МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

КРАСНОСЕЛЬСЬКИЙ Микола Віллєнович

УДК: 616.441 - 006.6 – 089.844.

РЕКОНСТРУКТИВНО-ПЛАСТИЧНІ ОПЕРАЦІЇ

У ХВОРИХ З МІСЦЕВО-РОЗПОВСЮДЖЕНИМИ

ФОРМАМИ

РАКУ ЩИТОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ

(експериментально-клінічне дослідження)

14.01.03 - хірургія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Харків 2004Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківському державному медичному університеті Міністерства охорони здоров’я України

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор Бойко Валерій Володимирович

Інститут загальної та невідкладної хірургії АМН України, директор, Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної хірургії

Офіційні опоненти:

чл.-кор. АМН України, доктор медичних наук,

професор Комісаренко Ігор Васильович, Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П.Комісаренка АМН України, керівник відділу хірургії ендокринних залоз

доктор медичних наук, професор

Багіров Мамед Мансурович,

професор кафедри пульмонології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України

доктор медичних наук, професор Шевченко Станіслав Іванович,

Харківський державний медичний університет, завідувач кафедри факультетської хірургії

Провідна установа:

Львівський державний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України,

кафедра факультетської хірургії.

Захист відбудеться "29" червня 2004 р., о 13.30 годині
на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.02 при Харківському державному медичному університеті МОЗ України за адресою: 61022, м. Харків, пр. Леніна 4, т.40-26-27.

3 дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету (61022, м. Харків, пр. Леніна 4).

Автореферат розісланий ”21” травня 2004 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук Ягнюк А.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проблема патології щитоподібної залози (ЩЗ) і, зокрема, її вузлових утворень - далеко не нова, однак, якщо донедавна вона була загальнобіологічною проблемою, частиною онкологічної, то в останні роки - це одна з найактуальніших проблем як у хірургії, онкології, епідеміології, ендокринології, так і в інших медичних дисциплінах (Агєєв І.С., 1992; Павловський М.П. і співавт., 1992; Валдіна Є.А., 1993; Гофман Д.Ж., 1994; Бронштейн М.Е., 1997; Цуканов Ю.Т. і співавт., 1997; Комісаренко І.В. і співав., 2000).

Останнє десятиріччя характеризується зростанням числа захворювань ЩЗ, частота яких збільшилася в 3,5 рази в дорослих і в 7,2 рази в дітей (Огнерубов Н.А. і співавт., 1990; Аксель Е.М. і співавт., 1994; Пачес А.І. і співавт., 1995; Cassoni A.M. і співавт., 1987; Grossenbacher R. і співавт., 1994; Shaha A.R. і співавт., 1997). Основну частину патології складають її вузлові утворення - 29%, тіреоїдіти - 32% і злоякісні процеси - 12,8%.

Захворюваність злоякісними пухлинами ЩЗ має загальну тенденцію до зростання як на території колишнього Радянського Союзу, так і в країнах Західної Європи (Дємідчік Є.П., 1987; Валдіна Є.А., 1993; Двойрин В.В і співавт., 1995; Комісаренко І.В. і співавт., 1997; Williams D., 1994). Найвищий показник захворюваності раніше відзначався в гірських районах Закарпаття (Мамєдов А.З. і співавт., 1972; Лукавецький О.В. і співавт., 1997). Однак, після Чорнобильської катастрофи, після того як минуло 10 років, відзначається загальне зростання захворюваності на рак ЩЗ (РЩЗ) у всіх районах України, Білорусії і деяких областях Росії, що зазнали впливу радіоактивної хмари (Мамєдов А.З., 1986; Габунія Р.І. і співавт., 1991; Галкін Р.А. і співавт., 1994; Гофман Д.Ж., 1994; Харченко В.П. і співавт., 1994; Лукавецький О.В., Вовк В.І., 1997; Williams D. і співавт., 1993; Cherenko S.M. і співавт., 2001).

Незважаючи на удосконалення методів діагностики, клініко-анатомічна й морфо-функціональна неоднорідність як доброякісних, так і злоякісних процесів ЩЗ створює труднощі для диференційної діагностики, і є предметом вивчення щодо оптимального вибору методів лікування.

За даними статистичних досліджень від 47 до 80% хворих звертається в стаціонари з ускладненими і запущеними формами РЩЗ (Демідов В.П. і співавт., 1985; Галкін Р.А і співавт., 1994; Пачес А.І. і співавт., 1995; Романчишен А.Ф., 1998; Комісаренко І.В. і співавт., 2000; Noguchi M. і співавт., 1995; Goretzki P.E. і співавт., 1996). При неадекватно обраних об’ємах оперативних втручань рецидив захворювання досягає 30-60% (Пачес А.І. і співавт., 1982; Комардін Л.Н., Романчішен А.Ф., 1984; Гендревич З.Е., 1994; Багатурія Г.О., Васільєв А.М., 1996; Simon D. і співавт., 1996).

Особливе місце займають пацієнти з місцево-розповсюдженими формами РЩЗ (МРФРЩЗ) (Т3-4N1abМ0, Т4N1abМ0), коли інвазія пухлини поширюється на органи та анатомічні утворення, що знаходяться поруч (трахея, гортань, шийний відділ стравоходу, судинно-нервовий пучок шиї, інтраторакальні артерії і вени, м'які і покривні тканини шиї) (Seiler Ch. A. і співавт., 1997; Nishida T. і співавт., 1997; Nakao K. і співавт., 1994; Melliere D.J.M., 1993; McCaffrey T.V. і співавт., 1994).

Діагностика та лікування МРФРЩЗ мають істотні недоліки, не відповідають пропонованим сучасним вимогам до даної проблеми й вимагають їхнього перегляду. Так, у дослідженнях І.С.Агєєва (1992), З.Г.Гендревича (1994), Н.М.Амірова (1996), у яких розглядаються питання діагностики та лікування цієї категорії хворих, не відображені комплексні патофізіологічно обґрунтовані підходи до проблеми вибору хірургічного лікування. Крім того, згідно інших досліджень, відсутня єдина точка зору при виборі тактики й об’єму оперативного лікування, ведення післяопераційного періоду у хворих на МРФРЩЗ з урахуванням наявних морфо-функціональних особливостей ЩЗ, адаптаційно-компенсаторних можливостей організму, гормональних, імунологічних та інших змін систем гомеостазу, особливостей ведення післяопераційного періоду (Романчішен А.Ф., 1991; Пилипенко М.І. і співавт., 1993; Садиков Р.Г., 1996; Стегній В.О., 1997; Романчішен А.Ф., 1998; Пінчук В.В. і співавт., 1998; Shaha A.R. і співавт., 1995; Torre G. і співавт., 1996).

Якщо деякі питання діагностики та показання до оперативних втручань у хворих з початковими й локалізованими формами РЩЗ розроблені та достатньо освітлені в класичних посібниках (Валдіна Е.А., 1993; Пачес А.І., Пропп Р.М., 1995; Брейдо І.С., 1998; Shah J.P., 1996), то проблема застосування реконструктивно-пластичних операцій (РПО) при радикальних втручаннях у хворих на МРФРЩЗ далека від вирішення.

Разом з тим, існують дані з провідних спеціалізованих центрів світу про можливості використання відновлювальних операцій при залученні в пухлинний процес органів й анатомічних структур голови, шиї і середостіння (магістральних судин, трахеї, стравоходу й покривних тканин) (Втюрін Б.М., 1973; Мордалішвілі К.М. і співавт., 1989; Романчишен А.Ф., 1998; Grillo H.C. і співавт., 1992; McCarty T.M. і співавт., 1997; Nikiforov Y.E. і співавт., 1997).

Як і раніше, залишаються невирішеними питання про перенесеність значних за об’ємом хірургічних втручань у хворих на МРФРЩЗ. У зв'язку із сучасними вимогами до соціальної адаптації хворих з онкологічними захворюваннями ми не зустріли даних про ефективність хірургічного лікування при МРФРЩЗ і якість життя з врахуванням одномоментного виконання “руйнівного” та реконструктивно-пластичного етапів при радикальних операціях.

Таким чином, на даний час, як у вітчизняній, так і в зарубіжній медичній практиці не вирішена проблема вибору хірургічної тактики й об’єму оперативних втручань з урахуванням поширеності процесу, індивідуальних адаптаційно-компенсаторних особливостей організму та можливостей застосування РПО при радикальних операціях у хворих на МРФРЩЗ.

Усе це спонукало нас до пошуку вирішення даної проблеми. Виконана робота спрямована на створення системи ефективної медичної допомоги хворим на МРФРЩЗ.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Харківського державного медичного університету, № 0101U001903: „Патофізіологічне обґрунтування сучасних методів діагностики і хірургічної корекції захворювань печінки, і внепечінкових жовчних шляхів, підшлункової і щитоподібної залози з урахуванням порушень гомеостазу”.

Мета і задачі дослідження. Метою роботи є поліпшення безпосередніх і віддалених результатів хірургічного лікування хворих на місцево-розповсюджені форми раку щитоподібної залози шляхом диференційованого вибору реконструктивно-пластичних операцій з урахуванням оцінки ступеня поширеності й інвазії пухлинного процесу, морфо-функціональних особливостей щитоподібної залози та адаптаційно-компенсаторних можливостей організму при радикальних втручаннях.

Для реалізації поставленої мети необхідне вирішення таких задач:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

Об'єкт дослідження. Місцево-розповсюджені форми раку щитоподібної залози.

Предмет дослідження. Розповсюдженість та ступінь пухлинної інвазії з врахуванням морфо-функціональних змін ЩЗ. Адаптаційно-компенсаторні можливості організму та показання до РПО при РЩЗ. Місцеве та лімфогенне метастазування, а також їх профілактика. Фактори прогнозу.

Методи дослідження. Клінічні, імунологічні, біохімічні та гормональні – для оцінки загального стану пацієнта й адаптаційно-компенсаторних можливостей організму хворого до операції та у ранньому післяопераційному періоді, інструментальні (ультразвукове дослідження (УД) та ультразвукова доплерографія (УЗД), рентгенкомп’ютерна томографія (РКТ), ангіографія, непряма і пряма ларінготрахеоскопія, езофагоскопія) – для оцінки поширеності процесу та ступеня пухлинної інвазії, морфологічні (цитологічні, гістологічні, імуноморфологічні й ультраструктурні) – для вивчення регенеративних процесів в органах, що реконструюються, уточнення діагнозу, визначення пухлинних клітин у лімфі та змивах з операційної рани та змін органел пухлинних клітин після кріодеструкції, статистичні методи.

Наукова новизна одержаних результатів. У дисертаційній роботі розроблена ефективна схема діагностики та хірургічного лікування хворих на МРФРЩЗ, що дозволяє кардинально поліпшити безпосередні й віддалені результати.

Уперше в експерименті на тваринах, після створення різних за характером операційних травм анатомічних структур шиї (артеріальні судини, шийний відділ трахеї і стравоходу), розроблена модель РПО та вивчені результати морфологічних змін регенеративних процесів. Дослідження показали, що найбільш ранні терміни регенерації відзначалися при травмі стравоходу, що до 21 доби після операції мав повну епітелізацію слизової. Вузловий шов артеріальної судини до зазначеного терміну характеризувався утворенням лише грануляційної тканини, а загоєння дефекту адвентиційного шару артерії було більш раннім у випадках застосування аутовенозної латки в порівнянні з вузловим швом. Загоєння різних дефектів трахеї було більш пізнім у порівнянні з дефектами артерій і стравоходу. Застосування васкуляризованих аутопластичних матеріалів (аутосальник і аутом’яз) сприяло зниженню запальних процесів у зоні загоєння. При цьому найкращими каркасними властивостями володіє аутом’яз, а пластичними — аутосальник, що має більш виражені резистентні властивості.

На підставі комплексних досліджень створена діагностична програма, що дозволяє оцінити ступінь поширеності процесу й пухлинної інвазії, визначити хірургічну тактику та вибір об’єму оперативного втручання у хворих на МРФРЩЗ (Свідоцтво про державну реєстрацію прав автора ПА-4570 від 24.07.2001р. “Обґрунтування діагностики, хірургічної тактики та вибору об’єму оперативних втручань у хворих з місцево-розповсюдженими формами захворювань щитоподібної залози”).

На підставі результатів дослідження систем гомеостазу (імунологічної, гормонального статусу, інтенсивності процесів ПОЛ) при хірургічному лікуванні хворих на РЩЗ розроблена концепція індексу адаптації (ІА), значення якого характеризує глибину розладів адаптаційно-компенсаторних можливостей організму.

Обґрунтовано необхідність і доведено ефективність застосування РПО при диференційованих МРФРЩЗ з урахуванням ступеня операційного ризику, адаптаційно-компенсаторних можливостей організму та ступеня пухлинної інвазії.

Розроблено алгоритм діагностики та корекції прохідності верхніх дихальних шляхів (ВДШ) при інвазивних стенозах трахеї у хворих на МРФРЩЗ.

Уперше вивчені особливості кінетики та характер злоякісних клітин в операційній рані й центральній лімфі в ранньому післяопераційному періоді та встановлено, що застосування цитосорбції лімфи з використанням сорбенту СКМ-4М сприяє затримці пухлинних клітин і збільшує імовірність їхнього виявлення (Свідоцтво про державну реєстрацію прав автора ПА-4568 від 24.07.2001 р. “Цитосорбція пухлинних клітин з біологічних середовищ організму як медико-біологічний спосіб антибластики у онкологічних хворих”).

На підставі ультраструктурних досліджень виявлено, що кріогенна резекція РЩЗ приводить до тромбозу дрібних кровоносних і лімфатичних судин, викликає деструкцію всіх ультраструктурних компонентів клітин, включаючи бластні клітини, сприяє зниженню викиду пухлинних клітин у кровоносне та лімфатичне русло.

З огляду на результати дослідження про кінетику пухлинних клітин при хірургічному лікуванні й кріопатоморфозі у хворих на РЩЗ, розроблена програма профілактики місцевого та лімфогенного метастазування, що підсилює антибластичний ефект радикальних операцій (Свідоцтво про державну реєстрацію прав автора ПА-4569 от 24.07.2001г. “Спосіб профілактики місцевого та лімфогенного метастазування при деяких злоякісних новоутвореннях”).

На основі вивчення клінічних, клініко-інструментальних даних і результатів морфологічного дослідження ЩЗ і лімфовузлів, особливостей змін систем гомеостазу й адаптаційно-компенсаторних можливостей організму до операції та в післяопераційному періоді розроблений алгоритм прогнозу для безпосередніх (ІПІ) і віддалених результатів хірургічного лікування хворих на РЩЗ.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено ефективну систему діагностики й хірургічного лікування МРФРЩЗ, що включає в себе адекватний вибір “руйнівного” і “відновлювального” етапів у залежності від оцінки ступеня поширеності процесу й пухлинної інвазії навколишніх органів, морфо-функціональних особливостей ЩЗ, адаптаційно-компенсаторних можливостей організму, що дозволила оперувати хворих, які раніше вважалися неоперабельними й нерезектабельними, поліпшити безпосередні та віддалені результати хірургічного лікування, а також якість життя.

Застосування розробленого алгоритму діагностики дозволяє адекватно оцінити поширеність процесу й ступінь пухлинної інвазії в навколишні органи та вчасно визначити тактику хірургічного лікування.

Розроблений та апробований алгоритм корекції прохідності ВДШ при наявності пухлинного стенозу трахеї дозволяє запобігти розвитку асфіксії, знизити передопераційну летальність та забезпечити оптимальну підготовку хворого до основного оперативного втручання.

Запропонований ІА дає можливість об'єктивно оцінювати резерви адаптаційно-компенсаторних можливостей організму, що необхідно враховувати при визначенні ступеня операційного ризику, а динаміка його значень у післяопераційному періоді свідчить про факт “перенесеності” операційного втручання.

Диференційоване застосування РПО з урахуванням алгоритму діагностики й індивідуальних адаптаційно-компенсаторних можливостей організму дає можливість виконувати радикальні втручання у хворих на МРФРЩЗ.

Застосування кріогенної резекції ЩЗ і цитосорбції лімфи дозволяє поліпшити віддалені результати хірургічного лікування хворих РЩЗ.

Використання алгоритму прогнозу безпосередніх і віддалених результатів хірургічного лікування дає можливість визначити імовірність розвитку несприятливих результатів лікування.

Результати дослідження впроваджені в практику роботи хірургічних відділень Інституту загальної і невідкладної хірургії АМН України, Інституту медичної радіології АМН України, Центральної клінічної лікарні №5 м. Харкова, обласних онкологічних диспансерів Луганська і Сум.

Основні наукові положення дисертації включені в лекційні матеріали та практичні заняття зі студентами 5-6 курсу на кафедрі госпітальної хірургії Харківського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Дисертація являє собою закінчене самостійне наукове дослідження здобувача. Авторові належить вибір теми, визначення мети і задач дослідження, розробка методичних основ її виконання. Самостійно проведені експериментальні дослідження, у ході яких уперше розроблені моделі РПО на анатомічних структурах шиї та вивчені механізми регенеративних процесів при різних операційних травмах трахеї, стравоходу, артерії.

Представлені в роботі дослідження різних систем гомеостазу організму є особистим внеском у проблему, що розробляється. Самостійно розроблена тактика та запропоновані ефективні методики хірургічного лікування хворих на МРФРЩЗ. Автором особисто оперовані всі обстежені хворі.

Дисертантом проведені збір та обробка практичного матеріалу, інструментальні дослідження, теоретичне узагальнення отриманих результатів, сформульовані всі положення і висновки роботи.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації повідомлені на: Республіканських науково-практичних конференціях „Проблеми діагностики та лікування щитоподібної залози” (Харків, 1993, 1995); науково-практичній конференції „Сучасні можливості хірургічної корекції місцевих променевих ушкоджень” (Харків, 1994); засіданнях Харківського медичного наукового товариства (Харків, 1998, 1999, 2004); науково-практичній конференції хірургів Інституту загальної та невідкладної хірургії АМН України (Харків, 1998); XIX з'їзді хірургів України (Харків, 2000); науково-практичній конференції “Актуальні питання невідкладної хірургічної допомоги населенню України” (Харків, 2002); науково-практичній конференції “Сучасні підходи до діагностики та лікування хворих на злоякісні пухлини голови та шиї” (Судак, 2003); спільних засіданнях кафедр госпітальної та факультетської хірургії ХДМУ (Харків, 1998, 2001).

Публікації. За матеріалами дисертації опублікована 31 робота, зокрема 22 роботи у виданнях, що ввійшли до переліку ВАК України. Отримано 4 свідоцтва про державну реєстрацію прав автора.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 343 сторінках машинописного тексту. Складається зі вступу, 9 розділів, висновків, списку використаних джерел, який містить 539 посилань. Робота ілюстрована 118 малюнками, має 25 таблиць.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ.

Матеріали та методи дослідження. Для обґрунтування різних варіантів РПО при МРФРЩЗ були виконані експериментальні дослідження на 14 кролях (порода Шиншила, вагою від 1,5 до 2 кг) і на 119 щурах (лінія Вістар, масою від 300 до 350 г). Відповідно до поставлених задач тварини розподілені на групи. Першу групу експерименту склали тварини (28 щурів), яким виконані варіанти відновлювальних операцій на стегновій артерії, а не на сонній, з огляду на біологічні й анатомічні особливості тварини. Оперативні втручання виконані у вигляді: денудації стінки стегнової артерії з залишенням дефекту (сім щурів), денудації стінки з укутуванням дефекту аутовеною (сім щурів), наскрізного розсічення стінки судини з накладенням судинного шва (сім щурів) і циркулярної резекції загальної стегнової артерії з аутовенозним протезуванням (сім щурів). У другій групі (35 щурів, 14 кролів) виконані оперативні втручання на шийному відділі стравоходу у вигляді: створення наскрізного дефекту з накладенням вузлового шва (сім щурів), сегментарної резекції стравоходу з аутоентеропротезуванням дефекту на мікросудинній ніжці (14 щурів, 14 кролів), укриття лінії вузлових швів стравоходу аутосальником ротаційним способом (сім щурів) і укриттям лінії швів стравоходу аутом’язом (сім щурів). У третій групі (42 щури) виконані варіанти відновлення різних дефектів трахеї у вигляді: створення вікончатого дефекту й накладення вузлового шва (сім щурів), створення вікончатого дефекту й укриття його аутом’язом (сім щурів) або аутосальником на судинній ніжці (сім щурів), зміцнення вузлового шва трахеї аутом’язом (сім щурів) або аутосальником (сім щурів), сегментарної резекції трахеї з відновленням цілісності її анастомозом кінець у кінець (сім щурів). Четверту групу склали 14 тварин, яким виконані реконструкції стравоходу і трахеї у зв'язку з поєднаним ушкодженням стравоходу і трахеї у вигляді пристінкових дефектів з подальшим накладенням вузлових швів на ділянці дефектів і наступним укутуванням аутосальником (сім щурів) і аутом’язом (сім щурів).

Ефективність відновлювального етапу оцінювали на підставі морфологічного й імунно-морфологічного дослідження особливостей регенеративних процесів ділянок загоєння трахеї, стравоходу й артерій на 7, 21 добу після РПО. Для цього матеріал забарвлювали гематоксиліном й еозином, пікрофуксином за Ван-Гізоном, за Малорі. Гістохімічно мукополісахариди ідентифікували PAS-реакцією з контролем амілазою, РНК визначали реакцією Браше (контроль із кристалічної рибонуклеазою), ДНК – реакцією Фельгена-Росенбека (контроль – гідроліз із соляною кислотою). Імуноморфологічні дослідження проводили методом Кунса за методикою Brosman (1979). Імунні клітини диференціювали за допомогою моноклональних антитіл до різних типів клітин фірми “Chemicon”, (USA). Використовували LT8 (CD8), LT4 (CD4), LT3 (CD3), LT19 (CD19), LNK16 (CD16), LD18 (CD18). Колаген типували моноклональними антитілами до колагенів I, III, IV типів (Novocastra Laboratiries Ltd, Великобританія і IMTEK Ltd, Росія). Використовували F (ab)-2 – фрагменти кролячих антитіл проти імуноглобулінів миші, мічених ФИТЦ, як люмінісцентної мітки. Клітини-носії Ig M, A, G визначали прямим методом Кунса з люмінесцируючими антисироватками (виробництво НДІ ім. Гамалеї, м.Москва). Препарати вивчали в люмінесцентному мікроскопі МЛ-2 з використанням світлофільтрів: ФС-1-2, СЗС-24, БС-8-2, УФС-6-3.

У роботі обстежено 102 хворих, що були оперовані з приводу РЩЗ з 1993 по 2002 роки в клініках Інституту медичної радіології АМН України й Інституту загальної і невідкладної хірургії АМН України. Середній вік хворих склав (45,1±1,56) років, а найбільшу кількість хворих склали пацієнти у віці 40-60 років — 43,1%. Пацієнти у віці до 20 років склали 11,8%, наймолодшому пацієнтові було 8,5 років, а самого літньому — 73 роки. Щодо спостережень, то варто відзначити, що було більше жінок (71) ніж чоловіків (31).

Щодо матеріалів 10-го перегляду ВОЗ (1998р.) про стадії злоякісного процесу всі хворі мали запущену форму РЩЗ. З Т3-4N0М0 – 10 хворих, Т4N0М0 – 10 хворих, Т3-4N1aМ0 – 30 хворих, Т3-4N1bМ0 – дев’ять хворих, Т4N1aМ0 – 34 хворих, Т4N1bМ0 – сім хворих, Т4N1aМ1 – два хворих. Папілярний РЩЗ відзначений у 70 хворих, фолікулярний – у 20 хворих, медулярний – у девяти хворих і низькодиференційований РЩЗ – у трьох хворих.

Використовували комплекс лабораторних та інструментальних методів дослідження. З лабораторних: клінічний аналіз крові, сечі, протеїнограма, коагулограма, біохімічні константи крові, концентрація електролітів; із клініко-інструментальних: функція зовнішнього дихання, електрокардіограма. Крім того, визначали клітинний і гуморальний імунітет, виконували гормональні дослідження, інтенсивність процесів ПОЛ і їхні зміни на 1, 3, 7 і 14 добу після операції.

Імунологічна реактивність оцінювалася у хворих за вмістом Т-лімфоцитів та їх субпопуляцій імунофлюоресцентним методом (запропонований лабораторією біотехнологій Інституту експериментальної патології, онкології, радіології ім. Р.Е. Кравецького НАН України ) за допомогою стандартних комерційних наборів, які містять моноклональні антитіла (CD2, CD3, CD4, CD8). Комплементзалежну лімфоцитотоксичність визначали за відсотковим вмістом загиблих лімфоцитів після інкубації з досліджуваною сироваткою в присутності комплементу. Комплементарну активність вивчали за допомогою стандартного методу. Циркулюючі імунні комплекси оцінювали за методом V.Hascovas (1978) з використанням ПЕГ-6000.

При гормональних дослідженнях визначали рівень кортизолу сироватки крові за допомогою стандартного набору фірми “Corte t ДО-125” (Франція). Уміст інсуліну крові досліджувався за допомогою радіоімунологічного набору, а концентрація гормонів крові (кортизол, інсулін, Т3, Т4) – радіоімунним методом за допомогою стандартних комерційних наборів.

Інтенсивність процесів ПОЛ визначалася за вмістом дієнових коньюгатів (ДК) і кінцевого продукту ПОЛ – маалонового діальдегіду (МДА), здійснювалася за методом І.Д. Стальної (1977).

Для розробки алгоритму діагностики МРФРЩЗ, що дозволяв оцінити поширеність процесу й ступінь пухлинної інвазії, визначити диференційований вибір тактики хірургічного лікування, вивчена можливість різних діагностичних методів у вирішенні даних задач і визначена їхня інформаційна цінність.

УД ЩЗ проводилося у 254 хворих з різною патологією ЩЗ, у тому числі у 102 хворих на МРФРЩЗ, на діагностичному томографі “Sal 77 A” фірми Toshiba (Японія) у реальному масштабі часу з використанням конвексних датчиків. РКТ ЩЗ виконана у 132 хворих з різною патологією ЩЗ, у тому числі у 82 хворих на МРФРЩЗ, на комп'ютерному томографі СТ МАХ фірми “General Electric” (США). При наявності клінічних ознак пухлинної інвазії судин шиї та середостіння проводили ангіографічне дослідження дуги аорти і її гілок, верхньої порожньої вени на ангіографічній установці фірми “Siemens”-Triederos Optimatic 1000 шляхом серійної зйомки на 70 мм плівці РФ-3 у різних проекціях у 32 хворих на МРФРЩЗ. Уведення контрастної речовини здійснювалося автоматичним щприц-інжектором ТМР ДS-IZ зі швидкістю від 4 до 12 мл за секунду. УЗД судин шиї і середостіння виконана у 24 хворих на апараті Spectrodop-3 і Ultramarc-9 у режимі дуплекс сканування кольоровим картуванням потоку. Оцінка колатерального кровотіку головного мозку визначалася за станом функції надблокових артерій протилежного боку методом компресії загальної сонної артерії протягом першої хвилини. При наявності ознак пухлинної інвазії ВДШ проводилася непряма й пряма ларинготрахеобронхоскопія апаратом “Pentax” (Японія) під місцевою анестезією із застосуванням 10% розчину новокаїну. У випадках пухлинної інвазії шийного відділу стравоходу виконувалася фіброезофагоскопія за допомогою відеоендоскопічної системи “Fujinon” серії W. Для вирішення питання про доцільність призначення сполучено-променевої терапії, виконувалася гамма-топографія ЩЗ із тіреотропним радіофармпрепаратом (РФП) на сканері МВ-9200 (Угорщина). Для цього використовувався 131I (активність 0,925мБк) і 99mТс-пертехнетат (активність 37мБк). За підозрою на наявність метастатичного процесу виконували сцинтіграфію на гамма-камері “OHIO NUCLEAR-110” із системою обробки “Sevies-160” (США) у режимі статичних знімків із застосуванням туморотропних РФП, у якості яких використовувалися 67Gа-цитрат (активність 74мБк), 111Jn-цитрин (37-74мБк) і 75Se-метіонін (7,4-9,2мБк).

При проведенні експериментальних і клінічних досліджень використовувався операційний мікроскоп (ОМ-2) з напільним штативом (збільшення 4–25 разів) і мікрохірургічний інструментарій.

При розробці програми профілактики місцевого та лімфогенного метастазування використовувалася кріогенна резекція ЩЗ апаратом КАС-01 з використанням модифікованого зонда й аплікаторів від апарата АКГ-01 (апарат для кріодеструкції гінекологічний). Як холодоагент використовувався рідкий азот. Температура на робочій поверхні аплікатора досягала мінус 70ос. Експозиція протягом 3 хвилин створювала промерзання тканини на глибину до 5 см, а швидкість охолодження в зоні дії складала (40-50)оС за хвилину й залежала від діаметра аплікатора. Для вивчення кінетики та зниження рівня циркулюючих пухлинних клітин у центральній лімфі застосовували дренування ГЛП, що дозволяло здійснити забір лімфи. З метою виявлення ракових клітин у лімфі проводили цитологічне дослідження з фарбуванням (5-10 стекол з кожної порції лімфи) за Папенгеймом гематоксилін-еозином. Підрахунок числа клітин здійснювали відносно одного лейкоцита або еритроцита в камері Горяєва й виражали у вигляді відсоткового співвідношення.

Планове й експрес-гістологічне дослідження проводили в патологоанатомічній лабораторії Інституту загальної та невідкладної хірургії АМН України.

Для вивчення кріопатоморфозу виконували електронно-мікроскопічне дослідження шматочків тканини ЩЗ, що після попередньої фіксації поміщали в 2-4 % розчин глютарового альдегіду на 2-3 години при температурі 4°С. Після промивання в буферному розчині шматочки тканини переносили для остаточної фіксації в 1% розчин чотрирьохокису осмію на 2-3 години при температурі 4°С. Дегідратацію тканини проводили в спиртах зростаючої концентрації й ацетоні. Після полімеризації блоків при температурі 60°С протягом двох діб, на ультрамікротомі УМТП-6 виготовляли ультратонкі зрізи та після контрастування цитратом свинцю вивчали під електронним мікроскопом ЕМВ-100 БР при прискорюючій напрузі 75 кВ. Збільшення підбиралося адекватно цілям дослідження й коливалося в межах 20000 – 40000 разів.

Отримані результати порівнювалися із загальноприйнятими нормальними, вихідними значеннями, а аналіз інформації (критерій Стьюдента) оброблявся з використанням статистичних методів пакетом SPSS (USA, Chicago) і кореляційного аналізу. Розрахунки робили на персональному комп’ютері IBM. Усі приведені в роботі оцінки вірогідності середніх значень проведені для рівня значимості Р<0,05.

Основні результати досліджень. Метою експерименту була розробка оптимальних варіантів РПО після нанесення операційної травми у вигляді різних дефектів на артерії, стравоході і трахеї, умови якої відповідали умовам радикальних операцій при МРФРЩЗ.

Проведені морфологічні дослідження й порівняльний аналіз термінів регенерації ран після різних виглядів травм артерій, трахеї і стравоходу показав, що найбільш ранні терміни загоєння відзначалися в стравоході, що до 21 доби після операції мав повну епітелізацію слизової. Регенеративні процеси в ділянці вузлового шва судини до зазначеного терміну характеризувалися утворенням лише грануляційної тканини, однак, повної епітелізації ендотелію не відзначалося. Загоєння ж дефекту адвентиційного шару судини було більш раннім при застосуванні аутовенозної латки, що відзначалося до 21 доби після операції. Терміни загоєння різних дефектів трахеї були більш пізніми в порівнянні з вищевказаними анатомічними структурами. Застосування пластичних матеріалів (аутосальника й аутом’яза) для закриття дефектів трахеї, а також лінії швів стравоходу й трахеї сприяло зниженню запальних процесів у зоні регенерації. При цьому, найкращі каркасні властивості мав аутом’яз, а аутосальник мав більш виражені резистентні характеристики.

Отримані результати експерименту з урахуванням клінічних даних дозволили розробити адекватні варіанти РПО на органах шиї (Свідоцтво про державну реєстрацію прав автора ПА-4570 від 24.07.2001р. “Обґрунтування діагностики, хірургічної тактики і вибору об’єму оперативних втручань у хворих з місцево-розповсюдженими формами захворювань щитоподібної залози”), до яких варто віднести: 1) при ураженні зовнішніх шарів артерії не більш її діаметра — денудацію в сполученні зі зміцненням аутовеною; при наскрізному пристінковому дефекті — вузловий шов артерії; при циркулярному – анастомоз кінець у кінець, а в умовах натягу – аутовенозне протезування; 2) при дефекті стравоходу, коли звуження його не перевищує 50% просвіту рекомендується вузловий шов; при відновленні дефекту, коли просвіт його звужений більш 50% показане накладення анастомозу кінець у кінець; при циркулярному дефекті рекомендується відновлення прохідності травної трубки одним з існуючих способів, включаючи пластику шийного відділу стравоходу аутоентеросегментом тонкої кишки на мікросудинній ніжці; 3) при малому вікончатому дефекті трахеї показане накладення вузлових швів; у випадках, коли дефект приводить до звуження більш 1/3 просвіту, показане відновлення цілісності її анастомозом кінець у кінець; 4) найкращими пластичними властивостями для закриття дефектів трахеї, а також лінії швів трахеї і стравоходу має аутом’яз, у той час як аутосальник має більш виражені макрофагальні властивості; 5) при поєднаних ушкодженнях трахеї і стравоходу доцільне накладення вузлових швів на ушкоджені органи з укриттям лінії швів аутосальником.

Діагностика захворювань ЩЗ свідчить про труднощі клінічної діагностики РЩЗ, особливо на ранніх стадіях розвитку хвороби, а при наявності МРФРЩЗ – про складності в оцінці його поширеності та ступеня пухлинної інвазії навколишніх органів.

Основними симптомами були: наявність на шиї пухлини й обмеження її в рухливості, виявлене в 71,6% спостережень (73 хворих), у 11,8% випадків (12 хворих) пухлина розташовувалася загрудинно. Загальна слабкість відзначена в 53 хворих (51,9%), дисфонія і парез голосових зв'язок — у 36 хворих (35,3%). Стридорозний подих з наростаючими явищами гострої дихальної недостатності відзначене в 5,9% спостережень (шість хворих), дисфагія — у 3,9% (у чотирьох хворих). Крім того, у шести хворих (5,9%) відзначений синдром верхньої порожньої вени, у двох хворих (1,9%) відсутність пульсації променевої артерії, у восьми хворих (7,8%) відзначено систолічний шум над сонною артерією й у шести хворих відзначений зв'язок пухлини зі шкірними покривами (5,8%).

Основними видами дослідження хворих на МРФРЩЗ були УД, що виконане в 100% спостережень, рентгенологічне, яке включало рентген-дослідження органів грудної клітки виконане у 100% і рентген-томографію трахеї в 66,7%, РКТ шиї і середостіння – в 80,4%, і рентгенконтрастне дослідження стравоходу – в 11,8% спостережень. Ангіографічне дослідження судин шиї і середостіння виконані в 31,4% спостережень, а УЗД – в 23,5% спостережень. Радіологічне дослідження ЩЗ використовували в 31,4% випадків, однак, з огляду на низьку інформативність у визначенні ступеня інвазії, а також сформовані економічні труднощі, надалі це дослідження виконували для вирішення питання про доцільність проведення радіоактивної йод-терапії.

Для розробки діагностичної програми з уточнення характеру та поширеності процесу, ступеня пухлинної інвазії проаналізовані результати інструментальних методів дослідження ЩЗ. Представлені дані про результати УД свідчать про те, що при запущених інвазивних формах РЩЗ найбільш важливими ехосимптоматичними ознаками були: наявність вогнища зі зміненою ехощільністю (частіше гіпоехогенністю), неоднорідність структури (у кожного другого пацієнта) з ділянками підвищеної ехогенністю, деформація залози і її капсули, наявність стертої межі між контурами залози і оточуючими її анатомічними утворами. Однак, дані про зниження або підвищення акустичної ехощільності, а також наявність ділянок зі зміненими контурами, не завжди були достатніми для встановлення діагнозу та ступеня інвазії. Тому для диференціальної діагностики необхідне виконання аспіраційної біопсії з наступними цитологічними дослідженнями отриманого матеріалу.

Аспіраційна біопсія під контролем УД виконана у всіх 62 хворих з первинним РЩЗ та дозволила правильно установити діагноз тільки у 43 хворих (69,4%), а підозра на РЩЗ виникла в п’яти хворих (8,1%). Отже, чутливість методу склала 77,4%, а специфічність – 69,4%. Треба думати, що цей факт пов'язаний не з кваліфікацією цитолога й не з погрішностями самої технології аспіраційної біопсії, а з об'єктивними даними, що виникають при трактуванні змін у тканині ЩЗ.

Аналіз результатів проведених РКТ дозволив зробити висновок, що при дифузних, вузлових і дифузно-вузлових утвореннях ЩЗ різного генезу РКТ дає можливість оцінити розміри, контури, структуру залози й надати інформацію про взаємовідносини пухлини з оточуючими органами та визначити ступінь поширеності процесу. Найбільш частими відмінними ознаками МРФРЩЗ є: наявність неоднорідної структури з відсутністю чітких контурів залози на межі із суміжними органами, присутність включень кальцинатів, а також виявлення збільшених лімфовузлів. Можливості РКТ у диференційній діагностиці в порівнянні з УД були вищими за рахунок більшої спроможності в оцінці зв’язку із суміжними анатомічними утворами шиї та ретростернального простору. Інформаційна цінність РКТ для уточнення поширеності процесу склала 94%, а специфічність – 78%. Однак судити про ступінь пухлинної інвазії не представлялося в повній мірі.

На першому етапі роботи широко використовували аортоцервікальну ангіографію, що дозволяла оцінити стан дуги аорти, синтопію екстра- і інтраторакальних судин, їхнє відтискування медіально або латерально, ступінь звуження судин, задіяних у пухлинному процесі, що відзначено в семи з 10 хворих, у яких малася істинна інвазія каротид. Крім вивчення артеріального кровоплину проводили дослідження магістральних венозних судин із застосуванням одно - або двосторонньої верхньої каваграфії, що виконана в 10 хворих. З них у шести при наявності “синдрому верхньої порожньої вени” верхня каваграфія виявила виражену колатеральну венозну сітку при оклюзії правої і лівої брахеоцефальної вени на рівні впадання її у верхню порожню вену, а в чотирьох хворих оклюзію підключичної вени. Отже, ангіографічне дослідження судин шиї є високоінформативним методом оцінки ступеня судинної інвазії злоякісного процесу. Основною ознакою проростання пухлиною венозних судин є їхня оклюзія (10 з 10), частіше підключичної та брахіоцефальної вен. Непрямою ознакою інвазії артеріальних судин було відтиснення судини і стенозування. Однак, чітких критеріїв істинного проростання при ангіографічному дослідженні нами не виявлено (у семи з 10).

Надалі, при наявності клінічних ознак залучення в пухлинний процес судин шиї, виконували УЗД, що дозволяло оцінити стан стінки артерії, об'ємний кровотік, максимальну й середню швидкість, діаметр судини і її товщину. При наявності пухлини з інвазією судини ознаки гемодинамічних порушень відзначені в 11 з 12 хворих, у яких визначалося істинне проростання судин шиї і верхньої апертури грудної клітки (сонні артерії – дев’ять з 10, підключична артерія – дві з двох). Отже, об’єктивна можливість методу у визначенні ступеня пухлинної інвазії склала 91,7%. За допомогою УЗД оцінювали стан колатерального кровотіку за комунікантними гілками Велізієвого кола на підставі асиметрії на надблокових артеріях, використовуючи пробу Матаса. У випадках наявності атеросклеротичної оклюзії на контрлатеральній стороні шиї, що виявили у двох спостереженнях, проба Матаса не проводилася. Наявність асиметрії менше 25%, що виявлено в одному спостереженні, стала показанням для відновлення цілісності судини кінець у кінець без використання тимчасового шунта. Відсутність асиметрії, що також спостерігалася в однієї хворої, дозволила виключити етап відновлення прохідності сонної артерії.

Показанням до прямої та непрямої ларингоскопії вважали наявність дисфонії, сиплості голосу, обмежену рухливість пухлини щодо трахеї, а також ознаки утрудненого дихання. Під час огляду оцінювалася діяльність надгортанника, рухливість голосових зв'язок, що була обмежена в 38 (37,3%) з 102 обстежуваних. При огляді підскладочного простору й верхніх відділів трахеї у 24 (23,5%) хворих відзначене істинне проростання слизової й у 52 (50,9%) виявлені зміни слизової у вигляді набряку, гіперемії, що створювало враження про компресію трахеї ззовні.

Езофагоскопія виконана у 12 хворих при наявності явищ дисфагії. З них у восьми спостереженнях була виявлена гіперемія слизової і звуження просвіту до 1/3. У двох спостереженнях — звуження просвіту на 1/2 з інфільтрацією слизової, довжину якої через звуження було неможливо простежити. У жодному випадку екзофітного зростання не виявлено. Отже, дані ендоскопічних досліджень з урахуванням операцій, виконаних на стравоході в дев’яти хворих, дозволили вважати ознаками пухлинної інвазії стравоходу звуження просвіту, гіперемію та набряклість слизової.

Результати оцінки інформаційної цінності показали, що жоден із методів, що застосовувався дослідження не має 100% діагностичної здатності. Найбільш високою інформативністю для уточнення характеру й ступеня поширеності процесу варто вважати УД і РКТ, інформаційна цінність яких для оцінки поширеності процесу досягала 89 і 94%, а специфічність – 69,4%. Разом з тим, жоден із цих методів не дозволяв судити про ступінь пухлинної інвазії в навколишні органи. У цьому плані найбільш об'єктивними виявилися цілеспрямовані методи: при ураженні ВДШ – пряма ларінготрахеоскопія (100%); при інвазії артеріальних судин – УЗД (91,7%), ангіографія (сім з 10); при ураженні стравоходу – езофагоскопія (дев’ять з 12).

Таким чином, аналіз проведених клінічних і клініко-лабораторних досліджень дозволив розробити алгоритм діагностики, визначити вибір тактики й об’єм