ДОНЕЦЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. М.ГОРЬКОГО

КАБАНЕЦЬ Наталія Степанівна

УДК 616.13/16–002.151:616.151

порушення реологічних властивостей крові у хворих на геморагічний васкуліт та їх корекція

14.01.12 – ревматологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Донецьк – 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті ім. М.Горького МОЗ України.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Ігнатенко Григорій Анатолійович, Донецький державний медичний університет ім. М.Горького, завідувач кафедри пропедевтичної терапії і клінічної кардіології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Дядик Олександр Іванович, Донецький державний медичний університет ім. М.Горького, завідувач кафедри терапії факультету післядипломної освіти

доктор медичних наук, професор Бабиніна Лідія Яківна, Київська медична академія післядипломної освіти, професор кафедри сімейної медицини

Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О. Бого-мольця МОЗ України, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб № 2, м. Київ

Захист відбудеться 9 грудня 2004 року о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.02 при Донецькому державному медичному університеті ім. М.Горького МОЗ України (83003, м. Донецьк, пр. Ілліча, 16).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Донецького державного медичного університету ім. М. Горького (83003, м. Донецьк, пр. Ілліча, 16).

Автореферат розісланий 8 листопада 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор Губергріц Н.Б.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Геморагічний васкуліт (ГВ) або хвороба Шенлейна-Геноха відноситься до імунокомплексних захворювань із розвитком мікротромбозів і запалення у дрібних судинах (у першу чергу шкіри, нирок, кишечнику) (Бабиніна Л.Я. та ін., 2002; Кривошеєв О., 2001; Назарова О.А. та ін., 2001). Характерною патогенетичною ознакою патогенезу захворювання (лейкоцитокластичного васкуліту) є інфільтрація тканин лейкоцитами, що активуються циркулюючими імунними комплексами, що містять IgA, або хемокінами (Колесник М.О., 2001). Для нього характерні порушення агрегації еритроцитів і тромбоцитів, гіперфібриногенемія, зміни метаболізму оксиду азоту (NO) і функції ендотелію, які експресують молекули клітинної адгезії і визначають реологічний стан крові (Назарова О.А. та ін., 2001; Шилкіна Н.П., 2001; Macconi D. et al., 2003). У хворих із різними клінічними формами ГВ відповідно до зростання ступеня активності патологічного процесу виявляються зміни функціонального стану тромбоцитів із підвищенням адгезивно-агрегаційної активності кров’яних пластинок (Бабиніна Л.Я. та ін., 2002). Можна припустити, що вивчення не тільки тромбоцитарно-еритроцитарної ланки реології крові, а і плазмової (в’язкості, еластичності, релаксації, поверхневого натягу) дозволить поліпшити якість ранньої діагностики ГВ, а впровадження методів лікування, які коригують змінені реологічені властивості крові, надасть можливість підвищити загальну ефективність терапевтичних заходів захворювання.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалася відповідно до основного плану НДР Донецького державного медичного університету ім. М.Горького і є фрагментом комплексної теми “Вивчення статевого диморфізму клінічного перебігу запальних ревматичних захворювань” (№ держеєстрації 0101U009002)

Мета і задачі дослідження. Метою роботи стало підвищення якості діагностики і лікування ГВ, визначення нових ланок патогенезу захворювання. У зв’язку з цим були поставлені такі задачі.

1. Вивчити клінічний перебіг ГВ у хворих різної статі залежно від тривалості і ступеня активності захворювання, оцінити роль кріоглобулінемії і гіперурикемії в ураженні шкіри, суглобів, шлунково-кишкового тракту, нирок, серця, печінки, селезінки, підшлункової залози і центральної нервової системи.

2. Визначити при різному перебізі ГВ стан реології крові за даними тромбоцитарно-еритроцитарної ланки, в’язкості еритроцитарної суспензії і плазми, в’язкоеластичності, релаксації і динамічного поверхневого натягу сироватки.

3. Установити клініко-лабораторні фактори, які визначають порушення реологічних властивостей крові у хворих на ГВ, ступінь впливу біофізичних змін даної біологічної рідини на тяжкість клінічних проявів захворювання, функцію нирок і серця.

4. Дослідити метаболізм оксиду азоту (NO) за даними нітритемії у хворих із різними варіантами перебігу ГВ, виявити вплив NO на реологічний стан крові (агрегацію тромбоцитів і еритроцитів, в’язкість, в’язкоеластичність, релаксацію, поверхневий натяг).

5. Оцінити ефективність лікування хворих на ГВ, зв’язок її з вихідним станом реології крові і значущість використання препаратів, які мають антиагрегантні й антикоагулянтні властивості, виділити критерії, що дозволяють прогнозувати результати подальших терапевтичних заходів.

Об’єкт дослідження: перебіг геморагічного васкуліту.

Предмет дослідження: тяжкість клінічних проявів ГВ і зв’язок їх із кріоглобулінемією і гіперурикемією, стан тромбоцитарної, еритроцитарної і плазмової ланок реології крові, роль у ньому метаболізму NO, ефективність лікування хворих на ГВ, вплив на неї вихідних реологічних властивостей крові і препаратів, які мають антиагрегантні й антикоагулянтні властивості.

Методи дослідження: клінічні (розпит, фізичне обстеження, вимір артеріального тиску), клінічні лабораторні (аналіз сечі, оцінка добової протеїнурії і гематокриту крові), біохімічні (визначення у крові нітритів, сечовини, креатиніну, сечової кислоти, холестерину, тригліцеридів, ЛПНГ, ЛПДНГ, фібриногену, g-глобулінів, кріоглобулінів), імунологічні (дослідження імуноглобулінів і ЦІК), інструментальні фізичні (електрокардіографія), ультразвукові (ехокардіографія, дослідження печінки, нирок, селезінки і підшлункової залози), радіоімунні (ренографія з визначенням ефективного ниркового плазмотоку і судинного опору), статистичні (комп’ютерний параметричний і непараметричний аналіз).

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше доведено зміни в’язкості плазми, в’язкоеластичності, релаксації і динамічного поверхневого натягу сироватки крові в патогенезі ГВ, визначено роль кріоглобулінемії, гіперурикемії і системи NO у порушеннях реологічного стану крові при даному захворюванні. Вперше встановлено значущість змін тромбоцитарно-еритроцитарної і плазмової ланок реології крові, а також фізико-хімічних властивостей сироватки в ураженні шкіри, суглобів, шлунково-кишкового тракту, нирок, серця й інших вісцеритів, виділено фактори, які визначають реологічний стан крові.

Практичне значення отриманих результатів. Виділено критерії, що дозволяють оцінювати перебіг ГВ, ступінь активності процесу і прогнозувати результати лікувальних заходів, визначено ефективність антиагрегантів, антикоагулянтів і поліферментних сумішей, які впливають на реологію крові, у комплексній терапії такої категорії хворих, установлено найбільш раціональні підходи до лікування ГВ.

Матеріали дисертаційної роботи впроваджено у практику лікувально-профілактичних установ Донецької області (узагальнений акт упровадження), ревматологічного і нефрологічного відділень, а також ревматологічного диспансеру Донецького обласного клінічного територіального медичного об’єднання, терапевтичних клінік Донецького медичного університету МЗ України й Інституту невідкладної і відновної хірургії АМН України, Луганської обласної клінічної лікарні, міської клінічної лікарні №4 м. Полтави і МСЧ №12 виробничого об’єднання “Моноліт” м.Харкова, а також у педагогічний процес Донецького, Харківського і Луганського медичних університетів.

Особистий внесок здобувача. Внесок здобувача в отримані результати досліджень є основним і полягає у підборі, обстеженні і лікуванні хворих на ГВ. Автор самостійно проводила інструментальні дослідження, включаючи електро- й ехокардіографію. Дисертант запропонувала критерії, які дозволяють оцінювати активність патологічного процесу, прогнозувати перебіг окремих клінічних ознак захворювання й ефективність подальших лікувальних заходів. Здобувач самостійно виконала статистичну обробку результатів і впровадження їх у практику. Дисертантом не були використані результати й ідеї співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Дисертаційна робота апробована на спільному засіданні кафедр факультетської і госпітальної терапії, пропедевтики внутрішніх хвороб № 1, пропедевтичної терапії і клінічної кардіології, а також ЦНДЛ Донецького державного медичного університету ім. М.Горького (березень, 2004). Основні положення дисертаційної роботи обговорені на І з’ізді нефрологів України (Донецьк, 2001), Всеукраїнській науково-практичній конференції “Прогресуючі нефропатії і ремоделювання серцево-судинної системи – сучасні уявлення про механізми розвитку, нове в діагностиці, лікуванні та профілактиці” (Харків, 2003), XV зїзді терапевтів України (Київ, 2004), Всеукраїнській науково-практичній конференції “Терапевтичні читання пам’яті академіка Л.Т. Малої” (Харків, 2004).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 11 наукових праць, серед яких 2 праці у журналах, 5 у збірниках, 4 у матеріалах наукових форумів. 5 праць у спеціальних виданнях ВАК України виконані здобувачем самостійно.

Структура й обсяг дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 119 сторінках тексту, складається зі вступу, 6 розділів (у тому числі огляду літератури, матеріалів і методів, 4 розділів власних досліджень), аналізу і узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, що містить 201 найменування (77 кирилицею і 124 латиницею). Робота ілюстрована 27 таблицями і 18 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Під спостереженням знаходилися 77 хворих на ГВ, серед яких було 28 (36,4%) чоловіків і 49 (63,6%) жінок у віці від 15 до 72 років (у середньому 38,3±1,76 років). Середній вік чоловіків складав 41,0±3,10 років, а жінок – 36,8±2,12 років (S=1,10, p=0,275). Представники різної статі не відрізнялися між собою за віковими групами (c2=4,65, p=0,199). Тривалість захворювання складала від 2 тижнів до 20 років (у середньому 3,9±0,61 років), причому в чоловіків – 3,5±1,02 роки, а в жінок – 4,1±0,76 роки (S=0,43, p=0,674). Хворі різної статі практично не відрізнялися між собою за групами тривалості ГВ (c2=2,46, р=0,483).

I ступінь активності захворювання встановлено в 10,4% хворих, II – у 41,6%, III – у 48,1%. Чоловіки і жінки за активністю патологічного процесу мало відрізнялися між собою (c2=0,72, р=0,697). Ураження шкіри констатовано у 80,5% випадків ГВ, суглобів – у 46,8%, шлунково-кишкового тракту – у 13,0%, м’язів – у 15,6%, серця – у 70,1%, печінки – у 39,0%, селезінки – у 18,2%, підшлункової залози – у 15,6%, центральної нервової системи – у 14,3%, нирок – у 75,3%. У 16,9% хворих діагностовано нефротичний синдром, у 29,9% відзначено зниження функції нирок. Артеріальна гіпертензія (>140/90 мм рт.ст.) мала місце в 48,1% спостережень, причому минуща – у 20,8%, стійка – у 18,2%, некоригована – у 9,1%. Кріоглобулінемія і гіперурикемія виявлені відповідно в 39,0% хворих (у чоловіків – у 35,7% і 46,4% спостережень, а в жінок – у 40,8% і 34,7%; розходження статистично недостовірні, c2=0,20, р=0,659 і c2=1,03, р=0,310).

Хворі знаходилися на обстеженні і лікуванні в умовах ревматологічного і нефрологічного відділень Донецького обласного клінічного територіального медичного об’єднання (ДОКТМО).

Агрегацію тромбоцитів оцінювали шляхом виміру світлопропускання в багатій на тромбоцити плазмі крові. Використовували агрегометр “Біола” (Росія). Індекс деформованості еритроцитів і відносну в’язкість еритроцитарної суспензії вивчали за Федоровою З.Д. і ін. (1989), а індекс агрегації еритроцитів – за допомогою реологічного аналізатора “АКР-2” (Росія) за А.С.Парфьоновим (1972). В’язкість плазми крові (ВП) визначали на ротаційному віскозиметрі “Low Shear-30” (Швейцарія) у діапазоні швидкостей зсуву 1,28-128 сек—1.

Дослідження динамічного поверхневого натягу сироватки крові проведено за допомогою методу максимального тиску в бульці. Використаний комп’ютерний адсорбційний тензіометр “МРТ2-Lauda” (Німеччина).

Для визначення біохімічних й імунологічних показників крові (загального білка, сечовини, креатиніну, сечової кислоти, фібриногену, холестерину, імуноглобулінів (Ig) A, M, G, кріоглобулінів, циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) використовували аналізатори “Cone-Progress” (Фінляндія) і “Vitalab-Flexor” (Нідерланди), для g-глобулінів, ліпопротеїдів низької і дуже низької густини (ЛПНГ, ЛПДНГ) – аналізатор “Helena-Process-24” (Франція).

Рівень NO у крові (у мкмоль/л) оцінювали за кінцевими продуктами його метаболізму – нітритами (NO2), використавши методику L.C.Green et al. (1982) у модифікації П.П. Голікова (2000) із застосуванням реактиву Гриса. Кров брали з ліктьової вени, центрифугували протягом 5 хвилин при 2000 g. Сироватку заморожували і зберігали при t=-30°С до дослідження. Зразки сироватки депротеїнізували додаванням до 0,4 мл сироватки 0,8 мл 0,5N NaOH і 0,8 мл 10% розчину сульфату цинку. Вміст пробірки перемішували 30 сек і центрифугували протягом 15 хвилин при 9000 g. 1,5 мл надосадової рідини змішували з рівним об’ємом реактиву Гриса (1% сульфаніламіду, 0,1% нафтилендіаміну, 2,5% фосфорної кислоти) й інкубували 10 хвилин при кімнатній температурі. Абсорбцію розчину вимірювали спектрофотометричним методом при довжині хвилі 546 нм. Як стандарт використовували нітрит натрію.

При ренографії (апарат “Gamma”, Угорщина) визначали ефективний нирковий плазмотік (ЕНП) і ефективний нирковий кровотік (ЕНК), об’єм канальцевої секреції (ОКС) і нирковий судинний опір (НСО).

Електрокардіографічні й ехокардіографічні дослідження виконували в діагностичному центрі ДОКТМО відповідно на апаратах “Fukuda Denshi Cardimax-FX326” (Японія) і “SSA-270A-Toshiba” (Японія).

Як контроль обстежено 31 практично здорову особу (11 чоловіків і 20 жінок) у віці від 17 до 59 років.

Статистична обробка отриманих результатів досліджень проведена з використанням пакетів ліцензійних програм “Microsoft Excel”, “Stadia.6.1/prof” і “Statistica”. Оцінювали середні значення (M), їх помилки (m), коефіцієнти кореляції (r), критерії Стьюдента (S), Вілкоксона (W), Рао (R), Крускала-Уолліса (KW), Хі-квадрат (c2) і достовірність статистичних показників (р) (Боровіков В.П. та ін., 1998; Вихованець Ю.Г. та ін., 2000; Кулаічев А.П., 1999; Лях Ю.Є. та ін., 2000; Тюрін Ю.Н., 1998).

Основні результати та їх обговорення. Установлено вплив статі на частоту і ступінь виразності клінічних ознак ГВ (p=0,004). У чоловіків превалювало ураження серця (p=0,031), а в жінок – м’язовий синдром (p=0,032) і ознаки церебрального васкуліту (p=0,015). Необхідно відзначити, що в чоловіків індекс тяжкості клінічних ознак захворювання складав 0,76±0,193, а в жінок – 1,24±0,141 (p=0,302). Достовірний вплив статі на клінічні ознаки ГВ стосувався тільки кардіопатії (р=0,035).

Був відсутнім вплив статі й на наявність кріоглобулінемії і гіперурикемії. Разом із тим, у чоловіків рівень сечової кислоти у крові був на 25,2% вище, ніж у жінок (p=0,022), складаючи відповідно 433±31,8 мкмоль/л і 346±20,2 мкмоль/л. У групі чоловіків виявився вище і рівень середнього артеріального тиску (відповідно 116±3,9 мм рт.ст. і 106±2,7 мм рт.ст.; p=0,037), тоді як загальний периферичний судинний опір (ЗПСО) від статі не залежав (відповідно 3000±210 дин.с.см—5 і 2700±150 дин.с.см—5).

Не установлено впливу тривалості захворювання на клінічні ознаки ГВ, хоча мав місце прямий кореляційний зв’язок із індексом тяжкості клінічних проявів (p<0,001). Від тривалості патологічного процесу залежала виразність суглобового синдрому (p=0,015), змін печінки і селезінки (відповідно p=0,032 і p=0,010). Установлено кореляційні зв’язки тривалості ГВ із тяжкістю уражень суглобів (p=0,005), шлунково-кишкового тракту (p<0,001), м’язів (p<0,001), печінки (p=0,011), селезінки (p<0,001) і підшлункової залози (p=0,003). Тривалість захворювання також впливала на характер артеріального тиску (p=0,020), суглобовий рахунок (p=0,048), індекси Річі і Лансбурі (відповідно p=0,021 і p=0,016). Тривалість ГВ прямо корелювала з рівнем середнього артеріального тиску й ЗПСО (відповідно p=0,008 і p=0,006), показниками індексів Річі і Лансбурі (p=0,037 і p=0,003).

На тяжкість клінічних ознак ГВ впливав ступінь активності патологічного процесу (p<0,001), з яким установлено прямий кореляційний зв’язок індексу тяжкості клінічних проявів захворювання (p<0,001). Від активності ГВ залежали ураження шкіри (p=0,002), серця (p=0,001), нирок (p<0,001) і артеріальний тиск (p=0,004). Відзначена залежність з тяжкістю шкірного синдрому (p=0,037), кардіопатії (p<0,001), спленомегалії (p=0,023) і нефропатії (p<0,001), з показниками середнього артеріального тиску (p=0,001), суглобового рахунку (p=0,038) й індексу Річі (p=0,020).

I ступінь хронічної ниркової недостатності (ХНН) встановлено у 27,3% хворих, II ступінь – у 1,3%. За статтю пацієнтів ці дані не відрізнялися. Швидкість клубочкової фільтрації в чоловіків складала 111±5,3 мл/хв, а в жінок – 109±3,9 мл/хв, ефективний нирковий плазмотік (ЕНП) – відповідно 426±31,4 мл/хв і 434±27,0 мл/хв, нирковий судинний опір (НСО) – 2500±770 дин.с.см—5 і 1500±330 дин.с.см—5, відношення НСО до ОПСС – 23,7±1,94% і 25,0±1,64%.

Вік хворих корелював з рівнем у крові креатінину (p=0,023) і величиною клубочкової фільтрації (p=0,008). Тривалість захворювання з цими параметрами азотовидільної функції нирок не була зв’язаною. Необхідно відзначити, що з параметрами креатинінемії прямо корелювали ступінь активності патологічного процесу (p<0,001), тяжкість шкірного (p=0,018) і кардіального (p=0,010) синдромів, а також значення середнього артеріального тиску (p=0,034), із кліренсом креатиніну – ступінь активності ГВ і середній артеріальний тиск (відповідно p<0,001 і p=0,003).

Наявність кріоглобулінемії впливала на тяжкість ураження серця (p<0,001) і печінки (p=0,009), а також на рівень артеріального тиску (p=0,012). Із показниками кріоглобулінів у крові прямо корелювали вік хворих (p<0,001), тривалість захворювання (p=0,002), ступінь активності патологічного процесу (p=0,012), тяжкість уражень шкіри (p=0,005), м’язів (p<0,001), серця (p=0,005), печінки (p<0,001), селезінки (p<0,001) і підшлункової залози (p=0,005), параметри середнього артеріального тиску (p=0,017) і ступінь ХНН (p=0,012).

Не встановлено достовірного впливу статі на сумарні показники ЕКГ, хоча гіпертрофія лівого шлуночка діагностована в 4,6 рази частіше в чоловіків (p<0,001). Залежність від статі даного параметра ЕКГ підтверджує і критерій Крускала-Уолліса (p=0,007). На електрокардіографічні показники у хворих на ГВ впливали активність захворювання (p=0,027), функція нирок (p<0,001), наявність кріоглобулінемії (p=0,009) і характер артеріального тиску (p<0,001), але не наявність гіперурикемії.

Параметри ЕхоКГ залежали від функції нирок (p<0,001), наявності кріоглобулінемії (p<0,001), гіперурикемії (p=0,014) і характеру артеріального тиску (p<0,001). Зміни стінок аорти у 2,9 рази частіше виявляли в чоловіків (р=0,015), гіпертрофію міжшлункової перегородки – у 7,0 разів (р=0,002), діастолічну дисфункцію лівого шлуночка серця – у 3,5 рази (р=0,044).

Якщо у здорових людей рівень сечової кислоти у крові складав 269±3,9 мкмоль/л, то у хворих на ГВ – 380±18,2 мкмоль/л (p<0,001). Установлено вплив статі на параметри урикемії при ГВ (p=0,009). Так, показники в чоловіків були рівні 433±31,8 мкмоль/л, а в жінок – 346±20,2 мкмоль/л (p=0,022). На рівень урикемії впливав ступінь активності захворювання (p=0,023), а від параметрів сечової кислоти у крові залежали тяжкість ураження печінки (p=0,009) і нирок (p=0,003), показники середнього артеріального тиску (p=0,019) і функції нирок (p<0,001). Рівень сечової кислоти прямо корелював з віком обстежених пацієнтів (p<0,001), ступенем активності ГВ (p=0,017), тяжкістю змін шкіри (p=0,005), серця (p=0,006), печінки (p=0,003), центральної нервової системи (p=0,026) і нирок (p<0,001), показниками середнього артеріального тиску (p<0,001), ЗПСО (p=0,011) і ступеня ХНН (p<0,001). Виявлено також кореляційний зв’язок з індексом тяжкості клінічних ознак захворювання (p<0,001).

У здорових людей показники агрегації тромбоцитів (АТ) склали 22,4±0,26%, індексу агрегації еритроцитів (АЕ) – 1,3±0,24 відн. од., індексу деформованості еритроцитів (ДЕ) – 1,5±0,02 відн. од., в’язкості еритроцитарної суспензії (ЕВ) – 1,4±0,02 відн. од., в’язкості плазми (ВП) – 1,6±0,02 мПа.с, модуля в’язкоеластичності сироватки (ВЕ) – 33,7±1,12 мН/м, часу релаксації сироватки (РС) – 128±3,5 с, поверхневого натягу (ПН) сироватки при t=0,01 с (ПН1) – 71,9±0,10 мН/м, ПН при t=1 c (ПН2) – 68,3±0,12 мН/м, ПН при t=100 c (ПН3) – 58,2±0,25 мН/м, рівноважного ПН при t®Ґ (ПН4) – 45,4±0,85 мН/м, кута нахилу тензіограм (КН) – 17,9±0,64 мНм—1з1/2, фазового кута (ФК) – 189±13,7 мНм—1з1/2. У хворих на ГВ установлено підвищення на 76,3% АТ (p<0,001), на 15,4% – АЕ (p<0,001), на 50,0% – ЕВ (p<0,001), на 1,0% – ПН2 (p=0,002), на 2,9% – ПН3 (p<0,001), зменшення на 13,3% ДЕ (p<0,001), на 6,2% – ВП (p=0,011), на 27,3% – ВЕ (p<0,001), на 21,1% – РС (p<0,001), на 11,7% – КН (p=0,010). Параметри АТ корелювали з АЕ (p<0,001), ДЕ (p=0,016), ЕВ (p<0,001), ВП (p<0,001), АЕ – з ДЕ (p=0,039) і ЕВ (p<0,001), ДЕ – з ЕВ (p=0,003), ВЕ – із РС (p=0,009). На показники реології крові впливає ступінь активності ГВ.

Із віком хворих підвищувався АЕ (p=0,017), a із тривалістю захворювання – РС (p=0,009) і КН (p=0,036). Активність ГВ впливала на АТ (p<0,001), АЕ (p=0,022), ВП (p<0,001), ПН1 (p=0,001), ПН2 (p<0,001), ПН3 (p=0,010), ПН4 (p<0,001) і ФК (p<0,001). Зі ступенем активності патологічного процесу прямо корелювали показники АТ (p<0,001), АЕ (p=0,009), ВП (p<0,001) і ПН4 (p<0,001), а обернено – ПН1 (p=0,001), ПН2 (p<0,001) і ФК (p=0,001). Тяжкість клінічних ознак ГВ визначала реологічний стан крові (p<0,001). Від індексу тяжкості клінічних проявів захворювання залежали показники ДЕ (p=0,048), ПН4 (p=0,035) і ФК (p=0,038). Установлені прямі кореляційні зв’язки даного індексу з параметрами ВП (p=0,039) і ПН4 (p=0,045), а зворотні – з ДЕ (p=0,041) і ФУ (p=0,004). На стан реологічних показників впливали суглобовий синдром (p<0,001), ураження підшлункової залози (p=0,029) і нирок (p<0,001). Із тяжкістю гломерулонефриту, показниками креатинінемії і швидкості клубочкової фильтрації корелювали параметри АТ (відповідно p<0,001), АЕ (p<0,001), ДЕ (відповідно p<0,001, p=0,006, p=0,003) і ЕВ (p<0,001). Крім того, значення АЕ співвідносилися з тяжкістю кардіопатії (p=0,018), ДЕ – з виразністю уражень шлунково-кишкового тракту (p=0,028), а ЕВ – із суглобовим синдромом (р=0,013).

На в’язкоеластичні і релаксаційні властивості крові впливали ураження суглобів (p=0,034), м’язів (p=0,019), серця (p=0,005) і підшлункової залози (p=0,048). ВП корелювала з тяжкістю кардіопатії і нефропатії (відповідно p<0,001 і p=0,008), РС – з виразністю змін із боку шкіри (p=0,019), м’язів (p=0,023) і підшлункової залози (p=0,031). На показники динамічного поверхневого натягу сироватки крові впливали ураження шкіри (p<0,001), печінки (p=0,022), селезінки (p=0,015) і центральної нервової системи (p<0,001). Тяжкість змін шлунково-кишкового тракту корелювала з параметрами ПН1 (p=0,047), центральної нервової системи – із ПН2. Реологічний стан крові залежав від наявності і ступеня ниркової недостатності (p<0,001), розвитку нефротичного синдрому (p<0,001) і характеру артеріальної гіпертензії (p=0,001). Відповідно до зниження функції нирок зростали показники АТ (p<0,001), АЕ (p<0,001), ЕВ (p<0,001) і ВП (p=0,003), а знижувалася ДЕ (p=0,004). Наявність нефротичного синдрому впливала на тромбоцитарно-еритроцитарну ланку реології крові, зокрема, на показники АТ (p<0,001), АЕ (p<0,001), ДЕ (p<0,001) і ЕВ (p<0,001).

Збільшення ступеня в’язкості еритроцитарної суспензії і плазми крові погіршувало ЕНП (відповідно p<0,001 і p=0,009) і підвищувало НСО (відповідно p=0,037 і p=0,007). ЕНП пригнічувався також від наростання агреції тромбоцитів і еритроцитів (відповідно p<0,001), а НСО залежав від рівноважної міжфазової активності сироватки крові (p=0,013). Установлено кореляційний зв’язок співвідношення ЗПСО/НСО із показниками АТ (p=0,001), АЕ (p=0,005), ДЕ (p=0,022), ЕВ (p<0,001) і ВП (p=0,006). На реологічні властивості крові впливали рівень у ній g-глобулінів (p=0,001), IgА (p=0,029), IgМ (p=0,049), IgG (p<0,001), ЦІК (p<0,001), фібриногену (p=0,003), холестерину (p=0,001), ЛПДНГ (p=0,004), гематокриту (p<0,001), сечової кислоти (p<0,001) і кріоглобулінів (p<0,001), але не тригліцеридів і ЛПНГ.

АТ співвідносилася з рівнями IgМ (p=0,029), ЦІК (p<0,001) і фібриногену (p=0,003), АЕ – зі вмістом g-глобулінів (p=0,003), IgМ (p=0,003), ЦІК (p=0,003) і фібриногену (p=0,002), ДЕ – з концентраціями IgМ (p=0,007) і ЦІК (p<0,001), ЕВ – із g–глобулінемією (p=0,004), IgМ (p<0,001), ЦІК (p<0,001) і фібриногеном (p=0,024), ВП – із рівнем IgG у крові (p=0,023), РС – з IgA-емією (p=0,043), ПН1, ПН2 і ПН4 сироватки – з параметрами IgG-емії (відповідно p=0,019, p=0,002 і p=0,039), КН тензіограм – з IgМ (p=0,015) і ЦІК (p=0,019), ФК – з IgG (p=0,045) і фібриногеном (p=0,044). Стан тромбоцитарно-еритроцитарної ланки реології крові при ГВ залежав від вмісту у крові холестерину і ЛПДНГ: з концентраціями у крові холестерину і ЛПДНГ співвідносилися показники АТ (відповідно p=0,002 і p=0,008), АЕ (p=0,003 і p<0,001), ДЕ (p=0,037 і p=0,024) і ЕВ (p<0,001 і p=0,004). На в’язкість еритроцитарної суспензії і плазми впливали показники ЛПНГ (відповідно p=0,018 і p=0,033).

При ГВ рівень кріоглобулінів у крові прямо корелював із показниками IgМ (p=0,012), IgG (p=0,014), тригліцеридів (p=0,017), ЛПДНГ (p=0,017), сечовини (p=0,008) і креатиніну (p=0,007). Наявність кріоглобулінемії впливала на АТ (p=0,019), з показниками якої встановлено позитивний зв’язок (p=0,003). Крім того, з параметрами кріоглобулінів у крові обернено співвідносився модуль ВЕ (p=0,012). Показники кріоглобулінемії у хворих на ГВ прямо корелювали з параметрами урикемії (p=0,048). У свою чергу, вміст сечової кислоти співвідносився з рівнями у крові g–глобулінів (p=0,002), IgМ (p<0,001), ЦІК (p=0,001), фібриногену (p<0,001), холестерину (p=0,027), тригліцеридів (p<0,001), ЛПДНГ (p<0,001), сечовини (p<0,001) і креатиніну (p<0,001). Наявність гіперурикемії впливала на показники АТ (p=0,041), АЕ (p=0,031), ЕВ (p=0,010), ПН3 (p=0,003) і КН (p=0,028). Крім того, рівень сечової кислоти у крові корелював з АТ (p=0,013), АЕ (p=0,003), ЕВ (p=0,008) і КН тензіограм (p=0,035). Від рівня кріоглобулінів і сечової кислоти у крові залежали електрокардіографічні ознаки (відповідно p=0,009 і p=0,007) і ехокардіографічні (p<0,001). На реологічний стан крові у хворих на ГВ впливали миготлива аритмія (p=0,027), блокада лівої ніжки пучка Гіса (p=0,003), гіпертрофія лівого шлуночка і лівого передсердя (відповідно p=0,004 і p=0,003). Реологічні властивості крові за даними ехокардіографії залежали від змін аортального клапана і наявності аортальної регургітації (відповідно p=0,007 і p=0,008), гіпертрофії лівого шлуночка і межшлуночкової перегородки (p=0,029 і p=0,015), систоличної і діастолічної функцій лівого шлуночка серця (p=0,007 і p=0,011).

Якщо у здорових людей показники у крові NO2 (як кінцеві метаболіти NO) складали 5,1±0,06 мкмоль/л, то у хворих на ГВ на 5,9% менше (4,8±0,04 мкмоль/л; p=0,006). На рівень нітритемії при ГВ впливали ступінь активності захворювання (p<0,001), тяжкість суглобового (p=0,046), кардіального (p=0,015) і ниркового (p<0,001) синдромів, наявність у хворих на гломерулонефрит нефротичного синдрому (p<0,001), ниркової недостатності (p<0,001) і артеріальної гіпертензії (p=0,024).

Вміст NO2 у крові впливав на тяжкість окремих клінічних ознак ГВ (p=0,035). Зі вмістом NO2 прямо корелював індекс тяжкості клінічних ознак ГВ (p=0,046), а також ступінь активності хвороби і ХНН (відповідно p=0,001), рівень середнього артеріального тиску (p=0,023), виразність кардіопатії (p=0,040), енцефалопатії (p=0,048) і нефропатії (p<0,001).

Показники нітритемії виявилися вірогідно великими за наявності уражень шкіри (p=0,039), серця (p=0,005), нирок (p=0,001), наявності нефротичного синдрому (р<0,001), ХНН (p<0,001) і артеріальної гіпертензії (p=0,037). Таким чином, середні значення NO2 у крові хворих на ГВ нижче, ніж у здорових людей, а при важкому перебізі захворювання відбувається не більше зниження параметрів метаболізму NO, а їх наростання. Установлено вплив урикемії на параметри нітритемії у хворих на ГВ (p<0,001), але не вплив кріоглобулінемії. Між концентраціями NO2 у крові і сечової кислоти виявлено прямий кореляційний зв’язок (p<0,001). У цілому, показники NO2 у хворих із гіперурикемією були вище (p=0,002).

Мала місце залежність від рівня нітритемії порушень збудливості міокарда (p=0,001), розмірів камер серця (p=0,008), показників імунітету (p<0,001) і ліпідного обміну (p<0,001). Установлено кореляційні зв’язки NO2 з параметрами у крові сечовини (p<0,001), креатиніну (p=0,004), швидкості клубочкової фільтрації (p<0,001), ефективного ниркового плазмотоку (p<0,001) і ниркового судинного опору (p=0,005). Від систолічної дисфункції лівого шлуночка серця показники нітритемії не залежали, але вони визначалися станом діастолічної функції (p=0,023). Рівень NO2 мав кореляційну взаємозалежність зі значеннями у крові g-глобулінів (p=0,006), IgМ (p=0,002), IgG (p=0,006), ЦІК (p=0,001), фібриногену (p=0,001), холестерину (p<0,001), тригліцеридів (p=0,002) і ЛПДНГ (p=0,003).

Показники нітритемії впливали на реологію крові (p=0,002), хоча це, у першу чергу, стосувалося стану динамічних міжфазових тензіореограм (p=0,004), а не тромбоцитарно-еритроцитарної ланки, в’язкоеластичних і релаксуючих властивостей біологічної рідини. Установлена залежність із рівнями АТ (p<0,001), АЕ (p=0,006), ЕВ (p=0,010), ВП (p=0,002), ПН2 (p=0,014) і ПН4 (p=0,045).

Незначне поліпшення у процесі лікування досягнуто у 35,7% чоловіків і у 30,6% жінок, поліпшення – відповідно в 42,9% і 53,1%, значне поліпшення – 21,4% і 12,3%. Необхідно відзначити, що стать хворих не впливала істотно на результати лікування. Були відсутні достовірні кореляційні зв’язки ефективності лікування з віком пацієнтів, тривалістю захворювання і вихідним ступенем активності патологічного процесу. На результати терапевтичних заходів у хворих на ГВ негативно впливало ураження печінки (p=0,003). Ефективність лікування була зв’язаною з вихідними значеннями ДЕ (p=0,005), ВП (p=0,037), РС (p=0,017) і ПН1 (p=0,022). На результати лікування впливало використання глюкокортикоїдних гормонів (p=0,005), цитостатиків (p=0,009), антиагрегантів (p=0,029), антикоагулянтів (p=0,027) і поліферментних сумішей (p=0,001). Останні 3 групи препаратів впливають на реологічні властивості крові і їх сукупне використання підвищувало результати терапії (p<0,001). Від застосування НПЗП і амінохінолінів загальна ефективність лікування хворих на ГВ не залежала.

Для посилення дії НПЗП у хворих на ГВ було показано додаткове призначення вобензиму чи флогензиму. 4-амінохінолінові похідні у хворих на ГВ виявилися малоефективними. Виявлений вплив антиагрегантів і поліферментних сумішей на ефективність застосування глюкокортикоїдних гормонів (відповідно p=0,038 і p=0,001). Лікувальний ефект цитостатиків потенціювали антикоагулянти і поліферментні суміші (відповідно p=0,004 і p=0,013), на фоні яких гарні результати терапевтичних заходів отримані у всіх спостереженнях.

Таким чином, у хворих на ГВ встановлено статевий диморфізм клінічних ознак захворювання, тяжкість яких між собою тісно пов’язана і залежить від тривалості і ступеня активності патологічного процесу, функції нирок, наявності кріоглобулінемії і гіперурикемії. При ГВ змінюються агрегаційний стан тромбоцитів і еритроцитів, в’язкість еритроцитарної суспензії і плазми крові, її в’язкоеластичні і релаксаційні властивості, а також динамічний поверхневий натяг сироватки, що визначаються активністю і виразністю клінічних ознак захворювання, наявністю кріоглобулінемії і гіперурикемії, концентраціями у крові окремих білків, ліпідів і ліпопротеїдів. Тромбоцитарно-еритроцитарна ланка реології крові залежить від тяжкості уражень суглобів і нирок, в’язкоеластичні і релаксаційні властивості даної біологічної рідини – від суглобово-м’язового синдрому і кардіопатії, динамічний поверхневий натяг сироватки – від ступеня змін шкіри, печінки, селезінки і центральної нервової системи. Стан реології крові при ГВ впливає на функцію нирок. Реологічні властивості крові у хворих на ГВ зв’язані з метаболізмом системи NO, а його метаболіти корелюють із агрегацією тромбоцитів і еритроцитів, в’язкістю еритроцитарної суспензії і плазми крові. Ефективність лікування хворих на ГВ визначається наявністю патології печінки і вихідним станом реології крові. Результати терапевтичних заходів при ГВ підвищує застосування поліферментних сумішей, ефективність глюкокортикоїдних гормонів – використання антиагрегантів, а цитостатиків – антикоагулянтів.

ВИСНОВКИ

У дисертації подано теоретичне узагальнення результатів і досягнуто рішення наукової задачі – на підставі вивчення тромбоцитарної, еритроцитарної і плазмової ланок реологічного стану крові, а також використання в комплексній терапії антиагрегантів і поліферментних сумішей, підвищена ефективність діагностики і лікування ГВ.

1. У хворих на ГВ встановлено статевий диморфізм таких клінічних ознак захворювання, як ураження м’язів, серця і центральної нервової системи, тяжкість яких між собою тісно пов’язана і залежить від тривалості і ступеня активності патологічного процесу, функції нирок, наявності кріоглобулінемії і гіперурикемії.

2. При ГВ змінюються агрегаційний стан тромбоцитів і еритроцитів, в’язкість еритроцитарної суспензії і плазми крові, її в’язкоеластичні і релаксаційні властивості, а також динамічний поверхневий натяг сироватки, показники яких взаємозалежні, визначаються активністю і виразністю клінічних ознак захворювання, наявністю кріоглобулінемії і гіперурикемії, концентраціями у крові окремих білків, ліпідів і ліпопротеїдів.

3. Тромбоцитарно-эритроцитарна ланка реології крові залежить від тяжкості уражень суглобів і нирок, в’язкоеластичні і релаксаційні властивості даної біологічної рідини – від суглобово-м’язового синдрому і кардіопатії, динамічний поверхневий (міжфазовий) натяг сироватки – від ступеня змін шкіри, печінки, селезінки і центральної нервової системи. Стан реології крові при ГВ впливає на функцію нирок (показники ефективного ниркового плазмотоку і ниркового судинного опору), а залежить від наявності нефротичного синдрому і систоло-діастолічної функції лівого шлуночка серця.

4. Реологічні властивості крові хворих на ГВ пов’язані з метаболізмом системи NO, показники якого зростають при високому ступені активності захворювання, наявності гіперурикемії, уражень шкіри, серця і гломерулонефриту, досягаючи найбільших значень у пацієнтів із нефротичним синдромом і нирковою недостатністю. Рівень нітритемії визначається станом імунітету, ліпідного обміну і функції нирок, корелюючи з агрегацією тромбоцитів і еритроцитів, а також в’язкістю еритроцитарної суспензії і плазми крові.

5. Ефективність лікування хворих на ГВ не залежить від статі і віку хворих, тривалості і ступеня активності захворювання, але визначається наявністю патології печінки, вихідним станом реології крові (параметрами деформованості еритроцитів, в’язкості плазми, релаксації і поверхневої активності сироватки в зоні коротких часів). Результати терапевтичних заходів при ГВ підвищує застосування поліферментних сумішей, ефективність глюкокортикоїдних гормонів – використання антиагрегантів, а цитостатиків – антикоагулянтів.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У хворих на ГВ показники АТ>44%, АЕ>1,6 відн. од., ВП>1,6 отн. ед., ПН1<71 мн/м, ПН2<68 мн/м, ПН4>49 мн/м свідчать про високий ступінь активності захворювання, а останній параметр і рівень ДЕ<1,2 відн. од. відбивають тяжкість перебігу захворювання.

2. Показники АТ>44% указують на виразність ураження нирок, АЕ>1,6 відн. од. і ПН4>49 мН/м – серця, ВП>1,6 мПа.с – кардіальної і ниркової патології, ДЕ<1,2 відн. од. і ПН1>73 мн/м – шлунково-кишкового тракту, ЕВ>2,3 відн. од. – суглобів, а РС>107 с – шкірно-м’язового синдрому, ПН2<68 мн/м і ПН3<59 мн/м – нервової системи.

3. АТ>44% при ВЕ<23 мН/м може свідчити про наявність у хворих на ГВ кріоглобулінемії, а параметри урикемії більше 540 мкмоль/л у хворих на ГВ чоловіків і більше 410 мкмоль/л у жінок указують на порушення агрегаційних властивостей еритроцитів і тромбоцитів. Показники NO2 у крові більше 5 мкмоль/л свідчать про ураження серця і легень, відбиваючи тяжкість патологічного процесу і порушення реологічнких властивостей крові.

4. Хворим на ГВ показане додаткове призначення поліферментних сумішей (вобензиму, флогензиму), а 4-амінохінолінові похідні малоефективні. На фоні глюкокортикоїдних гормонів рекомендується застосування антиагрегантів, а антикоагулянтів – в осіб, які одержують імунодепресанти цитотоксичної дії. Рівні ДЕ><1,2 відн. од., ВП><1,5 мПа.с, РС<>107 с і ПН1><71 мн/м відносяться до прогнозпозитивних відносно подальшого медикаментозного лікування хворих.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗДОБУВАЧА

ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Кабанец Н.С. Нарушение тромбоцитарно-эритроцитарного и плазменного звеньев реологии крови у больных геморрагическим васкулитом // Український медичний альманах. – 2004. – Т.7, № 5. – С. 70-72.

2. Звягина Т.В., Аникеева Т.В., Кабанець Н.С., Гамаюнов И.В. Роль метаболизма оксида азота в кардиологической патологии // Запорожский медицинский журнал. – 2002. – № 6. – С. 62-65. (Особисто здобувачем проаналізовано літературні дані щодо метаболізму оксиду азоту в нормі та патології).

3. Левада І.М., Брагіна Р.Ш., Бурцева Л.О., Кабанець Н.С. Стан адсорбційних шарів сечі при гломерулонефриті у хворих на геморагічний васкуліт // Актуальні проблеми нефрології: Зб. наук. праць. – Київ, 2001. – С. 186-189. (Особисто здобувачем проведено лікування хворих на геморагічний васкуліт з гломерулонефритом, виконано статистичну обробку отриманих результатів).

4. Кабанець Н.С. Біофізичні властивості поверхневого натягу крові і сечі // Питання експериментальної та клінічної медицини: Зб. статей. – Донецьк, 2003. – Т. 1, Вип. 7. – С. 28-31.

5. Кабанец Н.С. Реологические изменения крови при геморрагическом васкулите // Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики: Зб. наук. праць. – Київ; Луганськ, 2004. – Вип. 11. – С. 237-240.

6. Кабанец Н.С. Связь эффективности лечения больных геморрагическим васкулитом с реологическим состоянием крови // Питання експериметнальної та клінічної медицини: Зб. статей. – Донецьк. – 2004. – Т. 2, Вип. 8. – С. 46-51.

7. Кабанец Н.С. Оксид азота как фактор, определяющий реологические свойства крови у больных геморрагическим васкулитом // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Зб. наук. праць. – Київ; Луганськ; Харків, 2004. – Вип. 10 (63). – С. 178-184.

8. Брагіна Р.Ш., Кабанець Н.С. Біофізичні властивості сечі та крові при гломерулонефриті у хворих на геморагічний васкуліт // Прогресуючі нефропатії і ремоделювання серцево-судинної системи – сучасні уявлення про механізми розвитку, нове в діагностиці, лікуванні та профілактиці: Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції. – Харків, 2003. – С. 9-10. (Особисто здобувачем проведено обстеження та лікування хворих на геморагічний васкуліт, відібрано хворих з ураженням нирок).

9. Брагіна Р.Ш., Кабанець Н.С., Ялбучан Т.В. В’язкість, в’язкоеластичність, релаксація та поверхневий натяг крові при геморагічному васкуліті // Матеріали ІІІ Національного конгресу ревматологів України. – Дніпропетровськ, 2001. – С. 39-39. (Особисто здобувачем проведено аналіз результатів дослідження, їх статистичну обробку).

10. Брагіна Р.Ш., Кабанець Н.С., Левада І.М. Стан динамічного поверхневого натягу сечі при гломерулонефриті у хворих на геморагічний васкуліт // Матеріали XV з’їзду терапевтів України. – Київ, 2004. – С. 30-30. (Особисто здобувачем проведено обстеження хворих на геморагічний васкуліт, діагностовано ураження нирок, виконано статистичну обробку отриманих результатів дослідження).

11. Кабанец Н.С., Брагина Р.Ш., Игнатенко Г.А. Физико-химические свойства крови и мочи у больных геморрагическим васкулитом // Терапевтичні читання пам’яті академіка Л.Т. Малої: Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції. – Харків, 2004. – С. 96-96. (Особисто здобувачем проведено обстеження та лікування хворих на геморагічний васкуліт).

АНОТАЦІЯ

Кабанець Н.С. Порушення реологічних властивостей крові у хворих на геморагічний васкуліт та їх корекція. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.12 – ревматологія. – Донецький державний медичний університет ім. М.Горького МОЗ України, Донецьк, 2004.

Дисертацію присвячено підвищенню якості діагностики і лікування ГВ, визначенню нових ланок патогенезу захворювання. У хворих на ГВ встановлено статевий диморфізм клінічних ознак захворювання. Визначено стан реології крові при різному перебізі ГВ. Тромбоцитарно-еритроцитарна ланка реології крові залежить від тяжкості уражень суглобів і нирок, в’язкоеластичні і релаксаційні властивості даної рідини – від суглобово-м’язового синдрому і кардіопатії, динамічний поверхневий натяг сироватки – від ступеня змін шкіри, печінки, селезінки і центральної нервової системи. За даними нітритемії досліджено метаболізм оксиду азоту (NO) у хворих із різними варіантами перебігу ГВ. Оцінено ефективність лікування хворих на ГВ, зв’язок її з вихідним станом реології крові і значущість використання препаратів, які мають антиагрегантні й антикоагулянтні властивості. Результати терапевтичних заходів при ГВ