НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЇ ПАТОЛОГІЇ, ОНКОЛОГІЇ І

РАДІОБІОЛОГІЇ ім. Р.Є.КАВЕЦЬКОГО

КОЛЕСНІК Ярослав Федорович

УДК 616-[006.04:084]:618.14:575

ДИНАМІКА ЗАХВОРЮВАНОСТІ НА РАК ТІЛА МАТКИ

ТА КЛІНІКО-ГЕНЕАЛОГІЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ

ФОРМУВАННЯ ГРУП РИЗИКУ

14.01.07 – онкологія

А В Т О Р Е Ф Е Р А Т

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є.Кавецького НАН України і Білоцерківському онкологічному диспансері МОЗ України.

Науковий керівник - доктор медичних наук

Поліщук Людмила Захарівна,

провідний науковий співробітник лабораторії онкогенетики Інституту експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України, м. Київ.

Офіційні опоненти: - доктор медичних наук, професор

Шляховенко Володимир Олексійович,

завідувач відділу ензимології пухлин Інституту

експериментальної патології, онкології і радіобіології

ім. Р.Є. Кавецького НАН України, м. Київ.

- доктор медичних наук

Вакуленко Галина Олексіївна,

доцент кафедри онкології Київського національного медичного університету ім. О.О.Богомольця, м. Київ.

Провідна установа – Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, кафедра онкології, м. Київ.

Захист дисертації відбудеться ”12” травня 2004 року о 13 годині 30 хвилин на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.155.01 в Інституті експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є.Кавецького НАН України за адресою: 03022, м. Київ, вул. Васильківська, 45.

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці ІЕПОР ім. Р.Є.Кавецького НАН України.

Автореферат розісланий “ 10 ” квітня 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук Н.В. Бородай

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Профілактика і рання діагностика злоякісних новоутворень є найважливішою соціально-біологічною проблемою. На це вказує ряд досліджень, згідно з якими у багатьох країнах світу, у тому числі в Україні, спостерігається зростання захворюваності на такі “хвороби цивілізації” як рак тіла матки (РТМ), молочної залози (РМЗ), товстої кишки (РТК), легені (РЛ), яєчника (РЯ) та інші [Г.Цыбырнэ, 2000; С.О.Шалімов, 2000, 2001, 2002; А.П.Кравцова, 2000; Старинский В.В. и соавт., 2002; P.Scafida et al., 1998; M.Ghazli et al.,1999]. За даними Національного ракового реєстру Інституту онкології АМН України щорічно хворіють на рак до 160 тисяч чоловік і щорічно вмирають від раку 100 тисяч чоловік. Серед хворих 47% складають особи працездатного віку, а рівень захворюваності жінок за стандартизованими показниками перевищує такий у чоловіків. В Україні захворюваність жінок на РТМ складає 21,2 0/0000 (за українським стандартом) 2000 року або 14,7 0/0000 (за світовим стандартом) і перевищує захворюваність жінок на рак шийки матки [З.П.Федоренко, 2002]. Подальше підвищення захворюваності жінок на рак, згідно прогнозу Національного ракового реєстру [С.О.Шалімов, 2001], висуває проблему профілактики і раннього виявлення пухлин на провідне місце у системі онкологічної служби.

Показники виявлення РТМ на профілактичних оглядах варіабельні і сягають від 4,1% до 60,4% (в середньому по Україні 32,5%). У 22,0% хворих РТМ діагностується в ІІІ-ІV стадії, коли неможливим є радикальне лікування, а 14,8% хворих від вперше взятих на облік не доживають одного року [С.О.Шалімов, 2003], тобто профілактичні огляди жіночого населення в аспекті діагностики РТМ себе не виправдали. Це можна пояснити тим, що, по-перше, РТМ не є візуальною локалізацією раку і для його діагностики необхідне застосування інструментальних і цитоморфологічних методів дослідження, по-друге, клінічні прояви РТМ подібні до таких у хворих на залозисту гіперплазію ендометрію (ЗГЕ) і проявляються матковими кровотечами. Якщо раніше вважалося оптимальним виявлення РТМ на I стадії пухлинного процесу, то після фундаментальних досліджень Я.В.Бохмана та його cпівробітників (1993) стало ясно, що покращення лікування хворих і збільшення строків їх виживаності пов’язано з діагностикою і лікуванням мінімального раку ендометрію та передракових процесів [С.Я. Максимов, 1994; Л. І.Воробйова, 1997].

Незважаючи на широкий спектр досліджень РТМ і ЗГЕ як фону, на якому найчастіше виникає рак, деякі питання залишаються не вирішеними. Серед них особливу увагу привертає вивчення схильності до розвитку раку і оцінка індивідуального ризику виникнення онкологічної патології, що у теперішній час являє собою пріоритетний напрям досліджень в онкології [К.П. Ганіна та співавт.,1996; І.Р.Бариляк, 2001; А.С.Монахов, 2001]. Розв’язання таких питань стало можливим у зв’язку з новими технологіями і досягненнями у галузі генетики і молекулярної біології за останнє 10-річчя [В.В.Дмитренко, 1999; В.С.Баранов и соавт., 2000; Noguchi et al., 2001; G. Chenevix-Trench et al., 2002]. У багатьох роботах показана роль гермінальних мутацій у появі нестабільності геному і розвитку сімейних форм раку, а також генетичної схильності до розвитку онкологічної патології [С.В.Неспрядько та співавт., 2000; I.Vorechovsky et al.,1996; T.Dork et al., 1999; T. Noguchi et al., 2001; G. Chenevix-Trench et al., 2002]. Більша кількість досліджень [Р.Ф.Гарькавцева, 2000; Н.Ф.Белев и соавт., 2002; N.Loman et al.,2001] присвячена РМЗ і РТК. Щодо РТМ, то подібні дослідження поодинокі, в них не досліджувались ті фактори, що сприяють схильності до розвитку неоплазій, залишається невідомим індивідуальний ризик розвитку злоякісних пухлин у членів “ракових сімей”, не розроблені організаційні заходи їх диспансерізації. За клінічними спостереженнями накопичення злоякісних пухлин у родинах або у складі онкогенетичних синдромів збільшує ризик розвитку раку певних локалізацій (РМЗ, РТК, РЛ) у 4-6 разів [Л.В.Молодан, 2002; Р.Ф.Гаркавцева, 2002: A.G. Schwartz et al., 1997; K. Bergfeldt et al., 2001;], а шкідливі фактори зовнішнього середовища, у тому числі радіаційні чинники після катастрофи на Чорнобильській АЕС, можуть викликати мутації і сприяти нестабільності геному [И.Р.Бариляк, и соавт. 1999, 2001; Н.О.Мазник, 2003 ].

Отже, актуальними є подальші дослідження епідеміології РТМ в окремих регіонах України і активний пошук та розробка нових підходів до ранньої діагностики і профілактики раку.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами і темами.

Дисертаційна робота виконана у відповідності з планами науково-дослідних

робіт Інституту експериментальної, патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України за темами: “Оцінити генетичні та цитоморфологічні маркери пухлинного процесу як фактору прогнозу раку органів жіночої репродуктивної системи та злоякісної меланоми” (1994-1996), № держреєстрації 0194U017031; “Розробити методи оцінки спадкової схильності до онкологічних захворювань та гемобластозів” (1995-2000), № держреєстрації 0198U005185.

Мета дослідження: На підставі результатів епідеміологічного і генетико-популяційного досліджень обґрунтувати доцільність медико-генетичного консультування хворих для формування груп ризику щодо розвитку РТМ, оптимізації ранньої діагностики і профілактики новоутворень.

Задачі дослідження.

1. Вивчити розповсюдженість онкогінекологічної патології і динаміку захворюваності на РТМ жіночого населення м.Біла Церква і південного регіону Київської області 1986-2002р.р.

2. Провести клінічні і клініко-генеалогічні дослідження у хворих на РТМ, визначити внесок спадкових факторів у схильність до розвитку раку і рекурентний ризик виникнення онкологічної патології у родинах хворих на РТМ.

3. Провести порівняльний аналіз результатів клініко-генеалогічного і цитогенетичного обстеження хворих на ЗГЕ та практично здорових жінок.

4. Визначити критерії для формування груп генетичного ризику щодо розвитку РТМ.

5. Розробити принципову схему сімейного ракового реєстру в онкологічному диспансері для створення бази даних спадково обумовлених форм РТМ та асоційованих з ним злоякісних пухлин іншого генезу.

Об’єкт дослідження. Хворі на РТМ, ЗГЕ, практично здорові жінки (контроль).

Предмет дослідження. Захворюваність жінок на онкологічну, онкогінекологічну патологію і РТМ у м.Біла Церква і південному регіоні Київської області, клініко-генеалогічні дані, цитогенетичний аналіз лімфоцитів периферичної крові, медико-генетичне консультування онкологічних хворих.

Методи дослідження. Епідеміологічний, клінічний, клініко-генеалогічний, сегрегаційний і генетико-кореляційний аналізи, гістологічний, цитогенетичний, статистичний.

Наукова новизна. Встановлено зростання онкогінекологічної захворюваності із підвищенням темпів приросту раку за 1986-2002 рр. у м. Біла Церква і південних районах Київської області. Відзначено зростання темпів росту і збільшення питомої ваги РТМ серед інших пухлин жіночої статевої системи у зазначених регіонах. На підставі генетико-популяційного дослідження вперше розраховані кількісні оцінки внеску спадкових та інших факторів у загальну схильність до розвитку РТМ і підтверджено, що РТМ відноситься до мультифакторної патології. Визначено, що агрегація злоякісних пухлин у родоводах хворих на РТМ відповідає сімейному раковому синдрому I типу. Виявлена нестабільність геному лімфоцитів периферичної крові у хворих на ЗГЕ. Розраховано індивідуальний генетичний ризик розвитку злоякісних пухлин у родичів пробандів і обґрунтована необхідність медико-генетичного консультування членів родин хворих на РТМ. Визначені клініко-генеалогічні критерії для формування груп генетичного ризику розвитку неоплазій у родичів хворих на РТМ. Розроблені організаційні принципи нового методологічного підходу до ранньої діагностики і профілактики РТМ шляхом створення реєстру ракових родин.

Практичне значення одержаних результатів. Одержані результати комплексного дослідження можуть бути покладені в основу медико-генетичної допомоги хворим на РТМ, ЗГЕ і членам їх родин. Уніфікована система клініко-генеалогічного обстеження хворих на РТМ для визначення родин з агрегацією злоякісних пухлин і хворих з первинно-множинними злоякісними пухлинами (ПМЗП). Розрахований індивідуальний генетичний ризик є науково-обгрунтованою підставою для формування груп ризику щодо розвитку злоякісних пухлин і проведення активної профілактики, а також ранньої доклінічної діагностики раку у родичів хворих на РТМ. Створення реєстру ракових родин на базі онкологічного диспансеру є інформаційною базою даних щодо спадково обумовленої онкологічної патології у даному регіоні, яка може використовуватись для моніторингу хворих на РТМ, а також для систематизації даних, які будуть одержані при скринінгу у групах ризику.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто зібрана і проаналізована література за темою дисертації, сформульована мета, програма і задачі дослідження. Самостійно здійснено підбір і оперативне лікування хворих на РТМ і ЗГЕ, збір і аналіз клінічних і клініко-генеалогічних даних у хворих і здорових жінок, збір і обробка епідеміологічних даних, зіставлення результатів цитогенетичного обстеження хворих на ЗГЕ і практично здорових жінок, статистична обробка даних. Автором самостійно проведено теоретичне узагальнення результатів роботи, сформульовані основні положення і висновки дисертації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації викладені на: робочій нараді з питань онкогінекології та сучасної протипухлинної медикаментозної терапії (Київ, 1998); науковій конференції “Навколишнє середовище і генетика раку” (Київ, 1999); Ш національному конгресі геронтологів і геріатрів України (Київ, 2000); П з’їзді онкологів країн СНД (Київ, 2000); Ш науково-практичній конференції “Проблеми онкогенетики: наукові і прикладні аспекти” (Київ, 2002); ІІІ з’їзді медичних генетиків України, (Львів, 2002).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 14 наукових робіт, у тому числі 4 статті у провідних фахових журналах і 10 тез у матеріалах вітчизняних та міжнародних конференцій та з’їздів.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 172 сторінках друкованого тексту, складається із вступу, 2 глав огляду літератури, 5 глав власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів, висновків, списку літератури, який включає 240 першоджерел, з яких слов’яномовних 130 та 110 іноземних. Робота ілюстрована 27 таблицями і 27 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Матеріалом дослідження були результати епідеміологічного вивчення розповсюдженості злоякісних новоутворень жіночої репродуктивної системи і онкогінекологічної захворюваності жінок м. Біла Церква і південного регіону Київської області за 1986-2002 рр., а також результати клінічного обстеження і лікування 642 жінок, які за діагнозами були розподілені на 3 групи: 262 хворі на РТМ 1-ІУ ст.; 190 хворих на ЗГЕ; 190 практично здорових жінок.

Вивчення базової онкологічної захворюваності жіночої репродуктивної системи за 1986-2002 рр. проводили за допомогою методу суцільного спостереження на основі офіційних статистичних звітів (форма 61-ж і форма 7), достовірність яких визначали шляхом порівняння з первинними звітними документами (форма 090-О і форма 030-6/о) під час річних статистичних звітів і під час статистичних ревізій на місцях. Розповсюдження і аналіз захворюваності жінок на РТМ вивчали окремо у м.Біла Церква і у 9 південних районах Київської області, жіноче населення яких становило 294754 жінки (на 01.01.2003 р.).

Для аналізу захворюваності жінок на злоякісні новоутворення з 1986 по 2002 рр. розраховували звичайні (грубі) і стандартизовані показники захворюваності на 100 тисяч жіночого населення за світовим та українським (2000 р.) стандартами, а також темпи росту і середньорічні темпи приросту захворюваності на РТМ. Стандартизація показників захворюваності проводилась прямим методом за світовим (Segi, 1960) і українським (2000) стандартами за формулою Jensen O.M. (1991).

Для виявлення тенденції зміни захворюваності (тренда) за 1986-2002 р.р. застосовували вирівнювання часового ряду із застосуванням методу найменших квадратів (Ф.Ф.Ерина, 1997; И.И.Елисеева с соавт., 1999).

Хворим на РТМ проведено комплексне клінічне обстеження, яке включало бімануальне дослідження, кольпоскопію, цитологічне дослідження з екто - і ендоцервіксу, морфологічне дослідження зшкребків із стінок матки, цисто - і ректоскопію, УЗД органів малого тазу, тазових і заочеревинних лімфатичних вузлів, печінки, підшлункової залози, щитовидної залози, нирок, рентгеноскопію органів грудної порожнини, клінічні і біохімічні аналізи крові, сечі, визначення групи крові, мамографію. При необхідності виконувалась комп’ютерна томографія, фіброколоноскопія, фіброгастродуоденоскопія, а також огляд ендокринолога, уролога, кардіолога та ін. Розподіл жінок, за клінічним діагнозом та віком поданий у табл. 1.

Таблиця 1

Розподіл жінок за клінічним діагнозом і віком

Діагноз | Вік | Кількість

Середній | Коливання | РТМ І – ІV стадії | 55,8 + 4,5 | 29 – 78 | 262

ЗГЕ | 46,0 + 8,4 | 28 – 67 | 190 | Здорові жінки (контроль) | 54,9 + 12,6 | 21 - 76 | 190

Всього | 642

Хворі на ЗГЕ обстежувались у гінекологічному відділенні Білоцерківського пологового будинку з обов’язковим цитологічним дослідженням мазків із цервікального каналу і шийки матки і морфологічним дослідженням зшкребків із порожнини матки. У роботу були включені хворі з морфологічно підтвердженим діагнозом “рак тіла матки” або “залозиста гіперплазія ендометрія”.

Для виключення онкологічної патології у здорових жінок проводились комплексні обстеження на базі Білоцерківського онкологічного диспансеру (бімануальне обстеження, кольпоскопія, УЗД), цитологічні дослідження (цитологічні мазки із екто - і ендоцервіксу) на базі цитологічної лабораторії онкологічного диспансеру, морфологічні дослідження зшкребків і операційного матеріалу в патологоанатомічному бюро м. Біла Церква.

Характеристика хворих на РТМ включала визначення розповсюдженості пухлинного процесу, встановлення його стадії, ступеня диференціації пухлин за міжнародними класифікаціями TNM і FIGO (4, 5 і 6 видання 1997, 1989 і 2002).

Лікування хворих на РТМ і ЗГЕ проводилось за рекомендаціями науково-дослідного Інституту онкології ім. проф. М.М.Петрова (Росія), (Я.В.Бохман,1986) і рекомендаціями Інституту онкології АМН України, які викладені в “Типових стандартах діагностично-лікувального процесу стаціонарної допомоги” (Київ, 1999), затверджених наказом МОЗ України № 226 від 27 липня 1998 року.

Для з’ясування факторів схильності до розвитку РТМ застосований класичний метод медичної генетики – клініко-генеалогічний із складанням і аналізом родоводів. Клініко-генеалогічне обстеження проведено у 262 хворих на РТМ 1-1V стадії, 190 хворих на залозеву гіперплазію ендометрію, 190 практично здорових жінок без онкологічної патологїї органів репродуктивної системи.

Для реєстрації одержаних даних під час співбесіди із пробандом (пробанд – це особа, з якою проводить співбесіду лікар-онколог або лікар-генетик) була розроблена спеціальна клініко-генетична карта, яка включала 110 питань, що дозволило отримати інформацію про паспортні дані, побутові і професійні шкідливості, акушерський і гінекологічний анамнез, перенесені хвороби, фактори ризику розвитку РТМ, результати клінічних обстежень, а також інформацію про родичів І і ІІ ступеня спорідненості, про їх спосіб життя, захворювання, причини смерті. Після складання родоводу і його аналізу визначали родини з агрегацією злоякісних пухлин і схильність до успадкування хвороби.

При клініко-генеалогічному обстеженні 262 хворих на РТМ одержані відомості про 4424 родичів, при обстеженні 190 хворих на ЗГЕ - про 2325 родичів, при обстеженні 190 практично здорових жінок – 2944 родичів, в цілому про 9693 родичів І і П ступеня спорідненості.

Зшкребки із порожнини матки і операційний матеріал (видалені матка, яєчники, маткові труби, лімфатичні вузли) підлягали цитологічному і гістологічному дослідженню. Гістологічні зрізи забарвлювали гематоксиліном і еозином і визначали характер патологічного процесу в ендометрії, ступінь диференціювання раку, користуючись гістологічною класифікацією ВООЗ пухлин жіночої статевої системи (1975) [Б.И.Железнов, 1993].

Цитогенетичне дослідження лімфоцитів периферичної крові проведено у 16 хворих на ЗГЕ і 15 практично здорових жінок без онкологічної патології і без порушень менструального циклу. Для цитогенетичного дослідження лімфоцитів проводили їх короткострокове (72 години) культивування у стерильних умовах із додаванням фітогемаглютиніна фірми Difco і колхіцину фірми Sigma у концентрації 0,04 мкг на 1 мл культуральної суміші (середовище Ігла + 25% сироватки ембріонів корів) згідно методики P.S.Moorhead et al. [1963]. Препарати забарвлювали за Гімза. Підраховували загальне число хромосом у метафазних пластинках та кількість хромосомних і хроматидних аберацій у відсотках. Цитогенетичні дослідження виконані сумісно із ст. наук. співробітником лабораторії онкогенетики Інституту експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є.Кавецького НАН України канд. біол. наук І.П.Несіною.

Виживаність хворих на РТМ вивчали за допомогою актуаріального методу [В.В.Двойрин, 1982]. Генетико-математичну обробку клініко-генеалогічних даних (сегрегаційний і генетико-кореляційний аналізи) проводили за допомогою комп’ютерної системи з використанням формул у пакеті програм, розроблених у лабораторії генетики Наукового Центру психічного здоров’я АМН Росії [В.И.Трубников и соавт., 1981]. Розрахунки проведено сумісно із провідним інженером лабораторії онкогенетики Інституту експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є.Кавецького НАН України Н.М.Глущенко.

Цифровий матеріал обробляли за стандартними статистичними методами у програмі Microsoft Excel. Вірогідність різниць між групами оцінювали за критерієм Стьюдента та критерієм Фішера (С.Н.Лапач и соавт. 2001).

Результати дослідження та їх обговорення

Результати вивчення захворюваності жіночого населення м. Біла Церква і південних регіонів Київської області свідчать про загальну тенденцію зростання захворюваності на РТМ за період 1986-2002 р. (табл. 2). |

Таблиця 2

Порівняльна таблиця онкологічної захворюваності жінок

(стандартизовані показники) за 1986 і 2002 роки | Захворюваність | Захворюваність на 100 тис жіночого населення

(грубий показник) | Захворюваність на 100 тис.жіночого населення (український стандарт 2000 р.) | Захворюваність на 100 тис.жіночого населення (світовий стандарт) | 1986 р. | 2002 р. | Темп росту,%

Середньоріч-ний темп при-росту, % | 1986 р. | 2002 р. | Темп росту,% | Середньоріч-ний темп при-росту,% | 1986 р. | 2002 р. | Темп росту,%

| Середньоріч-ний темп при-росту, | м. Біла ЦеркваВсі онкологічні захворювання | 226,6 | 325,4 | 43,6 | 2,6 | 311,6 | 368,9 | 18,4 | 1,1 | 195,5 | 236,9 | 21,2 | 1,3 | Онкогінекологічні захворювання | 43,5 | 61,9 | 42,3 | 2,5 | 58,9 | 64,7 | 9,9 | 0,6 | 40,32 | 45,3 | 12,3 | 0,7 | РТМ | 12,1 | 24,4 | 100,8 | 5,9 | 17,7 | 28,2 | 59,4 | 3,4 | 11,6 | 19,2 | 66,1 | 3,9

Південні регіони Київської області

Всі онкологічні захворювання | 317,5 | 288,1 | -10,3 | -0,5 | 252,9 | 228,7 | -9,5 | -0,6 | 166,6 | 155,4 | -6,8 | -0,4

Онкогінекологічні захворювання | 58,1 | 58,5 | 0,6 | 0,04 | 48,4 | 45,8 | -5,3 | -0,3 | 31,1 | 29,5 | -5,1 | -0,3

РТМ | 15,3 | 20,2 | 32,1 | 1,9 | 11,5 | 16,4 | 42,4 | 2,5 | 8,0 | 11,5 | 44,5 | 2,6 | Київська область | РТМ | 14,4 | 22,9 | 59,0 | 3,4 | 14,3 | 22,3 | 55,9 | 3,2 | 10,4 | 15,4 | 48,0 | 2,8

Україна

РТМ | 14,5 | 23,8 | 64,1 | 3,8 | 14,1 | 21,2 | 50,3 | 3,0 | 10,1 | 14,7 | 45,5 | 2,7

За вказаний період у м. Біла Церква спостерігалась тенденція до стрімкого збільшення загальної онкологічної захворюваності серед жіночої популяції населення, а також онкогінекологічної захворюваності і, зокрема, захворюваності на РТМ. Загальний аналіз онкологічної захворюваності жіночого населення показав, що вона зросла (за звичайними показниками) з 226,5 0/0000 у 1986 р. до 325,4 0/0000 у 2002 р., тобто майже в 1,5 рази. Темп росту за 1986-2002 р. склав 43,6%, із середньорічним темпом приросту 2,6%. За українським стандартом 2000 р. ці показники відповідно становили 311,6 0/0000 у 1986 р. і 368,9 0/0000 в 2002 р. з темпом росту – 18,4% і середньорічним темпом приросту – 1,1%.

Онкогінекологічна захворюваність по м. Б.Церква мала чітку тенденцію до зростання і за світовими стандартами становила 40,3 0/0000 у 1986 р. і 45,3 0/0000 у 2002 р. Темп росту за 1986-2002 р. склав 12,3%, а середньорічний темп приросту 0,7%. Серед онкогінекологічної захворюваності за вказаний період відмічено найбільш стрімкий ріст захворюваності на РТМ, темп росту якого за світовим стандартом склав 66,1%, а щорічний темп приросту 3,9%. (р < 0,001 між показниками 1986 і 2002 р.). (Табл. 2). Відмічене деяке “помолодшення РТМ”, оскільки, починаючи з 1995 р. середньозважений вік хворих на РТМ має тенденцію до зниження з 64+4,7 до 57+3,8 років (р > 0,05). Найбільш вражаючим є порівняльний аналіз питомої ваги захворювання на РТМ – встановлено її зростання з 27,9% у 1986 р. до 39,4% у 2002 р., тобто на 11,5% (р < 0,05) (рис. 1).

Щодо характеристики загальної онкологічної захворюваності жінок південного регіону Київської області, то за досліджений період спостерігалось зменьшення захворюваності як за звичайними з 317,5 0/0000 у 1986 р. до 288,1 0/0000 у 2002 р., так і за стандартними показниками з 166,7 0/0000 до 155,4 0/0000 (світовий стандарт) відповідно. Онкогінекологічна захворюваність за 1986-2002 р. за звичайними показниками мала тенденцію до стабілізації - 58,1 0/0000 у 1986 р. і 58,4 0/0000 у 2002 р., а за стандартизованими показниками відмічена тенденція до зменшення онкогінекологічної захворюваності. За світовим стандартом темп росту за 1986-2002 рр. склав 5,08%, середньорічний темп приросту -0,3%. Захворюваність на РТМ за 1986-2002 рр. мала чітку тенденцію до зростання як за звичайними, так і за стандартизованими показниками. За світовим стандартом темп росту склав 44,5%, середньорічний темп приросту 2,6% (р< 0,001 порівняно з приростом онкогінекологічної захворюваності) (табл. 2). Порівняльний аналіз питомої ваги захворювання на РТМ показав її зростання з 26,3% у 1986 р. до 34,6% в 2002 р., тобто на 8,3% (рис. 1). Таким чином, проведене дослідження виявило стрімке зростання захворюваності на РТМ, що є підставою для розробки нових підходів для оптимізації ранньої діагностики і профілактики РТМ.

Проведене генетико-популяційне дослідження 262 хворих на РТМ встановило, що онкологічна патологія спостерігалась у родичів пробандів у 108 (41,2%) родоводах, в яких, у пробандів крім, РТМ, виявлено 198 злоякісних пухлин різного генезу.

Серед родичів І ступеня спорідненості злоякісні пухлини були виявлені у 33,3% матерів, 31,4% батьків, 17,1% сестер, 15,2% братів, 2,9% дітей. Серед них найчастішою патологією був рак шлунка (РШ) - 21,4%, РТМ - 18,4%, РЛ - 11,7%, РМЗ - 5,1% випадків. Рідше, але з однаковою частотою (по 3,6% із загальної кількості пухлин) спостерігались РЯ і РШМ, а також РТК. Загалом, кількість злоякісних пухлин органів репродуктивної системи у родичів пробандів складала 60 (31,0%), не враховуючи РТМ у пробандів. Дещо меншу кількість (51 – 26,0%) складали у родоводах злоякісні пухлини шлунково-кишкового тракту.

Подібна агрегація злоякісних пухлин у родоводах (РТМ, РШ, РЯ, РШМ) є характерною для сімейного ракового синдрому І типу. Одержані результати підтверджують дані інших дослідників, в яких також була встановлена агрегація злоякісних пухлин по типу сімейного ракового синдрому у родинах хворих на РТМ [Поліщук Л.З. та співавт., 2000].

Важливою характеристикою спадкової форми патології є феномен антиципації: середній вік хворих на РТМ із агрегацією злоякісних пухлин у

родоводах має тенденцію до зменшення порівняно з таким у хворих на РТМ без пухлинної патології у родоводах і дорівнює відповідно 52,25±5,2 і 59,45±3,8 роки (р> 0,05) (рис. 2).

Порівняльний аналіз клінічних даних у хворих з онкологічною патологією у родоводах і без такої показав наступне. У хворих на РТМ з онкологічною патологією в родоводах виявлені деякі клінічні особливості – більше було хворих з менархе після 14 років на (12,6%) і у яких не було пологів на (7,8%), але менше з ожирінням і гіпертонічною хворобою, що можна пояснити більш молодим їх віком. У хворих на РТМ з онкологічною патологією у родоводах визначена також тенденція до зменшення ступеня диференціації РТМ, збільшення метастазів в регіонарних лімфатичних вузлах, скорочення часу виявлення віддалених метастазів і рецидивів, зменшення терміну виживаності хворих з обтяженим онкологічним анамнезом. П’ятирічна виживаність хворих на РТМ з обтяженим і необтяженим онкоанамнезом становила відповідно 76,7+7,6% і 88,3+4,3% (р<0.005). Середній вік хворих при виявленні метастазів раку становив 51,2 р. у хворих з обтяженим на рак родин проти 57,0 р. у хворих без онкологічної патології у родинах. Одержані результати співпадають з даними інших авторів (С.В.Неспрядько та співавт., 2000; M.Tirkkonen et al., 1997; T.Tajiri et al., 1999; H.Olsson, 2001), які також вказують на деякі відмінності у клінічних особливостях РТМ у хворих із родин з агрегацією пухлин.

Визначення у родоводах, обтяжених на онкологічну патологію, злоякісних пухлин жіночої репродуктивної системи і переважання серед родичів з онкологічною патологією матерів і батьків дозволило запідозрити спадковий характер РТМ. Методом генетико-математичного аналізу встановлено мультифакторну модель РТМ і розраховано внесок факторів, що задіяні у схильності до його розвитку. Визначено, що у загальній схильності до розвитку РТМ спадковий фактор складає 45,6+7,2%, інші фактори, у тому числі фактори зовнішнього середовища – 54,3+7,2%. Одержані результати співпадають з даними інших дослідників, якими також встановлена мультифакторна природа пухлин інших локалізацій, а саме РМЗ, РТК, РЯ у популяціях інших регіонів [Л.В.Акуленко и соавт.,1992; Н.Ф.Белев и соавт., 2002].

Одержані результати стали підгрунтям для проведення порівняльного аналізу результатів клініко-генеалогічного обстеження хворих на ЗГЕ, як фону, на якому виникає РТМ, і практично здорових жінок. Аналіз результатів показав, що найбільша кількість хворих на ЗГЕ спостерігалась у віковому інтервалі 41-55 років, що співпадає з даними літератури про найчастішу захворюваність жінок на патологію тіла матки після 40 років, тобто у пременопаузальному і постменопаузальному періодах. Саме у цих вікових інтервалах ЗГЕ є фоном для виникнення РТМ.

У родоводах хворих на ЗГЕ в 1,6 разів частіше спостерігались хворі на онкологічну патологію і в 1,5 разів частіше хворі на РТМ, ніж у здорових жінок. У родоводах хворих на ЗГЕ виявлена агрегація злоякісних пухлин (злоякісні пухлини жіночої репродуктивної системи і шлунково-кишкового тракту). Така агрегація пухлин, як і у родоводах хворих на РТМ, відповідала сімейному раковому синдрому І типу. Слід вказати, що у хворих на залозеву гіперплазію частіше, ніж у обстежених здорових жінок (8,4% проти 5,2%), виявлялось ожиріння і у 12 разів частіше діагностована патологія щитоподібної залози. Тобто у хворих на ЗГЕ були виявлені фактори ризику, що мають значення у патогенезі РТМ.

Серед 262 пробандів на РТМ у 19 (7,25%) були виявлені ПМЗП (первинно-множинні злоякісні пухлини) як синхронні, так і метахронні .

Оскільки ЗГЕ є фоном для розвитку РЕ нами проведено цитогенетичне дослідження лімфоцитів периферичної крові хворих на ЗГЕ. Встановлено, що в останніх спостерігалась нестабільність геному соматичних клітин, яка проявлялась збільшенням кількості лімфоцитів периферичної крові з абераціями хромосом до 3,8+0,6% у порівнянні з 0,6+0,2% у контролі. Така кількість клітин з абераціями перевищує максимальний рівень у практично здорових людей, який, за даними літератури, дорівнює 3,0. Серед аберацій хромосом у хворих на ЗГЕ переважали аберації хроматидного типу, які складали 57,8% від загальної кількості аберацій. Їх наявність вказує на вплив на організм жінок шкідливих факторів зовнішнього середовища. Ці дані співпадають з одержаними нами результатами про значний внесок інших факторів у схильність до розвитку раку. Оскільки в основі розвитку злоякісних новоутворень значну роль відіграє нестабільність геному, яка, за даними літератури спостерігається у членів родин, хворим на рак, важливим є визначення ризику розвитку раку. Для ранньої діагностики і профілактики раку у родинах хворих на РТМ основну роль відіграє розрахунок рекурентного ризику виникнення злоякісних пухлин у родичів пробанда, який визначали за допомогою генетико-математичного аналізу. На підставі результатів клініко-генеалогічного дослідження у хворих на РТМ розраховані таблиці індивідуального рекурентного ризику виникнення у подальшому злоякісних пухлин в обстежених родинах.

На основі таблиць рекурентного ризику виникнення злоякісних пухлин, а також даними про частоту пухлин жіночої репродуктивної системи у популяції жіночого населення Київської області, сегрегаційних частот пухлин жіночої репродуктивної системи у родичів І ступеня спорідненості у хворих на РТМ, обтяжених на онкологічну патологію, нами були вперше розроблені критерії для формування груп генетичного ризику щодо розвитку РТМ, які викладені нижче.

КЛІНІКО-ГЕНЕАЛОГІЧНІ КРИТЕРІЇ ДЛЯ

ФОРМУВАННЯ ГРУП РИЗИКУ ХВОРИХ ЩОДО ВИНИКНЕННЯ РТМ

1. Сім’ї, в яких є хворі на РТМ та/або РМЗ, РЯ і рак органів шлунково-кишкового тракту у 3-х і більше членів сім’ї в будь-якому віці.

2. Жінки, у матерів, і/або сестер яких РТМ виник до 40 років.

3. Пацієнтки, у родичів яких були первинно-множинні пухлини, у тому числі новоутворення органів жіночої репродуктивної системи.

4. Родичі хворих на РТМ, в яких показник індивідуального рекурентного ризику виникнення пухлин більше 5%.

5. Хворі на ЗГЕ у віці 40-50 років, у яких є /були родичі хворі на рак органів жіночої репродуктивної системи.

6. Особи молодого віку, у родинах яких є /були злоякісні пухлини матки, додатків, молочної залози і які планують роботу зі шкідливими факторами.

7. Хворі на ЗГЕ молодого віку з гормонально-метаболічними порушеннями, зокрема з патологією щитоподібної залози.

Результати дослідження впроваджені у роботу поліклініки онкологічного диспансера м. Біла Церква. За даними подальшого впровадження результатів дослідження серед 235 хворих на РТМ, які перебувають на диспансерному обліку, виділено 95 хворих, у яких виявили злоякісні пухлини у родоводах. Була створена група ризику з 259 родичів І і ІІ ступеня спорідненості. Протягом 1997 – 2002 рр. в процесі селективного скринінгу 259 родичів нам вдалося виявити у 18 (6,9%) родичів злоякісні пухлини різного генезу ( РТМ – 3, РМЗ – 2, РЯ – 2, РШМ – 2, РТК – 2, РШ – 3, РЛ – 1, рак щитоподібної залози (РЩЗ) – 2, рак нирки (РН) – 1). Виявлені РТК і РШ мали ІІ стадію розповсюдженості пухлинного процесу, інші пухлини були діагностовані на І стадії розвитку, РШМ in situ. У групі ризику були також виявлені доброякісні пухлини і передпухлинні процеси (фіброміома матки – 25, ендометріоз – 14, ЗГЕ – 34, кіста яєчників – 7). Крім цього, із 95 хворих на РТМ, у 11 (11,6%) виявлені метахронні з ПМЗП (РЯ – 4, РМЗ – 1, РТК – 1, РШМ – 1, РЩЗ – 1, РН –1, рак шкіри (РШк) – 2).

Застосування такого методологічного підходу дало можливість знизити показник смертності до 1 року з числа вперше захворівших на РТМ за 2000-2002 рр. по м. Біла Церква в 1,6-2,1 рази в порівнянні з такими по Україні.

Подане свідчить про значну роль медико-генетичного консультування хворих і вказує на необхідність розробки організаційних заходів для оптимізації ранньої діагностики РТМ. Для систематизації результатів клініко-генеалогічного обстеження ми запропонували принципову схему реєстру ракових родин (рис. 4). Його організація є необхідною для реєстрації хворих із сімейним раковим синдромом і результатів їх лікування, а також результатів обстеження членів їх родин. За даними цього реєстру буде проводитись стратегія поглибленого обстеження здорових родичів пробанда і їх динамічної диспансерізації один раз на1,5-2 роки у залежності від характеру патологічного процесу (фоновий чи передраковий).

Створення сімейного ракового реєстру буде найефективнішим при розробці автоматизованої системи з застосуванням математичних програм для комп’ютерного використання. Одержані нами результати є підставою для розробки у майбутньому загальної програми селективного скринінгу у групах генетичного ризику найбільш поширених на Україні пухлин, таких як РМЗ, РТК, РШ та інші.

ВИСНОВКИ

У дисертації обґрунтовано нове вирішення проблеми ранньої діагностики і профілактики РТМ шляхом впровадження у клінічну практику медико-генетичного консультування хворих та їх родичів із родин з сімейним раковим синдромом.

1. Встановлено зростання темпу росту онкогінекологічної захворюваності жінок м. Біла Церква за 1986-2002 рр. на 9,9% при середньорічному темпі приросту 0,6% і відносна стабілізація аналогічних показників серед жінок

13

РАК

ПЕРЕДРАК

ФОНОВІ ПРОЦЕСИ

ЗДОРОВІ РОДИЧІ

ХВОРІ НА РАК

ВІК

БАТЬКО

МАТИ

РТМ

ІНШІ

ПМЗП

ПРИЧИНИ СМЕРТІ

ХВОРІ НА РАК

ВІК

БРАТ

СЕСТРА

РТМ

ІНШІ

ПМЗП

ПРИЧИНА СМЕРТІ

ХВОРІ НА РАК

ВІК

ДЯДЬКО

ТІТКА

РТМ

ІНШІ

ПМЗП

ПРИЧИНА СМЕРТІ

ХВОРІ НА РАК

ВІК

ДІД

БАБА

РТМ

ІНШІ

ПМЗП

ПРИЧИНА СМЕРТІ

14

південного регіону Київської області (за українським стандартом 2000 р.). Захворюваність жінок на РТМ у м. Біла Церква і південному регіоні Київської області достовірно зросла (р<0.001) за українським стандартом 2000 р. відповідно з 17,7 0/0000 до 28,2 0/0000 і з 11,5 0/0000 до 16,4 0/0000 при середньорічних темпах прироросту відповідно 3,4% і 2,5%.

2. Доведено, що у схильності до розвитку РТМ мають значення фактори спадковості та інші фактори (у тому числі шкідливі фактори зовнішнього середовища), конкретний внесок яких відповідно становить 45,6±7,2% і 54,4±7,2%, що дозволяє відносити РТМ до мультифакторної патології. Розраховано індивідуальний рекурентний ризик розвитку онкологічної патології у родичів хворих на РТМ, який залежить від кількості онкологічних хворих у родині і значно збільшується при хворих на рак батьках.

3. У хворих на РТМ виявлено первинно-множинні злоякісні пухлини (синхронні і метахронні) і агрегацію злоякісних пухлин різного генезу (рак органів жіночої репродуктивної системи, шлунково-кишкового тракту та інші) у 41,2% родоводів хворих на РТМ, що є характерною ознакою сімейного ракового синдрому першого типу.

4. У родоводах хворих на ЗГЕ (в 1,6 рази) частіше, ніж у практично здорових жінок, спостерігаються онкологічні захворювання, у тому числі РТМ (у 1,5 рази), гормонально-метаболічні порушення (в 1,6 рази), патологія щитоподібної залози (у 12 разів), що свідчить про спільні фактори патогенезу ЗГЕ і РТМ. Виявлена асоціація злоякісних пухлин у родоводах хворих на ЗГЕ, як і у хворих на РТМ, відповідає сімейному раковому синдрому першого типу. У хворих на ЗГЕ встановлено збільшення кількості аберацій хромосом у лімфоцитах периферичної крові до 3,84±0,66% проти 0,67±0,20% у контролі, що свідчить про нестабільність геному у цих хворих.

5. Визначені клініко-генеалогічні критерії для формування груп генетичного ризику розвитку злоякісних пухлин у родичів хворих на РТМ. Одержані дані є підставою для проведення медико-генетичного консультування родин хворих на РТМ з метою формування груп ризику і проведення селективного скринінгу.

6. Розроблено організаційно-методичний принцип медико-генетичного консультування онкологічних хворих шляхом створення реєстру ракових родин для систематизації спадково обумовлених форм РТМ. Реєстр ракових родин на базі онкологічного диспансеру може бути інформаційною базою даних щодо спадково обумовлених форм раку у даному регіоні, а також використовуватись для профілактики, діагностики і лікування онкологічних захворювань.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Рекомендується проведення на базі онкологічних диспансерів медико-генетичного консультування хворих на РТМ та їх родичів для визначення родин з агрегацією пухлин, оцінки величини індивідуального ризику розвитку раку у родичів пробанда із подальшим поглибленим обстеженням і моніторингом здоровя пацієнтів і формування даних для сімейного ракового реєстру. Дані реєстру можуть використовуватись для оцінки клінічного перебігу спадкових і неспадкових форм не тільки РТМ, але і раку інших локалізацій, а також для оцінки ефективності лікування і проведення селективного скринінгу у групах ризику.

Вважаю своїм обов’язком низько вклонитися світлій пам’яті Заслуженого діяча науки, професора, доктора медичних наук Калерії Павлівни Ганіної – засновнику української школи онкогенетиків, танапрямку клініко-генетичного обстеження їхворих в Україні, великому вченому, чудовій людині, ініціатору цього дослідження.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Бойко Ю.В., Ганина К.П., Колесник Я.Ф., Несина И.П., Нефедов М.Д., Полищук Л.З. Семейно-популяционные исследования рака эндометрия: сегрегационный и генетико-дисперсионный анализ // Вопросы онкологии. - 1992. - Т.38, №11. - С.1293-1298. Автором проведено підбір та аналіз літератури, клініко-генеалогічний аналіз родоводів хворих та здорових жінок, статистичну обробку матеріалу.

2. Ганина К.П., Колесник Я.Ф., Глущенко Н.Н. Ассоциация рака тела матки со злокачественньми новообразованиями в семьях // Эксперим. онкол. - 1998. - Т.20, № 3-4. - С.229-234. Автором проведено клініко-генеалогічний аналіз хворих на РТМ, проаналізовані хворі з первинно-множинними злоякісними пухлинами, проведена статистична обробка.

3. Ганина К.П., Федоренко З.П., Колесник Я.Ф., Глущенко Н.Н. Заболеваемость раком тела матки и генетико-математический анализ в родословных пробанда //