АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ім. акад. М. Д. СТРАЖЕСКА

ЛЬВОВА АЛІНА БОРИСІВНА

УДК 616.12-008.331.1-02:546.33’131-085-07:575.113

НАТРІЙЗАЛЕЖНА АРТЕРІАЛЬНА ГІПЕРТЕНЗІЯ

(КЛІНІЧНІ, ГЕНЕТИЧНІ, ТА

ТЕРАПЕВТИЧНІ АСПЕКТИ)

14.01.11 – кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківській медичній академії післядипломної освіти

МОЗ України

Науковий керівник: | доктор медичних наук, професор

Целуйко Віра Йосипівна,

завідувач кафедри кардіології та функціональної

діагностики Харківської медичної академії

післядипломної освіти МОЗ України, м. Харків.

Офіційні опоненти: | доктор медичних наук, професор

Свіщенко Євгенія Петрівна,

завідувач відділу гіпертонічної хвороби

Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска

АМН України, м. Київ;

доктор медичних наук, професор

Полівода Сергій Миколайович,

завідувач кафедри госпітальної терапії № 2

Запорізького державного медичного університету

МОЗ України, м. Запоріжжя.

Провідна установа: | Дніпропетровська державна медична академія

МОЗ України, кафедра госпітальної терапії № 1

та профпатології, м. Дніпропетровськ.

Захист дисертації відбудеться "_____"___________2004 р. о ____годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 при Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (03680, м. Київ, вул. Народного ополчення, 5).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституту кардіології

ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України за адресою: 03680, м. Київ, вул. Народного ополчення, 5.

Автореферат розісланий "______"____________2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Деяк С. І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проведені в ХХ столітті епідеміологічні дослідження взаємозв'язку між підвищеним споживанням кухонної солі та розвитком артеріальної гіпертензії (АГ), поміченого багато століть тому, підтвердили його існування (Intersalt Cooperative Research Group, 1988, Elliott P., 1991, Geleijnse J. M., 1996, He J., 1996, Ceballos R., 1997). Поряд з цим, в експерименті на тваринах та в популяційних дослідженнях показано, що надлишкове споживання натрію хлориду не завжди призводить до підвищення артеріального тиску (АТ) (Dahl L., 1961, Folkow B., 1992, Cappucio F., 1996). Цей феномен різного впливу сольового навантаження на АТ має назву солечутливость. Такий аспект вивчення есенціальної АГ (ЕАГ) нині є перспективним і розробляється дослідниками багатьох країн світу. У деяких працях показаний різний вплив надлишкової сольової дієти на гемодинамічні та нейрогуморальні показники в солечутливих і солерезистентних осіб з АГ (Исазаде Г. М., 1991, Morimoto A., 1997, Bihorac A., 1999, Lapu-Buta R., 2001). Доведено зв'язок солечутливості з виникненням ускладнень з боку органів- мішеней (гіпертрофією лівого шлуночка, мікроальбумінурєю), з інсулінорезистентністю, а також серцево-судинною захворюваністю та смертністю (Morimoto A., 1997, Nesoyic M., 1996, 1999, Suzuki M., 2000, Weinberger M. H., 2001). Показано, що в хворих із натрійзалежною АГ (НЗАГ) частіше порушується діастолічна функція серця і спостерігаються вищі показники смертності (Weinberger M., 1996, Bihorac A., 1999). Разом з цим численні питання, які стосуються клінічних аспектів НЗАГ, залишаються невирішеними. Зокрема, недостатньо вивчені особливості клінічного перебігу АГ в солечутливих пацієнтів, вплив сольового навантаження на добовий профіль АТ та ефективність антигіпертензивної терапії в цієї категорії хворих.

Перспективним щодо ЕАГ є вивчення впливу генних мутацій на її становлення, характер перебігу та ефективність антигіпертензивної терапії. У більшості досліджень по вивченню генів-кандидатів ЕАГ не отримано переконливих даних, які б підтверджували їх значення. Роль окремих генів та їх взаємодія з відповідними факторами зовнішнього середовища в розвитку АГ залишається нез'ясованою. Найчисленнішими в цій галузі є праці, присвячені вивченню мутацій генів, пов'язаних із ренін-ангіотензин-альдостероновою системою (РААС), що обумовлено центральною роллю РААС в регуляції АТ. Найбільш досліджуваними генами РААС є гени ангіотензиногену та ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ). У деяких роботах показаний зв'язок підвищеної чутливості до натрію з мутаціями гена АПФ (Hiraga H., 1999, Francke S., 1999, Giner V., 1999, Lopes H., 2002, Kato N., 2002). Втім результати досліджень I/D поліморфізму гена АПФ у хворих з ЕАГ суперечливі і не дозволяють зробити однозначний висновок про його вплив на формування солечутливості та клінічний перебіг АГ. Мало вивчений також внесок генетичних факторів у формування відповіді АТ на лікування. Вважають, що в більшості хворих маркери, пов'язані з генетичним поліморфізмом, можуть слугувати для лікаря факторами, які впливають на активність проведеної терапії.

Отже, на сьогодні доведено, що солечутливість відіграє неабияку роль у становленні і прогресуванні АГ. З огляду на це подальше вивчення клінічних, генетичних та терапевтичних аспектів натрійзалежної АГ є актуальним завданням кардіології, вирішення якого дозволить удосконалити профілактичні та терапевтичні заходи, спрямовані на боротьбу з АГ.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри кардіології та функціональної діагностики Харківської медичної академії післядипломної освіти "Вплив поліморфізму гена АПФ на клініко-гемодинамічні особливості артеріальної гіпертензії та ефективність терапії", яка виконується за планами МОЗ України (номер державної реєстрації 0103U004133). Автор є співвиконавцем зазначеної теми. У рамках наукового дослідження автором проведено добір тематичних хворих, їх клініко-інструментальне та біохімічне обстеження, проаналізовано отримані результати.

Мета і завдання дослідження. Мета даної роботи – розробити диференційовані схеми лікування натрійзалежної АГ на основі вивчення клініко-гемодинамічних особливостей її перебігу, генетичного поліморфізму гена АПФ та ефективності сучасних антигіпертензивних препаратів.

Завдання дослідження:

1. Вивчити клінічні та гемодінамичні особливості НЗАГ.

2. Вивчити показники добового моніторування АТ (ДМАТ) в осіб із НЗАГ (вплив сольового навантаження на добовий профіль АТ).

3. Вивчити ефективність інгібіторів АПФ (еналаприлу малеат), діуретиків (індапамід-ретард), ?-блокаторів (бетаксолол) та антагоністів кальцію (лацидипін) в хворих із НЗАГ, їх вплив на добовий профіль АТ.

4. Вивчити поліморфізм гена АПФ в хворих із НЗАГ, його вплив на перебіг захворювання та клініко-гемодинамічні характеристики.

5. Вивчити вплив поліморфізму гена АПФ на ефективність антигіпертензивної терапії в хворих на ЕАГ (за даними ДМАТ).

Об'єкт дослідження: хворі з м'якою та помірною ЕАГ.

Предмет дослідження: клінічний перебіг НЗАГ, показники добового профілю АТ під впливом обмеження натрію у дієті, сольового навантаження та антигіпертензивної терапії, поліморфізм гена АПФ і активність АПФ у плазмі в хворих на ЕАГ.

Методи дослідження. З метою вивчення особливостей клінічного перебігу і лікування АГ в солечутливих пацієнтів використовували: загальноклінічні методи дослідження з опитуванням хворих, їх фізикальним обстеженням і визначенням порогу смакової чутливості (ПСЧ) до солі; інструментальні методи – електрокардіографію (ЕКГ), ехокардіографію (ЕХОКГ), ДМАТ; лабораторні – визначення рівня ліпідемії, глікемії, концентрації електролітів у плазмі та еритроцитах (калій, натрій), активності АПФ у плазмі; генетичні – вивчення поліморфізму гена АПФ; математичні та статистичні – для оцінки отриманих результатів.

Наукова новизна одержаних результатів:

1. Вивчені клінічні та гемодинамічні особливості НЗАГ.

2. Доведено зв'язок порогу смакової чутливості до солі з обтяженою спадковістю щодо ЕАГ в солечутливих хворих. Встановлена пряма кореляційна залежність між рівнем та варіабельністю діастолічного АТ (ДАТ), товщиною стінок лівого шлуночка та порогом смакової чутливості до солі.

3. Встановлені особливості впливу гострого перорального сольового навантаження на показники ДМАТ в солечутливих хворих на ЕАГ. Показано, що в солечутливих пацієнтів під впливом однократного гострого перорального сольового навантаження відбувається підвищення як САТ, так і ДАТ понад 20% від вихідного, яке зберігається в нічний час, порушення нормального добового ритму АТ за рахунок його підвищення вночі, показників "навантаження тиском" та варіабельності АТ, що не спостерігається в солерезистентних хворих. Таким чином, обґрунтована можливість використання однократного перорального навантаження натрію хлоридом у діагностиці НЗАГ.

4. Вивчений генетичний поліморфізм гена АПФ у хворих на ЕАГ. Встановлено його вплив на добовий профіль АТ, процеси ремоделювання серця, клінічний перебіг захворювання, а також роль I/D поліморфізму гена АПФ у формуванні солечутливості.

5. Вивчена ефективність деяких антигіпертензивніх препаратів у пацієнтів із НЗАГ, які призначали в режимі монотерапії (еналаприлу малеат, індапамід-ретард, бетаксолол та лацидипін). Встановлено наявність вірогідних розбіжностей у їх ефективності як між групами хворих із різною чутливістю до солі, так і в групах. Показано, що серед вивчених лікарських засобів найефективнішим у хворих із НЗАГ є діуретик індапамід-ретард, який справляє тривалу антигіпертензивну дію та нормалізує добовий профіль АТ. Водночас встановлений негативний вплив інгібіторів АПФ на добову варіабельність АТ в солечутливих пацієнтів.

6. Вивчена ефективність антигіпертензивної терапії інгібітором АПФ еналаприлу малеатом і діуретиком індапамідом-ретард у хворих на АГ залежно від генотипу АПФ. Встановлений негативний вплив D-алеля гена АПФ і генотипу DD на ефективність терапії, який більшою мірою виявляється в солечутливих хворих. Поряд з цим показано, що найсприятливішим генотипом АПФ у пацієнтів на ЕАГ є II генотип, незалежно від солечутливості.

Практичне значення одержаних результатів:

1. Обґрунтовано виділення в окрему групу пацієнтів із виявленою підвищеною чутливістю до кухонної солі на підставі визначених особливостей перебігу та лікування АГ в цієї категорії хворих.

2. Показано, що для діагностики НЗАГ в клінічній практиці можна застосовувати метод гострого перорального сольового навантаження і визначення порогу смакової чутливості до солі.

3. Встановлені розбіжності ефективності монотерапії м'якої та помірної АГ препаратами різних груп, що використовуються як препарати вибору при лікуванні АГ (еналаприлу малеат, індапамід-ретард, бетаксолол та лацидипін). Показано, що найбільш ефективним препаратом серед вивчених у групі пацієнтів з НЗАГ є індапамід-ретард, який позитивно впливає на добовий профіль АТ за усіма параметрами ДМАТ, що обґрунтовує доцільність його використання в якості монотерапії в солечутливих хворих і, навпак, застосування еналаприлу малеату в цих пацієнтів може призвести до збільшення добової варіабельності АТ.

4. Показано, що солечутливість, клініко-гемодинамічні особливості АГ взагалі і НЗАГ зокрема, а також ефективність антигіпертензивної терапії (препаратами еналаприлу малеат та індапамід-ретард) пов'язані з I/D-поліморфізмом гена АПФ, таким чином, обґрунтоване вивчення поліморфізму гена АПФ в хворих на ЕАГ, результати якого дозволять прогнозувати перебіг захворювання.

Впровадження результатів дослідження. Результати наукового дослідження впроваджені в практику лікувально-профілактичних установ м. Харкова (міська клінічна лікарня № 8, міська клінічна лікарня швидкої та невідкладної медичної допомоги № 4, відділення артеріальної гіпертензії Інституту терапії АМНУ), що підтверджено актами впроваджень. Основні результати роботи використовуються у навчальному процесі на кафедрі кардіології та функціональної діагностики Харківської медичної академії післядипломної освіти, кафедрі пропедевтики внутрішніх хвороб № 2 Харківського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно здійснений набір тематичних хворих з подальшим їх всебічним обстеженням і спостереженням протягом періоду антигіпертензивної терапії. Самостійно виконане обстеження хворих такими методами: опитування та фізикальне обстеження, визначення ПСЧ до солі, добовий моніторинг АТ. Отримані результати самостійно оброблені дисертантом математичними та статистичними методами за допомогою персонального комп'ютера і пакета програмного забезпечення Excel і Statistica 6,0 for Windows. Автором самостійно проведений аналіз і узагальнення отриманих даних, сформульовані основні наукові положення, підготовлені статті до публікації, написані всі розділи дисертації. Висновки та практичні рекомендації сформульовані дисертантом разом з науковим керівником. Запозичень ідей та розробок співавторів публікації не було.

Апробація результатів дисертації. Основні положення і результати дисертації обговорені на засіданнях кафедри кардіології та функціональної діагностики Харківської медичної академії післядипломної освіти; повідомлені на науково-практичній конференції молодих вчених Харківської медичної академії післядипломної освіти "Нові технології в медицині", (Харків, 2001); представлені на Українській науково-практичній конференції "Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні в рамках реалізації Національної Програми" (Київ, 2002), об'єднаному пленумі правління українських наукових суспільств кардіологів, ревматологів і кардіохірургів з міжнародною участю "Серцева недостатність – сучасний стан проблеми" (Київ, 2002), Українській науково-практичній конференції з міжнародною участю "Нові напрямки в діагностиці і профілактиці артеріальної гіпертензії та ії ускладнень" (Харків, 2002), Українській науково-практичній конференції "Артеріальна гіпертензія: виявлення, поширеність, диспансеризація, профілактика та лікування" (Івано-Франківськ, 2003), науково-практичній конференції "Сучасні аспекти клініки, діагностики та лікування серцевої недостатності" (Запоріжжя, 2003), повідомлені на Українській науково-практичній конференції "Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні в рамках реалізації Національної програми" (Київ, 2004).

Апробація дисертації була проведена на спільному засіданні кафедри кардіології та функціональної діагностики Харківської медичної академії післядипломної освіти, за участю відділу генетики атеросклерозу Інституту терапії АМН України та медичної ради міської клінічної лікарні № 8 м. Харкова (протокол № 2 від 26 січня 2004 р.) та за місцем захисту роботи на засіданні апробаційної ради Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (протокол № 94 від 23 березня 2004 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 11 наукових праць. З них 6 – у вигляді статей (5 статей у наукових фахових журналах, рекомендованих ВАК України, 2 з них у моноавторстві, 1 стаття в іншому виданні) та 5 – у вигляді тез до конференцій. У статтях і тезах висвітлені основні положення дисертації.

Структура та обсяг роботи. Дисертаційна робота викладена на 194 сторінках машинописного тексту, проілюстрована 34 таблицями і 27 рисунками і включає вступ, огляд літератури, розділ з описом методів обстеження та клінічної характеристики обстежених хворих, 2 розділи власних досліджень, аналіз та узагальнення отриманих результатів, висновки та практичні рекомендації, додаток, який містить таблиці з основними статистичними показниками, отриманими при виконанні роботи (23 сторінки). Список використаних джерел літератури включає 238 літературних найменувань, з яких 80 праць кирилицею та 158 латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих і методи дослідження. У дослідження було включено 80 хворих з м'якою (67,5%) та помірною (32,5%) ЕАГ, серед них – 41(51,3%) чоловіків і 39 (48,7%) жінок, середній вік – 52,9 ± 1,2 р. До контрольної групи ввійшли 20 пацієнтів із нормальним рівнем АТ, клініко-інструментальне обстеження яких дозволило виключити в них наявність АГ. Середній вік пацієнтів контрольної групи – 45,5 ± 2,3 р., серед них – 9 чоловіків (45%) та 11 жінок (55%).

Діагноз ЕАГ ставили методом виключення вторинних форм АГ, на підставі даних анамнезу, клінічних, лабораторних та інструментальних методів дослідження. Перебіг АГ оцінювали за рівнем АТ відповідно до рекомендацій ВООЗ (1999). Не включали в дослідження хворих із захворюваннями печінки та нирок у стадії декомпенсації, серцевою недостатністю III-IV функціонального класу (за класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця), перенесеним у межах 6 місяців інфарктом міокарда чи гострим порушенням мозкового кровообігу, цукровим діабетом у стадії декомпенсації чи погано контрольованим, після хірургічних утручань, з рівнем офісного САТ 180 мм рт. ст. і вище і ДАТ 110 мм рт. ст. і вище, з вираженими ментальними порушеннями.

Перший етап дослідження включав: опитування і фізикальне обстеження хворих, вимірювання офісного АТ, комплекс лабораторних клініко-біохімічних методів дослідження (клінічні аналізи крові та сечі, біохімічний аналіз крові з визначенням вмісту електролітів (К+, Na+) в еритроцитах і плазмі, ліпідного спектра, рівня глікемії натще); визначення ПСЧ до кухонної солі; визначення поліморфізму гена АПФ та активності АПФ у плазмі; ЕКГ, ЕХОКГ, з розрахунком основних кардіометричних показників, відносної товщини стінок (ВТС), маси міокарда лівого шлуночка (ММЛШ, г), індексу ММЛШ (ІММЛШ, г/м2), фракції викиду (ФВ, %), хвилинного об'єму серця (ХОС, л/хв), ударного об'єму серця (УОС, см3), серцевого індексу (СІ, л/хв/м2), типу ремоделювання лівого шлуночка, загального периферичного опору (ЗПО, дин/см-5сек).

Плазмову активність АПФ у сироватці крові визначали спектрофотометричним експрес-методом (за методикою П. П. Голікова, Н. Ю. Николаєвої, 1998).

Поліморфізм гена АПФ вивчали разом із відділом генетики атеросклерозу Інституту терапії АМНУ в 46 хворих на АГ методом полімеразної ланцюгової реакції з подальшим електрофорезом в агарозному гелі.

ПСЧ до кухонної солі визначали за методикою R. Henkin (1963) у модифікації Волкова В.С. і співавторів (1998); ПСЧ розцінювали як низький при концентрації натрію хлориду (при якій обстежуваний відчував смак солі) 0,08 % і нижче, середній (чи помірно підвищений) – 0,08 – 0,16 %, високий – 0,16 – 0,32 % і різко підвищений – 0,32 – 0,64 % та вище.

Після проведення основних клінічних, лабораторних та інструментальних методів дослідження всім пацієнтам пропонували дієту № 10 за Певзнером зі вмістом кухонної солі – 2 г та обмеженням рідини до 1,5 л на добу протягом 7 днів, після чого вимірювали офісний АТ і проводили ДМАТ.

ДМАТ проводили з використанням апаратів Cardio Tens і АВРМ-02М (фірма Meditech, Угорщина) за стандартним протоколом через кожні 15 хвилин у денний час і через кожні 30 хвилин у нічний час. Отримані дані аналізували з використанням програмного забезпечення даних приладів. Розраховували середні показники систолічного АТ (САТ) та діастолічного АТ (ДАТ) за добу, а також у денний і нічний час, показники "навантаження тиском", варіабельності АТ, у середньому за добу та окремо для денного і нічного періодів, а також добовий індекс АТ з визначенням типу добової кривої АТ. Було проведено ДМАТ разом з добовим моніторингом ЕКГ 31 хворому.

На другому етапі дослідження всім обстежуваним проводили пероральне навантаження натрієм, на фоні якого повторювали ДМАТ. У випадку підвищення АТ на 5 мм рт. ст. і вище (за даними ДМАТ) пацієнтів вважали солечутливими (натрійзалежними). На підставі результатів ДМАТ хворі були умовно розділені на 2 клінічні групи. До першої групи ввійшли 38 хворих із НЗАГ (47,5%), серед них чоловіків – 15 (39,5%), жінок – 23 (60,5%), середній вік – 52,8 ± 1,8 р. Другу клінічну групу склали 42 пацієнта з ННАГ (52,5% від всіх обстежених хворих на ЕАГ), серед яких 26 чоловіків і 16 жінок (61% і 38,1% відповідно), середній вік – 53,2 ± 1,6 р. Обстежені хворі в двох клінічних групах не відрізнялися за віком (середній вік хворих у групі з ННАГ склав 53,2 ± 1,5 р., у групі з НЗАГ – 52,8 ± 1,8 р.) і стажем АГ (у середньому в групі з ННАГ – 7,2 ± 0,6 р., у групі з НЗАГ – 8,1 ± 0,4 р.).

На третьому етапі дослідження було сформовано 4 групи по 20 осіб. У кожній групі виявилася приблизно однакова кількість хворих з ННАГ і НЗАГ. Хворим кожної групи призначали антигіпертензивну терапію одним з 4 препаратів, які належать до засобів першої лінії при лікуванні АГ: інгібітор АПФ еналаприлу малеат (ренітек, фірма MSD, США), ?-блокатор бетаксолол (локрен, фірма Sanofi-Synthelabo, Франція), діуретик індапамід-ретард (арифон-ретард, фірма Servier, Франція) і антагоніст кальцію лацидипін (лаципіл, фірма Glaxo Wellcome, Іспанія). Препарати призначалися в режимі монотерапії. Через 6 тижнів після початку лікування проводили ДМАТ і оцінювали ефективність терапії.

Критеріями нормалізації АТ (за даними ДМАТ) вважали зниження САТ у середньому за добу (САТ серед.) нижче 130, САТ денний (САТ ден.) нижче 140, САТ нічний (САТ нічн.) нижче 120 мм рт. ст., ДАТ у середньому за добу (ДАТ серед.) нижче 80, ДАТ денний (ДАТ ден.) нижче 90 і ДАТ нічний (ДАТ нічн.) нижче 70 мм рт. ст. (згідно з найбільш розповсюдженими у Європі нормативами, O'Braien E. et al., 1993, Сіренко Ю. М., 2000).

Вплив генотипу I/D поліморфізму гена АПФ на ефективність антигіпертензивної терапії інгібітором АПФ (еналаприлу малеат) і діуретиком (індапамід-ретард) вивчено в 40 хворих (20 з НЗАГ та 20 з ННАГ).

На підставі отриманих даних була створена база даних у системі Microsoft Excel 2000. Обробку результатів здійснювали за допомогою пакета статистичного аналізу в системі Microsoft Excel та пакета статистичних програм Statistica-6.0. Вірогідність розбіжностей середніх величин між групами оцінювали за допомогою t-критерію Стьюдента для незв'язаних груп, вірогідність показників на фоні лікування – Т-критерію Вілкоксона для зв'язаних груп. Вірогідність розбіжностей кількісних ознак у декількох групах визначали, використовуючи метод дисперсійного аналізу, якісних – метод X2. Кореляційну залежність між двома множинами кількісних даних вивчали, обчислюючи коефіцієнт парної кореляції, залежність між якісними ознаками оцінювали, обчислюючи коефіцієнт взаємної спряженості (С).

Результати дослідження та їх обговорення. Результати проведених досліджень свідчать, що існують певні клінічні та гемодинамічні особливості АГ в солечутливих хворих. Так, виявлена вірогідна різниця в показниках вихідних офісних САТ і ДАТ та показниках офісних САТ і ДАТ після періоду низькосольової дієти. Вихідні значення офісного САТ і ДАТ у групах склали відповідно: у групі з НЗАГ 149,4 ± 1,5 і 93,2 ± 0,8, у групі з ННАГ – 153,4 ± 1,3 і 89,1 ± 1,3 мм рт. ст. Тобто, вихідний рівень САТ був нижчим (р < 0,05) а ДАТ – вищим (р < 0,01) у хворих із НЗАГ. В обох групах САТ і ДАТ знижувалися у відповідь на обмеження натрію в дієті. При цьому в групі хворих з ННАГ різниця між вихідним САТ і ДАТ та САТ і ДАТ на фоні низькосольової дієти в середньому по групі склала відповідно 5,7 ± 1,3 (р < 0,01) і 2,8 ± 0,9 (р > 0,05) мм рт. ст. У групі хворих з НЗАГ ця різниця склала 9,2 ± 1,4 (р < 0,001) і 13,8 ± 1,5 (р < 0,001) мм рт. ст., у контрольній групі – 1,7 ± 0,04 (р > 0,05) і 1,3 ± 0,02 (р > 0,05) мм рт. ст. відповідно.

Аналіз параметрів вихідного ДМАТ, проведеного на фоні низькосольової дієти у двох клінічних групах також виявив вірогідну різницю (р < 0,01) в показниках ДАТ (ДАТ серед., ДАТ ден., ДАТ нічн.), показниках навантаження тиском (за винятком часового індексу ДАТ у середньому за добу та індексу площі за параметром САТ серед.), а також варіабельності САТ і ДАТ у середньому за добу та у нічний час, які виявилися нижчими в хворих із НЗАГ.

Тобто, низькосольова дієта приводить до вірогідного зниження АТ в хворих на АГ, що є загальновідомим фактом, але при цьому в солечутливих пацієнтів ступінь зниження ДАТ на фоні низькосольової дієти є істотно та достовірно вищим, ніж у соленечутливих. Середні показники ДАТ, показники "навантаження тиском", а також варіабельність АТ на фоні низькосольової дієти в солечутливих хворих нижчі, ніж у соленечутливих.

Встановлено, що НЗАГ вірогідно частіше зустрічається в жінок (60,5% від усіх хворих у групі з НЗАГ в порівнянні з групою з ННАГ – 38,1 %, р < 0,05), у пацієнтів, що мають обтяжену спадковість щодо ЕАГ, надлишкову масу тіла і супутній цукровий діабет II типу.

Обтяжений сімейний анамнез у пацієнтів цієї групи виявлений у 92,1% випадків, тоді як у солерезистентних хворих – у 42,8% випадків (р < 0,01). Ожиріння в групі з НЗАГ відзначено в 55,2% хворих, у групі з ННАГ – у 30,9% (р < 0,05). Цукровий діабет II типу виявлений у 34% у групі з НЗАГ і в 14,3% у групі з ННАГ (р < 0,05). При цьому поєднання 2 факторів ризику розвитку ЕАГ (надлишкова вага та цукровий діабет) виявлене в 34,2% у групі з НЗАГ і в 7,2% у групі з ННАГ (р < 0,01). Поєднання 3 факторів ризику (ожиріння, цукровий діабет та надлишкове споживання кухонної солі) в групі солечутливих хворих встановлене в 23,7% випадків, тоді як у групі з ННАГ – тільки в 2,4% (р < 0,01). Усі жінки в групі з НЗАГ із супутнім цукровим діабетом мали надлишкову масу тіла.

Порівняльний аналіз показників ліпідного обміну в пацієнтів з ННАГ та НЗАГ виявив статистично вірогідну різницю між рівнем ХСЛПВЩ, який був нижчим в осіб із НЗАГ (у середньому по групах – 1,14 ± 0,02 і 1,04 ± 0,02 відповідно, р < 0,01) і ХСЛПНЩ, який був вищим у хворих із НЗАГ (у середньому по групах – 3,27 ± 0,2 і 4,65± 0,2 відповідно, р < 0,001). Показники загального холестерину були також вірогідно вищими в солечутливих хворих. Типірування дисліпідемії показало, що в групі солечутливих хворих вірогідно частіше, ніж у соленечутливих зустрічався II А тип. Взагалі в двох групах порушення ліпідного обміну було встановлено в 26 хворих, з них 18 (69,3%) виявилося солечутливих і 8 (30,7%) соленечутливих. Електролітний склад крові в двох порівнюваних групах також розрізнявся (хоча середньостатистичні показники в обох групах не перевищували верхніх та нижніх меж норми). Отримана статистично вірогідна різниця в рівні вмісту натрію в плазмі та еритроцитах, який був вищим у хворих із НЗАГ (р < 0,001 для натрію в плазмі і р < 0,01 для натрію в еритроцитах), а рівень вмісту калію в плазмі та еритроцитах у цій же групі був нижчим (р < 0,01).

У солечутливих хворих також часто, як і обтяжена спадковість, ожиріння та цукровий діабет зустрічався такий фактор ризику розвитку АГ, як надлишковий сольовий режим (22,6% у групі з ННАГ і 55,3% у групі з НЗАГ, р < 0,05). Підвищений ПСЧ до солі виявився в більшості пацієнтів обох клінічних груп, при цьому він був істотно та вірогідно вищим у хворих із НЗАГ (0,46 ± 0,03% у групі з НЗАГ і 0,23 ± 0,04% у групі з ННАГ, р < 0,001). У групі солечутливих хворих низький ПСЧ до солі не відзначений у жодного пацієнта, середній – тільки в 3 (7,9%), в інших випадках (92,1%) він був істотно підвищеним. У групі з ННАГ ПСЧ до солі перевищував 0,32% тільки в 26,1%. Частота зустрічальності низького ПСЧ у цій групі була вищою, ніж у групі з НЗАГ (31%).

Кореляційний аналіз взаємозв'язку між ПСЧ до кухонної солі і віком, вагою, індексом маси тіла, рівнем АТ, показниками центральної і внутрісерцевої гемодинаміки та ДМАТ, рівнем електролітів крові в пацієнтів обох клінічних груп та в контрольній групі виявив у групі солечутливих хворих помірний прямий кореляційний зв'язок між ПСЧ і площею тіла (r = 0,34, р < 0,05), ПСЧ і товщиною міжшлуночкової перегородки (r = 0,48, р < 0,01), ПСЧ і товщиною задньої стінки (r = 0,36, р < 0,05), ПСЧ і ВТС (r = 0,53, р < 0,01), ПСЧ і рівнем ДАТ у середньому за добу (r = 0,48, р < 0,01), ПСЧ і варіабельністю ДАТ у середньому за добу (r = 0,48, р < 0,01) і в нічний час (r = 0,48, р < 0,01). У групі хворих з ННАГ і в контрольній групі кореляційного зв'язку не виявлено щодо жодному параметра. Слід зауважити, що з 35 пацієнтів у цій групі, які мають обтяжений сімейний анамнез щодо ЕАГ, всі мали ПСЧ до солі понад 0,32% (тобто істотно підвищений). Серед цих хворих 34,3% відзначили в себе надлишковий сольовий режим. Поряд з цим у групі з ННАГ обтяжена спадковість щодо ЕАГ була в 42% хворих, ПСЧ до солі понад 0,32 тільки в 9,5% із них.

Вивчення параметрів внутрісерцевої гемодинаміки також дозволило виявити певні відмінності в осіб із ННАГ та НЗАГ. У хворих на НЗАГ були вірогідно більшими розміри лівого шлуночка (кінцевий систолічний об'єм, р < 0,001, кінцевий діастолічний об'єм, р < 0,05, кінцевий діастолічний розмір, р < 0,01), товщина стінок лівого шлуночка (р < 0,05), ММЛШ (р < 0,01) і ІММЛШ (р < 0,01). У групі солечутливих хворих було більше хворих з ексцентричною гіпертрофією лівого шлуночка (18,4% і 2,4% відповідно, р < 0,01) та гіперкінетичним типом гемодинаміки (34,2% у групі з НЗАГ і жодного хворого в групі з ННАГ). У пацієнтів із НЗАГ, що мають невеликий стаж захворювання (у середньому 4,3 ± 0,2 р.) ЗПО був відносно зниженим (у середньому 1532,6 ± 116,8) у пацієнтів, що страждають на АГ понад 5 років (у середньому 9,9 ± 0,5) відзначені вірогідно більш високі значення ЗПО (1885,7 ± 102,8, р < 0,05) при середніх значеннях СІ – 4,7 ± 0,4. Отримані дані свідчать, що в солечутливих пацієнтів АГ частіше має перебіг переважно з підвищеним серцевим викидом, який приводить до збільшення наповнення лівого шлуночка, що в свою чергу веде до збільшення його об'єму, підвищення діастолічної напруги стінки та розвитку ексцентричної гіпертрофії лівого шлуночка. Отримані нами дані дозволяють висловити припущення, що в солечутливих пацієнтів на початкових стадіях захворювання АГ частіше має перебіг зі зниженим периферичним опором, а на більш пізніх стадіях спостерігається його підвищення.

Аналіз параметрів ДМАТ, проведений на фоні навантаження натрієм, дозволив встановити ряд особливостей відповіді АТ на сольове навантаження в хворих із НЗАГ. У солечутливих пацієнтів відбувається підвищення рівня як САТ, так і ДАТ понад ніж 20 % від вихідного, що зберігається в нічний час, а також спостерігається вірогідне збільшення показників "навантаження тиском" і варіабельності АТ, чого не відзначається в хворих із ННАГ. Порушення нормального добового ритму АТ за рахунок його недостатнього зниження чи підвищення в нічний період частіше зустрічалося в солечутливих хворих. На підставі отриманих даних можна припустити, що в хворих із НЗАГ порушення взаємодії між обсягом циркулюючої крові та периферичним опором під впливом сольового навантаження є більш значущими і зберігаються більш тривалий період, про що свідчить підвищення АТ та його варіабельності в нічний час. Імовірно, більш істотне підвищення нічного ДАТ у хворих із НЗАГ, а також істотне зниження ДАТ на фоні обмеження натрію в дієті пов'язане з ендотеліальною дисфункцією і підвищеною чутливістю судин до констрикторних агентів (що як наслідок приводить до збільшення ЗПО), встановленими в солечутливих хворих (Uzu T. et al., 1996, Musiari L. et al., 1999).

Факт глибоких метаболічних та електролітних порушень у хворих із НЗАГ, на наш погляд, підтверджують дані добового моніторингу ЕКГ, який ми проводили одночасно з ДМАТ. В 13 хворих з 31 обстеженого на фоні проведення гострого навантаження натрієм протягом доби виникало від 2 до 5 епізодів депресії ST, тривалістю від 1 до 15 хв., що не супроводжувалися больовими відчуттями чи порушенням ритму, не були пов'язані з фізичною активністю, але були пов'язані з епізодами підвищення АТ. На ЕКГ після проведення моніторування в цих хворих негативна динаміка була відсутня. Проба з дозованим фізичним навантаженням на велоергометрі за методикою безупинно зростаючим навантаженням в жодному випадку не супроводжувалася симптомами, що могли бути розцінені як ішемічні. Порівняльний аналіз даних обстеження хворих, в яких на фоні сольового навантаження з'являлася депресія ST (1-ша підгрупа) та хворих, в яких за тих же умов подібних епізодів не було (2-га підгрупа), показав таке. Одинадцять пацієнтів з 13 з епізодами депресії ST при моніторуванні виявилися солечутливими. Серед цих хворих було вірогідно більше (у процентному співвідношенні) осіб з ожирінням, ніж серед хворих, в яких зсуву сегмента ST не спостерігалося (8 з 13 серед перших і 7 з 18 серед других, р < 0,05). Всі жінки із зазначеними змінами на ЕКГ мали надлишкову масу тіла, 6 із них – супутній цукровий діабет II типу. В жодного хворого 1-ї підгрупи не було в анамнезі ІХС чи скарг, що могли б бути розцінені як коронарні. Аналіз електролітного складу крові виявив вірогідні розбіжності концентрацій іонів натрію в плазмі та калію в еритроцитах. В пацієнтів 1-ї підгрупи натрію в плазмі було більше (р < 0,01), а калію в еритроцитах менше (р < 0,05), ніж у хворих 2-ї підгрупи. Сучасні ергометричні дослідження показують, що причини додаткових змін ST-T комплексу при зростанні АТ, в першу чергу, слід шукати в біохімічній ланці регуляції електричних процесів у клітинних мембранах (вміст і розподіл іонів кальцію, калію, натрію між субендо- і субепікардіальними м'язовими шарами, вплив катехоламінів) (Кушаковский М. С., 1983). Імовірно, в солечутливих пацієнтів, з огляду на їх підвищену чутливість до натрію, порушений вихідний калій-натрієвий баланс і більш глибокі порівняно з соленечутливими хворими метаболічні порушення, ці зміни виражені більш істотно. Крім того, як було показано (Кушаковский М. С., 1995), у людей, чутливих до кухонної солі, надлишкове її споживання супроводжується посиленим входженням іонів кальцію в клітин, а, як відомо, скорочення гладких м'язів судин обумовлюється наявністю іонів кальцію, потрібних для активації АТФ-ази міофібрил. У солечутливих пацієнтів також виявлена підвищена чутливість судин до дії вазоконстрикторних агентів. На підставі отриманих нами даних можна припустити, що подібні епізоди депресії сегмента ST при сольовому навантаженні, в умовах підвищення АТ (а, отже, в умовах збільшення потреби міокарда в кисні) можуть свідчити про погіршення коронарного кровотоку і бути наслідком минущої вазоконстрикції коронарних артерій, а також порушення метаболізму та електричних процесів у міокарді.

Дані, отримані в результаті вивчення I/D поліморфізму гена АПФ в хворих на ЕАГ, дозволили встановити таке. Частота зустрічальності D-алеля серед соленечутливих пацієнтів істотно вища. Частота зустрічальності DD-генотипу в групі з ННАГ склала 60,8%, а в групі з НЗАГ – 26,1% (різниця більш ніж у 2 рази, р < 0,01). У групі хворих з НЗАГ у 2 рази частіше зустрічався ID-генотип (43,5% у групі з НЗАГ і 21,7% у групі з ННАГ, р < 0,01 ). Тобто в солечутливих пацієнтів частіше зустрічається I-алель гена АПФ. Надлишкове споживання кухонної солі також частіше зустрічалося в пацієнтів, що мають алель I (ID та II-генотип). У групі з НЗАГ хворі з генотипом ID відзначили в себе надлишковий сольовий режим у 90% випадків, у групі з ННАГ на надлишкове вживання кухонної солі вказали 80% осіб із цим генотипом. Хворі з алелем I мали високий ПСЧ до солі у понад половині випадків, і тільки в одного пацієнта з II-генотипом ПСЧ виявився нижче 0,16%, тобто нижче середнього; ПСЧ до солі у групі з НЗАГ був вищим за середнє значення в 19 хворих (82,6%), при цьому різко підвищеним (понад 0,32%) у 10 хворих (43,5%). У 9 пацієнтів з 10 (90%) з ID-генотипом ПСЧ до солі був вищим 0,32%, хворі з генотипом II усі (100%) мали високий ПСЧ. У групі з ННАГ більшість пацієнтів (60,8%) мали середній ПСЧ до солі, незалежно від генотипу. Наші дані дозволили зробити висновок про те, що у формуванні солечутливості в хворих на ЕАГ (як у групі з ННАГ, так і в групі з НЗАГ) бере участь інсерційний алель гена АПФ. Це узгоджується з даними деяких інших досліджень (Hiraga H. et al., 1999, Giner V. et al., 1999), у яких солечутливість пов'язується з I алелем, і суперечить результатам досліджень (Francke S. et al., 1999, Kato N. et al., 2002), у яких підвищена чутливість до натрію пов'язується з алелем D. В хворих із НЗАГ поліморфізм гена АПФ (DD-генотип) був тісно та статистично вірогідно взаємозалежним із обтяженою спадковістю щодо ЕАГ (С = 0,55, р < 0,05), надлишковим сольовим режимом (С = 0,52, р < 0,01), частотою зустрічальності ІХС (С = 0,56, р < 0,05), ожиріння (С = 0,51, р < 0,05) і цукрового діабету (С = 0,45, р < 0,05). У групі з ННАГ встановлений вірогідний взаємозв'язок генотипу АПФ з обтяженою спадковістю (С = 0,35, р < 0,05) і ожирінням (С = 0,39, р < 0,05).

Порівняльний аналіз показників ДМАТ із застосуванням методу дисперсійного аналізу в хворих із ННАГ і НЗАГ окремо в кожній групі показав, що в соленечутливих хворих з генотипом DD вірогідно більш висока варіабельність ДАТ та показники "навантаження тиском". При цьому середні параметри САТ і ДАТ у групах статистично не розрізнялися. У групі хворих з НЗАГ отримана статистично значуща різниця в середніх показниках ДАТ, які були вищими в хворих з ID-генотипом. В солечутливих хворих з таким же ступенем вірогідності, як і в групі з ННАГ (р < 0,05) простежувався вплив поліморфізму гена АПФ (DD і ID-генотипи) на варіабельність САТ, добовий ритм АТ, а також показники "навантаження тиском".

Аналіз параметрів внутрісерцевої і центральної гемодинаміки у двох групах хворих, що мають різні генотипи I/D-поліморфізму гена АПФ, дозволив установити таке. В обох групах у пацієнтів із DD-генотипом