МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

Український науково-дослідний інститут онкології і радіології

СТАРЕНЬКИЙ ВІКТОР ПЕТРОВИЧ

УДК 615849 : 616.24-006

ПОРІВНЯЛЬНА ОЦІНКА ЕФЕКТИВНОСТІ ГАММА- ТА ГАЛЬМІВНОГО ВИПРОМІНЕННЯ ЛІНІЙНОГО ПРИСКОРЮВАЧА В ЛІКУВАННІ ХВОРИХ

НА РАК ЛЕГЕНЬ

14.01.23 – Променева діагностика, промененва терапія

Автореферат

дисертації на здобуття вченого ступеня

кандидата медичних наук

Київ-1998

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Харківському науково-дослідному інституті

медичної радіології ім. С.П.Григор'єва МОЗ України

Науковий керівник: | доктор медичних наук, професор
Пилипенко Микола Іванович, зав. кафедрою променевої діагностики, променевої терапії та радіаційної медицини Харківського державного медичного університету

Наукові консультанти: | доктор медичних наук, професор
Стариков Володимир Іванович, зав. кафедрою онкології Харківського державного медичного університету;
кандидат медичних наук
Поповська Тетяна Миколаївна, провідний науковий співробітник лабораторії радіаційної імунології Харківського науково-дослідного інституту ім. С.П.Григор'єва

Офіційні опоненти: | доктор медичних наук, професор
Барабой Вілен Абрамович, зав. лабораторією експериментальної онкології та променевої патології Украінського НДІ онкології і радіології МОЗ України;
доктор медичних наук, професор
Мечев Дмитро Сергійович, зав. кафедрою медичної радіології Київської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України

Провідна установа: | Національний медичний університет ім. академіка О.О.Богомольца, кафедра радіології

Захист відбудеться "__5_”листопада_1998 р. о13,30годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.619.01 при Українському НДІ онкології і радіології (м.Київ, вул. Ломоносова 33/43)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Українського НДІ

онкології і радіології (м.Київ, вул. Ломоносова 33/43)

Автореферат розісланий "__3_" жовтня 1998 р.

Вчений секретар

спеціалізованої ради

доктор медичних наук Дикан І.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Онкоепідеміологічна ситуація в Україні та окремих її регіонах, згідно з даними довгострокового моніторингу (1980-1996 рр.), характеризується невпинним зростанням рівня онкологічної захворюваності, зокрема чоловічого населення, в структурі котрої, так само як і в попередні роки, перше місце (23,7%) посідає рак легень (РЛ) (З.П.Федоренко, Є.В.Фідель та ін., 1997).

Лікування хворих на РЛ включає хірургічне втручання. Однак відомо, що в 45% випадків хірургічне лікування обмежується пробною торакотомією у зв'язку з неможливістю виконання радикальної операції через значну місцеву поширеність пухлинного процесу (Р.І.Вагнер, А.І.Позмогов, Л.Г. Шумаков, 1982). Єдина реальна допомога цим хворим, а також і тим, кому з якихось інших причин не проводили хірургічне лікування, може полягати тільки в застосуванні дистанційного опромінення.

Тому проблема підвищення ефективності променевої терапії набуває особливої актуальності. Великі сподівання пов'язані з впровадженням нових видів випромінень, підсиленням молекулярних механізмів їх ушкоджуючої дії та з оптимізацією вибору програми опромінення.

Використання останнім часом високоенергетичних випромінень лінійних прискорювачів дозволяє підводити до патологічного осередку високі сумарні дози, уникаючи значних променевих реакцій організму. Проте безпосередні результати лікування цим видом опромінення, за різними літературними даними (Г.В.Муравська, А.К.Пролесковський, 1984; R.L. Gottmann, 1965), лише на 7-10% вищі від таких при телегамматерапії.

Оскільки ефективність променевої терапії безпосередньо залежить від опромінюваного об'єму та доз (С.П.Ярмоненко, А.Г.Коноплянников, А.А.Вайнсон, 1992), виключне значення має вибір оптимальної програми променевої дії. Визначення показань до тієї чи іншої програми, здійснюване навіть колегіально, не позбавлено певної суб'єктивності і подеколи цілком залежить від кваліфікації та досвіду лікарів. Таке становище зумовлює необхідність пошуку додаткових об'єктивних критеріїв вибору тактики опромінення. Певні можливості при цьому пов'язані з вивченням інтенсивності вільнорадикальних реакцій, котра, з одного боку, може свідчити про наявність онкопроліферативного процесу в організмі, з іншого — визначати тяжкість загального стану хворого, зокрема при проведенні променевої терапії (І.Н.Дімант, Р.К.Шаріпов, Н.К.Муратхаджаєв, 1992).

Вивчення імунного статусу хворих також може бути чинником оцінки ефективності променевого лікування. За літературними даними (І.Г.Жаков, Н.І. Рибаков, Т.С. Данилова, 1980), існує зв'язок між станом імунологічної реактивності хворих та результатами променевої терапії.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертацію виконано згідно з планом науково-дослідних робіт Харківського НДІ медичної радіології ім. С.П.Григор'єва МОЗ України за темами: "Застосування сучасних технологiй для порiвняльної оцiнки резистентности органiзму онкологiчних хворих при терапiї гальмiвним випромiненням лiнiйного прискорювача електронiв та дистанцiйній терапiї гамма-випромiненням з метою створення науково-методичних пiдходiв до її посилення", № держ. реєстрації UА 01003704Р, шифр 8248; "Розробити автоматизовану систему дiагностики та корекцiї порушень iмунiтету онкологiчних хворих у процесi променевої терапiї", № держ. реєстрацiї 0195U022886, шифр "Промiнь-95".

Мета роботи — підвищення ефективності променевої терапії РЛ III стадії шляхом застосування гальмівного випромінення лінійного прискорювача та антиоксидантної корекції процесів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ).

Виходячи з мети роботи було поставлено такі завдання:

1. Дати порівняльну оцінку ступеня і характеру клінічних проявів, місцевих та загальних променевих реакцій у хворих на РЛ при використанні дистанційної гамма-терапії і гальмівного випромінення в процессі лікування та в ранні терміни після нього.

2. Дослідити характер та динаміку ПОЛ в процесі променевої терапії РЛ гамма- та високоенергетичним гальмівним випроміненням.

3. Вивчити зміни імунного статусу хворих на РЛ в процесі променевої терапії гамма- та високоенергетичним гальмівним випроміненням.

4. Визначити можливості антиоксидантної корекції порушень ПОЛ як компонента комплексної терапії.

Наукова новизна. Вперше для порівняльного аналізу результатів променевої терапії з допомогою гамма- та високоенергетичного гальмівного випромінення здійснено новий підхід, оснований на вивченні комплексу клінічних, біохімічних та імунологічних показників.

На підставі клінічних даних доведено переконливі переваги високоенергетичного випромінення, порівняно з телегамматерапією, в процесі та в найближчі терміни після лікування хворих на РЛ. Встановлено вірогідні відмінності в характері та ступені вираженості променевих реакцій, які свідчать на користь променевої терапії на лінійному прискорювачі з енергією фотонів 15 МеВ.

Показано, що опромінення на Рокус-АМ супроводжується більш вираженою депресією імунної системи, ніж при лікуванні на ЛУЕВ-15М1.

Шляхом зіставлення отриманих даних, які вказують на активацію процесів ПОЛ у хворих на РЛ під час лікування, визначено, що при опромінюванні на лінійному прискорювачі створюється сприятливіший режим функціонування адаптаційних систем, зокрема про- та антиоксидантної. Саме цим може пояснюватися більш виражений клінічний ефект високоенергетичного гальмівного випромінення. Здобуті дані щодо характеру змін первинних та вторинних продуктів ПОЛ, інтенсивності індукованої перекисом водню хемілюмінесценції (ХЛ), а також додаткова математична обробка методом відновлення функції розподілу щільності імовірності I макс ХЛ дають підстави для розробки критеріїв, які мають істотне значення при виборі тактики променевої терапії.

Встановлене зниження інтенсивності ПОЛ та позитивні клінічні результати запропонованої автором антиоксидантної корекції (рацпропозиція № 217/95 від 16.02.95) доводять перспективність розробки комплексної антиоксидантної терапії як принципово нового напрямку підвищення ефективності променевого лікування.

Практична цінність. Результати проведеної комплексної оцінки ефективності двох порівнюваних видів випромінення дають підстави стверджувати, що при променевій терапії іноперабільного раку легень III стадії слід віддавати перевагу високоенергетичному гальмівному випроміненню, яке дає змогу підводити високі осередкові дози без виражених променевих реакцій.

Виявлені при спостереженні за станом ПОЛ у хворих на РЛ відмінності між результатами радикального і паліативного лікування можуть стати основою для розробки об'єктивних лабораторних критеріїв при виборі тактики променевої терапії.

Здійснення направленої антиоксидантної терапії дозволяє знизити активацію ПОЛ та вираженість променевих реакцій, а в деяких випадках розширити плановане паліативне лікування до радикального.

Розробленi автором методики апробованi та впровадженi у роботу торакального i радiологiчного вiддiлень Харкiвського обласного клiнiчного онкологiчного диспансеру та клініки ХНДІМР (акти впровадження № /95 від 10.10.95; № /96 від 21.04.96).

Апробація роботи. Основні положення дисертації доповідалися і були обговорені на ювілейній конференції молодих учених, присвяченій 70-річчю Харківського інституту вдосконалення лікарів (Харків, 1993 р.), на 2-й міжрегіонарній науково-практичній конференції "Сучасні наукові та організаційні проблеми променевої терапії в Україні" (Харків, 1995 р.), науково-практичній конференції "Сучасні проблеми променевої діагностики, променевої терапії передраку та раку молочної залози, раку легень" (Кіровоград, 1996 р.), на Міжнародній нараді з фізики ядра "XLVI совещание по ядерной спектроскопии и структуре атомного ядра" (Санкт-Петербург, 1996 р.), на республіканській науково-практичній конференції "Генітоурорадіологія" (Львів, 1996 р.).

Особистий внесок автора. Работа виконана автором самостійно, що пiдтверджується звiтами про НДР № держреєстрацiї UA 01003704Р та 010195U022886, науковими публiкацiями, доповiдями автора на наукових з'їздах та конференцiях.

Публікації. За матеріалами дослідження опубліковано 20 наукових робіт, в тому числі 5 статей, 15 тез доповідей. Розроблено і видано методичні рекомендації "Променева терапія раку легень". Отримано патент на винахід № А (06.01.98).

Обсяг і структура роботи. Дисертацію викладено на 162 с. друкованого тексту. Вона складається із вступу, огляду літератури, трьох розділів власних спостережень, закінчення, висновків, списку використаної літератури. Робота містить 21 таблицю і проілюстрована 11 рисунками.

ЗМІСТ РОБОТИ. ЗДОБУТІ РЕЗУЛЬТАТИ

В роботі наведено результати обстеження 110 хворих на рак легень, які опромінювалися на лінійному прискорювачі електронів (ЛУЕВ-15М1, гальмівний режим, Е=15 МеВ) та на гамма-терапевтичній установці Рокус-АМ. Досліджувані показники вивчено також у 20 здорових осіб зрілого віку (45-59 років).

Аби виключити вплив на результати дослідження чинника статі, обстежували тільки чоловіків, переважно зрілого (30%) та похилого (60%) віку. У 84% хворих був центральний РЛ, у 16% — периферичний. Всі обстежені хворіли на РЛ III стадії з різною варіацією критеріїв Т і N. У 34,5% пацієнтів визначено T2N2M0, у 40% — T3N0,1,2M0. За гістогенезом 70% пухлин належали до епідермоїдного раку, 26,3% — до аденокарциноми. Хворі на дрібноклітинний та низькодиференційований рак виключені з дослідження.

Променева терапія проводилася за радикальною чи паліативною програмами. Радикальну програму планували пацієнтам, які відмовилися від операції або мали протипоказання до хірургічного лікування через низькі функціональні резерви та супутні захворювання, а також неоперабільним хворим при загальному задовільному стані. Паліативну програму здійснювали при лікуванні хворих із метастазами в усі групи лімфатичних вузлів середостіння чи в надключичну ділянку і у випадках проростання пухлини в перикард або у діафрагму. Променеву терапію обмежували паліативною допомогою також при поганому загальному стані хворих та наростанні явищ компресійного синдрому.

Променева терапія на лінійному прискорювачі електронів за радикальною програмою (розщеплена методика — СОД 55-65 Гр) проводилася 42 хворим (84%), 8 (16%) зазнали лише паліативного лікування (СОД 40-45 Гр). У 5 (10%) хворих програму лікування було змінено, причому у 3 (6%) — розширено до радикальної, а у 2 (4%) — обмежено паліативним лікуванням.

На Рокус-АМ за радикальною програмою проліковано 30 (70%) хворих, за паліативною — 13 (30%). В процесі терапії 8 хворим (18,6%) програму лікування змінили: у 3 (7%) розширили до радикальної, у 5 (11,4%) — обмежили паліативним лікуванням.

У всіх хворих, окрім загальноклінічних методів обстеження, проводили динамічне дослідження ПОЛ: до лікування, в середині курсу та по його закінченні.

З метою оцінки інтенсивності вільнорадикального окислення ліпідів вивчали індуковану перекисом водню ХЛ сироватки крові, а також вміст у плазмі та еритроцитах первинних (дієнові кон'югати — ДК) та вторинних (малоновий діальдегід – МДА) продуктів ПОЛ — за методом І.Д.Стальної та Michara відповідно. До комплексу обстеження входило визначення каталазної активності еритроцитів (Є.Є.Дубініна, Л.Ф.Єфімова, 1988).

Стан імунітету у хворих на РЛ вивчали перед променевим лікуванням та по його завершенні. Число Т-лімфоцитів визначали за реакцією спонтанного розеткоутворення з еритроцитами барана. Кількість Т-супресорів обчислювали за методом, описаним A.Olinescu, S.Hristesku (1987). Функціональну активність тимусзалежних лімфоцитів оцінювали радіометричним методом за реакцією бласттрансформації (РБТЛ) на фітогемаглютинін (ФГА). Рівень циркулюючих імунних комплексів визначали осадженням у 3,5%-ному розчині поліетиленгліколю на спектрофотометрі СФ-46.

Вміст імуноглобулінів основних класів (Ig G,A,M) у сироватці крові встановлювали методом радіальної імунодифузії за Манчіні. Фагоцитарну функцію нейтрофілів периферичної крові — методом завершеного фагоцитозу (А.І.Кудрявицький, 1985).

Статистичну обробку результатів проводили методом Стьюдента-Фішера, математичний аналіз Iмакс ХЛ — методом відновлення невідомої функції розподілу щільності імовірності (М.П.Дикий, О.П.Медведєва, М.О.Шляхов, 1994).

Порівняльний аналіз безпосередніх результатів лікування хворих на РЛ III стадії на ЛУЕВ-15М1 та на Рокус-АМ (таблиця) свідчить, що ефективність променевої терапії на лінійному прискорювачі вірогідно вища за таку на гамма-терапевтичній установці. Так, у групах хворих, лікованих за радикальною програмою, частість випадків регресії первинного осередку склала 92,8 ± 20% на лінійному прискорювачі та 70,0 ± 22,7% — на Рокус-АМ (p<0,05), а відсутність позитивної динаміки — 7,14 ± 3,9% та 26,6 ± 8% (р<0,05) відповідно. У групі хворих, лікованих паліативно, вірогідних відмінностей між опромінюваними на ЛУЕВ-15М1 та Рокус-АМ не виявлено.

Хоча при лікуванні використовувався режим класичного фракціонування, який є найбільш зберігаючим, у хворих спостерігалися променеві реакції та ускладнення в процесі та по закінченні курсу променевої терапії.

Умовно променеві реакції було розподілено на слабо, помірно та значно виражені (або тяжкі). Слабо виражені реакції мали минущий характер і, як правило, не потребували додаткової корекції. Помірно виражені відзначалися відносною сталістю проявів, які, однак, повністю купірувалися додатковою терапією без перерви в опроміненні. Значно виражені реакції мали перебіг з тенденцією до погіршення і потребували припинення променевої терапії не менш ніж на 3-4 дні, а також проведення комплексу лікувальних заходів.

Результати радикальної променевої терапії хворих

на рак легень III стадії

Показник | Результати лікування (%). | Вірогідність різниці

ЛУЕВ-15М1
(n=42) | Рокус-АМ
(n=30) | між показниками

Безпосередні результати лікування:

Регресія пухлини: | 92,820 | 70,022,7 | p<0,05

повна | 14,3 5,4 | 13,3 6,1

> 50% об'єму | 28,5 6,9 | 26,7 8,0

< 50% об'єму | 50,0 7,7 | 30,0 8,36

Відсутність ефекту | 7,14 3,9 | 26,6 8,0 | p<0,05

Погіршення | - | 3,3 3,2

Найближчі результати

Виживання протягом року | 38,1 7,49 | 16,6 6,8 | p<0,05

Середня тривалість життя (міс.) | 14,0 1,7 | 11,0 1,0 | p=0,05

Порівняльний аналіз показує, що радикальна променева терапія РЛ на лінійному прискорювачі краще переноситься хворими і супроводжується меншою частістю та тяжкістю променевих реакцій, ніж на Рокус-АМ. У хворих, лікованих на лінійному прискорювачі, на відміну від тих, що зазнали опромінення на гамма-терапевтичній установці, реакції були переважно слабкими (61,0 ±7,5%, p<0,05), рідше—помірними (38,0 ± 7,5%, p<0,05). Зовсім не було реакцій з тяжким перебігом. При лікуванні на Рокус-АМ переважали помірно виражені променеві реакції (63,3 ± 8,79%), а в двух випадках (6,7 ± 4,5%) спостерігався тяжкий їх перебіг. Ці відмінності відбилися на частості вимушених перерв у лікуванні, яка в групі лікованих на лінійному прискорювачі була майже втричі менша, ніж у зіставлюваній групі (p<0,05). До того ж у першій групі вірогідно рідше відзначалися загальна слабкість (40,0 ±6,9%), нудота та блювання (10,0 ± 4,2%), лейкопенія (20,0 ± 5,6%). У групі лікованих на Рокус-АМ частість цих реакцій становила відповідно 66,6 ± 8,6; 50,0 ± 9,1; 52,0 ± 9,6%.

Вірогідних відмінностей у розподілі за частістю та вираженістю променевих реакцій між групами лікованих за паліативною програмою на лінійному прискорювачі та на Рокус-АМ не виявлено. Відповідно майже однаковою була і частість перерв у лікуванні в цих групах. Однак при лікуванні хворих із компресійним синдромом на лінійному прискорювачі відзначено раніше настання позитивної динаміки (5 - 6 днів).

Подальшу долю хворих на РЛ, які отримали променеву терапію, простежено протягом двох та більше років. Визначено середню тривалість життя і виживання, котре рахували від дня закінчення курсу лікування (див. таблицю).

Серед хворих, підданих променевій терапії на лінійному прискорювачі за радикальною програмою, понад рік прожили 38,1 ± 7,5, на Рокус-АМ — 16,6 ± 6,8%, (p<0,05). Більше двох років прожили після лікування на лінійному прискорювачі 14,3 ± 5,4, на Рокус-АМ — 10,0 ± 5,47% хворих, але ці відмінності статистично невірогідні.

Середня тривалість життя після лікування на лінійному прискорювачі дорівнювала 14,0 ± 1,7, на Рокус-АМ — 11,0 ± 1,0 місяця (p=0,05). У пацієнтів, лікованих за паліативною програмою, вона становила: при опроміненні на лінійному прискорювачі 5,6 ± 0,1, на Рокус-АМ — 5,1 ± 0,7 місяця.

Таким чином, радикальна променева терапія хворих на РЛ III стадії на ЛУЕВ-15М1 за інших рівних умов вигідно відрізняється, як щодо безпосередніх і найближчих результатів, так і щодо частості та вира-женості променевих реакцій, від аналогічного опромінення на Рокус-АМ.

Проаналізовано дані, котрі характеризують інтенсивність вільнорадикальних процесів у пацієнтів, лікованих за радикальною програмою на ЛУЕВ-15М1 і Рокус-АМ (1-ша та 2-га групи порівняння), а також у тих, що зазнали паліативного опромінення на цих апаратах (3-тя та 4-та групи відповідно). Встановлено, що рівень первинних (ДК) та вторинних (МДА) продуктів ПОЛ у хворих до лікування був значно вищим від контролю. Ці результати добре узгоджуються з даними літератури і свідчать про активацію вільнорадикального окислення ліпідів при онкопатології пізніх стадій (В.А.Барабой із співавт., 1980; 1989; 1991).

При вивченні вмісту ДК у плазмі та еритроцитах хворих під час опромінювання виявлено, що їх рівень однонаправлено знижувався в обох групах (1 і 2) на кінець лікування в 1,4 разу відносно вихідних показників. Проте за абсолютними значеннями вміст ДК у плазмі крові хворих, лікованих радикально на лінійному прискорювачі, в процесі лікування був на 10-15% нижче, ніж у групі 2.

Дослідження вторинних продуктів ПОЛ в еритроцитах хворих, опромінюваних за радикальною програмою на ЛУЕВ-15М1, показали, що їх вміст наприкінці лікування вірогідно перевищував такий у хворих групи 2. Отже, дані про більш низький вміст на кінець лікування первинних та вторинних продуктів ПОЛ у хворих 1-ї групи свідчить про кращу переносність опромінення на лінійному прискорювачі.

При паліативному лікуванні зміни ДК у плазмі і еритроцитах хворих 3-ї і 4-ї груп вірогідно не відрізнялись. Разом із тим вміст вторинних продуктів МДА в еритроцитах хворих 3-ї групи наприкінці лікування був нижче, ніж у 4-й (p<0,05). Ці дані також вказують на сприятливіший режим опромінення на лінійному прискорювачі.

З ціллю оптимізації тактики променевої терапії проведено детальний аналіз динаміки вмісту продуктів ПОЛ у хворих на РЛ при радикальному та паліативному лікуванні на лінійному прискорювачі, яке виявилося ефективнішим. Установлено, що наприкінці лікування рівень ДК плазми у пацієнтів 1-ї групи був вірогідно нижче, ніж у 3-й. В еритроцитах вміст цих первинних продуктів ПОЛ після радикального лікування знижувався, а після паліативного — залишався незмінним на відносно високому рівні. Варто відзначити, що в еритроцитах хворих, лікованих за радикальною програмою, вміст вторинних продуктів ПОЛ був вірогідно нижчим від такого при паліативному лікуванні.

Здобуті дані узгоджуються з результатами клінічного спостереження за перебігом захворювання і можуть бути підставою для розробки лабораторних критеріїв тактики променевої терапії.

При дослідженні параметрів індукованої перекисом водню ХЛ сироватки крові встановлено, що у хворих до лікування Iмакс (первинний спалах) та  S (світлосума, визначена за 4 хв) були значно вище, а Iк (рівень світіння на 4-й хв) — вірогідно нижче, ніж у контрольній групі. Зазначені результати узгоджуються з літературними даними щодо активації вільнорадикальних процесів у хворих на РЛ III стадії (В.А.Барабой із співавт., 1980). Вивчення показників ХЛ в динаміці опромінювання показало різке зростання Iмакс у першій половині курсу в обох досліджуваних групах (1 і 3). На кінець лікування цей показник знижувався до вихідного рівня. При цьому у хворих 3-ї групи зниження Iмакс було більш вираженим, що, за літературними даними (В.А.Барабой, 1980; Я.І.Серкіз, 1984), свідчить про наявність обтяжуючих загальний стан обставин та неможливість продовження лікувальних заходів.

Світлосума ХЛ, що певною мірою характеризує неферментативну ланку антиоксидантної системи (АОС) сироватки крові, у хворих 1-ї групи в процесі опромінення практично не змінювалась. У пацієнтів 3-ї групи значення  S ХЛ, так само як Iмакс, різко зростало в першій половині курсу променевої терапії, знижуючись до вихідного рівня на кінець лікування. Збільшення цього показника в першій половині курсу у хворих 3-ї групи, порівняно з 1-ю, може свідчити про виражене зниження АО-потенціалу. Не виключено, що у пацієнтів, лікованих радикально, резерв АОС до опромінення був більше, ніж у підданих паліативному лікуванню.

На відміну від неферментативного АО-захисту, який зазнав вираженіших змін у хворих, лікованих паліативно, каталазна активність істотно знижувалась за обох програм опромінення (у 1,8 разу, p<0,05). Виявлені відмінності в ступені активації індукованої перекисом водню ХЛ у хворих на РЛ в процесі радикального та паліативного лікування можуть стати підставою для розробки діагностичних критеріїв оптимізації вибору тактики променевої терапії.

З метою подальшого пошуку уточнюючих критеріїв проведено математичну обробку даних методом відновлення невідомої функції розподілу щільності імовірності Iмакс ХЛ сироватки крові хворих, які отримували променеву терапію на лінійному прискорювачі за радикальною та паліативною програмами (рисунок).

Встановлено, що щільність імовірності Iмакс ХЛ до проведення променевої терапії в групі, що отримала радикальне лікування, розподілялась щодо середніх значень у ділянці від 2000 до 5000 імп/с, тоді як у хворих, підданих паліативному лікуванню, відзначено розподіл її у ширшому діапазоні — від 1400 до 8200 імп/с (див. рисунок, поз. а). Ця обставина може бути використана при уточненні вибору індивідуальної чи групової програми опромінення на етапі передпроменевої підготовки.

Здобуті дані про розподіл щільності імовірності Iмакс по закінченні лікування свідчать, що в групі радикально опромінюваних відбулося розщеплення функції на дві частини: перша лежить у ділянці 2000 - 6000 імп/с, друга — від 7000 до 10000 iмп/с (див. рисунок, поз. б). Відповідно до цих значень хворих було розподілено на дві підгрупи. Варто відзначити, що до другої підгрупи увійшли 8 осіб, яким у процесі променевої терапії було змінено програму лікування з радикальної на паліативну через різке погіршення загального стану. Мабуть, у цих хворих опромінення викликало різке розбалансування про- та антиоксидантної систем із виснаженням останньої.

Результати даної роботи переконливо доводять необхідність проведення антиоксидантної корекції в процесі променевої дії. У зв'язку з цим було вивчено ефективність вживання БВК (білково-вуглеводного комплексу з м'яса мідій, 15 г на добу) та відомого природного антиоксиданту  a-токоферолу (200 мг на добу), які було застосовано у 17 хворих на РЛ III стадії, опромінюваних на лінійному прискорювачі.

Завдяки прийому антиоксидантів вдалося реалізувати радикальну програму опромінення всіх 17 пацієнтів, в тому числі 5 з них, котрим спочатку планували лише паліативне лікування.

У хворих, які приймали антиоксиданти, інтенсивність Iмакс у середині курсу опромінення була вірогідно меншою від такої в групі без корекції. На кінець лікування значення цього показника у пацієнтів із корекцією знизилося до рівня 1-го терміну обстеження, а у тих, хто не отримував антиоксидантної терапії, зменшилося лише на 11%. Інтенсивність Iк у пацієнтів, котрі не вживали додатково антиоксидантів, у середині лікування зросла в 1,6 разу (р<0,05), між тим як в групі з корекцією даний показник практично не збільшувався. Схожу направленість змін інтенсивності ХЛ виявлено і при аналізі значень  S. Відсутність істотних змін світлосуми ХЛ у хворих із додатковою медикаментозною корекцією БВК та  a-токоферолом певною мірою вказує на збільшення АО-потенціалу крові і, мабуть, всього організму.

Аналізуючи отримані дані щодо Iмакс, Iк и  S, можна дійти висновку, що антиоксидантна корекція у хворих на РЛ сприяє істотному зниженню активації вільнорадикального окислення при опроміненні. Здобуті результати добре узгоджуються з клінічними спостереженнями за вираженістю променевих реакцій у хворих, які отримували коригувальну терапію. Так, у пацієнтів, котрі вживали антиоксиданти, у клініці переважали слабкі променеві реакції (36,6 ±8,7%, p<0,05). Реакції з помірним перебігом у цих осіб траплялися вірогідно рідше (20,0 ±7,3%), порівняно з групою без корекції (40,0 ± 8,0%).

Таким чином, дані клінічного спостереження та показники інтенсивності ХЛ вказують на те, що антиоксидантна корекція дозволяє знизити активацію вільнорадикального окислення, зменшити вираженість променевих реакцій у хворих на РЛ під час лікування, а в деяких випадках розширити паліативне опромінення до радикального.

Вивчення стану імунного статусу хворих також є неабияким чинником оцінки ефективності лікування. При цьому слід брати до уваги, що активація вільнорадикального окислення ліпідів при опромінюванні здатна спричиняти порушення структурно-функціонального стану мембран імунокомпетентних клітин та зміну направленості імунних реакцій загалом (В.А.Ізвекова, 1991). Додатковим чинником пухлинної та променевої імунодепресії може бути стресова гіперсекреція глюкокортикоїдів (В.А.Барабой із співавт., 1992). Тому в даній роботі паралельно з вивченням інтенсивності та регуляції ПОЛ досліджувалися також показники неспецифічної резистентності, клітинного та гуморального імунітету у хворих на РЛ III стадії до та після променевої терапії на лінійному прискорювачі та на Рокус-АМ.

Дослідження показників імунітету у 50 хворих на РЛ до променевого лікування виявило зменшення загальної кількості циркулюючих Т-лімфоцитів, яке не супроводжувалося пригніченням їх функціональної активності. При вивченні основних класів імуноглобулінів визначено вірогідне зниження відносно норми IgM.

На підставі дослідження неспецифічної резистентності встановлено, що бактерицидна (БАН) та перетравна (ІЗФ) функції нейтрофілів периферичної крові знижуються (p<0,05), попри збільшення фагоцитарного числа.

З огляду на провідну роль Т-клітинної ланки у онкологічній патології (В.Л.Фель, 1987; К.Iton et al., 1985) можна вважати, що виявлені зміни вихідного стану деяких показників Т-клітинного імунітету, а також неспецифічного захисту організму у хворих на РЛ III стадії, порівняно з практично здоровими особами, слід розцінювати як негативні.

Аби додержати коректності порівняльної оцінки стану імунітету, формування груп хворих на РЛ, які отримували променеву терапію гальмівним випроміненням на лінійному прискорювачі та гамма-випроміненням на Рокус-АМ (2 групи, по 25 осіб у кожній), проводили з використанням комп'ютерної системи рандомізації (Т.М.Поповська із співавт., 1994).

Встановлено різке зниження кількості лейкоцитів після опромінення. Те саме спостерігалось і при визначенні відносного та абсолютного числа лімфоцитів. Відносна кількість загальних Т-лімфоцитів після опромінення на лінійному прискорювачі лишалася на попередньому рівні, а після лікування на Рокус-АМ вірогідно зменшувалась. Абсолютна кількість загальних Т-лімфоцитів вірогідно знижувалася відносно вихідних показників після обох видів променевої терапії, однак більш виражене зниження відзначено після гамма-опромінення.

Характеризуючи функціональну активність Т-лімфоцитів за реакцією спонтанної та ФГА-індукованої бласттрансформації, ми констатували вірогідне підвищення спонтанної реакції та зниження мітогеніндукованої проліферації.

Аналіз результатів статистичного дослідження показників гуморальної ланки імунітету виявив вірогідне підвищення після променевої терапії гальмівним випроміненням відносної кількості В-лімфоцитів та вмісту Ig G (порівняно з його вихідним рівнем). Після лікування на Рокус-АМ вказані показники не зазнали змін.

Дослідження впливу обох видів променевої терапії на показники фагоцитозу визначило певне підвищення щодо вихідних значень відносної кількості фагоцитуючих нейтрофілів після опромінення на лінійному прискорювачі та істотне зниження її після Рокус-АМ. Відзначено також вірогідну різницю між чисельними значеннями даного показника у хворих, підданих гальмівному та гамма-опроміненню.

Абсолютна кількість нейтрофілів вірогідно знижувалася після обох видів лікування, а бактерицидна активність — тільки після Рокус-АМ, так само як і індекс завершеності фагоцитозу.

Підсумовуючи результати дослідження стану імунної системи при різних видах променевої терапії, слід відзначити, що на тлі пригнічення гемопоезу (лейко- та лімфопенія) мали місце також зміни функціональних характеристик показників клітинної та гуморальної ланок імунітету і фагоцитозу. Зниження кількості загальних Т-лімфоцитів при їх високій спонтанній проліферативній активності (РБТЛ) можна розцінювати як наслідок прямого чи опосередкованого радіаційного пригнічення (руйнування зрілих форм) Т-лімфоцитів і у відповідь на це — компенсаторного збільшення їх проліферативної активності.

Отже, наведені дані доводять несприятливий вплив обох видів променевого лікування на всі ланки імунітету та на фагоцитоз, хоча ступінь цього впливу різний. Більш виражене зниження показників імунітету спостерігається після дистанційної гамма-терапії.

В И С Н О В К И

1. Регресії первинного осередку при радикальному лікуванні раку легень III стадії частіше досягали при опроміненні на лінійному прискорювачі ЛУЕВ-15М1, ніж при дистанційному гамма-опроміненні (93 та 70% випадків відповідно). За однакових умов та доз опромінення на лінійному прискорювачі супровождалося менш вираженими променевими реакціями (слабо виражена — 61, помірно — 38%), ніж на гамма-терапевтичній установці (30 та 63% відповідно).

2. Річне виживання у групі хворих, що отримували променеву терапію на лінійному прискорювачі, істотно (більше ніж удвічі) перебільшувало таке після опромінення на Рокус-АМ (38,1% проти 16,6%).

3. При опромінюванні хворих на РЛ на лінійному прискорювачі рівні продуктів ПОЛ (ДК та МДА) змінювалися менше, ніж при лікуванні на гамма-терапевтичній установці (на 10-15%, залежно від досліджуваного показника).

4. Розрахунок показника Iмакс ХЛ методом відновлення функції розподілу щільності імовірності, а також характер змін рівня первинних і вторинних продуктів ПОЛ та індукованої перекисом водню ХЛ дають підстави для розробки додаткових лабораторних критеріїв вибору тактики променевої терапії.

5. Лікування на Рокус-АМ супроводжується більше вираженими змінами показників Т-клітинної та гуморальної ланок імунітету (лейко- та лімфопенія, абсолютна і відносна кількість загальних Т-лімфоцитів та нейтрофілів, -ФГА, індекс стимуляції, БАН, ІЗФ), ніж при опроміненні на ЛУЕВ-15М1.

6. Використання в процесі променевої терапії антиоксидантної корекції у хворих на рак легень дозволяє в усіх випадках знизити активність ПОЛ (на 20-50%, залежно від досліджуваного показника) та вираженість променевих реакцій (на 40-48%), а в 29,4% випадків розширити програму лікування від паліативних доз до умовно-радикальних.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Радіоімунологічний аналіз вмісту бомбезину у хворих на рак легень // Укр. радіол. журн. — 1998. — № . — С. 54-55 (співавт. Н.А.Мітряєва, М.А.Ішханова, В.І.Стариков, Г.В.Трунов)

2. Рівні імуноглобуліну Е (IgE) у сироватці крові і динаміка пухлинного процесу після променевої терапії хворих на рак легень // Укр. радіол. журн. — 1997. — № .— С.277-279 (співавт. І.П.Москаленко, Т.М.Поповська, П.П.Сорочан, С.А.Копосова).

3. Типи імунних реакцій у онкологічних хворих у процесі оперативно-променевого лікування // Укр. радіол. журн. — 1996. — № . — С.260-263 (співавт. Т.М.Поповська, Н.А.Никифорова, О.М.Сухіна, П.П.Сорочан, О.А.Міхановський, І.М.Пономарьов).

4. Порівняльна оцінка розподілу тканинних інтегральних доз при лікуванні хворих на рак на лінійному прискорювачі електронів ЛУЕВ-15М1 та гамма-терапевтичному апараті Рокус-АМ // Укр. радіол. журн.— 1996. — № . — С.248-252 (співавтор Л.З.Калмиков).

5. Взаимосвязь изменений биофизических и биохимических параметров перекисного окисления липидов у больных раком легкого в процессе лучевой терапии // Сб. "Актуальные проблемы онкологии и медицинской радиологии". — Минск, 1996. — С.224-232 (соавт. Л.П.Абрамова, Г.И.Ткаченко, Л.И.Симонова, Н.П.Дикий, Е.П.Медведева, Н.А.Шляхов).

6. Клінічна оцінка ефективності променевої терапії хворих на рак легень на лінійному прискоювачі електронів: Тез. доп. наук.-практ. конф. "Сучаснi проблеми променевої діагностики, променевого лiкування передраку та раку молочної залози, раку легень" (Кіровоград, 1996).— Харків, 1996. — С.39.

7. Чинник прогнозу при променевому лікуванні хворих на рак легень. Там же. — 1996. — С.39.

8. Променева терапія раку легень: Метод. реком. — Харків, 1994. — 18с. (співавт. М.І.Пилипенко, В.І.Старіков).

АНОТАЦІЯ

Старенький В.П. Порівняльна оцінка ефективності гамма- та гальмівного випромінення лінійного прискорювача в лікуванні хворих на рак легень. — Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.23 — променева діагностика, променева терапія. — Український НДІ онкології і радіології, Київ, 1998.

Захищається дисертаційна робота, яка містить результати теоретичних та практичних досліджень в галузі променевої терапії раку легень. Встановлено, что променева терапія високоенергетичним гальмівним випроміненням завдяки кращим безпосереднім та найближчим результатам лікування, незначній вираженості променевих реакцій, а також більш низькій активації вільнорадикального окислення ліпідів і малій імунодепресивній дії є адекватним видом лікування раку легень III стадії. Комплексне дослідження перекисного окислення ліпідів та імунного статусу у хворих дозволяє оцінити ефективність лікування і може бути підставою для розробки лабораторних критеріїв вибору тактики променевої терапії. Антиоксидантна терапія дає змогу знизити інтенсивність променевих реакцій, а в окремих клінічних випадках розширити паліативне лікування до радикального.

Ключові слова: рак легень, променева терапія, лінійний прискорювач, вільнорадикальне окислення ліпідів, імунний статус, антиоксидантна терапія.

АННОТАЦИЯ

Старенький В.П. Сравнительная оценка гамма- и тормозного излучения линейного ускорителя в лечении больных раком легкого. — Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.23 — лучевая диагностика, лучевая терапия. — Украинский НИИ онкологыї и радиологии, Киев, 1998.

Защищается диссертационная работа, которая содержит результаты теоретических и практических исследований в области лучевой терапии рака легкого. Установлено, что лучевая терапия высокоєнергетическим тормозным излучением благодаря лучшим непосредственным и ближайшим результатам лечения, незначительной выраженности лучевых реакций, а также более низкой активации свободнорадикального окисления липидов и малому иммунодепрессивному действию является адекватным видом лечения рака легкого III стадии. Комплексное исследование перекисного окисления липидов и иммунного статуса у больных позволяет оценить єффективность лечения и может служить основанием для разработки лабораторных критериев выбора тактики лучевой терапии. Антиоксидантная терапия дает возможность снизить интенсивность лучевых реакций, а в отдельных клинических случаях расширить паллиативное лечение до радикального.

Ключевые слова: рак легкого, лучевая терапия, линейный ускоритель, свободнорадикальное окисление липидов, иммунный статус, антиоксидантая терапия.

SUMMARY

Starenky V.P. Comparative assessment of gamma-radiation and linear accelerator braking radiation efficacy for treatment of patients with lung cancer. — Manuscript.

Dissertation (thesis) for academic degree of Candidate of Science (Medicine) in speciality 14.01.23 — radiodiagnosis, radiotherapy. — Kyiv Research Institute of Radiology and Oncology, Kyiv, 1997.

The work contains theoretical and practical studies in the field of lung cancer radiotherapy. Radiotherapy with high-energy braking radiation has been established to be an adequate way to treat stage 3 lung cancer due to better immediate and long-term results, slight radiation reactions as well as lower activation of free-radical lipid oxidation and low immune-depressing activity. Complex research of lipid peroxidation and immune status in the patients with lung cancer allows to assess the efficacy of the treatment, to define more precisely the choice of therapeutic tactics and prognosis of the disease course. Antioxidant therapy allows to reduce the intensity of radiation reactions and, in some cases, to make palliative treatment radical.

Key words: lung cancer, radiotherapy, linear accelerator, free-radical lipid peroxidation, immune status, antioxidant therapy.

СПИСОК СКОРОЧЕНЬ

РЛ — рак легень

ПОЛ — перекисне окислення ліпідів

ЛУЕВ 15 М1 — лінійний прискорювач електронів

РОКУС-АМ — гамма-терапевтичний апарат

ХЛ — хемілюмінесценція

Імакс — первинний спалах ХЛ

Ік — рівень світіння ХЛ на 4-й хв.

— світлосума ХЛ за 4 хв.

ДК — дієнові кон’югати

МДА — малоновий діальдегід

АОС — антиоксидантна система

БВК — білково-вуглеводний комплекс

БАН — бактерицидна активність нейтрофілів

ІЗФ — індекс завершеності фагоцитозу

ФГА — фітогемаглютинін

Підписано до друку 14.07.98 р. Зам. 505

Тираж – 100 прим. Умов. друк. арк. 1.13.

Формат 60 х 84 1/16.

ТОВ “Знання LTD”, Харків, вул. Артема, 32