НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ “ЛЬВІВСЬКА ПОЛІТЕХНІКА”

КОБРИН леся Олегівна

УДК 547.587.51 + 547.67

СИНТЕЗ І СПЕКТРАЛЬНІ ХАРАКТЕРИСТИКИ ЗАМІЩЕНИХ КУМАРИНІВ ТА ЇХНІХ ФУНКЦІОНАЛЬНИХ ПОХІДНИХ

02.00.03 – органічна хімія

А в т о р е ф е р а т

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Львів-2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі органічної хімії Львівського національного університету імені Івана Франка Міністерства освіти і науки України

Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор

ГАНУЩАК Микола Іванович,

Львівський національний університет

імені Івана Франка,

професор кафедри органічної хімії

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор ГРИЩУК Богдан Дмитрович,

Тернопільський національний педагогічний

університет ім. В. Гнатюка,

завідувач кафедри хімії

кандидат хімічних наук,

старший науковий співробітник

КОВТУН Юрій Петрович,

Інститут органічної хімії НАН України,

старший науковий співробітник

відділу кольору та будови органічних речовин

Провідна установа: Київський національний університет імені Тараса Шевченка, кафедра органічної хімії, м. Київ

Захист відбудеться “24” січня 2005 року о 1400 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.052.01 у Національному університеті “Львівська політехніка” за адресою: 79013, Львів, пл. Св. Юра 3/4, ауд. 240.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного університету “Львівська політехніка” (вул. Професорська, 1).

Автореферат розісланий “ 7 ” грудня 2004 р.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради Д 35.052.01,

кандидат хімічних наук, доцент Скорохода В.Й.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Сполуки, що містять кумариновий фрагмент, мають широкий спектр практично цінних властивостей. Серед похідних кумарину виявлені ефективні лікарські препарати, промислово важливі матеріали, що використовуються як барвники для синтетичних тканин, флуоресцентні пігменти для друкарських робіт, в електрографічних і електролюмінесцентних дослідженнях. Значні перспективи синтетичного використання кумаринових сполук відкриваються завдяки розробці нових методів синтезу відомих похідних кумарину та одержання нових сполук на основі кумаринового скелету. Особливо це стосується заміщених у третьому положенні кумаринів.

Незважаючи на широке практичне використання систематичні дослідження спектральних властивостей заміщених кумаринів не проводилися. З метою знаходження загальних закономірностей, на основі яких буде можливо здійснювати цілеспрямований синтез нових органічних світлочутливих матеріалів, особливого значення набуває не лише розробка методів синтезу, а й вивчення взаємозв’язку спектральних характеристик кумаринових сполук з будовою їх молекул.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Робота виконувалася в рамках наукових тем кафедри органічної хімії Львівського національного університету імені Івана Франка “Закономірності каталітичних реакцій ароматичних солей діазонію з ненасиченими сполуками та їхнє синтетичне використання” (№ держреєстрації 0100U001460), “Закономірності процесу металокомплексного каталізу в реакціях алкенів із солями діазонію” (№ держреєстрації 0103U001893) та теми відділу кольору та будови органічних речовин Інституту органічної хімії НАН України “Наукові основи цілеспрямованого синтезу поліметинових сполук для вирішення питань, пов’язаних з перетворенням світлової енергії” (№ держреєстрації 0102U000053, 2001–2004 рр.).

Мета і завдання дослідження. Метою дисертаційної роботи є систематичне дослідження реакції купрокаталітичного арилювання заміщених кумаринів, розробка методів синтезу 3-арилкумаринів, одержання 3- та 6-заміщених функціональних похідних кумарину; вивчення закономірностей спектральних властивостей 3-арил-, 6-арилазо- та 6-арилазометинзаміщених кумаринів.

Для досягнення цієї мети були поставлені наступні завдання:

· вивчення взаємодії кумарину та його заміщених з ароматичними солями діазонію та бісдіазонію, дослідження регіоселективності процесу;

· розробка методів синтезу 3-арил-2Н-2-хроментіонів, оксимів, гідразонів, ізатинових похідних 3-арилкумаринів та продуктів їх подальшого перетворення;

· синтез похідних 6-амінокумарину – 6-азометинових та 6-арилазобарвників;

· дослідження впливу природи екзоциклічного атома в кумариновому фрагменті на спектральні характеристики 3-арилзаміщених кумаринів;

· дослідження особливостей ЯМР 1Н спектрів 3-арил-, 6-арилазо- та 6-арилазометинкумаринів;

· квантово-хімічний розрахунок електронної будови та енергій електронних переходів одержаних сполук;

· систематичне дослідження закономірностей спектрів поглинання та вивчення природи електронних переходів синтезованих похідних кумарину;

· оцінка перспективності використання одержаних речовин як біологічно активних сполук.

Об’єкт дослідження: похідні кумарину.

Предмет дослідження: реакції арилювання, гетероциклізації, конденсації, закономірності ЯМР 1Н спектрів та спектрів поглинання заміщених кумаринів.

Методи дослідження: органічний синтез, елементний аналіз, ЯМР 1H, УФ та ІЧ спектроскопія, електронна абсорбційна спектроскопія, тонкошарова та колонкова хроматографія, напівемпіричні квантово-хімічні розрахунки (АМ1 та ППП).

Наукова новизна одержаних результатів. З’ясовано регіоселективність взаємодії заміщених кумаринів з арендіазонієвими солями: у всіх випадках арилювання відбувається у положення 3 кумарину. Встановлено, що 4,5-бензофуран-2-карбонова кислота арилюється хлоридами арендіазонію у положення 3 фуранового циклу. Запропоновано методи одержання 2-функціонально заміщених 3-арилкумаринів – 3-арил-2Н-2-хроментіонів, оксимів, моно- і дизаміщених гідразонів, тіосемікарбазонів, 4-тіазолідинонів, а також 6-арилазо- і 6-азометинових барвників.

Вперше одержано тетрафлуороборат о-феніленбісдіазонію. Вперше встановлено, що арилювання кумарину та 7-гідрокси-4-метилкумарину тетрафлуороборатами п-феніленбісдіазонію, 4,4-бісдіазонійдифенілу, 4,4-бісдіазонійдифенілового етеру відбувається за участю однієї діазогрупи із заміною іншої на гідроген.

Проведено квантово-хімічні розрахунки електронної будови та енергій електронних переходів в наближеннях ППП та АМ1 та встановлено закономірності впливу електронної будови на спектральні характеристики синтезованих сполук. Знайдено, що довгохвильовій смузі 3- та 6-заміщених кумаринів відповідає два ?>р*- та один n>р*- ?лектронні переходи.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено методи синтезу ряду нових похідних кумарину, заміщених у положеннях 2, 3, 6. Встановлено залежність спектральних характеристик синтезованих сполук від природи замісників, що дозволяє цілеспрямовано проводити синтез оптично активних сполук, які можуть бути використані для розробки нових флуоресцентних барвників або лазерних середовищ. Досліджувані сполуки виявляють бактеріостатичну та бактерицидну дію відносно штамів бактерій Staphylococcus aureus 209, Escherichia coli 12, Escherichia faecalis, Candida albicans 23.

Особистий внесок здобувача. Аналіз літературних даних, експериментальна частина роботи, інтерпретація спектральних характеристик та висновки щодо будови синтезованих сполук зроблені особисто дисертантом. Обговорення та інтерпретація результатів досліджень проводилися спільно з науковим керівником проф. Ганущаком М.І. та к.х.н. Білою Є.Є. Автор висловлює подяку д.х.н. Качковському О.Д. та д.х.н. Толмачову О.І. з відділу кольору та будови органічних речовин Інституту органічної хімії НАН України за допомогу у проведенні і тлумаченні квантово-хімічних розрахунків.

Апробація результатів дисертації. Основні матеріали роботи доповідались на конференціях “Львівські хімічні читання” (2001 і 2003 рр., Львів), XXVII та ХХХ конференціях молодих вчених з органічної хімії та хімії елементоорганічних сполук (2001, 2004 рр., Київ), Українській конференції “Актуальні питання органічної та елементоорганічної хімії і аспекти викладання органічної хімії у вищій школі” (2002 р., Ніжин), Українській конференції “Домбровські хімічні читання-2003” (2003 р., Черкаси), Другій Міжнародній конференції “Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов” (2003 р., Москва), ХХ Українській конференції з органічної хімії (2004 р., Одеса), восьмій міжнародній електронній конференції з синтетичної органічної хімії (ECSOC-8) (Базель, 2004).

Публікації. За результатами дисертаційної роботи опубліковано 5 статей в наукових журналах, 1 – в матеріалах міжнародної електронної конференції та тези 8 доповідей на конференціях.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається із вступу, 4 розділів, висновків, списку літературних джерел, що нараховує 157 найменувань та додатків (24 стор.). Загальний обсяг дисертації 170 сторінок. Робота ілюстрована 41 таблицею та 41 рисунком, 15 стор. – бібліографія.

У вступі обґрунтовано актуальність теми дисертаційної роботи, визначено мету і основні завдання дослідження, висвітлено наукову новизну та практичне значення отриманих результатів.

У першому розділі cистематизовано літературні дані щодо нових підходів до синтезу 3- та 6-заміщених кумаринів, модифікації замісників, проаналізовано вплив природи замісників на спектральні властивості кумаринів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Синтез та спектральні характеристики 3-заміщених кумаринів та їхніх функціональних похідних

Взаємодія з солями діазонію є одним із найбільш перспективних методів модифікації кумаринів, оскільки дозволяє вводити арильний замісник безпосередньо у кумаринове ядро за одну стадію.

Нами досліджувалася взаємодія кумарину 1*, його похідних 2–4, 20 та 4,5-бензофуран-2-карбонової кислоти 5 з солями арендіазонію в присутності солей купруму(ІІ).

Кумарин взаємодіє з діазотованими амінами (водно-ацетонове середовище, рН=4) з утворенням продуктів арилювання 6–11 за схемою:

_______________________

* Нумерація сполук відповідає прийнятій у дисертації.

Реакція відбувається регіоселективно: утворюються лише продукти заміщення гідрогену арильним радикалом у третє положення.

Показано, що тетрафлуороборати арендіазонію є значно ефективнішими у цій реакції, ніж хлориди арендіазонію. Виходи продуктів 6–11 при цьому є вищими майже у півтора рази. Переваги тетрафлуороборатів полягають у зручності їхнього очищення і, крім того, не доводиться додатково регулювати рН середовища, як у випадку використання хлоридів арендіазонію.

Введення замісників у ароматичне ядро кумарину не змінює регіоселективності процесу. 7-Гідрокси-4-метилкумарин 2 при взаємодії з хлоридами та тетрафлуороборатами арендіазонію в умовах купрокаталізу в середовищі ДМСО-вода чи ДМФА-вода також утворює продукти арилювання 12–15 у положення 3. Використання таких розчинників забезпечує гомогенізацію реакційної суміші.

Виходи 3-арил-7-гідрокси-4-метилкумаринів 12–15 є також вищими при використанні тетрафлуороборатів арендіазонію порівняно із хлоридами. Ступінь конверсії сполук 1, 2 в реакції арилювання становить 55–60 %.

Взаємодією сполук 12–15 з оцтовим ангідридом з високими виходами одержано 3-арил-7-ацетокси-4-метилкумарини 16–19.

6-Бромокумарин також арилюється у третє положення кумаринового ядра:

Регіоселективність процесу не змінюється і при введенні замісників у лактонове кільце. При арилюванні хромен-2-он-3-карбонової кислоти 3 відбувається декарбоксилювання: одержано сполуки 6–10, виходи яких,однак, є дещо нижчими, ніж при арилюванні кумарину.

Етиловий естер 2-оксо-2Н-3-хроменкарбонової кислоти 4 не вступає у дану реакцію.

Одержані результати свідчать про те, що взаємодія заміщених кумаринів з солями арендіазонію є регіоселективним процесом, який здійснюється як арилювання у третє положення кумаринового циклу, навіть за наявності легко відхідної групи. Коли ж це положення зайняте (наприклад, етоксикарбонільним замісником), реакція не відбувається взагалі.

Проведені нами квантовохімічні розрахунки молекул 3 і 4 показали, що розподіл зарядів на атомах 3 і 4 у обидвох заміщених хроменонах є досить близьким

(–0,222 і –0.218 відповідно) і навряд чи є причиною для такої відмінності у їхній реакційній здатності. Порядок та довжина зв’язків для цих молекул є також практично однаковими. Отже, першою стадією процесу повинно бути елімінування (декарбоксилювання), і лише потім відбувається приєднання арильного радикалу у третє положення кумаринового кільця.

Зважаючи на одержані раніше дані стосовно механізму реакцій арилювання діазонієвими солями, нами запропоновано йон-радикальну схему взаємодії 3 з солями діазонію в умовах купрокаталізу. Ймовірно, на першій стадії утворюється катіон-радикал А, який стабілізується шляхом відщеплення молекули СО2 і перетворюється у більш стабільний йон-радикал Б. Далі відбувається атака утвореного йон-радикалу арильним радикалом з відщепленням протону і утворенням кінцевих продуктів арилювання 6–10.

Проте не завжди легкість декарбоксилювання сприяє атаці у зайняте карбоксильною групою положення. Дослідження реакції 4,5-бензофуран-2-карбонової кислоти 5 (кумарилової кислоти) з хлоридами арендіазонію в умовах купрокаталізу показало, що реакція відбувається неоднозначно.

При взаємодії хлоридів 4-толуендіазонію та 4-нітробензендіазонію з кислотою 5 виділено по два продукти: зі збереженням карбоксильної групи (23, 25) та продукти декарбоксилювання (24, 26). При використанні бензендіазоній хлориду виділено лише продукт арилювання в положення 3 без збереження карбоксильної групи – 3-фенілбензофуран 22. Зазначимо, що арилювання сполуки 5 відбувається регіоселективно у третє положення фуранового ядра, хоча найбільш реакційно здатним у бензофурані є положення 2.

Досліджено взаємодію кумарину 1 з тетрафлуороборатами п-феніленбісдіазонію, 4,4-бісдіазонійдифенілу, 4,4-бісдіазонійдифенілового етеру та о-феніленбісдіазонію у присутності каталітичних кількостей купрум(ІІ) хлориду в ДМФА.

Тетрафлуороборат о-феніленбісдіазонію нами одержано вперше. Спроби інших авторів отримати цю діазонієву сіль приводили лише до 1,2,3-бензотриазолу. Розроблена методика дозволяє одержувати дану сполуку діазотуванням о-фенілендіаміну з виходом 75 - 78%.

Виділити продукти взаємодії кумарину з тетрафлуороборатом о-феніленбісдіазонію не вдалося, оскільки реакція відбувається дуже бурхливо з осмоленням та утворенням суміші сполук.

При взаємодії інших бісдіазонієвих солей з кумарином 1 та 7-гідрокси-4-метилкумарином 2 утворюються продукти 6, 12, 27–31.

Отож у реакції кумарину і 4-метил-7-гідроксикумарину з бісдіазотованими діамінами простежується цікава закономірність: арилювання за участю однієї діазогрупи і заміна іншої на гідроген. Такий перебіг реакції для бісдіазосполук нами зафіксовано вперше. Лише в одному випадку виділено продукт бісарилювання 28 за участю обидвох діазогруп.

Взаємодією еквівалентних кількостей 6-11 з пентасульфідом фосфору в толуені/ксилені нами синтезовано ряд 3-арил-2Н-2-хроментіонів 33–38. Спроба одержання сполук 33–38 арилюванням 32 вела лише до утворення 1.

Особливо цікавими з точки зору дослідження спектральних характеристик є кумаринові похідні, що містять спряжену систему, яка включає атоми нітрогену.

Відомо, що функціональні похідні кумаринів по екзоциклічному атомі оксигену не можна отримати безпосередньо з цих вихідних сполук. Нами розроблено методи синтезу функціональних похідних 3-арилкумаринів через тіоаналоги. Взаємодією 32–38 з гідроксиламіном отримано оксими 39–45 та з гідразингідратом – гідразони 3-арилкумаринів 46–51 з високими виходами.

Взаємодією гідразонів 3-арилкумаринів 46–51 з ізатином одержано заміщені дигідразони 52–57, що поєднують як кумариновий, так й ізатиновий фрагменти.

Гідразони 3-арилкумаринів використані нами для синтезу більш складних гетероциклічних структур. Взаємодією сполук 46–50 з феніл, м-толіл-, бензил-, алілізотіоціанатами в середовищі абсолютного спирту з високими виходами синтезовано 4-заміщені тіосемікарбазони 3-арил-2Н-2-хроменонів 58–69.

Слід відзначити, що у розчині ДМСО-d6 для 4-фенілтіосемікарбазонів 58–62 та 4-толілтіосемікарбазонів 63–65 3-арил-2Н-2-хроменонів характерна тіон-тіольна рівновага, яка відсутня у розчині СDCl3, що можна пояснити подовженням ланцюга спряження та іонізацією сполук у полярному розчиннику. Для сполук 66–69 така таутомерія не спостерігалась.

Тіосемікарбазони 58–69 взаємодіють з етиловим естером монобромоцтової кислоти в присутності ацетату натрію із замиканням 4-тіазолідинонового циклу та утворенням продуктів 70–81.

Ми дослідили вплив екзоциклічного атома (оксиген чи сульфур) на спектральні параметри сполук 1, 6–11, 32–38. Атом оксигену у положенні 1 у всіх сполуках 1, 6–11, 32–38 зменшує електронну густину у положеннях 4, 5, 7 кумаринового фрагменту і відповідно збільшує її у положеннях 6 і 8. Мезомерний ефект циклічного атома оксигену з одного боку та карбонільної (або тіонної) групи, з іншого, приводить до узгоджених зміщень сигналів протонів Н4, Н5 і Н7 у слабке поле, а протонів Н6 і Н8 в сильне, причому для арилзаміщених кумаринів 1, 6–11 ці зміщення є значно більшими, порівняно з 32–38.

Природа розчинника диференційовано впливає на хімічне зміщення протонів. Цей вплив досить суттєвий для протонів Н4 та Н5 усіх сполук, наприклад, максимальне значення ?д4solv = 0.3 – 0.5 м.ч. для сполук 6–11, 33–38. Хімічні зміщення протонів Н6 і Н8 майже не залежать від природи розчинника. Незначного впливу зазнають і хімічні зміщення протонів Н7. Ймовірно, що такий ефект розчинника пов’язаний з його йонізуючою здатністю, що сприяє специфічній сольватації. Вплив розчинника дещо сильніший при заміні екзоциклічного атома оксигену (сполуки 1, 6–11) на сульфур (сполуки 32–38).

У спектрах ЯМР 1Н сполук 6–11 та 33–38 відмічено залежність спектральних параметрів від природи групи Х у п-положенні арильного замісника в положенні 3. Для хімічних зсувів ?і протонів Н4 – Н8 сполук 6–11 простежується зміщення сигналів у слабке поле для всіх протонів при збільшенні електроноакцепторних властивостей замісника Х. Збільшення зміщення протонів узгоджується із зростанням електроноакцепторних властивостей замісників: СН3 < H < F < Cl Br < NO2. Найбільший зсув характерний для сполуки 10.

Для всіх сполук 39–57, навпаки, спостерігається зміщення сигналів протонів Н4-Н8 в сильне поле порівняно з аналогічними 3-арилкумаринами 6–10. Величина ?д4 для протона Н4 найбільша з усіх ?ді і становить приблизно 1.15 – 1.20 м.ч. для оксимів 39–45, 1.20 – 1.45 м.ч. для гідразонів 46–51 та 0.5 – 0.65 м.ч. для несиметрично заміщених дигідразонів 53–57. Величини різниць ?ді (і = 5–8) суттєво менші і знаходяться в межах 0.20 – 0.50 м.ч. Найбільше зміщення сигналів протонів Н4 – Н8 спостерігається для гідразонів 47–51, дещо менше для оксимів 40–44 та найменше для дигідразонів 53–57.

Для дослідження особливостей електронних переходів в кумарині, 2H-2-хроментіоні та їхніх 3-арилзаміщених похідних проведені квантово-хімічні розрахунки методами АМ1 та ППП.

На рис. 1 (а,б) представлено розрахунки енергій декількох верхніх заповнених і нижніх вакантних рівнів кумарину 1 і 2Н-2-хроментіону 32.

Аналіз коефіцієнтів МО показав, що у сполуці 1 (рис. 2а) найбільший вклад у верхню заповнену МО (ВЗМО) дає екзоциклічний атом оксигену: відповідний коефіцієнт у наближенні ППП дорівнює 0,57. Третя МО відповідає неподіленій парі електронів (НПЕ) екзоциклічного атома оксигену. ВЗМО в сполуці 32, на відміну від 1, практично повністю локалізована на атомі сульфуру і за своїм характером може повністю відповідати НПЕ (рис. 2б), причому вклад атома сульфуру в 32 у верхню заповнену -МО значно вищий, ніж вклад оксигену у ВЗМО в 1: Сi = 0.74 (наближення ППП). Внаслідок цього даний рівень у сполуці 32 розташований вище на 0.60 еВ порівняно з ВЗМО у сполуці 1. Заміна екзоциклічного атома оксигену на атом сульфуру супроводжується також зниженням енергії нижньої вакантної МО (НВМО) на 0.40 еВ, тобто у 32 енергетична щілина між фронтальними рівнями значно менша, ніж у його кисневого аналога 1.

Квантово-хімічні розрахунки підтверджуються даними фотоелектронної спектроскопії. У фотоелектронному спектрі сполуки 32 (рис. 3) в області до 11.0 еВ спостерігаються три смуги з піками 8.17, 8.31, 9.25, 9.43 та 10.17 еВ з відносними площами під кривими: 1.8:1:1, які пропорційні кількості рівнів. Квантово-хімічний розрахунок електронних рівнів методом АМ1 добре корелює з експериментом у випадку перших трьох піків (у всіх точках зміщення на 0,7 еВ). У першій смузі проявляються 2 максимуми з віддаллю між ними 0,14 еВ, що добре узгоджується з обчисленою віддаллю між рівнем НПЕ атома сульфуру і найвищим заповненим -рівнем – 0,15 еВ (метод АМ1). Із співвідношення площ спектральних смуг, з яких вибивається електрон, випливає, що смузі, розташованій в області найменших енергій, відповідає 2 рівні, а кожній наступній смузі – по одному -електронному рівню.

Для визначення природи переходів нами використано діаграми перерозподілу електронної густини на атомах (рис. 4). Перші два *-переходи характеризуються переносом електронної густини з екзоциклічного атома на гетероцикл, причому внаслідок меншої електронегативності атома сульфуру, такий перенос більше проявляється у сполуці 32, ніж у 1: підвищення енергії верхнього заповненого рівня і зниження її для нижнього вакантного рівня більше проявляється у спектральних характеристиках 32.

При введенні у третє положення кумаринового чи 2-хроментіонового циклу замісників з власною спряженою системою загальна кількість -електронних рівнів поблизу енергетичної щілини збільшується. Розрахунки оптимізованої молекулярної геометрії показують, що всі замісники внаслідок стеричних перешкод розташовані перпендикулярно до площини гетероциклу, що приводить до порівняно незначної взаємодії енергетичних рівнів цих циклів між собою. Нами детально досліджені спектри поглинання сполук 6–10 (рис. 5а) та їхніх сульфуровмісних аналогів 33–37 (рис. 5б).

Заміна екзоциклічного атома оксигену (сполуки 6–10) атомом сульфуру (сполуки 33–37) веде до батохромного зміщення максимуму довгохвильової смуги поглинання на 47–65 нм, залежно від замісника в бензольному ядрі, а також до деякої зміни форми спектральної смуги.

У всіх випадках спостерігається батохромний спектральний ефект, пов’язаний з введенням арильних замісників у третє положення циклу. Проте вплив замісників в обидвох серіях сполук значно відрізняється за величиною. Спектри сполук 6–10 більш чутливі до введення в третє положення арильних замісників, у випадку 33–37 спектральний ефект замісників значно менший: батохромний зсув довгохвильової смуги складає 15–28 нм і 2–8 нм відповідно.

Дослідження спектрів поглинання 1, 6–10, 32–37 та квантово-хімічні розрахунки, виконані паралельно у -електронному наближенні ППП та АМ1, вказують на те, що довгохвильовій смузі цих сполук відповідає два * та один n* переходи. Так, експериментально одержано два максимуми для 6: 324 і 309 нм. Розраховані значення цих максимумів в наближенні ППП (з молекулярною геометрією, оптимізованою в наближенні АМ1) та АМ1 добре корелюють з експериментом, метод АМ1 в цьому випадку є точнішим. Крім вказаних вище двох переходів для цієї ж спектральної області розраховано ще один перехід з силою осцилятора f 0,000 (наближення АМ1), що відповідає n*-переходу (пов’язаний з участю НПЕ екзоциклічного однокоординованого атома оксигену чи сульфуру), заборонений за симетрією і експериментально не зафіксований. Розрахунки вказують також на те, що у випадку всіх сполук 6–10 та 33–37 можливі ще й переходи з переносом електронної густини між двома перпендикулярними -системами: замісником та основним гетероциклом, однак вони також не проявляються експериментально.

Синтез та спектральні характеристики 6-заміщених похідних кумарину

Значний вплив на спектральні властивості кумаринів має введення замісників у положення 6 кумаринового циклу. З метою вивчення закономірностей спектральних властивостей 6-заміщених кумаринів нами синтезовано ряди 6-азометинових (83–125) та 6-азобарвників (126–130). 6-Азометинові барвники 83–125 одержували взаємодією 6-амінокумарину 82 з відповідними альдегідами.

Для порівняння впливу азометинової та азогрупи на спектральні властивості барвників синтезовано також ряд 6-арилазокумаринових барвників 126–130 взаємодією кумарину з хлоридами арендіазонію в лужному середовищі.

При взаємодії 6-кумаринілгідразину 132 з фенілізотіоціанатом в абсолютному етиловому спирті одержано 4-(6-(2Н-2-хроменон)-1-фенілтіосемікарбазид 133, з якого у присутності триетиламіну дістали 6-(2-бензотіазолілазо)кумарин 131.

При взаємодії 6-амінокумарину 82 з малеїновим ангідридом отримано 1-(2-oксo-2H-1-бензопіран-6-іл)-1H-пірол-2,5-діон 135 через стадію утворення 6-кумаринілмалеамінової кислоти 134.

Реакція між нітроном та малеімідом відбувається як [3+2] циклоприєднання із утворенням стереоізомерних ізоксазолідинів. Взаємодією 4-нітрофеніл-N-3-нітрофенілнітрону 136 з 1-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-6-іл)-1Н-пірол-2,5-діоном 135 отримано суміш стереоізомерів 2-(3-нітрофеніл)-3-(4-нітрофеніл)-5-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-6-іл)-пергідропіроло[3,4-d]ізоксазол-4,6-діону: цис- 137а та транс- 137б, яку успішно розділено з виділенням кожного ізомеру індивідуально та встановлено стереохімію кожного стереоізомеру.

Нами досліджено вплив відповідного замісника R3 в ряду п-заміщених азометинів 83–96 та R1 в ряду о-заміщених азометинів 97–101 на хімічні зсуви ді протонів Н3 – Н8 кумаринового циклу та N-алкіліденового протона Н9. Широкий вибір замісників у різних положеннях бензольного чи фуранового ядер дав можливість встановити кореляційні залежності спектральних характеристик ЯМР 1Н спектрів та спектрів поглинання від електронної природи замісника. Спостерігається лінійна залежність (рис. 6) між величинами ?ді та константою п для кожного і-того протона в ряду п-заміщених азометинів 84–91, 94. Методом найменших квадратів вирахувано коєфіцієнти кореляції, які становлять 0.97 для протонів Н5, Н7 – Н9 та дещо нижчі для протонів Н3, Н4 (0.93 і 0.89 відповідно).

Тангенс кута нахилу прямих (параметр с в рівнянні Гаммета) є мірою чутливості протона до впливу замісника R. Знайдено, що коєфіцієнт В в рівнянні лінійної регресії Y = A + BX є найменшим для найбільш віддалених протонів Н3 і Н4 (В = 0.035), і найбільшим – для протона Н9 (В = 0.289). Значення В для протонів Н5, Н7, Н8 відповідно дорівнюють 0.142, 0.122, 0.061.

Проведено детальний аналіз спектрів поглинання (рис. 7) та квантово-хімічні розрахунки методами АМ1 та ППП сполук 1 та 82. Встановлено, що введення аміногрупи в положення 6 сполуки 1 супроводжується батохромним зсувом та розширенням довгохвильової смуги, в той час як короткохвильові смуги залишаються подібними в цій області для сполук 1 та 82.

Діаграми розташування верхніх заповнених і нижніх вакантних рівнів для сполук 1 та 82 (рис. 8) узгоджуються з характеристиками абсорбційних спектрів. Перекривання неподіленої пари електронів нітрогену у сполуці 82 з ?-електронною системою ядра гетероциклу веде до зміщення фронтальних та найближчих до них рівнів до відповідних рівнів у 1 (рис. 8). Рівень верхньої зайнятої орбіталі ВЗМО суттєво піднімається (на 0,75 еВ), в той час як інші заповнені рівні зміщуються незначно (=? 0,1 еВ). Неподілена пара електронів атома нітрогену бере значну участь у формуванні рівня ВЗМО у сполуці 82. Так, відповідний коефіцієнт вкладу СВЗМО, N в наближенні АМ1 дорівнює 0,44 і 0,63 в наближенні ППП. При введенні аміногрупи відбувається значне зменшення величини енергетичної щілини: 7,84 eВ у 82 та 8,53 eВ у 1. В той же час спостерігається суттєве збільшення відстані між найвищим та наступним зайнятими енергетичними рівнями (рис. 8), однак жоден новий електронний рівень в цьому енергетичному інтервалі (0 ? 11,5 еВ) не з’являється. Доведено, що орбіталь ¦ВЗМО-2> формується, насамперед, завдяки неподіленій парі електронів екзоциклічного атома оксигену і відповідає рівню НПЕ оксигену.

Зменшення величини енергетичної щілини та одночасне збільшення відстані між двома найвищими зайнятими молекулярними орбіталями супроводжується розщепленням цих переходів в 82 та 6-азометинових барвниках. Обидва р>р*-електронні переходи проявляються у вигляді окремих спектральних смуг. Розрахунки добре корелюють із спектральними даними і дають подібні результати: різниця Дл12 = л1 - л2 для 82 становить 96 нм (ППП) і 98 нм (АМ1), для 1 39 нм (ППП) і 83 нм (АМ1). Низька інтенсивність та значна ширина довгохвильової смуги для 6-азометинових барвників може бути пов’язана з відносно низьким спряженням аміногрупи з основним гетероциклом: обчислена висота бар’єру обертання становить 4,61 ккал/моль.

Діаграми перерозподілу електронної густини на атомах при переході з основного в збуджені стани (рис. 9а) підтверджують, що перший електронний перехід для вихідного 1 супроводжується переносом електронної густини з екзоциклічного однокоординованого атома оксигену на кумариновий цикл, а збудження у 82 (рис. 9б) відбувається в основному як електронний перехід з аміногрупи. Цей ефект пов’язаний із значним внеском НПЕ атома нітрогену в ВЗМО.

При переході від 82 до азометинових барвників 83, 86–96, що містять замісники в п-положенні фенільного ядра, відбувається гіпсохромний зсув довгохвильової смуги та зростання її інтенсивності у азометинах 83, 86–92, і майже не змінюються спектри сполук 94–96. Ацильні групи зменшують інтенсивність довгохвильової та збільшують інтенсивність короткохвильової смуг порівняно з вільною гідроксильною групою у сполуці 90.

Перші дві спектральні смуги у всіх випадках залишаються розділеними. Це узгоджується з відносно великою різницею енергій між двома найвищими зайнятими рівнями (рис. 8), що беруть участь в перших двох електронних переходах: ¦ВЗМО> > ¦НВМО> і ¦ВЗМО - 1 > ¦НВМО>. В азометинових барвниках можуть з’являтися додаткові n>р* - переходи порівняно з сполуками 82 та 1, зумовлені НПЕ атома нітрогену в азометиновому ланцюгу.

Крім того, при переході від 82 до азометинових барвників 83, 90, 91, 100 (рис. 10) спостерігається значний гіперхромний ефект. Вплив донорних замісників можна оцінити кількісно співвідношенням Ідс/Iкс, де Ідс – інтенсивність довгохвильової смуги і Ікс – інтенсивність короткохвильової смуги. Найбільший батохромний зсув 55 нм та найінтенсивніший гіперхромний ефект спостерігається для сполуки 91 (R = NMe2) як найефективнішого донорного замісника, тоді як незаміщена фенільна група індукує найменший спектральний зсув 8 нм. Перший перехід делокалізований вздовж цілої молекули барвника 91, хоча перерозподіл електронної густини на атомах 4-диметиламінофенільного фрагменту є більшим, ніж у незаміщеному кумариновому залишку. В цьому випадку електронний перенос відбувається з атома диметиламіногрупи на азометиновий ланцюг.

Зростання донорних властивостей замісників в ряду 83 ? 122 ?119 підвищує інтенсивність довгохвильової смуги і співвідношення Ідс/Iкс становить відповідно 0,41 : 0,74 : 0,83. Варто зауважити, що введення фурильного чи індольного залишків веде до менших батохромного та гіперхромного ефектів.

Заміна азометинової групи –СН=N– в сполуках 83–89 на азогрупу –N=N– в сполуках 126–129 веде до батохромного зсуву першої довгохвильової смуги лише на 12 – 13 нм, тоді як положення цієї смуги в сполуці 130 залишається майже незмінним (рис. 11). При порівнянні спектрів поглинання сполук 126–130 та 3-арилкумаринів 6–10 можна відзначити також незначний батохромний зсув (8 – 11 нм), тоді як при порівнянні з відповідними 3-арил-2Н-2-хроментіонами 33–37 спостерігається значний гіпсохромний зсув на величину 30–50 нм.

Отже, спектральними та квантово-хімічними методами показано, що введення хромофорних груп та ?-електронних систем в кумариновий гетероцикл є ефективним шляхом впливу на спектральні властивості похідних кумарину.

Четвертий розділ містить опис методик експериментальних досліджень та використаного обладнання.

В додатках наведено копії спектрів ЯМР 1Н, спектрів поглинання синтезованих сполук та дані квантово-хімічних розрахунків молекул кумарину 1, 2Н-2-хроментіону 32, 3-арилкумаринів 6–11 та 3-арил-2Н-2-хроментіонів 33–38, а також результати бактерицидної активності заміщених кумаринів.

Встановлено, що синтезовані сполуки 7–10, 33–36, 83, 90, 91, 100, 119, 122–125 виявляють помірну бактеріостатичну та бактерицидну дію по відношенню до еталонних штамів бактерій Staphylococcus aureus 209, Escherichia coli 12, Escherichia faecalis, Candida albicans 23.

ВИСНОВКИ

1. Досліджено реакцію арилювання заміщених кумарину солями арендіазонію. На прикладі кумарину, 7-гідрокси-4-метилкумарину, хромен-2-он-3-карбонової кислоти, її етилового естеру та 4,5-бензофуран-2-карбонової кислоти вивчено вплив природи та положення замісника на регіоселективність процесу. Встановлено, що арилювання кумарину і його заміщених відбувається у положення 3. Якщо це положення зайняте карбоксильною групою, то арилювання супроводжується декарбоксилюванням, а наявність етоксикарбонільної групи у положенні 3 блокує реакцію.

2. Досліджено реакцію арилювання кумарину та 7-гідрокси-4-метилкумарину бісдіазонієвими солями: тетрафлуороборатами п-феніленбісдіазонію, 4,4-бісдіазонійдифенілу, 4,4-бісдіазонійдифенілового етеру. Вперше встановлено, що при використанні бісдіазотованих діамінів відбувається арилювання за участю однієї діазогрупи із заміною іншої на гідроген.

3. Вперше показано можливість існування тетрафлуороборату о-феніленбісдіазонію. Розроблено методику його одержання з виходом 75–78 % реакцією діазотування о-фенілендіаміну.

4. Показано, що 3-арилкумарини є зручними реагентами для одержання функціоналізованих у положенні 2 кумаринів – 3-арил-2Н-2-хроментіонів, оксимів, моно- і дизаміщених гідразонів, тіосемікарбазонів, 4-тіазолідинонів, а також 6-арилазо- і 6-азометинових барвників.

5. Систематично досліджено спектри поглинання 3-арилкумаринів та відповідних 3-арил-2Н-2-хроментіонів, 6-азометинових та 6-арилазобарвників. Знайдено, що введення арильних груп з різними замісниками у третє положення кумаринового циклу викликає суттєвішу зміну основних абсорбційних характеристик у 3-арилкумаринах порівняно із сульфуровмісними аналогами. Продемонстровано характер впливу замісників у положеннях 3 та 6 кумаринового ядра на характеристики спектрів поглинання.

6. Детально проаналізовано спектри ЯМР 1Н синтезованих сполук. Отримано кореляційні залежності хімічних зсувів протонів від електронної природи замісників у 3-арилкумаринах.

7. Проведено квантово-хімічні розрахунки електронної будови та енергій електронних переходів в наближеннях ППП та АМ1 для 3- та 6-заміщених кумаринів; зафіксовано два ?>р*- та один n>р*- ?лектронні переходи. Результати квантово-хімічних розрахунків добре узгоджуються з даними експериментально одержаних спектрів.

8. Експериментальними та квантово-хімічними методами доведено, що цілеспрямоване введення хромофорів у кумариновий гетероцикл може бути ефективним шляхом впливу на спектральні властивості похідних кумарину.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Ганущак М., Романюк А., Кобрин Л. Діазотування орто-фенілендіаміну і одержання стабільної солі орто-бістетрафлуороборату бензолдіазонію // Вісник Львів. ун-ту. Сер. хім. – 2002. – Вип. 41. – С. 142–144.

2. Кобрин Л., Біла Є., Ганущак М. Особливості взаємодії хромен-2-он-3- та 4,5-бензофуран-2-карбонових кислот з солями діазонію // Вісник Львів. ун-ту. Сер. хім. – 2003. – Вип. 43. – С. 143–147.

3. Качковський О.Д., Толмачов О.І., Кобрин Л.О., Біла Є.Є., Ганущак М.І. Природа електронних переходів в кумарині, 3-арилкумаринах та їхніх сірковмісних аналогах // Укр. хім. журн. – 2004. – Т.70, № 5. – С. 58–64.

4. Кобрин Л., Біла Є., Ганущак М., Мізюк В. Особливості параметрів спектрів ЯМР 1Н кумарину, 2Н-2-хроментіону та їхніх 3-арилзаміщених похідних // Вісник Львів. ун-ту. Сер. хім. – 2004. – Вип. 44. – С. 171–176.

5. Kachkovski О.D., Tolmachev O.I., Kobryn L.O., Віla E.E., Ganushchak M.I. Absorption spectra and nature of electron transitions in azomethine dyes as 6-derivatives of 2H-2-chromenone // Dyes and Pigments. – 2004. – Vol. 63, № 2. – Р. 203–211.

6. Романюк А.Л., Кобрин Л.О., Ганущак М.І. Діазотування орто-фенілендіаміну та перетворення одержаної солі бісдіазонію // Тези доп. восьмої наукової конф. “Львівські хімічні читання-2001”. – Львів, 2001. – С. О4.

7. Кобрин Л. Взаємодія кумарину та його похідних з солями діазонію в умовах реакції Меєрвейна // Тези доп. Укр. конф. “Актуальні питання органічної та елементоорганічної хімії і аспекти викладання органічної хімії у вищій школі” – Ніжин, 2002. – C. 70.

8. Кобрин Л.О., Качковський О.Д., Ганущак М.І., Середа О.В. Спектральне та квантово-хімічне дослідження електронних переходів у 3-арилпохідних кумарину та 2-тіокумарину // Тези доп. Укр. конф. “Домбровські хімічні читання-2003”. – Черкаси, 2003. – С. 26.

9. Кобрин Л., Качковський О., Біла Є., Стефанович Г., Середа О., Ганущак М. Синтез та спектральні властивості 3-арил-2Н-(1)-бензопіран-2-тіонів // Тези доп. дев’ятої наукової конф. “Львівські хімічні читання-2003”. – Львів, 2003. – С. О8.

10. Кобрин Л., Качковський О., Біла Є., Ганущак М. Дослідження спектральних властивостей азометинових барвників – похідних 6-амінокумарину // Тези доп. дев’ятої наукової конф. “Львівські хімічні читання-2003”. – Львів, 2003. – С. О9.

11. Кобрин Л.О., Билая Е.Е., Ганущак Н.И. Особенности взаимодействия хромен-2-он-3-, 4,5-бензофуран-2-карбоновых кислот с солями диазония и превращение продуктов арилирования в соответствующие 1-бензопиран-2-тионы // Тез. докл. Второй Международной конф. ,,Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов. – Москва, 2003. – С. 111–112.

12. Кобрин Л.О., Качковський О.Д., Толмачов О.І., Біла Є.Є., Ганущак М.І. Спектри поглинання та природа електронних переходів в 3- та 6-заміщених похідних 2Н-2-бензопіранону // Тези доп. XXХ конф. молодих вчених з органічної хімії та хімії елементоорганічних сполук. – Київ, 2004. – С. 23.

13. Кобрин Л.О., Качковський О.Д., Ганущак М.І., Біла Є.Є., Мізюк В.Л. Синтез та спектральні характеристики гетероциклічних сполук на основі 2Н-2-бензопіранону // Тези доп. XХ Укр. конф. з орг. хімії. – Одеса, 2004. – С. 215.

14. Kobryn L.O., Віla Je.Je., Ganushchak M.I., Mizyuk V.L. Synthesis and spectral properties of heterocycles as 2H-2-chromenone derivatives // The 8-th international electronic conference on synthetic organic chemistry (ECSOC-8). – Basel (Switzerland). – . –. http://www.lugo.usc.es/~qoseijas/ECSOC-8/conference.

htm.

АНОТАЦІЯ

Кобрин Л.О. Синтез і спектральні характеристики заміщених кумаринів та їхніх функціональних похідних. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 – органічна хімія. – Національний університет “Львівська політехніка”, Львів, 2004.

Дисертація присвячена розробці методів синтезу 3-арилзаміщених кумаринів, 6-азо- та 6-азометинкумаринів, дослідженню реакції арилювання заміщених кумаринів солями арендіазонію, вивченню закономірностей спектральних характеристик (ЯМР 1Н, спектрів поглинання) синтезованих сполук.

Взаємодією солей арендіазонію з кумарином і 7-гідрокси-4-метилкумарином синтезовано 3-арилкумарини. Знайдено, що використання в реакції арилювання тетрафлуороборатів арендіазонію веде до підвищення виходів цільових продуктів порівняно з хлоридами арендіазонію. Реакцією хромен-2-он-3-карбонової кислоти з арендіазонієвими солями у присутності хлориду купруму(ІІ) одержано 3-арилкумарини, як і у випадку незаміщеного кумарину. Встановлено, що арилювання 4,5-бензофуран-2-карбонової кислоти солями арендіазонію в умовах купрокаталізу проходить з утворенням продуктів зі збереженням карбоксильної групи та продуктів декарбоксилювання.

Вперше одержано тетрафлуороборат о-феніленбісдіазонію. Розроблена методика його синтезу діазотуванням о-фенілендіаміну. При взаємодії кумарину, 4-метил-7-гідроксикумарину з бісдіазонієвими солями одержано продукти арилювання по одній діазогрупі із заміщенням іншої гідрогеном.

На основі 3-арилкумаринів синтезовано 2-функціонально заміщені кумарини – хроментіони, оксими, моно- і дизаміщені гідразони, тіосемікарбазони, 4-тіазолідинони, а також 6-азометинові і 6-арилазобарвники. Встановлено лінійну залежність хімічних зсувів протонів в 6-азометинах від констант Гаммета для п-замісників.

Проведені квантово-хімічні розрахунки електронної структури і енергій електронних переходів в наближеннях ППП і АМ1. Показано, що довгохвильовій смузі 3-арилкумаринів, хроментіонів, 6-азометинів відповідає два * і один n*-переходи.

Ключові слова: кумарин, 3-арилкумарини, солі арендіазонію, арилювання, о-фенілендіамін, азометинові барвники, спектри поглинання, батохромний зсув, гіперхромний ефект.

АННОТАЦИЯ

Кобрин Л.О. Синтез и спектральные характеристики замещенных кумаринов и их функциональных производных. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 – органическая химия. – Национальный университет “Львовская политехника”, Львов, 2004.

Диссертация посвящена синтезу 3-арилзамещенных кумаринов и их аналогов, содержащих экзоциклические гетероатомы на основе продуктов арилирования кумарина.

Взаимодействием солей арендиазония с кумарином и 7-окси-4-метилкумарином синтезированы 3-арилкумарины. Найдено, что использование тетрафторборатов арендиазония в реакции арилирования приводит к повышению выходов целевых продуктов по сравнению с хлоридами. Реакцией хромен-2-он-3-карбоновой кислоты с солями арендиазония в присутствии хлорида меди(ІІ) получены 3-арилкумарины, как и в случае незамещенного кумарина. Исследования реакции 4,5-бензофуран-2-карбоновой кислоты с солями арендиазония в условиях купрокатализа показали, что реакция протекает как с образованием продуктов с сохранением карбоксильной группы, так и продуктов декарбоксилирования. Региоселективность реакции арилирования замещенных кумаринов и кумариловой кислоты определяется положением и природой заместителя в третьем положении кумаринового кольца. Если это положение занято карбоксильной группой, то арилирование сопровождается декарбоксилированием, а наличие этоксикарбонильной группы в третьем положении препятствует протеканию реакции.

Впервые получен тетрафторборат о-фениленбисдиазония. Разработана методика его синтеза диазотированием о-фенилендиамина.

Исследована реакция арилирования кумарина и 4-метил-7-оксикумарина бисдиазониевыми солями: тетрафторборатами п-фениленбисдиазония, 4,4'-бисдиазонийдифенила, 4,4-бисдиазонийдифенилового эфира. Впервые установлено, что при использовании бисдиазотированных диаминов происходит арилирование по одной диазогруппе и замещение второй атомом водорода.

Показано, что 3-арилкумарины являются удобными реагентами для получения новых производных 3-арилзамещенных кумаринов – хроментионов, оксимов, моно- и дизамещенных гидразонов, тиосемикарбазонов, 4-тиазолидинонов. Реакцией гидразонов 3-арил-2Н-2-хроменонов с арилтиоцианатами в среде абсолютного этанола синтезированы 4-замещенные тиосемикарбазоны 3-арил-2Н-2-хроменонов, которые циклизуются с этиловым эфиром монобромуксусной кислоты в присутствии ацетата натрия с образованием 4-тиазолидинонов.

Исследованы спектры поглощения 3-арилкумаринов и соответствующих 3-арил-2Н-2-хроментионов в области 220-450 нм. Проведены квантово-химические расчеты электронной структуры и энергий электронных переходов в приближениях ППП и АМ1. Показано, что длинноволновой полосе 3-арилкумаринов, хроментионов, 6-азометинов соответствует два * и один n*-переходы. Найдено, что введение арильных групп в третье положение кумаринового цикла приводит в большей степени к изменению основных абсорбционных характеристик в 3-арилкумаринах