). В другій групі хворих у більшості випадків спостерігалось достовірне зниження вмісту кальцію в сироватці крові. Так, у хворих, які отримували еналаприл в сполученні з ЕКСО (2 група) рівень кальцію знизився з 2,66±0,04 ммоль/л до 2,48±0,07 ммоль/л (Р<0,05). Поряд з цим відмічалась тенденція до підвищення рівня лужної фосфатази в другій групі пацієнток. Динаміка рівня фосфору у хворих усіх груп була недостовірною.

Аналіз показників перекисного окислення ліпідів свідчив, що виявлялось зменшення інтенсивності перекисного окислення ліпідів після лікування за рахунок зниження вмісту малонового диальдегіду, яке було більш вираженим у хворих другої групи. Так, у пацієнток другої групи спостерігалось достовірне зниження рівня малонового диальдегіду з 5,58±0,81 ммоль/л до 2,76±0,37 ммоль/л (Р<0,001), а у жінок першої групи динаміка була недостовірною - з 5,71±0,71 ммоль/л до 4,21±0,41ммоль/л (Р0,1). Аналогічні зміни спостерігались по відношенню до вмісту дієнових кон’югатів, знизившись після лікування в другій та першій групах відповідно - з 1,25±0,21 од. опт. щільн. до 0,72±0,02 од. опт. щільн. (Р<0,001) і з 1,27±0,31 од. опт. щільн. до 1,12±0,41 од. опт. щільн. (Р>0,5). Динаміка рівня каталази свідчила про підвищення компенсаторних резервів антиоксидантної системи у групі пацієнток, які отримували ЕКСО. Так, до лікування у пацієнток другої групи рівень каталази становив 5,2±0,41 кат.од., після лікування – 6,4±0,37 кат.од. (Р<0,01). Лікування еналаприлом не виявило достатнього впливу на активність каталази, спостерігалась лише тенденція до нормалізації. Так, до лікування рівень каталази становив 5,0±0,45 кат.од., після лікування – 5,9±0,40 кат.од. (Р>0,1).

При порівнянні ефективності терапії в різних групах користувались напівкількісною оцінкою показників безпосередніх та віддалених наслідків лікування, вираженою у балах. При цьому звертали увагу на найбільш показові та притаманні більшості пацієнток скарги на приливи жару та пітливості, враховували частоту пароксизмів тахікардії, яка в більшості випадків супроводжувала приливи жару. Поряд з оцінкою суб’єктивних даних, здійснювали напівкількісну оцінку ефективності лікування гіпертонічної хвороби за об’єктивними даними, оцінюючи динаміку рівня офісного АТ, зміни зубця Т, динаміку діастолічного розміру міжшлуночкової перетинки і задньої стінки лівого шлуночку.

Аналіз ефективності лікування в цілому свідчив, що через 2 місяці вищий бал ефективності лікування був у пацієнток 2-ї групи. Це було обумовлено тим, що в цій групі, поряд зі зниженням АТ, спостерігалась значна регресія прояв КС. У подальшому, більшість пацієнток продовжувала приймати еналаприл, тому при аналізі віддалених наслідків лікування і зберігався досить великий бал ефективності в усіх групах. ЕКСО у комплексі з еналаприлом протягом 6 місяців продовжували приймати 30 (58,7%) жінок, тому через 6 місяців у пацієнток 2-ї групи зберігався досить високий бал ефективності лікування за рахунок зменшення прояв КС. Так, в першій групі через 6 місяців від початку лікування бал ефективності становив 2,30,1, у другій групі 4,20,2 бали (Р0,001).

Слід підкреслити, що після комплексної терапії з використанням ЕКСО у 79,2% жінок з легким перебігом КС і у 58,1% з помірним перебігом КС прояви КС не поновлювались через 12 місяців.

Отже, результати досліджень свідчать, що у жінок, хворих на гіпертонічну хворобу, при появі клімактеричного синдрому спостерігається погіршення перебігу гіпертонічної хвороби, про що свідчать більш виражені коливання артеріального тиску протягом доби, порушення циркадного ритму артеріального тиску, збільшення частоти виявлення змін ЕКГ-показників, порушення адаптації до кліно-ортостатичних навантажень. При цьому встановлено, що зміни більш виражені у хворих зі зростанням важкості перебігу клімактеричного синдрому. Матеріали дисертації демонструють, що монотерапія еналаприлом призводить до зниження середньодобового рівня артеріального тиску, проте не впливає на перебіг клімактеричного синдрому. При терапії еналаприлом у сполученні з фітопрепаратом ЕКСО спостерігається нормалізація його добового профілю, значне зменшення або зникнення прояв клімактеричного синдрому, покращення процесів реполяризації, показників фосфорно-кальцієвого обміну переважно у пацієнток з легким та середнім ступенем його важкості. Дослідження показують, що за даними безпосередніх і віддалених наслідків лікування, ефективність лікування була більш вираженою в групі, де проводилось лікування із застосуванням комплексної терапії, яка включала еналаприл та ЕКСО.

ВИСНОВКИ

В дисертаційній роботі запропоновано нове вирішення наукової задачі, яке полягає у підвищенні ефективності лікування гіпертонічної хвороби у жінок з клімактеричним синдромом шляхом наукового обгрунтування доцільності комплексної терапії з використанням еналаприлу та соєвих фітоестрогенів препарату ЕКСО.

1. Наявність клімактеричного синдрому погіршує перебіг гіпертонічної хвороби у жінок, що проявляється збільшенням коливань артеріального тиску протягом доби (на 33,5%), порушенням адаптації до кліно-ортостатичних навантажень (на 54,0%), збільшенням частоти реєстрації синусової тахікардії (на 20,5%) і процесів реполяризації на 37,7% частіше, ніж у контрольній групі. Тяжкість вказаних змін тим більша, чим важче перебіг клімактеричного синдрому.

2. Зміни добового профілю артеріального тиску (недостатнє зниження або навіть підвищення артеріального тиску у нічні години) у жінок з гіпертонічною хворобою залежать від важкості перебігу клімактеричного синдрому. При важкому перебігу клімактеричного синдрому вони виявляються у 83,3% пацієнток, при помірному - у 45,4% жінок, при легкому - у 30,0% хворих.

3. Монотерапія еналаприлом призводить до достовірного (Р0,001) зниження рівня офісного артеріального тиску у пацієнток з гіпертонічною хворобою незалежно від наявності або відсутності у них клімактеричного синдрому, проте суттєво не впливає